Piperacilin/tazobaktam Kabi 4 g/0,5 g prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
tazobaktam 0,5 g / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi je indicirano pri odraslih in otrocih, starejših od 2 let, za zdravljenje naslednjih okužb (glejte poglavji 4.2 in 5.1):
Odrasli in mladostniki
-
hude pljučnice, vključno s pljučnico, pridobljeno v bolnišničnem okolju, in pljučnico, povezano z
uporabo naprave za umetno ali asistirano dihanje,
-
zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom),
-
zapletene intraabdominalne okužbe,
-
zapletene okužbe kože in mehkih tkiv (vključno z okužbami diabetičnega stopala).
Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, ki se pojavi v povezavi s katero koli zgoraj navedeno okužbo, ali
se predvideva, da je povezana s katero koli od teh okužb.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi se lahko uporablja za zdravljenje nevtropeničnih bolnikov s povišano telesno temperaturo, ki bi lahko bila posledica bakterijske okužbe.
Opomba: Uporaba zdravila za zdravljenje bakteriemije, ki jo povzročata E. coli in K. pneumoniae (neobčutljiva za ceftriakson), ki proizvajata laktamaze beta z razširjenim spektrom delovanja (ESBL), pri odraslih bolnikih ni priporočena. Glejte poglavje 5.1.
Otroci, stari od 2 do 12 let
-
zapletene intraabdominalne okužbe.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi se lahko uporablja za zdravljenje nevtropeničnih otrok s povišano telesno temperaturo, ki bi lahko bila posledica bakterijske okužbe.
Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protimikrobnih zdravil.
Odmerjanje
Odmerek in pogostnost dajanja zdravila Piperacilin/tazobaktam Kabi sta odvisna od resnosti
okužbe, lokalizacije okužbe in pričakovanih patogenih mikroorganizmov.
Odrasli in mladostniki
Okužbe
Običajni odmerek je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na vsakih 8 ur.
Priporočeni odmerek za zdravljenje nozokomialne pljučnice in bakterijskih okužb pri nevtropeničnih bolnikih je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na vsakih 6 ur. Ta režim odmerjanja se lahko uporabi tudi za zdravljenje bolnikov z drugimi navedenimi okužbami, še posebej, če so okužbe hude.
V spodnji preglednici je prikazan povzetek pogostnosti aplikacij in priporočeni odmerek pri odraslih in
mladostnikih glede na indikacijo ali bolezensko stanje:
| Pogostnost aplikacij | Piperacilin/tazobaktam Kabi 4 g/0,5 g |
| Vsakih 6 ur | Huda pljučnica. |
| Nevtropenični odrasli bolniki s povišano telesno temperaturo, ki bi lahko bila posledica bakterijske okužbe. | |
| Vsakih 8 ur | Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom). |
| Zapletene intraabdominalne okužbe. | |
| Okužbe kože in mehkih tkiv (vključno z okužbami diabetičnega stopala). |
Bolniki z okvaro ledvic
Intravenski odmerek je treba prilagoditi stopnji dejanske okvare ledvic, kot je navedeno v nadaljevanju (vsakega posameznega bolnika je treba skrbno nadzirati glede pojava znakov toksičnosti; odmerek zdravila in odmerni interval je treba ustrezno prilagoditi):
| Kreatininski očistek(ml/min) | Piperacilin/tazobaktam Kabi(priporočeni odmerek) |
| > 40 | Odmerka ni treba prilagajati. |
| 20-40 | Največji priporočeni odmerek: 4 g/0,5 g na vsakih 8 ur |
| < 20 | Največji priporočeni odmerek: 4 g/0,5 g na vsakih 12 ur |
Bolniki, ki se zdravijo s hemodializo, morajo po vsaki opravljeni dializi prejeti en dodatni odmerek piperacilina/tazobaktama 2 g/0,25 g, saj se pri hemodializi v 4 urah odstrani od 30 do 50 % piperacilina.
Bolniki z okvaro jeter
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Pri starejših osebah z normalnim delovanjem ledvic ali z vrednostmi kreatininskega očistka, večjimi
od 40 ml/min, odmerka ni treba prilagajati.
