Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci VEGF/VEGFR (žilni

endotelijski rastni dejavnik), oznaka ATC: L01FG02.

Mehanizem delovanja

Receptor rastnega faktorja za žilni endotelij (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) 2 je ključni posrednik pri angiogenezi, ki jo povzroča VEGF. Ramucirumab je humano protitelo, ciljno usmerjeno na receptorje, ki se specifično veže na receptor VEGF 2 ter zavira vezavo VEGF-A, VEGF- C in VEGF-D. Posledično ramucirumab zavira z ligandom stimulirano aktivacijo receptorja VEGF 2 in njegovih nadaljnjih signalnih komponent, vključno s proteinskimi kinazami p44/p42, aktiviranimi z mitogenom, nevtralizacijo z ligandom povzročene proliferacije ter migriranjem humanih endotelijskih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Rak želodca

Študija RAINBOW

RAINBOW, globalna, randomizirana, dvojno slepa študija z zdravilom Cyramza in paklitakselom v primerjavi s placebom in paklitakselom, je bila opravljena s 665 bolniki z lokalno rekurentnim in neoperabilnim ali metastatskim rakom želodca (vključno z adenokarcinomom gastro-ezofagealnega prehoda) po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vsebovala platino in fluoropirimidin, z ali brez antraciklina. Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje, sekundarni opazovani dogodki pa so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni in skupno stopnjo odziva. Vključili so bolnike, pri katerih je bolezen napredovala v času zdravljenja prve izbire ali v 4 mesecih po zadnjem odmerku zdravljenja prve izbire, ter ki so imeli status zmogljivosti 0-1 po ECOG.

Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 za prejemanje zdravila Cyramza in paklitaksela (n = 330) ali placeba in paklitaksela (n = 335). Randomizacija je bila stratificirana z geografsko regijo, časom do napredovanja bolezni od začetka zdravljenja prve izbire (< 6 mesecev v primerjavi z ≥ 6 mesecev) in merljivostjo bolezni. Zdravilo Cyramza v odmerku 8 mg/kg ali placebo sta bila dana z intravenskim infundiranjem vsaka 2 tedna (1. in 15. dan) 28-dnevnega cikla. Paklitaksel v odmerku 80 mg/m² je bil dan z intravenskim infundiranjem 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla.

Večina bolnikov (75 %), ki so bili vključeni v študijo, je pred tem prejemala kombinirano zdravljenje s platino in fluoropirimidinom brez antraciklina. Preostali bolniki (25 %) so pred tem prejemali kombinirano zdravljenje s platino in fluoropirimidinom z antraciklinom. Pri dveh tretjinah bolnikov je prišlo do napredovanja bolezni, medtem ko so se še zdravili z zdravljenjem prve izbire (66,8 %).

Skupini zdravljenja sta bili uravnoteženi glede na izhodiščne demografske podatke bolnikov in lastnosti bolezni: mediana starost je bila 61 let; 71 % bolnikov je bilo moškega spola; 61 % je bilo belcev, 35 % je bilo Azijcev; ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 0 za 39 % bolnikov in 1 za 61 % bolnikov; 81 % bolnikov je imelo merljivo bolezen; 79 % je imelo rak želodca, 21 % pa adenokarcinom gastro-ezofagealnega prehoda. Pri večini bolnikov (76 %) se je poslabšanje bolezni

pojavilo v 6 mesecih po začetku zdravljenja prve izbire. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cyramza in paklitakselom, je bilo mediano trajanje zdravljenja 19 tednov, pri bolnikih, zdravljenih s placebom

in paklitakselom, pa je bilo mediano trajanje zdravljenja 12 tednov. Mediana intenzivnost relativnega odmerka zdravila Cyramza je znašala 98,6 %, placeba pa 99,6 %. Mediana intenzivnost relativnega odmerka paklitaksela je znašala 87,7 % za skupino z zdravilom Cyramza in paklitakselom ter 93,2 % za skupino s placebom in paklitakselom. Podoben odstotek bolnikov je zdravljenje prekinil zaradi neželenih učinkov: 12 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Cyramza in paklitakselom v primerjavi z 11 % bolnikov, zdravljenih s placebom in paklitakselom. Sistemsko zdravljenje proti raku po prekinitvi je prejelo 47,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Cyramza in paklitaksel ter 46,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo in paklitaksel.

Celokupno preživetje je bilo statistično bistveno boljše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in paklitaksel, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in paklitaksel (razmerje tveganja: 0,807; 95-odstotni interval zaupanja: 0,678 do 0,962; p = 0,0169). V skupini z zdravilom Cyramza in paklitakselom se je povečalo mediano preživetje za 2,3 meseca: 9,63 meseca v skupini z zdravilom Cyramza in paklitakselom ter 7,36 meseca v skupini s placebom in paklitakselom. Preživetje brez poslabšanja bolezni je bilo statistično bistveno boljše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in paklitaksel, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in paklitaksel (razmerje tveganja: 0,635;

95-odstotni interval zaupanja: 0,536 do 0,752; p < 0,0001). Mediano preživetje brez poslabšanja bolezni se je v skupini z zdravilom Cyramza in paklitakselom povečalo za 1,5 meseca: 4,4 mesece v skupini z zdravilom Cyramza in paklitakselom in 2,9 meseca v skupini s placebom in paklitakselom. Objektivna stopnja odziva (popolni odziv + delni odziv) je bila statistično bistvena boljša pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in paklitaksel, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in paklitaksel (razmerje obetov 2,140; 95-odstotni interval zaupanja: 1,499 do 3,160; p = 0,0001).

Objektivna stopnja odziva v skupini z zdravilom Cyramza in paklitakselom je znašala 27,9 %, v skupini s placebom in paklitakselom pa 16,1 %. Izboljšanja v preživetju in preživetju brez poslabšanja bolezni so konsistentno opažali v vnaprej določenih podskupinah, ki so temeljile na starosti, spolu, rasi v večini drugih vnaprej določenih podskupin. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 9.

