POTELIGEO 4 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - POTELIGEO 4 mg/ml
Zdravilo POTELIGEO je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s fungoidno mikozo (FM) ali Sézaryjevim sindromom (SS), ki so predhodno prejeli vsaj eno sistemsko zdravljenje.
Zdravljenje smejo uvesti in nadzorovati samo zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju raka. Zdravilo
smejo bolnikom dajati samo zdravstveni delavci v okolju, kjer je na voljo oprema za oživljanje.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek mogamulizumaba je 1 mg/kg in se daje v obliki intravenske infuzije, ki traja najmanj 60 minut. V prvem 28-dnevnem krogu zdravljenja se zdravilo daje v tedenskih presledkih 1., 8., 15. in 22. dan, temu pa sledijo infuzije v dvotedenskih presledkih 1. in 15. dan vsakega nadaljnjega 28-dnevnega kroga zdravljenja, dokler bolezen ne napreduje ali se pojavijo nesprejemljivi
toksični učinki.
Dajanje zdravila POTELIGEO sme odstopati od načrtovanega dneva za največ dva dni. Če se z odmerkom zamudi za več kot 2 dni, je treba naslednji odmerek uporabiti čim prej, nato pa je treba časovni načrt odmerjanja nadaljevati na novo določene dneve.
Pri prvi infuziji zdravila POTELIGEO se priporoča predhodno zdravljenje z antipiretikom in antihistaminikom. Če se pojavi reakcija na infuzijo, je treba tudi pred nadaljnjimi infuzijami zdravila POTELIGEO uporabiti predhodno zdravljenje.
Prilagajanje odmerkov
Kožne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali mogamulizumab, se je pojavil medikamentozni izpuščaj (kožna reakcija
na zdravilo); nekateri primeri so bili hudi in/ali resni.
-
Če se pojavi izpuščaj (ki je povezan z zdravilom) s stopnjo resnosti 2 ali 3 (zmerna ali huda), je treba zdravljenje z mogamulizumabom prekiniti in izpuščaj ustrezno zdraviti, dokler se ne izboljša do stopnje 1 ali nižje (blaga resnost). Nato se lahko zdravljenje z mogamulizumabom nadaljuje.
-
Ob pojavu življenjsko nevarnega izpuščaja (stopnja 4) je treba zdravljenje z zdravilom POTELIGEO trajno opustiti (glejte poglavje 4.4).
Reakcije, povezane z infundiranjem
-
Če se pojavijo blage do hude reakcije (stopnje 1–3), povezane z infundiranjem, je treba infundiranje zdravila POTELIGEO začasno prekiniti in zdraviti simptome. Pri ponovni uvedbi infundiranja po odpravi simptomov je treba zmanjšati hitrost infuzije za najmanj 50 %. Če se reakcija ponovi, je treba razmisliti o opustitvi infundiranja (glejte poglavje 4.4).
-
Ob pojavu življenjsko nevarne reakcije, povezane z infundiranjem (stopnja 4), je treba zdravljenje z zdravilom POTELIGEO trajno opustiti (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila POTELIGEO pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Starejši bolniki
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Glede na analizo populacijske farmakokinetike se za bolnike z blago do hudo okvaro ledvic ne
priporoča prilagoditev odmerjanja (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Glede na analizo populacijske farmakokinetike se za bolnike z blago ali zmerno okvaro jeter ne priporoča prilagoditev odmerjanja. Zdravila POTELIGEO niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Zdravilo POTELIGEO je namenjeno za intravensko uporabo. Dajati se sme samo v obliki intravenske infuzije, ki traja najmanj 60 minut. Če se pojavi reakcija, povezana z infundiranjem, glejte zgornja priporočila.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Kožne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali mogamulizumab, se je pojavil medikamentozni izpuščaj (kožna reakcija
na zdravilo); nekateri primeri so bili hudi in/ali resni.
Pri uporabi mogamulizumaba pri bolnikih s T-celičnimi limfomi razen FM ali SS v kliničnih preskušanjih so pri manj kot 1 % bolnikov poročali o pojavu resnih kožnih reakcij, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN). O tem so poročali tudi v obdobju po prihodu zdravila na trg. Nekateri primeri so imeli smrtni izid. Bolnike je treba pozorno spremljati zaradi simptomov ali znakov, ki kažejo na SJS ali TEN. Če se pojavijo, je treba odmerjanje zdravila POTELIGEO prekiniti, zdravljenje pa se ne sme ponovno začeti, dokler SJS ali TEN nista
izključena in se kožna reakcija izboljša do stopnje 1 ali nižje. Bolnike, pri katerih se pojavi SJS/TEN,
je treba ustrezno zdraviti. Informacije o prilagoditvah odmerjanja so v poglavju 4.2.
Reakcije, povezane z infundiranjem
Pri bolnikih, zdravljenih z mogamulizumabom, so opazili akutne reakcije, povezane z infundiranjem.
