Strensiq 100 mg/ml raztopina za injiciranje

Asfotaza alfa
P*

Encimi Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

P* - Pozitivna lista z omejitvijo predpisovanja; v celoti krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve predpisovanja

Za encimsko nadomestno zdravljenje pri bolnikih s pediatričnim nastopom hipofosfatazije za zdravljenje manifestacij te bolezni na kosteh. Le na osnovi mnenja kolegija KO za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove Pediatrične klinike UKC Ljubljana in pisnega soglasja ZZZS za financiranje zdravila za vsakega novega bolnika.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

Strensiq 100 mg/ml raztopina za injiciranje

Sestava

asfotaza alfa 100 mg / 1 ml

Farmacevtska oblika

raztopina za injiciranje

Imetnik dovoljenja

Alexion Europe S.A.S.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

18. 3. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Strensiq 100 mg/ml

Indikacije

Zdravilo Strensiq je indicirano za dolgotrajno encimsko nadomestno zdravljenje pri bolnikih vseh starosti s pediatričnim nastopom hipofosfatazije za zdravljenje manifestacij te bolezni na kosteh (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri obravnavi bolnikov s presnovnimi ali kostnimi boleznimi.

Odmerjanje

Priporočeni režim odmerjanja asfotaze alfa je 2 mg/kg telesne mase subkutano trikrat na teden ali režim odmerjanja 1 mg/kg telesne mase subkutano šestkrat na teden.

Največji priporočeni odmerek asfotaze alfa je 6 mg/kg/teden (glejte poglavje 5.1). Za več podrobnosti glejte preglednico za odmerjanje.

Telesna masa (kg)	Pri injiciranju 3x na teden			Pri injiciranju 6x na teden
Telesna masa (kg)	Odmerek, ki se injicira	Volumen, ki se injicira	Vrsta viale, ki se uporablja za injekcijo	Odmerek, ki se injicira	Volumen, ki se injicira	Vrsta viale, ki se uporablja za injekcijo
3	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
4	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
5	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
6	12 mg	0,30 ml	0,3 ml	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
7	14 mg	0,35 ml	0,45 ml	7 mg	0,18 ml	0,3 ml
8	16 mg	0,40 ml	0,45 ml	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
9	18 mg	0,45 ml	0,45 ml	9 mg	0,23 ml	0,3 ml
10	20 mg	0,50 ml	0,7 ml	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
11	22 mg	0,55 ml	0,7 ml	11 mg	0,28 ml	0,3 ml
12	24 mg	0,60 ml	0,7 ml	12 mg	0,30 ml	0,3 ml
13	26 mg	0,65 ml	0,7 ml	13 mg	0,33 ml	0,45 ml
14	28 mg	0,70 ml	0,7 ml	14 mg	0,35 ml	0,45 ml
15	30 mg	0,75 ml	1 ml	15 mg	0,38 ml	0,45 ml
16	32 mg	0,80 ml	1 ml	16 mg	0,40 ml	0,45 ml
17	34 mg	0,85 ml	1 ml	17 mg	0,43 ml	0,45 ml
18	36 mg	0,90 ml	1 ml	18 mg	0,45 ml	0,45 ml
19	38 mg	0,95 ml	1 ml	19 mg	0,48 ml	0,7 ml
20	40 mg	1,00 ml	1 ml	20 mg	0,50 ml	0,7 ml
25	50 mg	0,50 ml	0,8 ml	25 mg	0,63 ml	0,7 ml
30	60 mg	0,60 ml	0,8 ml	30 mg	0,75 ml	1 ml
35	70 mg	0,70 ml	0,8 ml	35 mg	0,88 ml	1 ml
40	80 mg	0,80 ml	0,8 ml	40 mg	1,00 ml	1 ml
50				50 mg	0,50 ml	0,8 ml
60				60 mg	0,60 ml	0,8 ml
70				70 mg	0,70 ml	0,8 ml
80				80 mg	0,80 ml	0,8 ml
90				90 mg	0,90 ml	0,8 ml (x2)
100				100 mg	1,00 ml	0,8 ml (x2)

Izpuščen odmerek

Če izpustite odmerek asfotaze alfa, ne smete injicirati dvojnega odmerka, da bi nadomestili izpuščeni odmerek.

Posebna populacija

Odrasli bolniki

Farmakokinetiko, farmakodinamiko in varnost asfotaze alfa so preučevali pri bolnikih s hipofosfatazijo, starejših od 18 let. Pri odraslih bolnikih s pediatričnim nastopom hipofosfatazije (HPP) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Starejši

Varnost in učinkovitost asfotaze alfa pri starejših bolnikih nista bili ugotovljeni, zato posebnega režima odmerjanja za te bolnike ni mogoče priporočati.

Ledvična okvara

Varnost in učinkovitost asfotaze alfa pri bolnikih z ledvično okvaro nista bili ovrednoteni, zato posebnega režima odmerjanja za te bolnike ni mogoče priporočati.