Preglednica 9: Povzetek podatkov o učinkovitosti – populacija, namenjena za zdravljenje (ITT)

Okrajšave: IZ = interval zaupanja, PO = popolni odziv, DO = delni odziv, CMH= Cochran-Mantel- Haenszel

Število ogroženih

Verjetnost celokupnega preživetja

Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja za zdravilo Cyramza in paklitaksel v primerjavi s placebom in paklitakselom v študiji RAINBOW

Število ogroženih

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja brez napredovanja bolezni za zdravilo Cyramza in paklitaksel v primerjavi s placebom in paklitakselom v študiji RAINBOW

Študija REGARD

REGARD, mednarodna, randomizirana, dvojno slepa študija z zdravilom Cyramza in najboljšo

podporno nego v primerjavi s placebom in najboljšo podporno nego, je bila opravljena s 355 bolniki z

lokalno rekurentnim in neoperabilnim ali metastatskim rakom želodca (vključno z adenokarcinomom gastro-ezofagealnega prehoda) po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vsebovala platino ali fluoropirimidin. Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje, sekundarni opazovani dogodki pa so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni. Vključili so bolnike, pri katerih je bolezen napredovala v času zdravljenja prve izbire ali v 4 mesecih po zadnjem odmerku zdravljenja pri metastatski bolezni, ali med dopolnilnim zdravljenjem ali v 6 mesecih po zadnjem odmerku dopolnilnega zdravljenja, ter ki so imeli status zmogljivosti 0-1 po ECOG. Za vključitev v študijo so morali bolniki imeti skupni bilirubin ≤ 1,5 mg/dl ter vrednosti AST in ALT ≤ 3-kratna vrednost ULN, oziroma ≤ 5-kratna vrednost ULN, če so bile prisotne metastaze jeter.

Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2:1 za prejemanje intravenske infuzije zdravila Cyramza 8 mg/kg (n = 238) ali placeba (n = 117) vsaka 2 tedna. Randomizacija je bila stratificirana z izgubo

telesne mase v obdobju predhodnih 3 mesecev (≥ 10 % proti < 10 %), geografsko regijo in mestom primarnega tumorja (želodec proti gastro-ezofagealnemu prehodu). Izhodiščni demografski podatki in lastnosti bolezni so bili uravnoteženi. Ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 1 za 72 % bolnikov. V študiji REGARD ni bilo bolnikov s cirozo jeter razreda B ali C po Child-Pughu. 11 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Cyramza, in 6 % bolnikov, ki so prejemali placebo, je zdravljenje prekinilo zaradi neželenih učinkov. Celokupno preživetje je bilo statistično bistveno boljše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (razmerje tveganja: 0,776; 95-odstotni interval zaupanja: 0,603 do 0,998; p = 0,0473), kar ustreza 22-odstotnemu zmanjšanju tveganja smrti ter povečanju v medianem preživetju na 5,2 meseca za zdravilo Cyramza s 3,8 meseca za placebo. Preživetje brez poslabšanja bolezni je bilo statistično bistveno boljše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (razmerje tveganja: 0,483; 95-odstotni interval zaupanja: 0,376 do 0,620; p < 0,0001), kar ustreza 52-odstotnemu zmanjšanju tveganja napredovanja bolezni ter povečanju v medianem preživetju brez poslabšanja bolezni na 2,1 meseca za zdravilo Cyramza z 1,3 meseca za placebo. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 10.

Preglednica 10: Povzetek podatkov o učinkovitosti – ITT populacija

Okrajšave: IZ = interval zaupanja

Verjetnost celokupnega preživetja

Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja za zdravilo Cyramza v primerjavi s placebom v študiji REGARD

Čas od randomizacije (meseci)

Število ogroženih

Na podlagi omejenih podatkov o bolnikih iz študije REGARD z želodčnim rakom, pozitivnim na gen HER2 ali z adenokarcinomom gastro-ezofagealnega prehoda ter bolnikov, ki so bili predhodno zdravljeni s trastuzumabom (v študiji RAINBOW), se šteje za malo verjetno, da bi zdravilo Cyramza imelo škodljiv učinek ali da ne bi imelo nobenega učinka pri bolnikih z rakom želodca, pozitivnim na gen HER2. Naknadne analize nestratificirane podskupine bolnikov iz študije RAINBOW, ki so bili predhodno zdravljeni s trastuzumabom (n = 39) kažejo na korist za preživetje teh bolnikov (razmerje tveganja: 0,679, 95-% interval zaupanja 0,327, 1,419) in so dokazale korist za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (razmerje tveganja: 0,399, 95-% interval zaupanja 0,194, 0,822).

Kolorektalni rak

Študija RAISE

Študija RAISE je bila globalna, randomizirana, dvojno slepa študija učinkov zdravila Cyramza in sheme FOLFIRI v primerjavi z učinki placeba in sheme FOLFIRI pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, z napredovanjem bolezni ob ali po predhodnem zdravljenju prve izbire z bevacizumabom, oksaliplatinom in fluoropirimidinom. Bolniki so morali imeti indeks stanja zmogljivosti ECOG 0 ali 1, njihova bolezen pa je morala v zadnjih šestih mesecih od zadnjega odmerka zdravljenja prve izbire napredovati. Bolniki so morali imeti zadovoljivo koagulacijsko funkcijo ter delovanje jeter in ledvic. Bolniki z anamnezo nenadzorovanih dednih ali pridobljenih krvavitev ali trombotskih motenj ali z nedavno hudo (d ≥ 3) krvavitvijo in bolniki, pri katerih je v

12 mesecih pred randomizacijo prišlo do arterijskega trombotskega dogodka (ATE), so bili izključeni. Bolniki so bili izključeni tudi, če je pri njih prišlo do katerega koli izmed naslednjih dogodkov: arterijski trombotski dogodek, hipertenzija stopnjer 4, proteinurija stopnje 3, krvavitev 3–4 ali perforacija prebavil med zdravljenjem prve izbire z bevacizumabom.