Te reakcije so bile večinoma blage ali zmerne, vendar so poročali tudi o nekaj hudih reakcijah
(3. stopnja). Večina reakcij, povezanih z infundiranjem, se pojavi med prvo infuzijo ali kmalu po njej (v 24 urah po dajanju zdravila), nato pa se pojavnost pri nadaljnjih krogih zdravljenja zmanjšuje.
Bolnike je treba med infuzijo in po njej skrbno nadzorovati. Če se pojavi anafilaktična reakcija,
je treba dajanje mogamulizumaba takoj in trajno ustaviti ter bolnika ustrezno zdraviti.
Če se pojavi reakcija, povezana z infundiranjem, je treba infuzijo prekiniti in uvesti ustrezno
zdravljenje.
Ko simptomi izginejo, se lahko infundiranje spet uvede, vendar mora biti počasnejše. Informacije o
predhodnem zdravljenju in prilagoditvah odmerjanja so v poglavju 4.2.
Okužbe
Pri bolnikih s FM ali SS, zdravljenih z mogamulizumabom, obstaja večje tveganje za resno okužbo in/ali ponovno aktivacijo virusa. Kombinacij mogamulizumaba s sistemskimi imunomodulirajočimi zdravili ali drugimi odobrenimi zdravili za zdravljenje FM ali SS niso preučili in zato niso priporočljive, zlasti ob upoštevanju tveganja za pojav resnih okužb pri bolnikih, ki se zdravijo z mogamulizumabom. Med zdravljenjem z mogamulizumabom se lahko uporabljajo topikalni steroidi ali majhni odmerki sistemskih kortikosteroidov; vendar je tveganje za resno okužbo in/ali ponovno aktivacijo virusa pri sočasni uporabi s sistemskimi imunosupresivnimi učinkovinami lahko večje.
Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe ter jih takoj zdraviti.
Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z mogamulizumabom testirati za okužbo z virusom hepatitisa B. Bolnikom s pozitivnim testom za sedanjo/preteklo okužbo s hepatitisom B se priporoča, da se posvetujejo z zdravnikom, ki ima strokovno znanje o zdravljenju hepatitisa B, glede ustreznih ukrepov za preprečevanje ponovne aktivacije hepatitisa B.
Zapleti pri alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic (HSCT) po zdravljenju z
mogamulizumabom
Pri bolnikih s T-celičnimi limfomi, razen FM ali SS, pri katerih so po zdravljenju z mogamulizumabom opravili presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT), so poročali o zapletih, vključno s hudo boleznijo presadka proti gostitelju (GVHD).
Poročali so o večjem tveganju za zaplete pri presaditvi, če je mogamulizumab dan nedolgo (približno 50 dni) pred HSCT. Bolnike natančno spremljajte in bodite pozorni na zgodnje znake zapletov, povezanih s presadkom.
Varnost zdravljenja z mogamulizumabom po avtologni ali alogenski presaditvi HSCT ni raziskana.
Sindrom tumorske lize
Pri bolnikih, ki so prejemali mogamulizumab, so opazili sindrom tumorske lize (TLS). TLS so najpogosteje opazili v prvem mesecu zdravljenja. Pri bolnikih, ki imajo tumor s hitro proliferacijo in veliko tumorsko breme, obstaja tveganje za TLS. Bolnike je treba pozorno spremljati z ustreznimi laboratorijskimi in kliničnimi preiskavami za stanje elektrolitov, hidracije in delovanja ledvic, zlasti v prvem mesecu zdravljenja, in jih obravnavati skladno z najboljšo medicinsko prakso. Zdravljenje TLS lahko vključuje agresivno hidracijo, korekcijo nenormalnih ravni elektrolitov, zdravljenje hiperurikemije in podporno oskrbo.
Bolezni srca
Poročali so o enem primeru akutnega miokardnega infarkta pri bolniku s FM/SS, ki je prejemal
mogamulizumab v kliničnem preskušanju. Pri bolnikih v kliničnih preskušanjih, ki so imeli druge
T-celične limfome, so poročali o stresni kardiomiopatiji (en primer) in akutnem miokardnem infarktu (en primer). Anamneza preskušancev je vključevala različne dejavnike tveganja. Bolnike, ki imajo dejavnike tveganja, povezane z boleznimi srca, je treba spremljati in uvesti ustrezne previdnostne ukrepe.
Transformacija velikih celic (LCT - Large cell transformation)
O bolnikih z LCT je na voljo malo podatkov.
Drugo
Mogamulizumab se ne sme dajati subkutano ali intramuskularno, s hitrim intravenskim dajanjem ali kot intravenski bolus.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«. To zdravilo vsebuje 1 mg polisorbata 80 v vsaki viali, kar je enako 0,2 mg/ml. Polisorbati lahko
povzročijo alergijske reakcije.