Jetrna okvara

Varnost in učinkovitost asfotaze alfa pri bolnikih z jetrno okvaro nista bili ovrednoteni, zato posebnega režima odmerjanja za te bolnike ni mogoče priporočati.

Način uporabe

Zdravilo Strensiq je samo za subkutano uporabo. Ni namenjeno za intravensko ali intramuskularno injiciranje.

Največja količina zdravila na injekcijo ne sme preseči 1 ml. Če je treba dati več kot 1 ml, se lahko sočasno da več injekcij.

Zdravilo Strensiq je treba dati s sterilno injekcijsko brizgo in injekcijsko iglo za enkratno uporabo. Volumen injekcijske brizge mora biti dovolj majhen, da omogoča natančen odvzem predpisanega odmerka iz viale.

Mesta injiciranja je treba menjavati in skrbno spremljati znake možnih reakcij (glejte poglavje 4.4). Bolniki si lahko zdravilo samoinjicirajo le, če so bili ustrezno poučeni o postopkih dajanja.

Za informacije o ravnanju z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Kontraindikacije

Huda ali življenje ogrožajoča preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, če preobčutljivosti ni mogoče obvladati (glejte poglavje 4.4.).

Posebna opozorila

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Preobčutljivost

Pri bolnikih, zdravljenih z asfotazo alfa, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z znaki in simptomi, skladnimi z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi so vključevali težave z dihanjem, občutek dušenja, periorbitalni edem in omotičnost. Do teh reakcij je prišlo v času nekaj minut po subkutanem dajanju asfotaze alfa, pojavijo pa se lahko tudi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo več kot 1 leto. Druge preobčutljivostne reakcije so vključevale bruhanje, navzeo, zvišano telesno temperaturo, glavobol, pordevanje, razdražljivost, mrzlico, kožni eritem, izpuščaj, pruritus in oralno hipestezijo. Če se pojavijo te reakcije, se priporoča takojšnja prekinitev zdravljenja in uvedba ustreznega zdravljenja. Upoštevati je treba najnovejše zdravstvene standarde za zdravljenje v urgentnih primerih.

Pred ponovnim dajanjem asfotaze alfa posameznim bolnikom po resni reakciji pretehtajte razmerje med koristmi in tveganji zdravila, pri čemer upoštevajte tudi druge dejavnike, ki bi lahko prispevali k tveganju za preobčutljivostno reakcijo, kot sta sočasna okužba in/ali uporaba antibiotikov. Ob odločitvi za ponovno uporabo zdravila je treba ponovno uporabo izvesti pod zdravniškim nadzorom in razmisliti je treba o ustreznem predzdravljenju. Bolnike je treba spremljati glede ponovnega pojava znakov in simptomov resne preobčutljivostne reakcije.

O potrebi po zdravniškem nadzoru ob naslednjih dajanjih zdravila in o zdravljenju v urgentnih primerih pri oskrbi na domu naj presodi lečeči zdravnik.

Resna ali življenje ogrožajoča preobčutljivost je kontraindikacija za ponovno uporabo zdravila, če preobčutljivosti ni mogoče obvladati (glejte poglavje 4.3).

Reakcije na injiciranje

Dajanje asfotaze alfa lahko povzroči lokalne reakcije na mestu injiciranja (med drugim lahko vključujejo eritem, izpuščaj, obarvanje, pruritus, bolečino, papule, vozliče, atrofijo), opredeljene kot kateri koli z injiciranjem povezani neželeni učinek, ki je nastopil med injiciranjem ali do konca dneva injiciranja (glejte poglavje 4.8).

Menjavanje mesta injiciranja lahko pomaga kar najbolj zmanjšati te reakcije.

Dajanje zdravila Strensiq je treba prekiniti pri bolnikih, ki doživijo hude reakcije na mestu injiciranja, in uvesti ustrezno zdravljenje z zdravili.

Lipodistrofija

O lokalizirani lipodistrofiji, vključno z lipoatrofijo in lipohipertrofijo, na mestu injiciranja so pri bolnikih, zdravljenih z asfotazo alfa v kliničnih preskušanjih, poročali po več mesecih (glejte poglavje 4.8). Bolnikom se priporoča, da uporabljajo pravilno tehniko injiciranja in da menjujejo mesta injiciranja (glejte poglavje 4.2).

