Palonosetron Sandoz 250 mikrogramov raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotoninskih 5-HT3 receptorjev. Oznaka ATC: A04AA05.

Palonosetron je selektiven antagonist 5-HT3 receptorjev z veliko afiniteto.

V dveh randomiziranih, dvojno slepih študijah v katerih je sodelovalo 1132 bolnikov, ki so prejemali zmerno emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin ≤50 mg/m², karboplatin, ciklofosfamid

≤1500 mg/m² in doksorubicin >25 mg/m², so primerjali odmerka palonosetrona 250 mikrogramov in 750 mikrogramov v primerjavi z ondansetronom 32 mg (razpolovni čas 4 ure) ali dolasetronom 100 mg (razpolovni čas 7,3 ure), danih intravensko prvi dan kemoterapije, brez deksametazona.

V randomizirani, dvojno slepi študiji, v kateri je sodelovalo 667 bolnikov, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin >60 mg/m², ciklofosfamid >1500 mg/m² in dakarbazin, so primerjali odmerka 250 mikrogramov in 750 mikrogramov palonosetrona v primerjavi z ondansetronom 32 mg, danim prvi dan kemoterapije. 67 % bolnikov je prejemalo deksametazon profilaktično pred kemoterapijo.

Osrednje študije niso bile zasnovane tako, da ocenjujejo učinkovitost palonosetrona pri odloženem nastopu slabosti in bruhanja. Antiemetično učinkovitost so opazovali od 0-24 ur, 24-120 ur in 0-120 ur. Rezultati študij pri zmerno in visoko emetogenih kemoterapijah so povzeti v naslednjih tabelah.

Palonosetron je bil v akutni fazi bruhanja enako učinkovit, tako pri zmerno kot visoko emetogeni kemoterapiji, kot primerjana zdravila.

Čeprav v kontroliranih kliničnih študijah niso dokazali primerjalne učinkovitosti palonosetrona v multiplih ciklusih, je 875 bolnikov, vključenih v tretje faze 3-eh preskušanj, nadaljevalo v odprti študiji varnosti in so prejemali palonosetron 750 mikrogramov še v 9 dodatnih ciklusih kemoterapije. Celotna varnost je obdržana v teku vseh ciklusov.

Preglednica 1: Odstotek bolnikov ^a, ki reagirajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

a Kohorta z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-inferiornost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne-inferiornost

i.v. palonosetrona proti primerjanemu zdravilu.

c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Preglednica 2: Odstotek bolnikova, ki reagirajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z dolasetronom

a Kohorta z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-inferiornost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne-inferiornost

i.v. palonosetrona proti primerjanemu zdravilu.

c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05

Preglednica 3: Odstotek bolnikov^a, ki reagirajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji visoko emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

a Kohorta z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-inferiornost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne-inferiornost zdravila i. v. palonosetron proti primerjanemu zdravilu.

c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Učinki palonosetrona na krvni tlak, srčno frekvenco in parametre EKG, vključno z intervalom QTc, so bili primerljivi z učinki ondansetrona in dolasetrona v kliničnih študijah CINV. V nekliničnih študijah ima palonosetron sposobnost blokiranja ionskih kanalčkov, ki so vpleteni v ventrikularno depolarizacijo in repolarizacijo, in podaljšanja trajanja akcijskega potenciala.

Učinek palonosetrona na interval QTc so ocenili v dvojno slepem, randomiziranem, paralelnem, s placebom in pozitivno kontrolo (moksifloksacin) kontroliranem preskušanju pri odraslih moških in ženskah. Namen je bil oceniti učinke i.v. danega palonosetrona v enkratnih odmerkih po 0,25, 0,75 ali 2,25 mg na EKG pri 221 zdravih osebah. Študija ni pokazala nikakršnega učinka na trajanje intervala QT/QTc ali na kakšen drug EKG interval v odmerkih do 2,25 mg. Pokazale se niso nikakršne klinično pomembne spremembe srčne frekvence, atrioventrikularnega (AV) prevajanja in repolarizacije srca.