Pediatrična populacija (bolniki, stari od 2 do 12 let)
Okužbe
V spodnji preglednici je prikazan povzetek pogostnosti aplikacij in odmerek na telesno maso otroka, starega med 2 in 12 let, glede na indikacijo ali bolezensko stanje:
| Odmerek na telesno maso in pogostnost aplikacij | Indikacija/bolezensko stanje |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama na kg telesne mase na vsakih 6 ur | Nevtropenični otroci s povišano telesnotemperaturo, ki bi lahko bila posledica bakterijskeokužbe.* |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama na kg telesne mase na vsakih 8 ur | Zapletene intraabdominalne okužbe.* |
* Ne sme se preseči zgornje meje 4 g/0,5 g na odmerek v 30 minutah.
Bolniki z okvaro ledvic
Intravenski odmerek je treba prilagoditi stopnji dejanske okvare ledvic, kot je navedeno v nadaljevanju (vsakega posameznega bolnika je treba skrbno nadzirati glede pojava znakov toksičnosti; odmerek zdravila in odmerni interval je treba ustrezno prilagoditi):
| Kreatininski očistek(ml/min) | Piperacilin/tazobaktam Kabi(priporočeni odmerek) |
| > 50 | Odmerka ni treba prilagajati. |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg navsakih 8 ur |
Otroci, ki se zdravijo s hemodializo, morajo po vsaki opravljeni dializi prejeti en dodatni odmerek 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg telesne mase.
Uporaba pri otrocih, mlajših od 2 let
Varnost in učinkovitost zdravila Piperacilin/tazobaktam Kabi pri otrocih, mlajših od 2 let, še nista bili
dokazani.
Podatkov iz nadzorovanih kliničnih študij ni na voljo.
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje pri večini indikacij običajno traja v razponu od 5 do 14 dni, vendar pa je trajanje zdravljenja odvisno od resnosti okužbe, povzročitelja (povzročiteljev) in razvoja kliničnega ter bakteriološkega stanja pri bolniku.
Način uporabe
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi 2 g/0,25 g se daje v obliki intravenske infuzije (30 minut). Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi 4 g/0,5 g se daje v obliki intravenske infuzije (30 minut).
Za navodila glede rekonstitucije/redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovini, kateri koli drugi penicilinski antibiotik ali katero koli pomožno snov,
navedeno v poglavju 6.1.
Anamneza akutne hude alergijske reakcije na kateri koli drugi betalaktamski antibiotik (npr. cefalosporine, monobaktame ali karbapeneme).
Pri izbiri kombinacije piperacilin/tazobaktam za zdravljenje posameznega bolnika je treba upoštevati primernost uporabe širokospektralnega polsintetičnega penicilina na osnovi dejavnikov, kot so resnost okužbe in razširjenost odpornosti proti drugim ustreznim antibiotikom.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi je treba skrbno preveriti morebiten predhoden pojav preobčutljivostne reakcije na peniciline, druge betalaktamske antibiotike (npr. cefalosporine, monobaktame ali karbapeneme) in druge alergene. Pri bolnikih, ki so se zdravili s penicilini, vključno s piperacilinom/tazobaktamom, so poročali o pojavu resnih in včasih usodnih preobčutljivostnih (anafilaktičnih/anafilaktoidnih [vključno s šokom]) reakcij. Pojav teh reakcij je verjetnejši pri osebah z anamnezo močne občutljivosti na več alergenov. V primeru pojava resnih preobčutljivostnih reakcij je treba zdravljenje z antibiotikom prekiniti. Morda bo potrebno zdravljenje z adrenalinom ali uvedba drugih nujnih ukrepov.
Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, ki so napredovale v Kounisov sindrom (akutni alergijski
koronarni arteriospazem, ki lahko povzroči miokardni infarkt, glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi so poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo, reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms-DRESS) in akutno generalizirano eksantemsko pustulozo (Acute Generalised Exanthematous Pustulosis-AGEP) (glejte poglavje 4.8). V primeru, da se pri bolnikih razvije kožni izpuščaj, jih je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi je treba prekiniti, če lezije napredujejo.
Z antibiotikom povzročen psevdomembranski kolitis se lahko kaže s hudo, trdovratno diarejo, ki je lahko življenjsko nevarna. Simptomi psevdomembranskega kolitisa se lahko pojavijo med zdravljenjem z antibiotiki ali po njem. V primeru pojava simptomov psevdomembranskega kolitisa je treba zdravljenje z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi prekiniti.
Pri uporabi zdravila Piperacilin/tazobaktam Kabi so poročali o rabdomiolizi. Če se pojavijo znaki ali simptomi rabdomiolize, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi in uvesti ustrezno terapijo.
Pri zdravljenju z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi se lahko pojavijo odporni mikroorganizmi, ki
lahko povzročijo superinfekcije.
Pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z betalaktamskimi antibiotiki, so poročali o pojavu krvavitev. Te so bile včasih povezane z nenormalnimi izvidi testov koagulacije, kot so koagulacijski čas, agregacija trombocitov in protrombinski čas. Pojav krvavitev je verjetnejši pri bolnikih z okvaro ledvic. V primeru pojava krvavitve je treba zdravljenje z antibiotikom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Pri bolnikih, zdravljenih s piperacilinom/tazobaktamom, so poročali o primerih HLH, pogosto po zdravljenju, daljšem od deset dni. HLH je življenje ogrožajoč sindrom patološke imunske aktivacije, za katerega so značilni klinični znaki in simptomi čezmernega sistemskega vnetja (npr. povišana telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, zvišane vrednosti feritina v serumu, citopenije in hemofagocitoza). Bolnike, pri katerih se pojavijo zgodnji znaki patološke imunske aktivacije, je treba takoj pregledati. Če je hemofagocitna limfohistiocitoza diagnosticirana, je treba zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom prekiniti.
Pojavita se lahko levkopenija in nevtropenija, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju, zato je priporočljivo periodično preverjati hematopoetsko funkcijo.
Kot pri uporabi drugih penicilinov, se pri aplikaciji zdravila v velikih odmerkih lahko pojavijo nevrološki zapleti v obliki konvulzij, še posebej pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z nizkimi zalogami kalija in bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki lahko zmanjšajo vrednosti kalija v telesu, se lahko pojavi hipokaliemija. Pri takšnih bolnikih je priporočljivo periodično preverjanje vrednosti elektrolitov.
Okvara ledvic
Zaradi potencialne nefrotoksičnosti (glejte poglavje 4.8), je treba piperacilin/tazobaktam uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic ali pri bolnikih na hemodializi. Intravenske odmerke in intervale med njimi je treba prilagoditi glede na stopnjo okvare delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).
V sekundarni analizi, pri kateri so uporabili podatke iz velike, multicentrične, randomizirane študije, v kateri so opazovali hitrost glomerularne filtracije (GFR) pri kritično bolnih bolnikih po dajanju pogosto uporabljenih antibiotikov, so ugotovili povezavo med počasnejšim reverzibilnim izboljšanjem GFR in uporabo piperacilina/tazobaktama v primerjavi z drugimi antibiotiki. V tej analizi je bilo ugotovljeno, da je uporaba piperacilina/tazobaktama povzročila počasnejše izboljšanje delovanja ledvic pri teh bolnikih.
Sočasna uporaba piperacilina/tazobaktama in vankomicina je lahko povezana s povečano incidenco akutne poškodbe ledvic (glejte poglavje 4.5).
Piperacilin/tazobaktam Kabi 2 g/0,25 g
To zdravilo vsebuje 112 mg natrija na vialo, kar je enako 5,6 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2g.
Piperacilin/tazobaktam Kabi 4 g/0,5 g
To zdravilo vsebuje 224 mg natrija na vialo, kar je enako 11,2 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2g.
To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Nedepolarizirajoči mišični relaksanti
Piperacilin je pri sočasni uporabi z vekuronijem povzročil podaljšanje nevromuskularne blokade, dosežene z vekuronijem. Ker nedepolarizirajoči mišični relaksanti delujejo na podoben način, lahko pričakujemo, da bo piperacilin podaljšal nevromuskularno blokado, doseženo s katerim koli nedepolarizirajočim mišičnim relaksantom.
Antikoagulanti
Pri sočasnem zdravljenju s heparinom, peroralnimi antikoagulanti ali z drugimi zdravili, ki lahko vplivajo na sistem koagulacije krvi, vključno s funkcijo trombocitov, je treba pogosteje opravljati ustrezne teste koagulacije in le-te redno spremljati.
Metotreksat
Piperacilin lahko zmanjša izločanje metotreksata. Da bi preprečili pojav toksičnosti, je treba pri
bolnikih nadzirati vrednosti metotreksata v serumu.
Probenecid
Kot pri drugih penicilinih, se pri sočasni uporabi probenecida in piperacilina/tazobaktama podaljša razpolovni čas in zmanjša ledvični očistek tako piperacilina kot tazobaktama, vendar pa se njune največje plazemske koncentracije ne spremenijo.