Kraniosinostoza

V kliničnih študijah z asfotazo alfa so kot o neželenih učinkih poročali o kraniosinostozi (povezani z povečanim intrakranialnim tlakom), vključno s poslabšanjem obstoječe kraniosinostoze in pojavom Arnold-Chiarijeve malformacije, pri bolnikih s hipofosfatazijo, starih < 5 let. Ni dovolj podatkov za dokaz vzročne povezave med izpostavljenostjo zdravilu Strensiq in napredovanjem kraniosinostoze. Kraniosinostoza kot manifestacija hipofosfatazije je dokumentirana v objavljeni literaturi in se je pojavila pri 61,3 % bolnikov med rojstvom in 5. letom starosti v študiji naravnega poteka bolezni pri bolnikih z nezdravljeno hipofosfatazijo z zgodnjim nastopom. Kraniosinostoza lahko povzroči povečan intrakranialni tlak. Pri bolnikih s hipofosfatazijo, starih manj kot 5 let, se priporoča obdobno spremljanje (vključno s fundoskopijo za znake papiloedema) in hitro ukrepanje pri zvečanem intrakranialnem tlaku.

Ektopična kalcifikacija

V kliničnih študijah z asfotazo alfa so pri bolnikih s hipofosfatazijo poročali o očesnih (vezničnih in roženičnih) kalcifikacijah in nefrokalcinozi. Ni dovolj podatkov za dokaz vzročne povezave med izpostavljenostjo asfotazi alfa in ektopično kalcifikacijo. Očesna (veznična in roženična) kalcifikacija in nefrokalcinoza kot manifestaciji hipofosfatazije sta dokumentirani v objavljenih virih.

Nefrokalcinoza se je pojavila pri 51,6 % bolnikov med rojstvom in starostjo 5 let v študiji naravnega poteka bolezni pri bolnikih z nezdravljeno hipofosfatazijo z infantilnim nastopom. Pri bolnikih s hipofosfatazijo se zato priporočajo očesni pregledi v izhodišču in nato periodično in ultrazvok ledvic.

Ravni obščitničnega hormona in kalcija v serumu

Koncentracije obščitničnega hormona se lahko pri bolnikih s hipofosfatazijo, ki dobijo asfotazo alfa, povečajo, najbolj opazno v prvih 12 tednih zdravljenja. Pri bolnikih, zdravljenih z asfotazo alfa, se

priporoča spremljanje koncentracije obščitničnega hormona in kalcija v serum. Morda bo treba dodajati kalcij in peroralni vitamin D. Glejte poglavje 5.1.

Nesorazmerno povečanje telesne mase

Pri bolniku se lahko telesna masa nesorazmerno poveča. Priporoča se nadzor prehrane. Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Študij medsebojnega delovanja z asfotazo alfa niso izvedli. Na podlagi svoje strukture in farmakokinetike ni verjetno, da bi asfotaza alfa vplivala na presnovo, povezano s citokromom P-450.

Asfotaza alfa vsebuje katalitično domeno tkivno nespecifične alkalne fosfataze. Dajanje asfotaze alfa bo vplivalo na rutinske meritve alkalne fosfataze v serumu, ki jih opravljajo bolnišnični laboratoriji, in povzročijo meritve aktivnosti alkalne fosfataze več tisoč enot na liter. Zaradi razlik v encimskih značilnostih se aktivnost asfotaze alfa ne sme razlagati enako kot meritev aktivnosti alkalne fosfataze v serumu.

Alkalna fosfataza (AF) se uporablja kot detekcijski reagent pri mnogih rutinskih laboratorijskih analizah. Če je v vzorcih za klinične laboratorije prisotna asfotaza alfa, to lahko povzroči nepravilne rezultate.

Lečeči zdravnik mora obvestiti laboratorij, ki izvaja testiranje, da se bolnik zdravi z zdravilom, ki vpliva na ravni AF. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Strensiq, je smiselno razmisliti o drugačnih analizah (tj. takih, kjer se ne uporablja sistem poročevalskih molekul, konjugiranih z AF).

Nosečnost

Podatkov o uporabi asfotaze alfa pri nosečnicah ni dovolj.

Po ponavljajočem subkutanem dajanju zdravila brejim mišim v terapevtskem območju odmerkov (> 0,5 mg/kg) je bilo mogoče ravni asfotaze alfa pri zarodkih določiti za vse testirane odmerke, kar

nakazuje na prehajanje asfotaze alfa skozi posteljico. Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba asfotaze alfa ni priporočljiva pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni dovolj podatkov o izločanju asfotaze alfa v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z asfotazo alfa, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Izvedli so predklinične študije plodnosti, ki niso pokazale dokazov o vplivu na plodnost in razvoj zarodka in plodu (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zdravilo Strensiq nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Podporni podatki o varnosti so bili pridobljeni pri 112 bolnikih s perinatalno/infantilno HPP (n=89), HPP z juvenilnim začetkom (n=22) in HPP z začetkom v odrasli dobi (n=1) (starost ob vključitvi v študijo je bila od 1 dneva do 66,5 let), ki so prejemali asfotazo alfa, zdravljenje pa je trajalo od 1 dne do 391,9 tednov [7,5 let]. Najpogostejši neželeni učinki, ki so jih opazili, so bile reakcije na mestu injiciranja (74 %). Prejeli so nekaj poročil o primerih anafilaktoidnih/preobčutljivostnih reakcij.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki z asfotazo alfa so našteti glede na organski sistem in posamezen izraz, upoštevajoč MedDRA konvencijo za pogostnost: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih z bolniki s hipofosfatazijo