Skupno je bilo randomiziranih 1072 bolnikov (v razmerju 1 : 1) bodisi za prejemanje zdravila Cyramza (n = 536) v odmerku 8 mg/kg ali placeba (n = 536) v kombinaciji s shemo FOLFIRI. Vsa zdravila so bila dana intravensko. Režim sheme FOLFIRI je bil: irinotekan 180 mg/m², dan v

90 minutah, in folinska kislina 400 mg/m², dana sočasno v 120 minutah; sledil je bolus 5fluorouracila (5FU) 400 mg/m², dan v 2 do 4 minutah; sledil je odmerek 5FU 2400 mg/m², dan z neprekinjeno infuzijo v 46 do 48 urah. Cikli zdravljenja v obeh skupinah so se ponavljali na vsaka 2 tedna. Bolniki, ki so zaradi neželenega učinka prenehali uporabljati eno ali več komponent zdravljenja, so lahko nadaljevali zdravljenje z drugimi komponentami zdravljenja do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje (OS), sekundarni opazovani dogodki pa so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), objektivno stopnjo odziva (ORR) in kakovost življenja, ocenjeno z uporabo vprašalnika Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka (European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EORTC) QLQC30. Randomizacija je bila stratificirana po geografski regiji, statusu KRAS tumorja (mutanten ali divjega tipa) in času do napredovanja bolezni po začetku zdravljenja prve izbire (< 6 mesecev v primerjavi z ≥ 6 meseci).

Demografske in izhodiščne lastnosti za ITT populacijo so bile podobne v obeh skupinah zdravljenja. Mediana starost je bila 62 let in 40 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let; 57 % bolnikov je bilo moškega spola; 76 % bolnikov je bilo belcev in 20 % bolnikov je bilo azijske rase; 49 % bolnikov je imelo indeks stanja zmogljivosti ECOG 0; 49 % bolnikov je imelo tumorje z mutantnim KRAS; pri 24 % bolnikov je bil čas do napredovanja bolezni < 6 mesecev po začetku zdravljenja prve izbire. Sistemsko

zdravljenje raka je po prekinitvi prejelo 54 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Cyramza in shemo FOLFIRI, in 56 % bolnikov, ki so prejemali placebo in shemo FOLFIRI.

Celokupno preživetje se je statistično pomembno izboljšalo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in shemo FOLFIRI, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in shemo FOLFIRI (RT: 0,844; 95 % IZ: 0,730 do 0,976; p = 0,0219). Opazili so porast medianega preživetja za 1,6 meseca v korist skupine z zdravilom Cyramza in shemo FOLFIRI: 13,3 meseca v skupini z zdravilom Cyramza in shemo FOLFIRI in 11,7 meseca v skupini s placebom in shemo FOLFIRI. Preživetje brez napredovanja bolezni se je statistično pomembno izboljšalo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in shemo FOLFIRI, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in shemo FOLFIRI (RT: 0,793; 95 % IZ: 0,697 do 0,903; p = 0,0005). Opazili so porast medianega preživetja brez napredovanja bolezni za 1,2 meseca v korist skupine z zdravilom Cyramza in shemo FOLFIRI:

5,7 meseca v skupini z zdravilom Cyramza in shemo FOLFIRI in 4,5 meseca v skupinis placebom in shemo FOLFIRI. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 11 in na slikah 4 in 5.

Opravljene so bile vnaprej določene analize za celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni s faktorji stratifikacije. RT za celokupno preživetje je znašal 0,82 (95 % IZ: 0,67 do 1,0) pri bolnikih s tumorjem divjega tipa KRAS in 0,89 (95 % IZ: 0,73 do 1,09) pri bolnikih s tumorjem mutantnega KRAS. Pri bolnikih s časom do napredovanja bolezni ≥ 6 mesecev po začetku zdravljenja prve izbire je bil RT za celokupno preživetje 0,86 (95 % IZ: 0,73 do 1,01) in 0,86 (95 % IZ: 0,64 do 1,13) pri bolnikih s časom do napredovanja bolezni < 6 mesecev po začetku zdravljenja prve izbire.

Opravljene so bile vnaprej določene analize podskupin za preživetje brez napredovanja bolezni in za celokupno preživetje glede na starost (< 65 in ≥ 65 let), spol, raso, indeks stanja zmogljivosti ECOG (0 ali ≥ 1), število vključenih organov, izključno jetrne metastaze, mesto primarnega tumorja (kolon ali rektum), ravni karcinoembrionskega antigena (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l), ki so vse pokazale učinek zdravljenja v korist zdravila Cyramza in sheme FOLFIRI pred placebom in shemo FOLFIRI. V 32 od 33 vnaprej določenih analiz podskupin za celokupno preživetje je bil RT < 1,0. Edina podskupina z RT > 1 je bila skupina bolnikov z napredovanjem bolezni od začetka zdravljenja prve izbire z bevacizumabom < 3 mesece (RT: 1,02 [95 % IZ: 0,68 do 1,55]). Ta podskupina je skupina, za katero se lahko šteje, da je imela agresivno bolezen, ki je relativno odporna proti zdravljenju prve izbire. V obeh skupinah zdravljenja je bilo pri bolnikih z nevtropenijo katerega koli razreda preživetje daljše kot pri bolnikih, pri katerih se nevtropenija ni pojavila. Porast medianega celokupnegapreživetja med bolniki z nevtropenijo in bolniki brez nevtropenije je bil večji v skupini z ramucirumabom

(16,1 meseca) v primerjavi s skupino s placebom (12,6). Mediana celokupnega preživetja pri bolnikih, ki niso imeli nevtropenije je bila 10,7 meseca v obeh skupinah zdravljenja.