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom POTELIGEO in še najmanj 6 mesecev po zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi mogamulizumaba pri nosečnicah ni. Čeprav mogamulizumab prehaja skozi placentarno pregrado pri opicah pasme Macaca fascicularis, študije na živalih razen farmakološkega učinka pri plodovih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi mogamulizumaba bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se mogamulizumab izloča v materino mleko. Znano je, da se človeški IgG izločajo z materinim mlekom v prvih nekaj dneh po porodu, čeprav se kmalu zatem koncentracije zelo znižajo; v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti tveganja za dojenega otroka. Pozneje se zdravilo POTELIGEO lahko uporablja med dojenjem, če je to klinično potrebno.
Plodnost
O vplivu mogamulizumaba na plodnost pri ljudeh ni na voljo nobenih kliničnih podatkov. Pri živalih niso izvedli specifičnih študij za oceno vpliva mogamulizumaba na plodnost. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, ki so jih opravili na opicah pasme Macaca fascicularis, niso ugotovili neželenih učinkov na reproduktivne organe samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
Mogamulizumab ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po prejemu
mogamulizumaba se lahko pojavi utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Resni neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili pljučnica, pireksija, z infuzijo
povezana reakcija in celulitis.
Najpogosteje opažena neželena učinka sta bila z infuzijo povezana reakcija in medikamentozni izpuščaj (kožna reakcija na zdravilo); večina teh reakcij ni bila resna – stopnja 1 ali 2.
Hudi neželeni učinki so vključevali respiratorno odpoved 4. stopnje (1,1 %) ter polimiozitis in sepso
stopnje (0,5 % pri obeh učinkih).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti, ki so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, ki so bili ugotovljeni pri zdravilu POTELIGEO
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | pogosti | anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija |
| Bolezni endokrinega sistema | pogosti | hipotiroidizem |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | zaprtost, driska, navzea, stomatitis |
| pogosti | bruhanje | |
| pogosti | kolitis | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost, periferni edem, pireksija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | akutni hepatitis, hepatitis |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | okužbea |
| pogosti | okužba zgornjih dihal | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | zelo pogosti | reakcija, povezana z infundiranjem |
| Preiskave | pogosti | zvišanje ravni alanin-aminotransferaze, zvišanje ravni aspartat-aminotransferaze, zvišanje ravni alkalne fosfataze v krvi,zmanjšanje števila limfocitov |
| Presnovne in prehranske motnje | občasni | sindrom tumorske lize |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | kožna reakcija na zdravilo (vključno z izpuščajem) |
| neznana pogostnost | granulomb |
a Folikulitis, celulitis, kandidiaza, pljučnica, sepsa, okužba kože, vnetje sluhovoda, herpes zoster, stafilokokna okužba kože, okužba sečil, herpes simpleks in citomegalovirus.
b Vključno s primeri granuloma kože (lasišče, periaurikularno območje in trup) in kosti (prsnica, lobanja, hrbtenica, rebra in
medenica).
Opis izbranih neželenih učinkov
Kožne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo POTELIGEO, se je pojavil medikamentozni izpuščaj (kožna reakcija na zdravilo); nekateri primeri so bili hudi in/ali resni. Večina kožnih reakcij, povezanih z zdravljenjem, je bila 1. ali 2. stopnje, medtem ko se je izpuščaj stopnje ≥ 3 pojavil pri 4,3 % bolnikov. Pri kožnih reakcijah/izpuščaju niso opazili nobenega trenda v zakasnitvi nastopa reakcij; nekatere so se pojavile zgodaj in druge pozno.
Reakcije, povezane z infundiranjem
Reakcije, povezane z infundiranjem, so opazili pri 33 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom POTELIGEO. Reakcije, povezane z infundiranjem, so bile večinoma 1. ali 2. stopnje in so se pojavile med prvo infuzijo ali kmalu po njej. Hude reakcije (3. stopnje) so se pojavile pri 4 % bolnikov.
Pojavnost reakcij, povezanih z infundiranjem, je bila največja po prvi infuziji (28,8 % bolnikov) in se
je po dveh ali več infuzijah zmanjšala na ≤ 3,8 % bolnikov.
Prekinitve infundiranja so bile potrebne pri približno 6 % bolnikov, pri čemer je bila večina prekinitev (približno 90 %) v prvem krogu zdravljenja z mogamulizumabom.
Zaradi reakcij, povezanih z infundiranjem, se je prenehalo zdraviti manj kot 1 % bolnikov v kliničnem
preskušanju 0761-010.
Resne okužbe
Bolniki s FM ali SS imajo povečano tveganje za resno okužbo zaradi poslabšane celovitosti dermisa, ki jo povzroča kožna bolezen, in zaradi imunosupresivnih učinkov ekstrakutane bolezni. Zdravljenje
z mogamulizumabom lahko to tveganje poveča. Resne okužbe, vključno s sepso, pljučnico in kožnimi okužbami, so se pojavile pri 14,3 % bolnikov, ki so prejemali mogamulizumab. Zakasnitev dogodka po prvem odmerku se je med bolniki močno razlikovala. Večina bolnikov je po okužbi okrevala.