Organski sistem	Stopnjapogostnosti	Neželeni učinek
Infekcijske in parazitske bolezni	pogosti	celulitis na mestu injiciranja
Bolezni krvi in limfatičnega sistema	pogosti	večja nagnjenost k modricam
Bolezni imunskega sistema	pogosti	anafilaktoidne reakcijepreobčutljivost²
Presnovne in prehranske motnje	pogosti	hipokalciemija
Bolezni živčevja	zelo pogosti	glavobol
Žilne bolezni	pogosti	vročinski valovi
Bolezni prebavil	pogosti	oralna hipestezija navzea
Bolezni kože in podkožja	zelo pogosti	eritem
Bolezni kože in podkožja	pogosti	obarvanje kožebolezen kože (raztegnjena koža)
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogosti	bolečine v okončinah
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	pogosti	mialgija
Bolezni sečil	pogosti	nefrolitiaza
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogosti	reakcije na mestu injiciranja¹ pireksijarazdražljivost
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	pogosti	mrzlica
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih	zelo pogosti	kontuzija
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih	pogosti	brazgotinjenje

1- Splošno rabljeni izrazi, obravnavani kot reakcije na mestu injiciranja, so predstavljeni v spodnjem poglavju.

2- Splošno rabljeni izrazi, obravnavani kot preobčutljivost, so predstavljeni v spodnjem poglavju.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije na mestu injiciranja

Reakcije na mestu injiciranja (vključno z atrofijo, abscesom, eritemom, obarvanjem, bolečino, pruritusom, makulo, oteklino, kontuzijo, modrico, lipodistrofijo (lipoatrofijo ali lipohipertrofijo), zatrdlino, reakcijo, vozličem, izpuščajem, papulo, hematomom, vnetjem, koprivnico, kalcifikacijo, toploto, krvavitvijo, celulitisom, brazgotino, tvorbo, ekstravazacijo, eksfoliacijo in mehurčki na mestu injiciranja) so najpogostejši neželeni učinki, ki so jih v kliničnih študijah opazili pri približno 74 % bolnikov. Največ reakcij na mestu injiciranja je bilo blagih in so izzvenele brez zdravljenja, o večini reakcij na mestu injiciranja (> 99 %) pa so poročali kot o neresnih. V razmerah kliničnega preskušanja se je pri večini bolnikov, pri katerih se je pojavila reakcija na mestu injiciranja, ta prvič pojavila v prvih 12 tednih zdravljenja z asfotazo alfa, in pri nekaterih bolnikih so se reakcije na mestu injiciranja pojavljale še naprej, dokler ni od začetka odmerjanja asfotaze alfa minilo eno ali več let.

En bolnik se je umaknil iz kliničnega preskušanja zaradi preobčutljivosti na mestu injiciranja.

Preobčutljivost

Preobčutljivostne reakcije vključujejo eritem/rdečino, pireksijo/zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, pruritus, razdražljivost, navzeo, bruhanje, bolečino, rigor/mrzlico, oralno hipestezijo, glavobol, pordevanje, tahikardijo, kašelj ter znake in simptome, skladne z anafilaksijo (glejte poglavje 4.4).

Prejeli so tudi nekaj poročil o primerih anafilaktoidnih/preobčutljivostnih reakcij, ki so bile povezane z znaki in simptomi oteženega dihanja, občutkom dušenja, periorbitalnim edemom in omotico.

Imunogenost

Obstaja možnost imunogenosti. Med 109 bolniki s hipofosfatazijo, vključenimi v klinične študije, pri katerih so na voljo podatki o protitelesih po izhodišču, je pri 97/109 (89,0 %) test pokazal, da so bili v eni časovni točki po začetku zdravljenja z zdravilom Strensiq pozitivni za protitelesa proti zdravilu.

Med temi 97 bolniki se je pri 55 (56,7 %) pokazala v neki časovni točki po izhodišču tudi prisotnost nevtralizirajočih protiteles. Odziv protiteles (s prisotnostjo nevtralizirajočih protiteles ali brez nje) se je spreminjal s časom. V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da razvoj protiteles ne vpliva na klinično učinkovitost ali varnost (glejte poglavje 5.2). Podatki iz primerov v obdobju trženja zdravila kažejo, da bi razvoj protiteles lahko vplival na klinično učinkovitost.