Preglednica 11: Povzetek podatkov o učinkovitosti – ITT populacija

Okrajšave: IZ = interval zaupanja

n-Mei LFIRI

Verjetnost celokupnega

Slika 5: Kapla in shemo FO

erjeve krivulje preživetja brez napredovanja bolezni za zdravilo Cyramza v primerjavi s placebom in shemo FOLFIRI v študiji RAISE

preživetja

Slika 4: Kaplan-Meierjeve krivulje celokupnega preživetja za zdravilo Cyramza in shemo FOLFIRI v primerjavi s placebom in shemo FOLFIRI v študiji RAISE

Objektivna stopnja odziva je bila v obeh skupinah zdravljenja podobna (13,4 % pri ramucirumabu in shemi FOLFIRI v primerjavi z 12,5 % pri placebu in shemi FOLFIRI). Stopnja nadzorovanja bolezni (popoln odziv in delni odziv in stabilna bolezen) je bila številčno višja pri bolnikih, ki so se zdravili v skupini z ramucirumabom in shemo FOLFIRI, v primerjavi s skupino s placebom in shemo FOLFIRI (74,1 % v primerjavi z 68,8 %). V vprašalniku EORTC QLQC30 so bolniki v skupini zdravljenja z ramucirumabom in shemo FOLFIRI poročali o prehodnem upadu kakovosti življenja na večini lestvic v primerjavi z bolniki v skupini zdravljenja s placebom in shemo FOLFIRI. V prvem mesecu zdravljenja so poročali o redkih razlikah med obema skupinama.

NSCLC

Študija RELAY

RELAY je bila globalna, randomizirana, dvojno slepa študija 3. faze z zdravilom Cyramza in erlotinibom v primerjavi s placebom in erlotinibom, v kateri so randomizirali (1 : 1) 449 predhodno nezdravljenih bolnikov z metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC) z aktivacijsko

mutacijo z delecijo eksona 19 ali eksona 21 (L858R) na receptorju epidermalnega rastnega faktorja (EGFR) ob vstopu v študijo. Bolniki, ki so bili primerni za vključitev, so imeli status zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Bolniki z metastazami v osrednjem živčnem sistemu ali z znanimi mutacijami T790M EGFR v izhodišču niso bili vključeni v študijo. Bolniki z visokim tveganjem za krvavitve, srčnožilne dogodke, vključno z bolniki, ki so imeli kakršenkoli arterijski trombotični dogodek v 6 mesecih po vključitvi, so bili prav tako izključeni iz študije.

Demografski podatki bolnikov in izhodiščne lastnosti bolezni so bili med obema skupinama uravnoteženi. 77 % bolnikov je bilo azijske rase, 22 % je bilo belcev. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Cyramza in erlotinibom, so doživeli statistično pomembno izboljšanje v preživetju brez napredovanja bolezni (PFS), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom in erlotinibom (preglednica 12).

Konsistentne rezultate so opazili v vseh podskupinah, vključno z delecijami na eksonu 19 in substitucijo na eksonu 21 (L858R), starostjo, raso (razmerje tveganja pri belcih: 0,618; razmerje tveganja pri azijski rasi: 0,638), kadilci in pacienti, ki niso nikoli kadili. Podatki o celokupnem preživetju v času primarne analize preživetja brez napredovanja bolezni še niso bili zreli (17,6- odstotna zrelost). Učinki študije RELAY so prikazani v preglednici 12 in na sliki 6.

Preglednica 12: Povzetek podatkov o učinkovitosti v študiji RELAY–populacija z namenom zdravljenja (ITT – Intent to treat)

Okrajšave: IZ = interval zaupanja, ND = ni doseženo, PO = popolni odziv, DO = delni odziv. Za testiranje celokupnega preživetja so uporabili hierarhični postopek testiranja. Pri kazalnikih je bila spremenljivka alfa zaščitena.

Slika 6: Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja brez napredovanja bolezni za zdravilo Cyramza in erlotinib v primerjavi s placebom in erlotinibom v študiji RELAY

Končno analizo celokupnega preživetja, ki ni bila podprta s študijo, so opravili pri 297 dogodkih (66,1-odstotna zrelost). Stratificirani RT za celokupno preživetje je znašal 0,98 [95 % CI: 0,78 - 1,24, p = 0,864] z medianim celokupnim preživetjem 51,1 meseca [95 % IZ: 44,85 - 57,26] za zdravilo Cyramza in erlotinib v primerjavi z 46,0 meseca [95 % IZ: 43,56 - 53,03] za placebo in erlotinib.

Študija REVEL

Študija REVEL, randomizirana, dvojno slepa študija učinka zdravila Cyramza in docetaksela v primerjavi z učinkom placeba in docetaksela, je bila opravljena s 1253 bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim ploščatoceličnim ali neploščatoceličnim NSCLC, z napredovanjem bolezni ob ali po enem zdravljenju na osnovi platine. Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za prejemanje zdravila Cyramza in docetaksela (n = 628) ali placeba in docetaksela (n = 625). Randomizacija je bila stratificirana po geografski regiji, spolu, predhodnem vzdrževanju stanja in indeksu stanja zmogljivosti ECOG. Zdravilo Cyramza v odmerku 10 mg/kg ali placebo in docetaksel v odmerku 75 mg/m² so dajali z intravensko infuzijo na 1.

dan 21dnevnega cikla. V centrih v Vzhodni Aziji so dajali manjši odmerek docetaksela 60 mg/m² vsakih 21 dni. Bolniki z nedavnimi resnimi pljučnimi krvavitvami, krvavitvami v prebavilih ali krvavitvami po kirurškem posegu, dokazi o krvavitvah v osrednjem živčnem sistemu, prepletenostjo tumorja z glavnimi dihalnimi potmi ali krvnimi žilami, kavitacijo znotraj tumorja in anamnezo pomembnih krvavitev ali nenadzorovanimi trombotskimi motnjami so bili izključeni. Prav tako so bili izključeni bolniki, ki so prejemali kakršno koli zdravljenje proti strjevanju krvi in/ali kronično zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali drugimi zaviralci agregacije trombocitov, ter bolniki z nezdravljenimi, klinično nestabilnimi metastazami v možganih/osrednjem živčnem sistemu. Dovoljena je bila uporaba zdravila Aspirin v odmerkih do 325 mg/dan (glejte poglavje 4.4). Vključeno je bilo omejeno število nebelcev, zlasti temnopoltih bolnikov (2,6 %). Zato so izkušnje s kombinacijo ramucirumaba in docetaksela pri teh bolnikih z napredovalim NSCLC ter pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, srčno-žilno boleznijo in prekomerno telesno maso omejene.