Aminoglikozidni antibiotiki
Pri osebah z normalnim delovanjem ledvic in pri osebah z blago ali zmerno okvaro ledvic piperacilin, bodisi sam ali v kombinaciji s tazobaktamom, ni pomembneje spremenil farmakokinetike tobramicina. Tudi pri uporabi tobramicina se farmakokinetika piperacilina, tazobaktama in M1 presnovka ni pomembneje spremenila.
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic piperacilin povzroči inaktivacijo tobramicina in gentamicina.
Za podatke o uporabi kombinacije piperacilin/tazobaktam skupaj z aminoglikozidnimi antibiotiki glejte poglavji 6.2 in 6.6.
Vankomicin
Študije so pokazale povečano incidenco akutne poškodbe ledvic pri bolnikih, ki so sočasno dobivali
piperacilin/tazobaktam in vankomicin, v primerjavi s samim vankomicinom (glejte poglavje 4.4). V nekaterih izmed študij so poročali, da je ta interakcija odvisna od odmerka vankomicina.
Farmakokinetičnih interakcij med piperacilinom/tazobaktamom in vankomicinom niso opazili.
Vpliv na rezultate laboratorijskih preiskav
Zdravljenje s penicilini lahko vpliva na rezultate neencimskih metod za določanje vrednosti glukoze v urinu, ki so lahko lažno pozitivni. Pri zdravljenju z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi je treba vrednosti glukoze v urinu določati s testi na osnovi encimske reakcije.
Številne kemijske metode za določanje proteinov v urinu lahko dajo lažno pozitivne rezultate. Uporaba zdravila ne vpliva na določanje proteinov s testnimi lističi.
Direktni Coombsov test je lahko pozitiven.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi, so lahko rezultati testa Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA lažno pozitivni. Pri testu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA so poročali tudi o navzkrižni reakciji med ne-aspergilusnimi polisaharidi in polifuranozami.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Kabi, je treba pozitivne rezultate zgoraj
navedenih testov potrditi z drugimi diagnostičnimi metodami.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Piperacilin/tazobaktam Kabi pri nosečnicah ni ali pa so omejeni.
Študije pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost za razmnoževanje. Pri odmerkih, toksičnih za mater, teratogenih učinkov niso zasledili (glejte poglavje 5.3). Piperacilin in tazobaktam prehajata skozi placento. Kombinacijo piperacilin/tazobaktam se med nosečnostjo lahko uporablja le, če je to nujno potrebno, torej le, če pričakovana korist zdravljenja prevlada nad morebitnim tveganjem za nosečnico in plod.
Dojenje
Piperacilin se v majhnih koncentracijah izloča z materinim mlekom. Koncentracij tazobaktama v materinem mleku niso proučevali. Zdravilo se lahko med dojenjem uporablja le, če pričakovana korist zdravljenja prevlada nad kakršnim koli možnim tveganjem za mater in dojenega otroka.
Plodnost
Študije plodnosti po intraperitonealni uporabi tazobaktama ali kombinacije piperacilina/tazobaktam pri podganah niso pokazale vplivov na plodnost ali parjenje (glejte poglavje 5.3).
Neželeni učinek, o katerem so poročali najpogosteje, je diareja (pojavi se pri 1 od 10 bolnikov).
Med najresnejšimi neželenimi učinki sta psevdomembranski kolitis in toksična epidermalna nekroliza, ki se pojavita pri 1 do 10 od 10.000 bolnikov. Pogostnosti pojavljanja pancitopenije, anafilaktičnega šoka in Stevens-Johnsonovega sindroma ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.
