Zaditen 0,25 mg/ml kapljice za oko, raztopina

Farmakoterapevtska skupina: Dekongestivi in protialergijska zdravila, oznaka ATC: S01GX08

Mehanizem delovanja

Ketotifen je močan antagonist histaminskih receptorjev H1.

Ketotifen in vivo in in vitro zavira sproščanje mediatorjev (kot so histamin, levkotrieni in prostaglandini ter faktor aktivacije trombocitov (angl. platelet-activating factor, PAF)) iz celic, ki so vpletene v takojšnje alergijske reakcije tipa I (iz mastocitov, eozinofilcev, bazofilcev in nevtrofilcev). Poleg tega ketotifen zmanjšuje kemotakso in aktivacijo ter degranulacijo eozinofilcev. Zvišane koncentracije cAMP (ciklični adenozin monofosfat), do katerih pride zaradi zaviranja fosfodiesteraze, lahko prispevajo k delovanju ketotifena na stabilizacijo celic.

Klinične študije

Študija C-08-97-002

Naslov študije: Varnost in učinkovitost 0,025-odstotne očesne raztopine ketotifen fumarata v primerjavi s kontrolno uporabo placeba v modelu alergijskega konjunktivitisa s provokacijo z alergenom.

Študija C-08-97-002 je bila študija s provokacijo veznice z alergenom pri bolnikih z anamnezo alergije na cvetni prah in/ali na živalski prhljaj, ki je bila potrjena z diagnostičnim testom. Namen študije je bila primerjava učinkovitosti in varnosti 0,025-odstotne raztopine ketotifena z vehiklom v vlogi placeba, in sicer pri preprečevanju srbenja oči in očesne hiperemije. Študija je bila dvojno prikrita in randomizirana, za kontrolo so uporabili placebo na drugem očesu vsakega bolnika.

Petnajst minut po aplikaciji ketotifena v eno oko in placeba v drugo oko so obe očesi vzdražili z ustreznim alergenom in po 3, 7 in 10 minutah ocenjevali simptom srbenja oči (ki je bil primarni kriterij učinkovitosti). Izraženost srbenja so ocenili z oceno od 0 (brez srbenja) do 4 (srbenje, ki bolnika onesposobi in povzroča neustavljivo potrebo po drgnjenju oči). 7, 10 in 15 minut po provokaciji oči so ocenjevali tudi znake konjunktivalne, ciliarne in episkleralne hiperemije (kar je bil sekundarni kriterij učinkovitosti), in sicer z ocenami na ordinalni lestvici od 0 (brez hiperemije) do 4 (izredno huda hiperemija). Ta postopek so ponovili na dveh zaporednih obiskih (v razmiku 14 dni), pri čemer so kapljice za oko z 0,025 % ketotifena oziroma s placebom aplicirali 6 oziroma 8 ur pred provokacijo z alergenom.

V študijo so randomizirali 89 preiskovancev, ki so prejemali zdravilo in placebo na naveden prikrit način. Kapljice za oko z 0,025 % ketotifena so preprečile srbenje oči, ki ga sicer sproži provokacija z alergenom, in sicer 15 minut, 6 ur oziroma 8 ur po aplikaciji ene kapljice, pri čemer je bila razlika med delovanjem zdravila in placeba statistično značilna (P<0,001). Razlika v ocenah je presegala 1,0 enote, kar pomeni klinično značilnost. V enakih intervalih opazovanja so opažali tudi statistično značilno boljše delovanje ketotifena pri preprečevanju konjunktivalne, ciliarne in episkleralne hiperemije v primerjavi s placebom (P<0,05). Poleg tega je bil ketotifen statistično značilno boljši od placeba glede odstotka bolnikov brez srbenja v očeh ob vseh časih opazovanja po provokaciji z alergenom (P<0,001). Pri tem je znašala razlika med odstotkoma oči, v katere so aplicirali ketotifen, in tistimi, v katere so aplicirali placebo, med 51,7 % in 61,1 %.

Lokalno in sistemsko prenašanje kapljic za oko z 0,025 % ketotifena je bilo primerljivo s tistim pri placebu.

Študija: SH/DR 42000-97-2

Naslov študije: Dvojno-prikrita, randomizirana, vzporedna multicentrična primerjava očesne raztopine ketotifena z njegovim vehiklom in z levokabastinom pri bolnikih s sezonskim alergijskim konjunktivitisom.