Demografski podatki bolnikov in izhodiščne lastnosti bolezni so bili med obema skupinama v splošnem uravnoteženi: mediana starost je bila 62 let; 67 % bolnikov je bilo moškega spola; 82 % bolnikov je bilo belcev, 13 % bolnikov je bilo azijske rase; indeks stanja zmogljivosti ECOG je pri

32 % bolnikov znašal 0, pri 67 % bolnikov 1; 73 % bolnikov je imelo neploščatocelično histologijo in 26 % bolnikov je imelo ploščatocelično histologijo. Najpogostejša predhodna zdravljenja so vključevala pemetreksed (38 %), gemcitabin (25 %), taksan (24 %) in bevacizumab (14 %); 22 % bolnikov je prejemalo predhodno vzdrževalno zdravljenje. Mediano trajanje zdravljenja z docetakselom je znašalo 14,1 tedna v skupini z ramucirumabom in docetakselom (z mediano vrednostjo 4,0 prejete infuzije) in 12,0 tedna v skupini s placebom in docetakselom (z mediano vrednostjo 4,0 prejete infuzije).

Celokupno preživetje se je statistično pomembno izboljšalo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in docetaksel, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in docetaksel (RT: 0,857; 95 %

IZ: 0,751 do 0,979; p = 0,024). Opazili so porast medianega preživetja za 1,4 meseca v korist skupine z zdravilom Cyramza in docetaksel: 10,5 meseca v skupini z zdravilom Cyramza in docetaksel in

9,1 meseca v skupini s placebom in docetaksel. Preživetje brez napredovanja bolezni se je statistično pomembno izboljšalo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in docetaksel, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in docetaksel (RT: 0,762; 95 % IZ: 0,677 do 0,859; p < 0,001).

Opazili so porast medianega preživetja brez napredovanja bolezni za 1,5 meseca v korist skupine z zdravilom Cyramza in docetaksel: 4,5 meseca v skupini z zdravilom Cyramza in docetaksel in

3 mesece v skupini s placebom in docetaksel. Objektivna stopnja odziva (popolni odziv [PO] + delni odziv [DO]) se je pomembno izboljšala pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cyramza in docetaksel, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in docetaksel (22,9 % v primerjavi s 13,6 %, p < 0,001). Primarna analiza kakovosti življenja (QoL) je pri obeh skupinah zdravljenja pokazala podoben čas do poslabšanja vseh ocen na lestvicah simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale; LCSS).

Konsistentno izboljšanje (ramucirumab in docetaksel v primerjavi s placebom in docetakselom) so opazili v pomembnih podskupinah za preživetje brez poslabšanja bolezni in celokupno preživetje. Rezultati podskupine za celokupno preživetje so vključevali naslednje: neploščatocelična histologija (RT: 0,83; 95 % IZ: 0,71 do 0,97; mediano celokupno preživetje [mOS]: 11,1 v primerjavi z

9,7 meseca) in ploščatocelična histologija (RT: 0,88; 95 % IZ: 0,69 do 1,13; mOS: 9,5 v primerjavi z

8,2 meseca); bolniki s predhodnim vzdrževanjem (RT: 0,69; 95 % IZ: 0,51 do 0,93; mOS: 14,4 v primerjavi z 10,4 meseca); čas od začetka predhodnega zdravljenja < 9 mesecev (RT: 0,75; 95 %

IZ: 0,64 do 0,88; mOS: 9,3 v primerjavi s 7,0 meseca); bolniki < 65 let (RT: 0,74; 95 % IZ: 0,62, 0,87; mOS: 11,3 v primerjavi z 8,9 meseca). Pri bolnikih, ki so prejemali ramucirumab in docetaksel za zdravljenje napredovalega NSCLC z napredovanjem bolezni po kemoterapiji na osnovi platine, so opazili trend manjše učinkovitosti z naraščajočo starostjo (glejte poglavje 5.1). V podskupini bolnikov

≥ 65 let niso opazili razlik v učinkovitosti med skupinama zdravljenja (RT za SP: 1,10; 95 % IZ: 0,89, 1,36; mediani SP [mOS]: 9,2 v primerjavi z 9,3 meseca, glejte poglavje 4.4); bolniki, predhodno zdravljeni s taksani (RT: 0,81; 95 % IZ: 0,62 do 1,07; mOS: 10,8 v primerjavi z 10,4 meseca), in bolniki, pri katerih je bil čas od začetka predhodnega zdravljenja ≥ 9 mesecev (HR 0,95; 95 % IZ: 0,75 do 1,2; mOS: 13,7 v primerjavi s 13,3 meseca). Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 13.