Pediatrična populacija

Preprečevanje s kemoterapijo povzročene navzee in bruhanja (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV):

Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enojnem odmerku 3 µg/kg in 10 µg/kg so raziskovali v prvi klinični študiji z 72 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: >28 dni do 23 mesecev (12 bolnikov), 2 do 11 let (31 bolnikov) in 12 do 17 let (29 bolnikov), ki so prejemali zelo ali zmerno emetogeno kemoterapijo. Pri nobeni stopnji odmerka ni bilo varnostnih pomislekov. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bilo razmerje bolnikov s popolnim odgovorom (opredeljen kot brez bruhanja in

dodatnega zdravila) v prvih 24 urah po uvedbi kemoterapije. Učinkovitost po dajanju palonosetrona 10 µg/kg je bila 54,1 % in učinkovitost palonosetrona 3 µg/kg je bila 37,1 %.

Učinkovitost palonosetrona za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, pri pediatričnih bolnikih z rakom, se je pokazala v drugem ključnem preskušanju ne-inferiornosti, v katerem so primerjali enkratno intravensko infuzijo palonosetrona z i.v. shemo odmerjanja ondansetrona. Vsega skupaj 493 pediatričnih bolnikov, starih od 64 dni do 16,9 let, ki so prejemali zmerno (69,2 %) ali visoko emetogeno kemoterapijo (30,8 %), so zdravili s palonosteronom 10 µg/kg (največji odmerek 0,75 mg), palonosetronom 20 µg/kg (največji odmerek 1,5 mg) ali ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg , največji celotni odmerek 32 mg) 30 minut pred začetkom emetogene kemoterapije med ciklom 1. Večina bolnikov (78,5 %) v vseh zdravljenih skupinah je prej že prejemala kemoterapijo. Emetogene kemoterapije, ki so jih uporabljali, so vključevale doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m²), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin in davnorubicin. Adjuvantne kortikosteroide, vključno z deksametazonom, so dajali skupaj s kemoterapijo pri 55 % bolnikov. Primarni cilj učinkovitosti je bil popoln odziv v akutni fazi prvega cikla kemoterapije, ki so ga definirali kot brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje (navzee) in brez rešilnega zdravila v prvih 24 urah po začetku kemoterapije. Učinkovitost je temeljila na prikazu ne-inferiornosti intravenskega palonosterona v primerjavi z intravenskim ondansetronom. Kriteriji ne-inferiornosti so bili izpolnjeni, če je bila spodnja meja 97,5-odstotnega intervala za razliko med pogostnostjo popolnega odziva pri intravenskem palonosetronu in pri intravenskem ondansetronu večja kot -15 %. V skupinah s palonosetronom 10 µg/kg, 20 µg/kg in ondansetrom je bil delež bolnikov s CR0-24h 54,2 %, 59,4 % in 58,6 %. Ker je bil 97,5-odstotni interval zaupanja (stratifikacija prilagojena Mantel-Haenszelovemu testu) razlike v CR0-24h med palonosetronom 20 µg/kg in ondansetronom [-11,7 %, 12,4 %], je bil palonosetron v odmerku 20 µg/kg ne-inferioren ondansetronu.

Medtem ko je ta študija pokazala, da je pri pediatričnih bolnikih za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, potreben večji odmerek palonosetrona kot pri odraslih, se varnostni profil sklada z uveljavljenim profilom pri odraslih (glejte poglavje 4.8). Farmakokinetične informacije so navedene v poglavju 5.2.

Preprečevanje pooperativne navzee in bruhanja (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Opravili so dve pediatrični preskušanji. Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enojnem odmerku 1 µg/kg in 3 µg/kg so primerjali v prvi klinični študiji s 150 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: > 28 dni do 23 mesecev (7 bolnikov), 2 do 11 let (96 bolnikov) in 12 do 16 let (47 bolnikov) z elektivno operacijo. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo varnostnih pomislekov. Razmerje bolnikov brez bruhanja v 0-72 urah po operaciji je bilo podobno pri uporabi palonosetrona 1 µg/kg (88 %) in 3 µg/kg (84 %).