Študijo SH/DR 42000-97 2 so izvajali pri bolnikih s sezonskim alergijskim konjunktivitisom v naravnem okolju. Primarni cilj študije je bilo ugotoviti, ali so kapljice za oko z 0,025 % ketotifena, ki so jih bolnikom s sezonskim alergijskim konjunktivitisom aplicirali dvakrat na dan, v 5 do 8 dneh po zdravljenju bolj učinkovite pri zmanjševanju simptomov alergije kot placebo. Sekundarni cilj študije je bila primerjava učinkovitosti in varnosti 0,025-odstotne raztopine ketotifena s placebom in s kapljicami za oko z 0,05 % levokabastina v 4-tedenskem obdobju zdravljenja.

Študija je bila dvojno-prikrita, vzporedna in primerjalna, uravnoteženo-randomizirana in primerjalna z uporabo placeba ter aktivnega kontrolnega zdravila. V študijo so vključili ambulantne bolnike obeh spolov, ki so bili stari 12 let ali več. Diagnoza sezonskega alergijskega konjunktivitisa je temeljila na anamnezi, na pozitivnem radioalergosorbentnem testu (RAST) in na prisotnosti zmernega do hudega srbenja oči skupaj s še najmanj enim od naslednjih znakov ali simptomov sezonskega alergijskega konjunktivitisa zmerne do hude izraženosti na obeh očesih: veznična hiperemija, hemoza veznice, oteklina vek ali solzenje. Da pri vključevanju ne bi izgubili katerega od bolnikov, ki bi bil primeren za vključitev v študijo, so bolnike, ki so imeli polno izražene tipične znake in simptome sezonskega alergijskega konjunktivitisa, lahko sprva vključili v študijo le začasno, dokler niso bili znani izvidi testiranja RAST.

Primarni kriterij za oceno učinkovitosti je bil delež bolnikov z odzivom, kar je bilo opredeljeno kot delež bolnikov z odlično ali dobro celotno učinkovitostjo, kar pomeni izrazito ublažitev simptomov očesne alergije ali njihovo prenehanje v celoti po oceni bolnika na naslednjem kontrolnem obisku (5. do 8. dan) na podlagi primerjave z izhodiščnim stanjem tik pred začetkom zdravljenja. Sekundarni kriteriji učinkovitosti so vključevali bolnikovo in raziskovalčevo oceno celotne učinkovitosti, znake in simptome sezonskega alergijskega konjunktivitisa in število dni brez simptomov.

Skupno so randomizirali 519 bolnikov (172 jih je prejemalo ketotifen, 173 vehikel, 174 pa levokabastin). Učinkovitost so ocenjevali v populaciji z namenom zdravljenja (angl. intent-to-treat, ITT), ki je obsegala 497 bolnikov. Najboljše rezultate glede učinkovitosti preiskovanega zdravila je dala analiza podskupine 322 bolnikov iz ITT populacije, pri katerih je bil test RAST pozitiven (RAST-pozitivna populacija ITT). Vključevanju RAST-negativnih bolnikov se namreč ni bilo mogoče izogniti, saj so izvidi testa znani šele po nekaj dneh. V nasprotnem primeru RAST-negativnih bolnikov sploh ne bi randomizirali in bi jih šteli k bolnikom, ki so privolili v sodelovanje, a se je pri presejalnem obisku izkazalo, da ne ustrezajo vsem kriterijem za vključitev (angl. screening failures). Učinkovitost so analizirali tudi v populaciji bolnikov, zdravljenih po protokolu (v populaciji po protokolu, PP), ki je štela 238 bolnikov.

V Tabeli 2 so prikazani deleži bolnikov z odzivom, ugotovljenim na kontrolnem obisku (5. do 8. dan študije) na podlagi bolnikove in raziskovalčeve ocene celotne učinkovitosti, in sicer so prikazani po posameznih populacijah, ki so jih analizirali za oceno učinkovitosti.

Vsi rezultati te študije govorijo v prid kapljicam za oko z 0,025-odstotno raztopino ketotifena. Tako deleži odzivnih bolnikov kot skupni odziv na zdravljenje ter ocene znakov in simptomov, ki so jih zabeležili pri študijskih obiskih in v dnevnike bolnikov, enotno kažejo, da je ketotifen boljši od primerjalnih načinov zdravljenja. Veliko razlik je bilo statistično značilnih (P<0,05) za primerjavo s placebom ali z levokabastinom ali celo z obema. Ugodni učinki ketotifena so bili zlasti opazni v prvih 4 do 5 dneh zdravljenja. Po 8. dnevu zdravljenja so bile razlike med posameznimi načini zdravljenja manj očitne, a so še vedno enotno potrjevale boljšo učinkovitost ketotifena pri vseh spremenljivkah.