Preglednica 13: Povzetek podatkov o učinkovitosti – ITT populacija

Okrajšave: IZ = interval zaupanja, PO = popolni odziv, DO = delni odziv, CMH = Cochran-Mantel- Haenszel

Slika 7: Kaplan-Meierjeve krivulje celokupnega preživetja za zdravilo Cyramza in docetaksel v primerjavi s placebom in docetakselom v študiji REVEL

Slika 8: Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja brez napredovanja bolezni za zdravilo Cyramza in docetaksel v primerjavi s placebom in docetakselom v študiji REVEL

Hepatocelularni karcinom

Študija REACH-2

Študija REACH-2 je bila globalna, randomizirana, dvojno slepa študija zdravila Cyramza in najboljšega podpornega zdravljenja v primerjavi s placebom in najboljšim podpornim zdravljenjem. Vanjo je bilo randomiziranih (2 : 1) 292 bolnikov s hepatocelularnim karcinomom, ki so imeli ob vstopu v študijo vrednost AFP v serumu ≥ 400 ng/ml. Bolnikom, vključenim v študijo, je bolezen napredovala ob ali po predhodnem zdravljenju s sorafenibom oziroma ti bolniki sorafeniba niso prenašali. Primerni bolniki so imeli stanje bolezni razreda A po lestvici Child-Pugh (rezultat < 7), očistek kreatinina ≥ 60 ml/min in stanje zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Poleg tega so imeli bolniki bolezen v stadiju B po razvrstitvi Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) in niso bili več primerni za lokoregionalno zdravljenje, ali pa so imeli bolezen v stadiju C po razvrstitvi BCLC. Bolniki z možganskimi metastazami, leptomeningealno boleznijo, nenadzorovano kompresijo hrbtenjače, z anamnezo hepatične encefalopatije ali klinično pomembnega ascitesa ali s trenutno hepatično encefalopatijo ali klinično pomembnim ascitesom, hudo krvavitvijo iz varic v zadnjih treh mesecih pred zdravljenjem ali varicami v želodcu ali požiralniku z velikim tveganjem za krvavitev so bili iz študije izključeni. Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje. Meja za zahtevano zvišano vrednost AFP ob vstopu v študijo REACH-2 je bila določena glede na rezultate preživetja pri predhodno opredeljeni podskupini z eksplorativno analizo v študiji REACH, predhodno opravljeni podporni klinični študiji 3. faze pri 565 bolnikih s hepatocelularnim karcinomom, randomiziranih

(1 : 1) na zdravilo Cyramza in najboljše podporno zdravljenje ali placebo in najboljše podporno zdravljenje, pri katerih je bolezen napredovala ob ali po predhodnem zdravljenju s sorafenibom.

V študiji REACH-2 sta bili skupini zdravljenja uravnoteženi glede na izhodiščne demografske podatke bolnikov in lastnosti bolezni, razen glede vrednosti AFP, ki je bila nižja v skupini, ki je prejemala placebo. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cyramza, je prišlo do statistično značilnega izboljšanja celokupnega preživetja v primerjavi s placebom (preglednica 14). Glavni rezultat učinkovitosti v študiji REACH-2 je bil podprt s statistično značilnim izboljšanjem preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cyramza, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s

placebom. Relativni učinek zdravljenja (ocenjen s HR) zdravila Cyramza v primerjavi s placebom je bil na splošno konsistenten med podskupinami, ki so vključevale podskupine glede na starost, raso, etiologijo bolezni in razlog za prekinitev zdravljenja s sorafenibom (napredovala bolezen v primerjavi z neprenašanjem). Za ramucirumab so v študiji REACH-2 opazili pomembno povezavo med izpostavljenostjo in učinkovitostjo (glejte poglavje 5.2). Rezultati učinkovitosti v študiji REACH-2 so prikazani v preglednici 14 in na sliki 9.

Preglednica 14: Povzetek podatkov o učinkovitosti v študiji REACH-2 – ITT populacija

Okrajšave: IZ = interval zaupanja, CR = popoln odziv, ORR = objektivna stopnja odziva in PR = delni odziv

Slika 9: Kaplan-Meierjeve krivulje celokupnega preživetja za zdravilo Cyramza v primerjavi s placebom v študiji REACH-2

Bolniki s stanjem zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2

Bolniki z oceno ECOG ≥ 2 so bili izključeni iz ključnih študij za vse indikacije, zato varnost in

učinkovitost zdravila Cyramza v tej populaciji bolnikov nista znani.

Imunogenost

Bolnike v dveh študijah 3. faze, RAINBOW in REGARD, so v številnih časovnih točkah testirali glede protiteles na zdravila. Testirali so vzorce, pridobljene pri 956 bolnikih: 527 bolnikov je bilo zdravljenih z ramucirumabom, 429 pa s kontrolnim zdravilom. Pri enajstih (2,2 %) bolnikih, zdravljenih z ramucirumabom, in dveh (0,5 %) bolnikih, zdravljenih s kontrolnim zdravilom, so se razvila protitelesa na zdravila. Pri nobenem od bolnikov s protitelesi na zdravila se ni razvila reakcija, povezana z infuzijo. Noben bolnik ni imel nevtralizacijskih protiteles za ramucirumab. Podatki za oceno učinkov protiteles na zdravila na učinkovitost ali varnost ramucirumaba niso zadostni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Cyramza za vse podskupine pediatrične populacije za adenokarcinom želodca, adenokarcinom kolona in rektuma, za pljučni rak ter za rak jeter (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Varnost in farmakokinetika (FK) ramucirumaba, danega v obliki monoterapije, sta bili ocenjeni v študiji I4TMCJVDA, ki je bila multicentična, odprta študija 1. faze s pediatričnimi bolniki in mladimi odraslimi bolniki starosti od 1 do 21 let, namenjena določanju priporočenega odmerka za 2. fazo (RP2D). Študija je bila sestavljena iz dveh delov. V delu A so ramucirumab dajali 23 bolnikom z rekurentnimi ali neodzivnimi tumorji, ki niso bili v osrednjem živčnem sistemu, v odmerku 8 mg/kg ali 12 mg/kg intravensko, v obdobju 60 minut vsaka 2 tedna. Pri tem niso dosegli največjega tolerančnega odmerka. Določili so odmerek RP2D, ki je 12 mg/kg ob dajanju vsaka 2 tedna. V delu B so ramucirumab dajali v RP2D 6 bolnikom s ponovljenimi ali neodzivnimi tumorji v osrednjem živčnem sistemu za oceno prenašanja zdravila v tej populaciji. V nobenem od obeh delov (A in B) niso opazili tumorskih odzivov.