Drugo pediatrično preskušanje je bila multicentrična, dvojno slepa, dvojno zakrita randomizirana študija ne-inferiornosti s paralelnimi skupinami, aktivnimi kontrolami in enkratnim odmerkom, v kateri so primerjali i.v. palonosetron (1 µg/kg, največji odmerek 0,075 mg) z i.v. ondansetronom. Sodelovalo je vsega skupaj 670 pediatričnih kirurških bolnikov, starih od 30 dni do 16,9 leta. Primarni cilj učinkovitosti, popolni odziv (CR: brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje (navzee) in brez rešilnega zdravila) med prvimi 24 urami po operaciji, je doseglo 78,2 % bolnikov v skupini s palonosetronom in 82,7 % v skupini z ondansetronom. Ob vnaprej določeni meji ne-inferiornosti, ki je bila -10 %, je bil Mantel-Haenszlov statistični ne-inferioren interval zaupanja s prilagojeno stratifikacijo za razliko v primarnem kriteriju, popolnem odgovoru (CR), [-10,5, 1,7 %], kar pomeni, da ne-inferiornost ni bila dokazana. V nobeni od zdravljenih skupin se ni pojavilo nobeno novo skrb vzbujajoče vprašanje glede varnosti.

Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.

Absorpcija

Po intravenski aplikaciji sledi prvotnemu padcu plazemske koncentracije postopno izločanje iz telesa s srednjim končnim razpolovnim časom izločanja približno 40 ur. Srednja maksimalna plazemska koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC0 - ∞) sta običajno v območju odmerka 0,3–90 µg/kg pri zdravih osebah in osebah z rakom večinoma proporcionalna odmerku.

Po intravenskem dajanju palonosetrona v odmerku 0,25 mg vsak drugi dan je po 3 odmerkih pri 11 bolnikih z rakom mod koncentracija v plazmi od 1. do 5. dne povprečno (± SD) zrasla za 42 ± 34 %. Po intravenskem dajanju palonosetrona 12 zdravim osebam v odmerku 0,25 mg enkrat na dan 3 dni je koncentracija palonosetrona v plazmi od 1. do 3. dne povprečno (± SD) zrasla za 110 ± 45 %.

Farmakokinetične simulacije kažejo, da je bila celotna izpostavljenost (AUC0-∞) po 0,25 mg intravenskega palonosetrona, dajanega enkrat na dan 3 zaporedne dni, podobna kot po enkratnem intravenskem odmerku 0,75 mg, čeprav je bila Cmax enkratnega odmerka 0,75 mg večja.

Porazdelitev

Palonosetron se v priporočenem odmerku v telesu v veliki meri porazdeli, zvolumnom porazdelitve približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonosetrona je vezanega na plazemske proteine.

Biotransformacija

Palonosetron se iz telesa izloča po dveh poteh. Približno 40 % se ga izloči preko ledvic, 50 % pa se ga ^{presnovi v dva primarna presnovka, ki imata manj kot 1 % aktivnosti antagonista receptorja 5HT}3 palonosetrona. Študije presnove in vitro so pokazale, da so v presnovo palonosetrona vključeni izoencimi CYP2D6 in v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2. Vendar pa klinični farmakokinetični parametri niso pomembno različni med bolniki, ki slabo in bolniki, ki dobro presnavljajo preko encima CYP2D6. Palonosetron pri klinično pomembnih koncentracijah ne inhibira ali inducira izoencimov citokroma P450.

Izločanje

Po enkratnem intravenskem odmerku 10 mikrogramov/kg [¹⁴C] - palonosetrona, se 80 % odmerka v 144 urah izloči v urin, kjer je 40 % danega odmerka palonosetrona v obliki aktivne nespremenjene učinkovine. Po enkratnem intravenskem bolusu danem zdravim preiskovancem je očistek palonosetrona 173 ± 29 ml/min in ledvični očistek 53 ± 29 ml/min. Zaradi nizkega celotnega telesnega očistka in velikega volumna porazdelitve je končni razpolovni čas izločanja v plazmi približno 40 ur. Deset odstotkov bolnikov ima srednji končni razpolovni čas izločanja daljši od 100 ur.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starejši

Starost ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Za starejše bolnike odmerka ni potrebno prilagajati.