V kliničnih preskušanjih niso opazili trendov neželenih učinkov na podlagi statusa protiteles. Nekateri bolniki, pri katerih so potrdili pozitivno prisotnost protiteles proti zdravilu, so imeli reakcije na mestu injiciranja (injection site reactions – ISR) in/ali preobčutljivost, vendar ni bilo doslednega trenda v pogostnosti teh reakcij v času, ki bi ga opazili med bolniki, ki so bili kdaj ADA-pozitivni, in bolniki, ki so bili vedno ADA-negativni.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem asfotaze alfa so omejene. Največji odmerek asfotaze alfa, ki so ga uporabili v kliničnih študijah, je 28 mg/kg/teden. V kliničnih študijah niso opazili toksičnosti, povezane z odmerkom, ali spremembe varnostnega profila. Zato raven prevelikega odmerjanja ni bila določena. Za obravnavo neželenih učinkov glejte poglavji 4.4 in 4.8.

Farmakološke lastnosti - Strensiq 100 mg/ml

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi, oznaka ATC: A16AB13

Mehanizem delovanja

Asfotaza alfa je humana rekombinantna tkivno nespecifična alkalna fosfataza-Fc-deka-aspartatni fuzijski protein. Asfotaza alfa je topen glikoprotein, sestavljen iz dveh enakih polipeptidnih verig, od katerih je vsaka dolga 726 aminokislin, sestavljen iz (i) katalitične domene humane, tkivno nespecifične alkalne fosfataze, (ii) domene Fc humanega imunoglobulina G1 in (iii) deka-aspartat peptidne domene. Hipofosfatazija je redka, huda in potencialno smrtna prirojena bolezen, ki jo povzroči mutacija/-e gena z izgubo funkcije, ki kodira tkivno nespecifično alkalno fosfatazo, kar vodi v neustrezno mineralizacijo kosti, v povezavi z drugimi kliničnimi manifestacijami, vključno z okrnjeno gibljivostjo in dihalnimi zapleti. Asfotaza alfa z nadomestitvijo pomanjkljive tkivno nespecifične alkalne fosfataze spodbuja mineralizacijo skeleta pri bolnikih s hipofosfatazijo.

Klinična učinkovitost in varnost

Študija ENB-006-09/ENB-008-10

Študija ENB-006-09/ENB-008-10 je bila odprta, randomizirana študija. Vključenih je bilo

13 bolnikov, 12 bolnikov je študijo zaključilo, 1 bolnik pa jo je prekinil (prekinitev na začetku študije je bila posledica predhodno načrtovane elektivne operacije skolioze). Ob zaključku študije so bolniki prejeli mediano več kot 76 mesecev (6,3 leta) zdravljenja (1 do 79 mesecev). Pet bolnikov je imelo simptome hipofosfatazije pred 6 meseci starosti in 8 bolnikov jih je imelo po 6 mesecih starosti. Pri vključitvi v študijo je bila starost bolnikov med 6 in 12 leti, ob zaključku pa med 10 in 18 leti. Devet bolnikov je med študijo doseglo starost med 13 in 17 leti.

V študiji so uporabljeni zgodovinski kontrolni podatki istih raziskovalnih centrov kot za bolnike, ki so prejemali asfotazo alfa in ki so bili predmet podobnega protokola klinične obravnave.

Učinek asfotaze alfa na izgled rentgenskih posnetkov

Usposobljeni radiologi so ocenjevali rentgenske posnetke zapestij in kolen bolnikov pred izhodiščem in po izhodišču in ugotavljali naslednje znake: navidezna fizna razširitev, metafizni izbruh, nepravilnosti začasne cone kalcifikacije, metafizne radiotransparence, metadiafizna skleroza, osteopenija, "popcorn" kalcifikacije v metadiafizi, demineralizacija distalne metafize, transverzen subfizni trak transparence in pasovi radiotransparence. Radiološke spremembe od izhodišča so ocenjevali s pomočjo Lestvice radiografskega globalnega vtisa sprememb RGI-C (Radiographic Global Impression of Change), kot sledi: -3=resno poslabšanje, -2=zmerno poslabšanje, -1=minimalno poslabšanje, 0=ni spremembe, +1=minimalno celjenje, +2=znatno celjenje, +3=skoraj popolno ali popolno celjenje. Večina bolnikov, ki so prejemali asfotazo alfa, se je premaknila na oceni +2 in +3 v prvih 6 mesecih izpostavljenosti, kar se je ohranilo med trajanjem zdravljenja. Zgodovinski kontrolni podatki niso pokazali sprememb v času.

Biopsija kosti

Tetraciklin za označevanje kosti je bil dan v dveh 3-dnevnih ciklih (med katerima je bil 14-dnevni interval) pred odvzemom biopsije kosti. Biopsije transčrevničnega grebena so odvzeli s standardnim postopkom. Za histološke analize biopsij so uporabili programsko opremo Osteomeasure (Osteometrics, ZDA). Nomenklatura, simboli in enote so sledili priporočilom Ameriškega združenja za raziskovanje kosti in mineralov (American Society for Bone and Mineral Research). Za 10 bolnikov v skupini po protokolu (izključeni so bolniki, ki so prejemali peroralni vitamin D med izhodiščem in 24. tednom), ki so imeli biopsijo transčrevničnega grebena, preden so prejeli asfotazo alfa, in po tem:

srednja vrednost (SD) osteoidne debeline je bila 12,8 (3,5) µm ob izhodišču in 9,5 (5,1) µm v

24. tednu;
srednja vrednost (SD) osteoidnegai volumna/kostnega volumna je bila 11,8 (5,9) % ob izhodišču in 8,6 (7,2) % v 24. tednu;
srednja vrednost (SD) časa zakasnitve mineralizacije je bila 93 (70) dni ob izhodišču in 119 (225) dni v 24. tednu.