Učinkovitost in varnost ramucirumaba v kombinaciji s ciklofosfamidom in vinorelbinom v primerjavi s ciklofosfamidom in vinorelbinom samima sta bili ocenjeni v študiji J1S-MCJV01 (JV01), ki je bila randomizirana, multicentrična, globalna študija 2. faze s 30 pediatričnimi bolniki in mladimi odraslimi

starosti od 36 mesecev do 29 let s ponovljenim, rekurentnim ali neodzivnim dezmoplastičnim drobnoceličnim tumorjem (DSRCT – desmoplastic small round cell tumour). Randomizacija (2:1) je bila stratificirana s stadijem ob ponovitvi (metastatska bolezen v primerjavi z lokalno napredovalo boleznijo). Študija JV01 ni dosegla vnaprej določenega merila uspešnosti študije, ki je za dokaz uspešnosti intervencije zahtevalo 99-% posteriorno verjetnost za superiornost (HR < 1). Ob končni analizi je bilo v skladu s frekventistično analizo mediano PFS v poskusni skupini 6,75 meseca, v kontrolni skupini pa 1,71 meseca (HR 0,465 [80-% IZ: 0,261; 0,827]). V poskusni skupini je prišlo do enega delnega odziva in enega popolnega odziva. V kontrolni skupini so opazili en delni odziv in nobenega popolnega odziva. Zaradi omejene velikosti te študije ni mogoče izpeljati sklepa, da koristi uporabe odtehtajo tveganja.

Učinkovitost in varnost ramucirumaba v kombinaciji z gemcitabinom in docetakselom v primerjavi z gemcitabinom in docetakselom samim sta bili ocenjeni v študiji J1S-MC-JV02 (JV02), ki je bila randomizirana, multicentična, globalna študija 2. faze s 23 pediatričnimi bolniki in mladimi odraslimi bolniki starosti od 36 mesecev do 29 let s ponovljenim, rekurentnim ali napredovalim sinovijskim sarkomom (SS). Randomizacija (2:1) je bila stratificirana s stadijem ob ponovitvi (metastatska bolezen v primerjavi z lokalnonapredovalo boleznijo). Študija je bila končala brez formalne ocene primarnega opazovanega dogodka PFS, ker ob vmesni analizi neuspešnosti študija JV02 ni dosegla vnaprej določenega 60-odstotnega zaupanja v superiornost zdravljenja (HR PFS manj kot 1 za SS). V poskusni skupini je prišlo do enega delnega odziva, popolnega odziva pa ni bilo nobenega. V kontrolni skupini niso opazili nobenih odzivov, ne popolnih in ne delnih.

Po režimu odmerjanja 8 mg/kg vsaka 2 tedna so bile pred dajanjem četrtega in sedmega odmerka ramucirumaba, danega v obliki monoterapije, v serumu bolnikov z napredovalim rakom želodca dosežene geometrične srednje vrednosti ramucirumaba C^min 49,5 μg/ml (obseg 6,3-228 μg/ml) in 74,4 μg/ml (obseg 13,8-234 μg/ml). V serumu bolnikov s hepatocelularnim karcinomom so bile geometrične srednje vrednosti ramucirumaba C^min pred dajanjem drugega, četrtega in sedmega odmerka ramucirumaba 23,5 μg/ml (obseg 2,976,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (obseg 4,2137 μg/ml) oziroma

60,2 μg/ml (obseg 18,3123 μg/ml).

Ob upoštevanju režima odmerjanja 8 mg/kg ramucirumaba vsaka 2 tedna v kombinaciji s shemo FOLFIRI je geometrično povprečje vrednosti C^min za ramucirumab v serumu bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom znašalo 46,3 μg/ml (razpon 7,7–119 μg/ml) in 65,1 μg/ml (razpon 14,5–

205 μg/ml) pred dajanjem tretjega oziroma petega odmerka.

Ob upoštevanju režima odmerjanja 10 mg/kg ramucirumaba vsake 3 tedne je geometrično povprečje

vrednosti C^min za ramucirumab v serumu bolnikov z NSCLC znašalo 28,3 μg/ml (razpon 2,5–

108 μg/ml) in 38,4 μg/ml (razpon 3,1–128 μg/ml) pred dajanjem tretjega oziroma petega odmerka ramucirumaba, danega v kombinaciji z docetakselom.

Ob režimu odmerjanja 10 mg/kg ramucirumaba vsaka 2 tedna so v serumu bolnikov z NSCLC za ramucirumab, ki je bil dan v kombinaciji z erlotinibom, geometrična povprečja ramucirumaba C^min znašala 68,5 μg/ml (obseg 20,3–142 μg/ml) in 85,7 μg/ml (obseg 36,0–197 μg/ml) pred dajanjem četrtega in sedmega odmerka.

Absorpcija

Zdravilo Cyramza se daje v obliki intravenske infuzije. Z drugimi načini dajanja zdravila niso opravili

študij.

Porazdelitev

Po načelih populacijske farmakokinetike je povprečni (% koeficient variacije, CV) porazdelitveni volumen za ramucirumab v ravnotežnem stanju znašal 5,4 l (15 %).

Biotransformacija

Presnove ramucirumaba niso proučevali. Protitelesa se v glavnem izločajo s katabolično razgradnjo.

Izločanje

Po načelih populacijske farmakokinetike je bil povprečni (CV %) očistek ramucirumaba 0,015 l/uro (30 %), povprečen razpolovni čas pa je znašal 14 dni (20 %).

Odvisnost odmerka od časa

Jasnega odstopanja od sorazmernosti odmerka v farmakokinetiki ramucirumaba od 6 mg/kg do 20 mg/kg ni bilo. Opazili so stopnjo kopičenja 1,5, ko so ramucirumab odmerjali vsaka 2 tedna. Na podlagi simulacij z uporabo modela populacijske farmakokinetike naj bi bilo ravnotežno stanje doseženo s šestim odmerkom.