V kliničnem preskušanju (0761-010) so poročali o dveh primerih respiratorne odpovedi s smrtnim izidom pri bolnikih s hudo pljučnico, ki je nastopila več kot 9 mesecev po začetku zdravljenja
z mogamulizumabom.
Imunogenost
Po infuziji zdravila POTELIGEO med kliničnimi preskušanji uporabe zdravila POTELIGEO pri odraslih bolnikih s T-celično levkemijo/limfomom ali bolnikih s kožnim T-celičnim limfomom je imelo približno 14 % bolnikov (44 od 313 ocenjenih bolnikov) pozitiven rezultat testa protiteles proti mogamulizumabu kot učinka, sproženega ali povečanega zaradi zdravljenja. Pri nobenem bolniku ni bilo ugotovljenih pozitivnih odzivov nevtralizirajočih protiteles.
Bolezni prebavil
Kolitis je bil v glavnem izražen kot vodena driska, ki je bila v nekaterih primerih čezmerna.
Varnost po zadnjem odmerku
Od 320 preskušancev, ki so bili izpostavljeni mogamulizumabu v kliničnem preskušanju 0761-010, jih je 21 (6,6 %) imelo vsaj eno resno neželeno reakcijo na zdravilo, ki se je pojavila v 90 dneh od datuma zadnjega odmerka preskušanega zdravila.
Resne neželene reakcije na zdravilo, o katerih so poročali pri več kot enem bolniku, so bile razvrščene v skupine organskih sistemov »infekcijske in parazitske bolezni« (7 [2,2 %] bolnikov), »splošne težave in spremembe na mestu aplikacije« (5 [1,6 %] bolnikov), »bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora« (4 [1,3 %] bolniki), »bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva« (3 [0,9 %] bolniki), »bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov« (2 [0,6 %] bolnika) ter »poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih« (2 [0,6 %] bolnika). V vseh drugih skupinah organskih sistemov so poročali o resni neželeni reakciji na zdravilo pri enem bolniku (0,3 %).
Varnostni profil, ugotovljen v 90 dneh po zadnjem odmerku mogamulizumaba, je skladen z
varnostnim profilom, opaženim med zdravljenjem v okviru študije.
Starejši
Varnostni profil pri starejših bolnikih (≥ 65 let) je bil na splošno skladen s tistim pri odraslih bolnikih, razen pri dermatoloških reakcijah in reakcijah, povezanih z infundiranjem, ki so se pogosteje pojavljale pri starejših bolnikih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - POTELIGEO 4 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, monoklonska protitelesa;
oznaka ATC: L01FX09
Mehanizem delovanja
Mogamulizumab je defukoziliran, humaniziran kapaimunoglobulin IgG1, ki se selektivno veže na CCR4, tj. na G-proteine vezan receptor za CC-kemokine, ki sodeluje pri prenašanju limfocitov v različne organe, vključno s kožo, kar povzroči izčrpavanje ciljnih celic. CCR4 je izražen na površini nekaterih rakavih celic, vključno z malignimi T-celičnimi novotvorbami, kot sta FM in SS, pri katerih je izraženost CCR4 inherentna.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost mogamulizumaba pri zdravljenju bolnikov s fungoidno mikozo (FM) ali Sézaryjevim sindromom (SS) je bila ugotovljena v multicentričnem odprtem kliničnem preskušanju 3. faze (0761-010), ki je vključevalo 372 odraslih bolnikov, randomiziranih 1 : 1 na zdravljenje z mogamulizumabom ali vorinostatom. V vsaki skupini je bilo 186 bolnikov. V prvem 28-dnevnem krogu zdravljenja so bolniki dobivali infuzije mogamulizumaba v odmerku 1 mg/kg enkrat na teden (1., 8., 15. in 22. dan) in v nadaljnjih 28-dnevnih krogih zdravljenja 1. in 15. dan. Vorinostat so dobivali v začetnem odmerku 400 mg peroralno, enkrat na dan, v 28-dnevnih krogih zdravljenja
z začetkom odmerjanja na 1. dan kroga. Bolnikom v skupini z vorinostatom, pri katerih je bolezen
napredovala ali so se pojavili nesprejemljivi toksični učinki, je bilo dovoljeno preiti na zdravljenje
z mogamulizumabom. Po podatkih, zbranih do decembra 2016, so se bolniki, ki so zamenjali zdravilo, zdravili z mogamulizumabom največ 46 mesecev. Zdravljenje z mogamulizumabom je trajalo do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Iz preskušanja so bili izključeni bolniki z aktivnimi avtoimunimi boleznimi, metastazami v osrednjem živčevju, boleznimi, ki jih je treba zdraviti s sistemskimi kortikosteroidi ali drugimi imunosupresivi, aktivno okužbo, ki jo je treba zdraviti, vključno s HIV, ali hepatitisom B ali C. Izključeni so bili tudi bolniki s telesno zmogljivostjo ECOG ≥ 2. Ob izhodišču študije je 38 % bolnikov imelo stadij bolezni IB-II, 10 % stadij III in 52 % stadij IV. Ta študija je vključevala bolnike ne glede na izhodiščno raven izraženosti CCR4 pri
kožni biopsiji.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) na podlagi ocene raziskovalca z uporabo globalnih sestavljenih meril odziva, v katerih so upoštevani vsi telesni predeli, ki jih bolezen lahko prizadene (koža, kri, bezgavke in drobovje). Odziv kože in krvi so ovrednotili vsake 4 tedne. Odziv bezgavk in drobovja so ovrednotili po 4 tednih, nato vsakih 8 tednov v prvem letu in pozneje vsakih 16 tednov.