Tabela 2: Študija SH/DR 42000-97-2: deleži odzivnih bolnikov na osnovi ocene na kontrolnem obisku

(5. do 8. dan)

* odziv pri ketotifenu v primerjavi z vehiklom oziroma z levokabastinom

Povprečno je zdravljenje trajalo 23,6 dneva pri uporabi ketotifena, 23,3 dneva pri uporabi placeba in 23,2 dneva pri uporabi levokabastina. V obdobju zdravljenja je bilo povprečno število dni brez simptomov statistično značilno večje pri bolnikih, ki so prejemali kapljice za oko s ketotifenom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (P=0,024).

Lokalno in sistemsko prenašanje 0,025-odstotne očesne raztopine ketotifen fumarata je bilo

primerljivo s tistim pri uporabi placeba.

Študija C01-KETO-011

Naslov študije: Ocena učinkovitosti in varnosti 0,025-odstotne očesne raztopine ketotifen fumarata v primerjavi s placebom pri pediatrični populaciji v modelu alergijskega konjunktivitisa s provokacijo z alergenom po aplikaciji enkratnega odmerka in po 4 tednih zdravljenja.

V študiji C01-KETO-011 so ocenjevali učinkovitost in varnost kapljic za oko z 0,025 % ketotifena v primerjavi s placebom pri pediatričnih bolnikih, in sicer 15 minut (za oceno začetka delovanja) in 8 ur (za oceno trajanja delovanja) po prvem odmerjanju študijskega zdravila. Sekundarni cilj študije je bilo potrditi, da zdravilo deluje še 8 ur po zadnjem odmerku študijskega zdravila, ki je sledil 4-tedenskemu obdobju zdravljenja, v katerem so bolniki prejemali študijsko zdravilo dvakrat na dan.

Gre za dvojno prikrito, randomizirano, multicentrično študijo s provokacijo veznice z alergenom, v kateri so za kontrolo uporabili placebo na drugem očesu vsakega bolnika. V študijo so vključili 133 pediatričnih bolnikov, ki so bili stari od 8 do 16 let. Za vključitev so ustrezali bolniki z dokumentirano anamnezo alergije na mačji prhljaj, na mačjo dlako ali na izbrane okoljske alergene, ki v času študije v krajih, kjer je potekala študija, niso dosegali koncentracij najvišje sezone.

Primarna ocena učinkovitosti je temeljila na oceni srbenja oči po bolnikovi presoji 3, 7 in 10 minut po provokaciji z alergenom. Izraženost srbenja so ocenili z oceno od 0 (brez srbenja) do 4 (srbenje, ki bolnika onesposobi in povzroča neustavljivo potrebo po drgnjenju oči). Sekundarne ocene učinkovitosti so obsegale bolnikovo oceno solzenja in otekanja vek ter raziskovalčevo oceno hemoze, mukoznega izcedka in združeno oceno hiperemije v treh povirjih žil (konjunktivalnega, ciliarnega in episkleralnega žilja), in sicer 7, 10 in 15 minut po provokaciji z alergenom. Za oceno srbenja oči so pri vsakem ocenjevanju uporabili standardizirano ordinalno lestvico. Ketotifen je pokazal klinično (razliko med posameznimi načini zdravljenja za približno 1 enoto na lestvici) in statistično značilno (P<0,001) boljšo učinkovitost pri blaženju srbenja oči, in sicer 15 minut in 8 ur po enkratnem odmerku ter 8 ur po zadnjem odmerku 4-tedenskega odmerjanja zdravila dvakrat na dan. Ublažitev srbenja oči je bila podobna pri mlajših in starejših otrocih (pri 8-11-letnih in pri 12-16-letnih). Združena ocena hiperemije je bila statistično značilno nižja v času opazovanja 15 minut po enkratnem odmerku (P≤0,002). Tak rezultat se je ohranil še najmanj 8 ur po enkratnem odmerku in po shemi z večkratnim odmerjanjem (P<0,05).

Superiornost ketotifena v primerjavi s placebom so dosledno opažali tudi glede zaviranja razvoja

hemoze, solzenja in otekanja vek.

Lokalno in sistemsko prenašanje kapljic za oko z 0,025 % ketotifena je bilo primerljivo s tistim pri

uporabi placeba.

Študija C-08-97-003

Naslov študije: Šesttedenska študija varnosti 0,025-odstotne očesne raztopine ketotifen fumarata pri prostovoljcih z zdravimi očmi.

Študija C-08-97-003 je bila dvojno prikrita, vzporedna, s placebom kontrolirana, multicentrična študija, v kateri so preiskovance randomizirali v razmerju 2:1. Glavni cilj študije je bila ocena očesnega prenašanja in varnosti kapljic za oko z 0,025 % ketotifena pri odmerjanju v oko štirikrat na dan v obdobju 6 tednov pri zdravih odraslih, mladostnikih in otrocih (starih 3 leta ali več). Poleg tega so približno 24 do 48 ur po zaključku zdravljenja ocenjevali povratno vazodilatacijo in srbenje v očeh.