Starejši

Na podlagi populacijske farmakokinetike niso opazili razlik v izpostavljenosti ramucirumabu pri bolnikih, starih ≥ 65 let, v primerjavi z bolniki, starimi < 65 let.

Bolniki z ledvično okvaro

Formalne študije, ki bi ocenjevale učinek ledvične okvare na farmakokinetiko ramucirumaba, niso bile opravljene. Na podlagi populacijske farmakokinetike je bila izpostavljenost ramucirumabu pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem ledvic (izračunani kreatininski očistek [CrCl] ≥ 60 do

< 90 ml/min) in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (CrCl ≥ 30 do < 60 ml/min) ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic (CrCl 15 do 29 ml/min) podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (CrCl ≥ 90 ml/min).

Bolniki z jetrno okvaro

Formalne študije, ki bi ocenjevale učinek jetrne okvare na farmakokinetiko ramucirumaba, niso bile opravljene. Na podlagi populacijske farmakokinetike je bila izpostavljenost ramucirumabu pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem jeter (celokupni bilirubin > 1,0‒1,5-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ULN) in kakršna koli vrednost AST ali celokupnega bilirubina ≤ 1,0 ULN in AST

> ULN) ali zmerno okvarjenim delovanjem jeter (celokupni bilirubin > 1,5–3,0 ULN in kakršna koli vrednost AST) podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (celokupni bilirubin in AST

≤ ULN). Ramucirumaba niso proučevali pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (celokupni bilirubin > 3,0 ULN in kakršna koli vrednost AST).

Pediatrična populacija

Povprečna maksimalna koncentracija je bila 165 μg/ml po odmerku 8 mg/kg (študija JVDA),

231 μg/ml po odmerku 9 mg/kg (študija JV02), 238 µg/ml (CV % = 35) po odmerku 12 mg/kg (študija

JV01) in 285 μg/ml (CV % = 26) po odmerku 12 mg/kg (študija JVDA). Vrednost C^trough 15. dan

1. cikla (n = 19) je bila 41,6 (CV % = 57) v študiji JV01 in 48,3 µg/ml (CV % = 41) v študiji JVDA. Izpostavljenost ramucirumabu pri pediatričnih bolnikih in pri mladih odraslih bolnikih (otroci

> 12 mesecev in < 21 let) z neodzivnimi čvrstimi tumorji, vključno s tumorji v osrednjem živčnem sistemu, je bila po enkratnem odmerku ali po večkratnih odmerkih 8 mg/kg ali 12 mg/kg podobna izpostavljenosti, ki so jo ugotovili pri odraslih bolnikih. Poleg tega je bila izpostavljenost ramucirumabu po odmerku 12 mg/kg podobna v celotnem starostnem razponu > 12 mesecev do

< 21 let.

Druge posebne skupine bolnikov

Po načelih populacijske farmakokinetike so odkrili, da naslednje sospremenljivke nimajo vpliva na dispozicijo ramucirumaba: starost, spol, rasa, ravni albumina. Ti in drugi preučevani dejavniki so imeli

< 20-odstoten učinek na dispozicijo ramucirumaba. Telesna masa velja za pomembno sospremenljivko pri farmakokinetiki ramucirumaba, kar podpira odmerjanje na podlagi telesne mase.

Razmerja odziva na izpostavljenost

Učinkovitost

Analize odziva na izpostavljenost so pokazale, da je bila učinkovitost soodnosna z izpostavljenostjo ramucirumabu v ključnih študijah. Učinkovitost, merjena z izboljšanjem celokupnega preživetja, je bila povezana s povečanjem obsega izpostavljenosti ramucirumabu, ki ga je omogočil odmerek ramucirumaba 8 mg/kg, dan vsaka 2 tedna, in odmerek ramucirumaba 10 mg/kg, dan vsake 3 tedne. Izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni je bilo povezano tudi z naraščajočo izpostavljenostjo ramucirumabu pri napredovalem raku želodca, nedrobnoceličnem pljučnem raku z napredovanjem bolezni po kemoterapiji na osnovi platine in metastatskem kolorektalnem raku.

V študiji REACH-2 pri hepatocelularnem karcinomu so pri ramucirumabu opazili pomembno povezavo med izpostavljenostjo in učinkovitostjo, ki je pokazala, da je do izboljšanja celokupnega preživetja v primerjavi s placebom prišlo samo pri bolnikih, pri katerih je bila izpostavljenost nad mediano, in da se je povezanost med izpostavljenostjo in učinkovitostjo ohranila tudi po poskusu prilagoditve za druge napovedne dejavnike. Učinek na preživetje brez napredovanja bolezni so opazili pri vseh ravneh izpostavljenosti, ki jih povzroči odmerek ramucirumaba 8 mg/kg, dan vsaka 2 tedna. V študiji RELAY pri nedrobnoceličnem pljučnem raku z odmerkom 10 mg/kg ramucirumaba in erlotinibom, danima vsaka 2 tedna, takega razmerja niso opazili.

Varnost

V študiji RAINBOW so se incidence hipertenzije, nevtropenije in levkopenije stopnje ≥ 3 povečale z

višjo izpostavljenostjo ramucirumabu.

V študiji RAISE se je incidenca nevtropenije stopnje ≥ 3 povečala z višjo izpostavljenostjo ramucirumabu.

V študiji RELAY za izbrane opazovane dogodke glede varnosti niso prepoznali razmerja med izpostavljenostjo in varnostjo, vključno s hipertenzijo stopnje ≥ 3, diarejo, proteinurijo in akneiformnim dermatitisom.

V študiji REVEL so se incidence febrilne nevtropenije in hipertenzije stopnje ≥ 3 povečale z višjo

izpostavljenostjo ramucirumabu.

V združenih podatkih iz študij REACH-2 in REACH (bolniki z vrednostjo alfa-fetoproteina

≥ 400 ng/ml) so se incidence hipertenzije stopnje ≥ 3 povečale z višjo izpostavljenostjo ramucirumabu.