Rast

Višina, telesna masa in obseg glave so bili izrisani na tablicah rasti (serije percentilnih krivulj, ki ponazarjajo porazdelitev), in so na voljo pri Centrih za nadzor in preprečevanje bolezni (Centers for Disease Control and Prevention) v ZDA. Ti referenčni podatki so bili izdelani iz reprezentativnega vzorca zdravih otrok in niso specifični za otroke s posebnimi potrebami v zvezi z zdravstveno oskrbo; uporabljajo se, kadar ni na voljo tablic rasti za otroke s hipofosfatazijo.

Za bolnike, ki so prejemali asfotazo alfa: 11 od 13 bolnikov je kazalo vztrajno navidezno dohitevanje pridobivanja višine, kot prikazuje gibanje v času, do višjih percentil na tablicah rasti CDC. Eden od 13 bolnikov ni kazal opaznega dohitevanja v pridobivanju višine in za 1 bolnika ni bilo dovolj podatkov, da bi bila možna ocena. Napredek glede na stadije po Tannerju se je pokazal kot ustrezen. Za obdobje opazovanja zgodovinskih kontrolnih podatkov: pri 1 od 16 bolnikov se je pokazalo navidezno dohitevanje v pridobivanju višine, pri 12 od 16 bolnikov se ni pokazalo navidezno dohitevanje v pridobivanju višine in za 3 od 16 bolnikov podatki niso dovoljevali sklepanja.

Pri nekaterih bolnikih so bili med študijo potrebni peroralni dodatki vitamina D (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Študija ENB-002-08/ENB-003-08

Študija ENB-002-08/ENB-003-08 je bila odprta, nerandomizirana, nekontrolirana študija. Enajst bolnikov je bilo vključenih v začetno študijo, 10 bolnikov pa v podaljšano študijo, od katerih je

9 bolnikov dokončalo podaljšano študijo. V času dokončanja študije so bolniki prejeli mediano več kot 79 mesecev (6,6 let) zdravljenja (od 1 do > 84 mesecev). Pri vseh bolnikih je hipofosfatazija nastopila pri manj kot 6 mesecih. Starost ob začetku zdravljenja v študiji je bila med 0,5 in 35 mesecev.

7 od 11 bolnikov v celotni skupini za analizo je v 24. tednu v primerjavi z rentgenogrami ob izhodišču doseglo rezultat +2 po lestvici RGI-C. Izboljšanje izraženosti rahitisa je trajalo vsaj 72 mesecev nadaljevalnega zdravljenja (vključno z vsaj 84 meseci pri 4 bolnikih), izmerjeno z RGI C.

Pri 5 od 11 oseb se je pokazalo navidezno dohitevanje v pridobivanju višine. Ob zadnjem ocenjevanju (N=10, od katerih se jih je 9 zdravilo vsaj 72 mesecev), je bilo mediano izboljšanje vrednosti Z od izhodišča 1,93 za dolžino/višino in 2,43 za telesno maso. Fluktuacija pri pridobivanju višine je bila očitna in lahko kaže težjo bolezen in višjo stopnjo obolevnosti pri teh mladih bolnikih.

Študija ENB-010-10

Študija ENB-010-10 je bila kontrolirana odprta študija pri 69 bolnikih, starih od 1 dan do 72 mesecev, s perinatalnim/infantilnim začetkom HPP. Povprečna starost ob nastopu znakov/simptomov je bila 1,49 meseca. Bolniki so prejemali zdravilo STRENSIQ v odmerku 6 mg/kg na teden prve 4 tedne. Vsi bolniki so začeli študijo z odmerkom 6 mg/kg asfotaze alfa na teden. Odmerek asfotaze alfa so med študijo zvečali 11 bolnikom. Od teh 11 bolnikov so 9 bolnikom odmerke zvečali posebej zato, da bi izboljšali klinični odziv. Osemintrideset bolnikov so zdravili vsaj 2 leti (24 mesecev), 6 bolnikov pa so zdravili vsaj 5 let (60 mesecev).

V 48. tednu je 50 od 69 bolnikov (72,5 %) v celotni skupini za analizo doseglo rezultate ≥ 2 na lestvici radiografskega globalnega vtisa sprememb (Radiographic Global Impression of Change) in so jih obravnavali kot bolnike, ki so se klinično pomembno odzvali na zdravljenje. Izboljšanja medianega RGI-C so trajala ves čas zdravljenja z razponom od 0,9 do 302,3 tedna, tudi če so po 96. tednu sledili manj bolnikom (po 96. tednu so sledili skupaj 29 bolnikom, po 192. tednu pa ≤ 8 bolnikom).