Spol

Spol bolnika ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Odmerka glede na spol bolnika ni potrebno prilagajati.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične podatke o enkratnem odmerku i.v. danega palonosetrona so pridobili iz podskupine pediatričnih bolnikov z rakom (n=280), ki so prejeli 10 µg/kg ali 20 µg/kg. Ko so odmerek zvečali z 10

µg/kg na 20 µg/kg, so opazili odmerku sorazmerno zvečanje povprečne AUC. Po intravenski infuziji palonosetrona v enkratnem odmerku 20 µg/kg so bile najvišje koncentracije v plazmi (CT) na koncu 15-minutne infuzije v vseh starostnih skupinah zelo variabilne, so se pa nagibale k temu, da bi bile manjše pri bolnikih, mlajših od 6 let, kot pri starejših pediatričnih bolnikih. Mediana razpolovna doba v vseh starostnih skupinah skupaj je bila 29,5 ure, v posameznih starostnih skupinah pa je bila po dajanju 20 µg/kg v mejah od okrog 20 do 30 ur.

Celotni telesni očistek (l/h/kg) pri bolnikih, starih 12 do 17 let, je bil podoben kot pri zdravih odraslih. V volumnu porazdelitve, izraženem v l/kg, ni očitnih razlik.

Preglednica 4. Farmakokinetični parametri pri pediatričnih bolnikih z rakom po intravenskem infundiranju palonosetrona i.v. s hitrostjo 20 µg/kg v času 15 min in pri odraslih bolnikih z rakom, ki so prejeli odmerka 3 in 10 µg/kg palonosetrona v obliki intravenskega bolusa.

a FK parametri so izraženi kot geometrična sredina (CV), razen T½, ki so mediane vrednosti.

b FK parametri so izraženi kot aritmetična sredina (SD).

c Očistek in volumen porazdelitve pri pediatričnih bolnikih sta bila izračunana za skupino, združeno iz skupin z odmerkoma 10 µg /kg in 20 µg /kg, s prilagoditvijo za telesno maso. Pri odraslih sta različni ravni odmerkov navedeni v glavi stolpcev.

d Vss je naveden za pediatrične bolnike z rakom, Vz pa je naveden za odrasle bolnike z rakom.

Ledvična okvara

Blaga do zmerna ledvična okvara ne vpliva pomembno na farmakokinetične parametre palonosetrona. Huda ledvična okvara zmanjša ledvični očistek, vendar je celotni očistek pri teh bolnikih podoben zdravim preiskovancem. Pri bolnikih z ledvično insuficienco ni potrebno prilagajati odmerka. Za bolnike na hemodializi ni farmakokinetičnih podatkov.

Okvara jeter

Okvara jeter v primerjavi z zdravimi preiskovanci ne vpliva pomembno na celotni očistek palonosetrona. Čeprav sta bila končni razpolovni čas izločanja in povprečna sistemska izpostavljenost pri bolnikih s hudo okvaro jeter povečana, odmerka ni potrebno zmanjšati.

manitol, dinatrijev edetat, natrijev citrat,

citronska kislina monohidrat,

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH), klorovodikova kislina (za uravnavanje pH), voda za injekcije.

Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

30 mesecev

Po odprtju viale zdravilo uporabite takoj in zavrzite vso neporabljeno raztopino.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Viala iz stekla tipa I z gumijastim zamaškom iz klorobutil/butila, prevlečenim s fluoropolimerom in aluminijasto zaporko s plastičnim dvižnim pokrovčkom.

Na voljo so pakiranja z 1, 2, 3 ali 5 vialami in bolnišnično pakiranje, ki vsebuje 1 ali 5 vial. Ena viala vsebuje 5 ml raztopine.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Za enkratno uporabo, vso neporabljeno raztopino zavrzite.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.