V spodnji preglednici so neželeni učinki navedeni v skladu z MedDRA podatkovno bazo glede na organske sisteme. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000do< 1/1.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Infekcijske inparazitske bolezni | kandidaza* | psevdome-mbranskikolitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija, anemija* | levkopenija | agranulocitoza | pancitopenija*, nevtropenija, hemolitična anemija*, trombocitoza*, eozinofilija* | |
| Srčne bolezni | Kounisov sindrom*, ** |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktoidni šok*, anafilaktični šok*, anafilaktoidna reakcija*, anafilaktična reakcija*, preobčutljivost* | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija | ||||
| Psihiatričnemotnje | nespečnost | delirij* | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | epileptični napadi* | |||
| Žilne bolezni | hipotenzija, flebitis,tromboflebitis, zardevanje | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | epistaksa | eozinofilna pljučnica | |||
| Bolezni prebavil | diareja | bolečine v trebuhu, bruhanje, zaprtje, navzea,dispepsija | stomatitis | ||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | hepatitis*, zlatenica | ||||
| Bolezni kože in podkožja | kožni izpuščaj, srbenje | multiformni eritem*, urtikarija, makulopapulozni izpuščaj* | toksična epidermalna nekroliza* | Stevens-Johnsonov sindrom*, eksfoliativni dermatitis, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)*, akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP)*, bulozni dermatitis, purpura, linearna IgAdermatoza* | |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | artralgija, mialgija | rabdomioliza* |
| Bolezni sečil | odpoved ledvic, tubulo-intersticijskinefritis* | ||||
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | pireksija, reakcija namestu injiciranja | mrzlica | |||
| Preiskave | zvišana vrednost alanin-aminotransferaze, zvišana vrednost aspartat-aminotransferaze, znižana vrednost skupnih proteinov, znižana vrednost albumina v krvi, pozitiven direkten Coombsov test, zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi, zvišana vrednost sečnine v krvi, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas | znižana vrednost glukoze v krvi, zvišana vrednost bilirubina v krvi, podaljšan protrombinski čas | podaljšan čas krvavitve, zvišana vrednost gamaglutamil-transferaze |
*Neželeni učinki (ADR – Adverse Drug Reactions) v obdobju trženja.
**Akutni koronarni sindrom, povezan z alergijsko reakcijo.
Pri bolnikih s cistično fibrozo je bilo zdravljenje s piperacilinom povezano z večjo pojavnostjo povišane telesne temperature in izpuščaja.
Učinki, ki jih povzročajo betalaktamski antibiotiki
Betalaktamski antibiotiki, vključno s piperacilinom/tazobaktamom, lahko vodijo do pojava
encefalopatije in konvulzij (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, sektor za farmakovigilanco, nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000
500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
Simptomi
V obdobju trženja so poročali o primerih prevelikega odmerjanja piperacilina/tazobaktama. O večini neželenih dogodkov, ki so se pojavili po uporabi prevelikega odmerka, vključno z navzeo, bruhanjem in diarejo, so poročali tudi pri uporabi priporočenih odmerkov. Pri intravenski uporabi odmerkov, večjih od priporočenih, se pri bolniku lahko pojavi nevromuskularna vzdražljivost ali konvulzije (še posebej pri bolnikih z odpovedjo ledvic).
Zdravljenje
V primeru aplikacije prevelikega odmerka je treba zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom
prekiniti. Specifični antidot ni znan.
Uvesti je treba podporno in simptomatsko zdravljenje, v skladu s kliničnimi znaki pri bolniku. Prekomerne koncentracije piperacilina ali tazobaktama se lahko zmanjša s hemodializo (glejte
poglavje 4.4).
Farmakološke lastnosti - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, kombinacije penicilinov z zaviralci laktamaz beta; oznaka ATC: J01CR05
Mehanizem delovanja
Piperacilin je širokospektralni polsintetični penicilin, ki deluje baktericidno tako, da zavira sintezo septuma in celične stene.
Tazobaktam je betalaktam, ki je strukturno podoben penicilinom. Je zaviralec številnih laktamaz beta, ki pogosto povzročajo odpornost proti penicilinom in cefalosporinom, vendar pa ne zavira
encimov AmpC ali metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam razširi antibiotični spekter piperacilina na številne bakterije, ki izločajo laktamaze beta in so tako odporne proti piperacilinu samemu.
Povezava med farmakokinetiko in farmakodinamiko
Glavna farmakodinamična determinanta učinkovitosti piperacilina je čas nad minimalno inhibitorno
koncentracijo (t > MIK). Mehanizem odpornosti
Dva glavna mehanizma odpornosti proti piperacilinu/tazobaktamu sta:
-
Inaktivacija piperacilinske komponente z laktamazami beta, ki jih tazobaktam ne zavira: laktamaze beta molekulskega razreda B, C in D. Poleg tega tazobaktam ne zagotavlja zaščite proti laktamazam beta z razširjenim spektrom delovanja (ESBLs - extended-spectrum
beta-lactamases) encimskih skupin iz molekulskega razreda A in D.
-
Sprememba beljakovin za vezavo penicilinov (PBPs - penicillin-binding proteins), kar posledično zmanjša afiniteto piperacilina za tarčno molekulo v bakteriji.
Poleg tega lahko odpornost bakterij proti piperacilinu/tazobaktamu povzročijo ali k njej prispevajo tudi spremembe v prepustnosti bakterijske membrane ali ekspresija izlivnih črpalk za več snovi (multi-drug efflux pumps), še posebej pri po Gramu negativnih bakterijah.