Vsi bolniki v skupinah z mogamulizumabom oziroma vorinostatom so imeli histološko potrjeno diagnozo fungoidne mikoze (FM) (56,5 %; 53,2 %) ali Sézaryjevega sindroma (SS) (43,5 %; 46,8 %) in so predhodno prejeli vsaj eno sistemsko zdravljenje. Najpogostejše vrste predhodnega sistemskega zdravljenja, ki so jih uporabljali preskušanci v Evropi, so bile beksaroten (70 %), interferon (59 %), metotreksat (49 %), zunajtelesna fotofereza (ECP) (31 %) in gemcitabin/režimi zdravljenja z gemcitabinom (28 %).
Mediano trajanje izpostavljenosti mogamulizumabu je bilo 5,6 meseca (razpon: od < 1 do
45,3 meseca). 56 % bolnikov je prejelo najmanj 6 krogov zdravljenja z mogamulizumabom in 25 % bolnikov je prejelo najmanj 12 krogov zdravljenja z mogamulizumabom.
Ob presejanju je bila mediana starost bolnikov 64 let (razpon od 25 do 101 leta), 49,5 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več in 58,1 % je bilo moških.
Izraženost CCR4 je bila naknadno ocenjena na biopsijskih kožnih vzorcih, pridobljenih pred zdravljenjem (fiksiranih v formalinu in vdelanih v parafin), z uporabo imunohistokemije. V skupini
z mogamulizumabom so bile izhodiščne ravni izraženosti CCR4 na voljo pri 75 % bolnikov (N = 140).
Pri 100 % so odkrili CCR4 v ≥ 1 % limfocitov in pri 96 % (134/140) bolnikov so odkrili CCR4 v
≥ 10 % limfocitov v koži.
Med bolniki, ki so bili naključno razvrščeni v skupino z vorinostatom, je med študijo 136 bolnikov (73,1 %) prešlo na mogamulizumab. Razloga za prehod na mogamulizumab sta bila napredovanje bolezni (109 bolnikov) in nezmožnost prenašanja zdravljenja (27 bolnikov). Po podatkih, zbranih do decembra 2016, so bolniki, ki so zamenjali zdravilo, prejeli od 1 do 94 infuzij mogamulizumaba
(do 46 mesecev zdravljenja).
6, 12, 18 in 24 mesecev po začetku randomiziranega zdravljenja je bil odstotek bolnikov, ki so preživeli brez napredovanja bolezni, večji v skupini z mogamulizumabom (55,3 %, 38,3 %, 28,0 % in 14,1 %) v primerjavi z vorinostatom (28,8 %, 15,3 %, 7,2 % in 7,2 %). Mediano preživetje brez napredovanja bolezni je bilo v skupini z mogamulizumabom 7,70 meseca (95-odstotni IZ: 5,67; 10,33) in v skupini z vorinostatom 3,10 meseca (95-odstotni IZ: 2,87; 4,07) s posledičnim razmerjem tveganja 0,53 (95-odstotni IZ: 0,41; 0,69), p < 0,0001 (dvostranski, stratificirani test log rank).
Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni je prikazana na Slika 1.
Št. s tveganjem: POTELIGEO:
Vorinostat:
Čas (meseci)
Preživetje brez napredovanja bolezni (%)
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca – populacija ITT
Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili skupna stopnja odziva (SSO), SSO po zamenjavi zdravila, trajanje odziva (TO) ter spremembe od izhodišča v simptomih in na funkcionalni lestvici Skindex-29 ter v splošni funkcionalni oceni zdravljenja raka (FACT-G) z domenama telesnega in funkcionalnega stanja.
Skupni odziv je bil poročan kot sestavljen rezultat po merilih za vsak telesni predel in odziv je moral biti za potrditev dokazan pri dveh zaporednih splošnih ocenah bolezni (s presledkom najmanj 8 tednov v prvem letu in pozneje 16 tednov). Bolniki so bili vključeni v analizo za določen telesni predel, če so
ob izhodišču imeli bolezen na tem predelu ali če so imeli po izhodišču kakršno koli oceno odziva na
tem predelu.