Varnost zdravila so ugotavljali z obširnim okulističnim pregledom, ki je vključeval biomikroskopijo s špranjsko svetilko, določanje vidne ostrine pri gledanju na daleč, meritve velikosti in odzivnosti zenice ter intraokularnega tlaka, oftalmoskopijo pri razširjeni zenici in presojo očesnih znakov in simptomov, pa tudi meritve krvnega tlaka in frekvence srčnega utripa ter poročanje o neželenih dogodkih.

Izmed 495 preiskovancev, ki so jih randomizirali, njihove podatke pa analizirali za oceno varnosti zdravila, jih je 330 prejemalo ketotifen, 165 pa placebo. V navedenih številkah je vključenih tudi 61 otrok (starih od 3 do 11 let): 42 jih je prejemalo ketotifen, 19 pa placebo.

V času študije niso poročali o primerih smrti. Pri 3 preiskovancih s ketotifenom in pri 3 preiskovancih s placebom je prišlo do resnih neželenih dogodkov, za katere so ocenili, da niso povezani s študijskim zdravilom.

Med resnimi neželenimi dogodki pri preiskovancih s ketotifenom so bili: bolečine v trebuhu zaradi žolčnih kamnov, kirurška odstranitev tumorja dojke in artroskopski poseg na kolenu. Med resnimi neželenimi dogodki pri preiskovancih s placebom so bili: vnetje žolčnika, miokardni infarkt in hospitalizacija iz neznanega vzroka.

Odstotek vseh preiskovancev, ki so poročali o najmanj enem neželenem dogodku, ki je bil ocenjen kot vzročno povezan s študijskim zdravilom, je bil podoben pri uporabi ketotifena (19,7 %) in placeba (16,4 %). Istovrstna odstotka pri pediatrični populaciji sta 4,8 % oziroma 5,3 %. V obeh preiskovanih skupinah so bili med neželenimi dogodki, za katere so ocenili, da so zagotovo oziroma so morda povezani s študijskim zdravilom, samo pekoč občutek/zbadanje, izcedek, suhe oči, motnje vek, hiperemija, srbenje, solzenje in fotofobija. Simptomi neželenih dogodkov, o katerih so poročali pri pediatričnih preiskovancih, so bili tipično povezani s prehladom, s sindromom gripe ali z okužbo ušes.

Po prekinitvi uporabe ketotifena niso opažali povratne vazodilatacije in srbenja oči.

Pri okulističnih preiskavah, vključno z meritvijo intraokularnega tlaka, niso opažali klinično pomembnih sprememb. Prav tako ni bilo v nobeni terapevtski skupini klinično pomembnih sprememb krvnega tlaka ali frekvence srčnega utripa. Razlike med obema načinoma zdravljenja niso bile niti klinično pomembne niti statistično značilne. Rezultati pri pediatrični populaciji so bili primerljivi z rezultati celotne študijske populacije.

Kljub dnevnemu odmerku, ki je bil dvakrat višji od priporočenega (z odmerjanjem štirikrat namesto dvakrat na dan), je bilo pri kapljicah za oko z 0,025 % ketotifena, ki so jih zdravi preiskovanci z zdravimi očmi (vključno z otroci, ki so bili stari šele 3 leta) prejemali šest tednov, lokalno in sistemsko prenašanje primerljivo s tistim pri placebu.

Absorpcija

V farmakokinetični študiji zdravila Zaditen pri 18 zdravih prostovoljcih je bila koncentracija ketotifena v plazmi po 14-dnevni očesni uporabi enega in več odmerkov bistveno pod mejo kvantitativne določljivosti (20 pg (pikogramov)/ml).

Biotransformacija in izločanje

Po peroralni uporabi je izločanje ketotifena bifazna, s kratkim začetnim razpolovnim časom 3 do 5 ur in daljšim končnim razpolovnim časom 21 ur. Približno 1 % snovi se izloči nespremenjene v urinu v 48 urah, 60 do 70 % pa se je izloči v obliki presnovkov. Glavni presnovek je skoraj neaktivni ketotifen-N-glukuronid.

benzalkonijev klorid glicerol (E422)

natrijev hidroksid (E524) voda za injekcije

Navedba smiselno ni potrebna.

V neodprtem kapalnem vsebniku: 2 leti. Po odprtju: 4 tedne.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Beli kapalni vsebnik iz LDPE s prozorno LDPE kapalko in belo HDPE zaporko z vgrajenim

varnostnim obročem.Vsebnik vsebuje 5 ml raztopine.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.