Telesno višino, telesno maso in obseg glave so vnašali v krivulje rasti (serije percentilnih krivulj, ki ponazarjajo porazdelitev), ki so na voljo v Centrih za obvladovanje in preprečevanje bolezni (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), ZDA. Skupaj 24 od 69 (35 %) bolnikov je pokazalo navidezno dohitevanje pridobivanja telesne višine, 32 od 69 (46 %) bolnikov pa je pokazalo navidezno dohitevanje pridobivanja telesne mase, kot kaže gibanje v času proti naslednjemu percentilu na rastnih shemah CDC. 40 od 69 bolnikov ni pokazalo navideznega dohitevanja pridobivanja telesne višine, 32

od 69 bolnikov pa ni pokazalo navideznega dohitevanja pridobivanja telesne mase. Pri 4 bolnikih je bilo na voljo premalo podatkov za presojo, pri 1 bolniku pa se ni bilo mogoče z gotovostjo odločiti.

Študija ENB-009-10

Študija ENB-009-10 je bila odprta, randomizirana študija. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino zdravljenja za primarno obdobje zdravljenja. Vključenih je bilo 19 bolnikov, 14 bolnikov je študijo zaključilo, 5 bolnikov pa prekinilo. Ob zaključku študije so bolniki prejeli mediano prek

60 mesecev (24 do 68 mesecev) zdravljenja. Pri 4 bolnikih je hipofosfatazija nastopila pri manj kot 6 mesecih, pri 14 bolnikih je nastopila med 6 meseci in 17 leti in pri 1 bolniku pri več kot 18 letih. Starost ob vključitvi je bila od 13 do 66 let, ob zaključku študije pa od 17 do 72 let.

Bolniki mladostniki (in odrasli bolniki) v tej študiji niso kazali navidezne rasti.

Pri bolnikih je bila opravljena biopsija transčrevničnega grebena bodisi kot del kontrolne skupine ali pred izpostavitvijo asfotazi alfa oz. po tem:
kontrolna skupina, standardna oskrba (5 bolnikov, ki jih je bilo možno oceniti): srednja vrednost (SD) časa zakasnitve mineralizacije je bila 226 (248) dni ob izhodišču in 304 (211) dni v

24. tednu;
skupina z 0,3 mg/kg/dan asfotaze alfa (4 bolniki, ki jih je bilo možno oceniti): srednja vrednost (SD) časa zakasnitve mineralizacije je bila 1236 (1468) dni ob izhodišču in 328 (200) dni v

48. tednu;
skupina z 0,5 mg/kg/dan asfotaze alfa (5 bolnikov, ki jih je bilo možno oceniti): srednja vrednost (SD) časa zakasnitve mineralizacije je bila 257 (146) dni ob izhodišču in 130 (142) dni v 48. tednu.

Po približno 48 tednih so pri vseh bolnikih odmerek prilagodili na priporočeni odmerek 1,0 mg/kg/dan.

Ventilacijska podpora

V študijah ENB-002-08/ENB-003-08 (11 bolnikov) in ENB-010-10 (69 bolnikov), obe odprti, nerandomizirani, nekontrolirani študiji pri bolnikih, starih od 0,1 do 312 tednov ob izhodišču, je 69 bolnikov dokončalo študiji, 11 pa ju je prekinilo. Bolniki so prejeli mediano trajanje zdravljenja 27,6 meseca (razpon od 1 dneva do 90 mesecev). 29 od 80 bolnikov je v izhodišču potrebovalo ventilacijsko podporo:

16 bolnikov je potrebovalo invazivno ventilacijsko podporo (intubacija ali traheostomija) ob izhodišču (eden je imel kratko obdobje neinvazivne ventilacije ob izhodišču pred transferjem);
- 7 bolnikov je bilo odvajenih od invazivne ventilacije (čas na ventilaciji od 12 do 168 tednov), 4 bolniki so bili brez ventilacijske podpore, 3 bolniki pa so bili na neinvazivni ventilacijski podpori. Pet od 7 bolnikov je doseglo oceno RGI-C ≥ 2,
- 5 bolnikov je z invazivno ventilacijsko podporo nadaljevalo, štirje od njih z oceno RGI-C ≤ 2,
- 3 bolniki so med ventilacijsko podporo umrli,
- 1 bolnik je umaknil soglasje.
13 bolnikov je v izhodišču potrebovalo neinvazivno ventilacijsko podporo:
- 10 bolnikov je bilo odvajenih od vsakršne ventilacijske podpore (čas na ventilaciji od 3 do 216 tednov). 9 od 10 bolnikov je doseglo oceno RGI-C ≥ 2, samo eden z oceno RGI-C < 2,
- 2 bolnika sta potrebovala invazivno ventilacijsko podporo in 1 bolnik je nadaljeval z neinvazivno ventilacijsko podporo, vsi 3 bolniki so umrli in vsi so imeli oceno RGI-C

< 2.