V Preglednica 2 so povzeti SSO, TO in odziv po telesnih predelih. Študija je pokazala statistično pomembne izboljšave v SSO in odzivu po telesnih predelih za kri, kožo in bezgavke v primerjavi z vorinostatom. Odziva drobovja ni bilo mogoče oceniti zaradi omejenih podatkov o učinkovitosti pri bolnikih s prizadetim drobovjem. Razmerje med koristmi in tveganji mogamulizumaba pri bolnikih s prizadetim drobovjem je trenutno nejasno zaradi pomanjkanja podatkov.
Preglednica 2: odziv med randomiziranim obdobjem zdravljenja v kliničnem preskušanju
0761-010 (namen zdravljenja)
| MogamulizumabN = 186 | VorinostatN = 186 | |
| Skupna stopnja odziva (potrjen PO + DO, %) | 28,0 | 4,8 |
| 95-odstotni IZ | (21,6; 35,0) | (2,2; 9,0) |
| Vrednost Pa | < 0,0001 | |
| Trajanje odziva (meseci) | ||
| Mediana (95-odstotni IZ) | 14,1 (9,4; 19,2) | 9,13 (4,7; –) |
| Odziv po telesnih predelih | ||
| Kri | n = 124 | n = 125 |
| Stopnja odziva (potrjen PO + DO, %) | 66,9 | 18,4 |
| 95-odstotni IZ | (57,9; 75,1) | (12,0; 26,3) |
| Vrednost Pa | < 0,0001 | |
| Koža | n = 186 | n = 186 |
| Skupna stopnja odziva (potrjen PO + DO, %) | 41,9 | 15,6 |
| 95-odstotni IZ | (34,8; 49,4) | (10,7; 21,6) |
| Vrednost Pa | < 0,0001 | |
| Bezgavke | n = 136 | n = 133 |
| Skupna stopnja odziva (potrjen PO + DO, %) | 15,4 | 3,8 |
| 95-odstotni IZ | (9,8; 22,6) | (1,2; 8,6) |
| Vrednost Pa | 0,0008 | |
| Drobovje | n = 6 | n = 4 |
| Skupna stopnja odziva (potrjen PO + DO, %) | 0 | 0 |
| 95-odstotni IZ | (0,0; 45,9) | (0,0; 60,2) |
Opomba: Skupna stopnja odziva temelji na globalnem sestavljenem odzivu.
a: Vrednost P je bila pridobljena s testom Cochran-Mantel-Haenszel, prilagojenim za tip bolezni, stadij bolezni in območje.
IZ = interval zaupanja; PO = popoln odziv; DO = delni odziv.
Zdravljenje z mogamulizumabom je doseglo 8 potrjenih popolnih odzivov (popolna ozdravitev vseh prizadetih predelov) v primerjavi z 0 bolniki v skupini z vorinostatom: 4 od teh 8 bolnikov so bili že na začetku razvrščeni v skupino z mogamulizumabom, 4 pa so med študijo prešli na mogamulizumab. 41 od 136 bolnikov, ki so zamenjali zdravilo (30,1 %), je imelo delen ali popoln odziv na zdravljenje z mogamulizumabom.
Podatki o učinkovitosti pri bolnikih z nizko (< 10 %) izraženostjo CCR4 v koži so omejeni.
V kliničnem preskušanju 0761-010 je bilo 10/290 ocenljivih bolnikov z izraženostjo CCR4 < 10 %, od katerih jih je bilo 6 že ob izhodišču razvrščenih v skupino z mogamulizumabom, 4 pa v skupino z vorinostatom in so nato prešli na mogamulizumab. Pri teh 10 preiskovancih z nizko (< 10 %)
izraženostjo CCR4 ni bilo potrjenih odzivov. Odzive na posameznih telesnih predelih so opazili pri 3
od 10 ocenljivih bolnikov, zdravljenih z mogamulizumabom v randomizirani fazi ali fazi prehoda.
Bolniki v stadiju IB/II, ki so bili zdravljeni z mogamulizumabom, so imeli potrjeno SSO 17,6 % v primerjavi z 8,3 % pri bolnikih, zdravljenih z vorinostatom, in višje stopnje odziva po telesnih predelih (kri, koža, bezgavke) kot bolniki, zdravljeni z vorinostatom (preglednica 3). Na splošno je bilo mediano obdobje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v stadiju IB/II, zdravljenih z mogamulizumabom, 4,7 meseca v primerjavi s 3,9 meseca pri bolnikih, zdravljenih z vorinostatom (preglednica 4). Pri bolnikih z boleznijo stadija IB/II ni mogoče sklepati o trajanju odziva glede na omejeno število odzivnih oseb in nezrelost podatkov.