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za piperacilin/tazobaktam je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Občutljivost
Razširjenost pridobljene odpornosti lahko pri določenih vrstah geografsko in časovno variira, zato je priporočljivo pridobiti lokalne podatke o odpornosti bakterij, še posebej pri zdravljenju hudih okužb. Če je lokalna razširjenost odpornosti takšna, da bi bila uporaba zdravila pri vsaj nekaterih vrstah okužb vprašljiva, je treba pridobiti mnenje ustreznega strokovnjaka.
| Skupine relevantnih vrst mikroorganizmov glede na občutljivost za piperacilin/tazobaktam |
| VRSTE, KI SO OBIČAJNO OBČUTLJIVE |
| Aerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecalis (samo izolati, občutljivi za ampicilin ali penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (samo izolati občutljivi za meticilin)Staphylococcus spp., koagulazno negativni (samo izolati občutljivi za meticilin)Streptococcus agalactiae (Streptokoki skupine B) †Streptococcus pyogenes (Streptokoki skupine A) † |
| Aerobni, po Gramu negativni mikroorganizmiCitrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisProteus mirabilis |
| Anaerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiClostridium spp.Eubacterium spp.Anaerobni po Gramu pozitivni koki†† |
| Anaerobni, po Gramu negativni mikroorganizmi Skupina Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.Porphyromonas spp.Prevotella spp. |
| VRSTE, PRI KATERIH JE PRIDOBLJENA ODPORNOST LAHKO PROBLEM |
| Aerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Skupina Streptococcus viridans†Aerobni, po Gramu negativni mikroorganizmiAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp.Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. |
| NARAVNO ODPORNI MIKROORGANIZMI |
| Aerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiCorynebacterium jeikeiumAerobni, po Gramu negativni mikroorganizmiBurkholderia cepacia Legionella spp.Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia |
| Drugi mikroorganizmi |
| Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
| † Streptokoki so bakterije, ki ne proizvajajo laktamaz beta; ti mikroorganizmi so odporni zaradi sprememb vbeljakovinah, ki vežejo penicilin, zato so občutljivi izolati občutljivi le za piperacilin.Pri S. pyogenes niso poročali o odpornosti na penicilin.†† Vključno z Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus in Peptostreptococcus spp. |
Klinična študija MERINO (okužbe krvi zaradi bakterij, ki proizvajajo ESBL)
V objavljeni prospektivni, neinferiornostni, randomizirani klinični študiji paralelnih skupin dokončno (t.j. na osnovi občutljivosti, potrjene in vitro) zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom v primerjavi z meropenemom ni vodilo do neinferiorne 30-dnevne umrljivosti pri odraslih bolnikih z okužbo krvi, ki jo povzročata E. coli in K. pneumoniae, neobčutljivi za ceftriakson.
Skupno 23 bolnikov od 187 (12,3 %), ki so bili naključno uvrščeni v skupino, zdravljeno s piperacilinom/tazobaktamom, je doseglo primarni izid umrljivosti po 30 dneh v primerjavi s 7 bolniki od 191 (3,7 %), ki so bili naključno uvrščeni v skupino, zdravljeno z meropenemom (razlika tveganja, 8,6 % [enostranski 97,5 % IZ – ∞ do 14,5 %]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika ni dosegla meje neinferiornosti, ki je bila 5 %.
Učinki so bili enaki pri analizi populacije po protokolu, pri kateri je 18 od 170 bolnikov (10,6 %)
doseglo primarni izid v skupini s piperacilinom/tazobaktamom v primerjavi s 7 od 186 bolnikov (3,8
%) v skupini z meropenemom (razlika tveganja, 6,8 % [enostranski 97,5 % IZ, - ∞ do 12,8 %]; P =
0,76 za neinferiornost).
Klinični in mikrobiološki izid (sekundarni izidi) do 4. dne se je pojavil pri 121 od 177 bolnikov (68,4
%) v skupini s piperacilinom/tazobaktamom v primerjavi s 138 od 185 bolnikov (74, 6 %), naključno razvrščenih v skupino z meropenemom (razlika tveganja, 6,2 % [95 % IZ – 15,5 do 3,1 %]; P = 0,19). Statistični testi za sekundarne izide so bili dvostranski, pri čemer je bil P <0,05 opredeljen kot pomemben.