Naravni potek bolezni pri nezdravljenih bolnikih s hipofosfatazijo, ki je nastopila v otroštvu, kaže, da je smrtnost velika, če je potrebna ventilacija.

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Farmakokinetika

Farmakokinetiko asfotaze alfa so ocenili v 1-mesečni, multicentrični, odprti študiji z večanjem odmerka pri odraslih s hipofosfatazijo. Kohorta 1 (n = 3) študije je prvi teden intravensko dobivala asfotazo alfa 3 mg/kg, nato pa so sledili 3 odmerki po 1 mg/kg subkutano v tedenskih intervalih od

2. do 4. tedna. Kohorta 2 (n = 3) je prvi teden intravensko dobivala asfotazo alfa 3 mg/kg, nato pa so sledili 3 odmerki po 2 mg/kg subkutano v tedenskih intervalih od 2. do 4. tedna. Po intravenski infuziji 3 mg/kg v 1,08-ure je bil razpon medianega časa (Tmax) od 1,25 do 1,50 ure, srednja vrednost (SD) Cmax pa je bila v proučevanih kohortah v območju med 42.694 (8.443) in 46.890 (^6.635) e/l. Absolutna biološka razpoložljivost po prvem in tretjem subkutanem dajanju je bila v območju od 45,8 do 98,4 %, mediani Tmax pa v območju od 24,2 do 48,1 ure. Po subkutanem dajanju 1 mg/kg na teden v kohorti 1 je bila srednja (SD) vrednost AUC med odmernim intervalom (AUCτ) 66.034 (19.241) po prvem oz.

40.444 (N = 1) e*h/l po tretjem odmerku. Po subkutanem dajanju 2 mg/kg tedensko v kohorti 2 je bila srednja vrednost (SD) AUCτ 138.595 (6.958) po prvem oz. 136.109 (41.875) po tretjem odmerku.

Farmakokinetični podatki iz vseh kliničnih preskušanj z asfotazo alfa so bili analizirani s populacijskimi farmakokinetični metodami. Farmakokinetične spremenljivke, ki jih karakterizira populacijska farmakokinetična analiza, predstavljajo celokupno populacijo bolnikov s hipofosfatazijo z razponom starosti od 1 dneva do 66 let, subkutanimi odmerki do 28 mg/kg/teden in kohortami območja nastopa bolezni. Petindvajset odstotkov (15 od 60) celokupne populacije bolnikov je bilo ob izhodišču odraslih (> 18 let). Absolutna biološka uporabnost po sukutanem dajanju je bila ocenjena z 0,602 (95-odstotni IZ: 0,567; 0,638) oz. 60,2 %, in hitrost absorpcije po subkutanem dajanju pa 0,572 (95-odstotni IZ: 0,338; 0,967)/dan oziroma 57,2 %. Za bolnika s telesno maso 70 kg (in 95-odstotnim IZ) je bila ocena centralnega volumna porazdelitve 5,66 (2,76; 11,6) l in perifernega volumna porazdelitve 44,8 (33,2; 60,5) l. Za bolnika s telesno maso 70 kg (in 95-odstotnim IZ) je bila ocena centralnega očistka 15,8 (13,2; 18,9) l/dan in perifernega očistka 51,9 (44,0; 61;2) l/dan. Ekstrinzični dejavniki, ki so vplivali na farmakokinetično izpostavljenost asfotazi alfa, so bili aktivnost, specifična za zdravilo, in skupna vsebnost sialne kisline. Povprečni razpolovni čas izločanja ± SD po subkutanem dajanju je bil 2,28 ± 0,58 dni.

Pri odraslih bolnikih s pediatričnim nastopom HPP se je farmakokinetika asfotaze alfa v odmerkih po 0,5, 2 in 3 mg/kg, danih trikrat na teden, ujemala s tisto, ki so jo ugotovili pri pediatričnih bolnikih s pediatričnim nastopom HPP, s čimer je podprla odobreni odmerek 6 mg/kg na teden za zdravljenje odraslih bolnikov s pediatričnim nastopom HPP.

Linearnost/nelinearnost

Na podlagi rezultatov populacijske farmakokinetične analize so sklepali, da je farmakokinetika asfotaze alfa linearna do subkutanih odmerkov 28 mg/kg/teden. Z modelom je bilo ugotovljeno, da telesna masa vpliva na parametre očistka asfotaze alfa in volumna porazdelitve. Pričakuje se, da se bo farmakokinetika izpostavljenosti s telesno maso povečala. Vpliv imunogenosti na farmakokinetiko asfotaze alfa je s časom nihal, ker tudi imunogenost s časom niha, celokupno pa je bilo ocenjeno, da farmakokinetično izpostavljenost zmanjša za manj kot 20 %.