Čas do odziva na ravni telesnega predela pri bolnikih s stadijem IB/II je bil približno 3 mesece, kar se ujema s časom do odziva pri celotni populaciji ITT (približno 3 mesece). Če po 3 mesecih zdravljenja ni opaziti odziva na ravni telesnega predela ali skupnega odziva, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Preglednica 3: splošna stopnja odziva in stopnja odziva po telesnih predelih v zgodnjih stadijih bolezni
| Mogamulizumab | Vorinostat | Razlika v tveganju (M v prim. z V) | |
| Stadij bolezni IB/II | N = 68 | N = 72 | |
| Splošna stopnja odziva (SSO), n (%) | 12 (17,6) | 6 (8,3) | 9,3 |
| Telesni predel: | |||
| Kri (n) | 17 | 23 | |
| Stopnja odziva (n, %) | 8 (47,1) | 4 (17,4) | 29,7 |
| 95-odstotni IZa | (23,0; 72,2) | (5,0; 38,8) | (–2,2; 57,1) |
| Koža (n) | 68 | 72 | |
| Stopnja odziva (n, %) | 19 (27,9) | 14 (19,4) | 8,5 |
| 95-odstotni IZa | (17,7; 40,1) | (11,1; 38,8) | (–8,3; 24,9) |
| Bezgavke (n) | 41 | 40 | |
| Stopnja odziva (n, %) | 4 (9,8) | 1 (2,5) | 7,3 |
| 95-odstotni IZa | (2,7; 23,1) | (0,1; 13,2) | (–14,3; 28,6) |
M = mogamulizumab, V = vorinostat
Preglednica 4: Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) glede na zdravljeno skupino in stadij
bolezni (randomizirano obdobje zdravljenja)
| Mogamulizumab | Vorinostat | Vrednost P | |
| PFS, meseci | |||
| Populacija ITT | 7,70 (5,67; 10,33) | 3,10 (2,87; 4,07) | < 0,0001 |
| IB/II | 4,7 (2,9–7,47) | 3,9 (2,87–4,73) | 0,6790 |
| III/IV | 10,9 (7,03–15,03) | 3,0 (2,83–3,87) | < 0,0001 |
ITT = z namenom zdravljenja (intent to treat)
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z mogamulizumabom za vse podskupine pediatrične populacije s kožnim T-celičnim limfomom (CTCL) (FM in SS sta podtipa CTCL). Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Farmakokinetiko (FK) mogamulizumaba so ocenili pri odraslih bolnikih s T-celično levkemijo/limfomom (ATL) in CTCL z večkratnimi odmerki v razponu od 0,01 do 1 mg/kg in odmerjanjem vsak teden ali vsaka 2 tedna na podlagi priporočenega odmerka 1,0 mg/kg in režima odmerjanja (1., 8., 15. in 22. dan v prvem 28-dnevnem krogu ter 1. in 15. dan v nadaljnjih 28-dnevnih krogih). Analiza populacijske FK je vključevala 444 bolnikov, ki so prejemali mogamulizumab
v 6 kliničnih preskušanjih. Izpostavljenost mogamulizumabu se je večala sorazmerno z odmerkom
v razponu od 0,1 do 1,0 mg/kg.
Absorpcija
Mogamulizumab se daje po intravenski poti, zato je njegova biološka uporabnost takojšnja in popolna.
Porazdelitev
Na podlagi analize populacijske FK je bila geometrična sredina [% koeficienta variacije (CV%)]
osrednjega volumna porazdelitve (Vc) 3,57 l (20,1 %).
Biotransformacija
Presnovna pot mogamulizumaba ni ugotovljena. Pričakuje se, da bo mogamulizumab razpadel na
manjše peptide in aminokisline po katabolnih poteh tako kot endogeni IgG.
Izločanje
Na podlagi analize populacijske FK je geometrična sredina (% koeficient variacije [CV%]) očistka (CL) 12,0 ml/h (83,7 %), geometrična sredina razpolovnega časa izločanja (t1/2) pa 17 dni (65,5 %).
Linearnost in kopičenje
Mogamulizumab kaže linearno FK v razponu odmerkov od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg. Na podlagi analize populacijske FK so bile koncentracije mogamulizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene po 12 tednih ponavljajočega se odmerjanja, če se je uporabljal priporočeni režim odmerjanja, sistemsko kopičenje pa je bilo 1,7-kratno. Pri analizi modela moči ni bilo opaziti nikakršnega odstopanja od sorazmernosti z odmerkom.
Okvara ledvic
Učinek okvare ledvic na očistek mogamulizumaba je bil ocenjen z analizo populacijske FK pri bolnikih z blago (kreatininski očistek [CrCL] med 60 in 89, n = 157), zmerno (CrCL med 59 in 30, n = 80) ali hudo okvaro ledvic (CrCL manj kot 30 ml/min., n = 2). Med bolniki z blago do hudo
okvaro ledvic in bolniki z normalnim delovanjem ledvic ni bilo klinično pomembnih razlik v očistku
mogamulizumaba.