V tej študiji je bilo ugotovljeno neravnovesje umrljivosti med opazovanima skupinama bolnikov. Predvideva se, da je v skupini s piperacilinom/tazobaktamom prišlo do smrti v povezavi z osnovno boleznijo in ne sočasno okužbo.
Absorpcija
Po aplikaciji odmerka 4 g/0,5 g v obliki 30-minutne intravenske infuzije je največja koncentracija piperacilina 298 µg/ml, največja koncentracija tazobaktama pa 34 µg/ml.
Porazdelitev
Vezava obeh, piperacilina in tazobaktama, na plazemske proteine je približno 30 %. Piperacilin in tazobaktam pri vezavi na proteine ne vplivata drug na drugega. Vezava presnovka tazobaktama na proteine je zanemarljiva.
Porazdelitev piperacilina/tazobaktama v tkiva in telesne tekočine, vključno s črevesno sluznico, žolčnikom, pljuči, žolčem in kostmi, je obsežna. Srednje tkivne koncentracije se običajno gibljejo v razponu od 50 do 100 % plazemske koncentracije. Pri bolnikih brez vnetja možganske ovojnice je, kot pri drugih penicilinih, porazdelitev v cerebrospinalno tekočino majhna.
Biotransformacija
Piperacilin se presnovi v mikrobiološko manj aktiven presnovek desetil piperacilin. Tazobaktam se presnovi v en sam presnovek, ki pa je mikrobiološko neaktiven.
Izločanje
Piperacilin in tazobaktam se izločata preko ledvic z glomerulno filtracijo in s tubulno sekrecijo.
Piperacilin se izloča hitro v nespremenjeni obliki, pri čemer je v urinu mogoče zaslediti 68 % apliciranega odmerka. Tazobaktam in njegov presnovek se izločata predvsem z ledvično ekskrecijo, pri čemer se 80 % apliciranega odmerka izloči v nespremenjeni obliki, preostanek pa v obliki edinega presnovka. Piperacilin, tazobaktam in desetil piperacilin se izločajo tudi z žolčem.
Pri zdravih osebah se je po uporabi enkratnega ali ponavljajočih se odmerkov piperacilina/tazobaktama plazemski razpolovni čas piperacilina in tazobaktama gibal v razponu od 0,7 do 1,2 ure. Na dolžino razpolovnega časa nista vplivala niti velikost odmerka niti trajanje infuzije. Z zmanjšanjem ledvičnega očistka se podaljša razpolovni čas izločanja tako piperacilina kot tazobaktama.
Tazobaktam nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko piperacilina, kaže pa, da piperacilin nekoliko zmanjša očistek tazobaktama.
Posebne skupine bolnikov
V primerjavi z zdravimi osebami je pri bolnikih z jetrno cirozo razpolovni čas piperacilina daljši za približno 25 %, razpolovni čas tazobaktama pa za približno 18 %.
Z manjšanjem kreatininskega očistka se razpolovni čas piperacilina in tazobaktama daljša. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic je pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim od 20 ml/min, razpolovni čas piperacilina dvakrat, razpolovni čas tazobaktama pa štirikrat daljši.
Pri hemodializi se odstrani od 30 do 50 % piperacilina/tazobaktama, dodatnih 5 % odmerka tazobaktama pa se odstrani v obliki presnovka tazobaktama. Pri peritonealni dializi se odstrani
približno 6 % odmerka piperacilina in 21 % odmerka tazobaktama, pri čemer se do 18 % odmerka
tazobaktama odstrani v obliki presnovka tazobaktama.
Pediatrična populacija
Pri populacijski FK analizi je bil ocenjeni očistek pri bolnikih, starih od 9 mesecev do 12 let, primerljiv z očistkom pri odraslih, s populacijsko srednjo (SE) vrednostjo 5,64 (0,34) ml/min/kg. Pri pediatrični populaciji, stari od 2 do 9 mesecev, je očistek piperacilina ocenjen na 80 % te vrednosti. Populacijska srednja (SE) vrednost volumna porazdelitve piperacilina je 0,243 (0,011) l/kg in ni odvisna od starosti.
Starejši bolniki
V primerjavi z mlajšimi osebami je pri starejših osebah srednji razpolovni čas piperacilina daljši za 32 %, srednji razpolovni čas tazobaktama pa za 55 %. Ta razlika je lahko posledica starostno pogojenih sprememb v kreatininskem očistku.
Rasa
Pri zdravih prostovoljcih azijskega (n = 9) in kavkazijskega porekla (n = 9), ki so prejeli en odmerek 4 g/0,5 g, niso opazili razlik v farmakokinetiki piperacilina ali tazobaktama.