Okvara jeter
Učinek okvare jeter na očistek mogamulizumaba je bil ocenjen z analizo populacijske FK pri bolnikih z blago okvaro jeter (raven skupnega bilirubina [TB], nižja ali enaka kot zgornja meja normalne vrednosti [ULN] in vrednost AST, višja od ULN, ali vrednost TB, nižja od 1- do 1,5-kratne ULN, in kakršna koli vrednost AST, n = 80) ali zmerno okvaro jeter (vrednost TB, višja od 1,5- do 3-kratne ULN, in kakršna koli vrednost AST; n = 3). Med bolniki z blago do zmerno okvaro jeter in bolniki
z normalnim delovanjem jeter niso ugotovili klinično pomembnih razlik v očistku mogamulizumaba. Mogamulizumaba niso raziskali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (vrednost TB, višja od 3-kratne ULN, in kakršna koli vrednost AST).
Druge posebne skupine bolnikov
V analizah populacijske farmakokinetike so ocenili učinke različnih kovariatov na farmakokinetiko mogamulizumaba. Naslednji dejavniki niso imeli klinično pomembnega vpliva na CL mogamulizumaba: starost (razpon od 22 do 101 leta), spol, etnična pripadnost (razen Japoncev je za druge etnične skupine na voljo malo podatkov), okvara ledvic, blaga ali zmerna okvara jeter, podtip bolezni (fungoidna mikoza (FM) ali Sézaryjev sindrom (SS)), stopnja izraženosti CCR4 ali status ECOG, vendar je treba upoštevati, da so bili bolniki s telesno zmogljivostjo ECOG ≥ 2 izključeni iz kliničnih preskušanj.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Učinkovitost
Analiza izpostavljenost-odziv je pokazala, da učinkovitost ni bila v korelaciji z izpostavljenostjo mogamulizumabu v ključni študiji. Učinkovitost, merjena z izboljšanjem preživetja brez napredovanja bolezni na podlagi ocene raziskovalca, ni bila povezana s povečano izpostavljenostjo mogamulizumabu.
Farmacevtski podatki - POTELIGEO 4 mg/ml
citronska kislina monohidrat glicin
polisorbat 80
natrijev hidroksid (za prilagoditev vrednosti pH) klorovodikova kislina (za prilagoditev vrednosti pH) voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Mogamulizumab se ne sme infundirati sočasno z drugimi zdravili skozi isto intravensko linijo.
Neodprta viala
3 leta.
Po odprtju
Zdravilo POTELIGEO ne vsebuje konzervansa. Po odprtju je treba zdravilo takoj razredčiti in
infundirati (glejte poglavje 6.6).
Po pripravi raztopine za infundiranje
Dokazano je, da je raztopina kemijsko in fizikalno stabilna 24 ur, če se hrani pri sobni temperaturi (25 °C) in na sobni svetlobi. Ta časovna omejitev vključuje shranjevanje raztopine za infundiranje v infuzijski vrečki med infundiranjem. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik.
Shranjevanje ne sme trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, pod pogojem, da je bila
razredčitev opravljena v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
5 ml raztopine v 10-ml stekleni viali (steklo tipa I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim tesnilom in
polipropilensko zaporko s snemljivim pokrovčkom.
Pakiranje z 1 vialo.
Priprava
-
Pred uporabo raztopino preverite ter se prepričajte, da ne vsebuje delcev in ni obarvana. POTELIGEO je bistra do rahlo opalescentna brezbarvna raztopina. Vialo zavrzite, če opazite motnost, obarvanost ali delce.
-
Izračunajte količino zdravila POTELIGEO, ki je potrebna za pripravo raztopine za infundiranje za odmerek 1 mg/kg, glede na telesno maso bolnika (glejte poglavje 4.2). Z aseptično tehniko odvzemite želeno količino zdravila POTELIGEO v brizgo in jo prenesite v infuzijsko vrečko, ki vsebuje 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml). Razredčeno raztopino premešajte z nežnim preobračanjem. Ne stresajte. Končna koncentracija razredčene raztopine mora biti med 0,1 mg/ml in 3,0 mg/ml.
-
Vsaka viala je samo za enkratno uporabo. Morebitno neporabljeno vsebino viale je treba zavreči
skladno z lokalnimi predpisi.
Dajanje zdravila
-
Razredčena raztopina je združljiva z infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida (PVC) ali poliolefina (PO).
-
Zdravilo POTELIGEO se ne sme mešati z drugimi zdravili ali dajati v infuziji skupaj z drugimi zdravili.
-
Zdravilo POTELIGEO je namenjeno samo intravenski uporabi in se ne sme dajati subkutano, intramuskularno, kot bolusni odmerek ali s hitrim intravenskim injiciranjem.
-
Raztopino za infundiranje je treba dajati najmanj 60 minut skozi intravensko linijo s sterilnim 0,22-mikronskim (ali enakovrednim) linijskim filtrom z nizko vezavo beljakovin.