Farmacevtski podatki - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. Če se zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi uporablja skupaj z drugim antibiotikom (npr.
aminoglikozidi), je treba zdravili aplicirati ločeno. Pri mešanju piperacilina/tazobaktama z
aminoglikozidom lahko in vitro pride do znatne inaktivacije aminoglikozida.
Zdravila Piperacilin/tazobaktam Kabi se ne sme mešati z drugimi zdravili v injekcijski brizgi ali infuzijski steklenici, saj kompatibilnost ni bila dokazana.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi je treba aplicirati z infuzijskim setom ločeno od drugih zdravil,
razen v primeru dokazane kompatibilnosti.
Zaradi kemijske nestabilnosti se zdravila Piperacilin/tazobaktam Kabi ne sme uporabljati v raztopinah, ki vsebujejo natrijev hidrogenkarbonat.
Raztopina Ringerjevega laktata (Hartmannova raztopina) je inkompatibilna s piperacilinom/tazobaktamom.
Zdravila Piperacilin/tazobaktam Kabi se ne sme dodajati krvnim pripravkom ali hidrolizatom albumina.
Sterilni prašek za injiciranje, kot je pakiran za prodajo: 3 leta.
Rekonstituirano/razredčeno zdravilo Piperacilin/tazobaktam Kabi: dokazana je kemijska in fizikalna
stabilnost do 24 ur, če se shranjuje pri temperaturi 2 °C - 8 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba rekonstituirano in razredčeno raztopino uporabiti takoj.
Če se raztopine ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik in naj običajno ne bi presegli 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen če je bila rekonstitucija/redčenje narejena v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Neporabljeno raztopino morate zavreči.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini.
Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega/razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.
Piperacilin/tazobaktam Kabi 2 g/0,25 g:
15 ml steklena viala iz brezbarvnega stekla tipa II zaprta s halobutilnim zamaškom
Velikosti pakiranj: 1, 5 in 10 vial.
50 ml steklena viala iz brezbarvnega stekla tipa II zaprta s halobutilnim zamaškom
Velikosti pakiranj: 1, 5 in 10 vial.
Piperacilin/tazobaktam Kabi 4 g/0,5 g:
50 ml steklena viala iz brezbarvnega stekla tipa II zaprta s halobutilnim zamaškom
Velikosti pakiranj: 1, 5 in 10 vial.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Rekonstitucijo in redčenje zdravila morate izvesti v aseptičnih pogojih. Pred aplikacijo morate pripravljeno raztopino vizualno pregledati glede prisotnosti trdnih delcev in spremembe barve. Raztopino lahko aplicirate le, če v njej ni vidnih trdnih delcev.
Intravenska uporaba
Raztopino za infundiranje pripravite tako, da v vialo s praškom dodate volumen vehikla, ki je naveden v spodnji preglednici. Za pripravo uporabite enega od kompatibilnih vehiklov. Močno stresajte, dokler se prašek ne raztopi. Pri neprestanem stresanju se prašek običajno popolnoma raztopi v 5 do 10 minutah (za podrobnosti o ravnanju z zdravilom glejte spodaj).
| Vsebina viale | Volumen vehikla*, ki ga dodate v vialo |
| 2 g/0,25 g (2 g piperacilina in 0,25 g tazobaktama) | 10 ml |
| 4 g/0,5 g (4 g piperacilina in 0,5 g tazobaktama) | 20 ml |
* Kompatibilni vehikli za pripravo (rekonstitucijo):
-
0,9 % (9 mg/ml) raztopina natrijevega klorida za injekcije
-
sterilna voda za injekcije(1)
(1) Največji priporočeni volumen sterilne vode za injekcije je 50 ml na odmerek.
Rekonstituirano raztopino iz viale izvlecite z injekcijsko brizgo. Če ste rekonstitucijo opravili v skladu z navodili, izvlečena vsebina v injekcijski brizgi vsebuje navedeno količino piperacilina in tazobaktama.
Rekonstituirano raztopino lahko nadalje razredčite do želenega volumna (npr. 50 ml do 150 ml) z
enim od naslednjih kompatibilnih vehiklov:
-
0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injekcije
-
5 % raztopino glukoze
-
6 % raztopino dekstrana v 0,9 % raztopini natrijevega klorida Za inkompatibilnosti glejte poglavje 6.2.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Samo za enkratno uporabo. Neporabljeno raztopino morate zavreči.