Vyndaqel 61 mg mehke kapsule

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX08 Mehanizem delovanja

Tafamidis je selektivni stabilizator TTR. Tafamidis se veže na TTR na vezavna mesta za tiroksin, s čimer stabilizira tetramer in upočasni disociacijo v monomere, kar je stopnja, ki omejuje hitrost amiloidogenega procesa.

Farmakodinamični učinki

Transtiretinska amiloidoza je zelo izčrpavajoča bolezen, ki jo povzroči kopičenje različnih netopnih fibrilarnih beljakovin ali amiloida v tkivih, v količinah, ki zadoščajo za okvaro normalnega delovanja. Disociacija transtiretinskega tetramera v monomere je stopnja, ki omejuje hitrost patogeneze transtiretinske amiloidoze. Pri zloženih monomerih pride do delne denaturacije, pri čemer prihaja do tvorbe na drugačen način zloženih monomernih amiloidogenih intermediatov. Ti intermediati se nato na nepravilen način združujejo v topne oligomere, profilamente, filamente in amiloidne fibrile.

Tafamidis se z negativno kooperativnostjo veže na dve vezavni mesti za tiroksin na osnovni tetramerni obliki transtiretina in preprečuje disociacijo v monomere. Zavrtje disociacije tetramera TTR je osnova za uporabo tafamidisa pri bolnikih z ATTR-CM.

Test stabilizacije TTR so uporabili kot farmakodinamski označevalec in ocenili stabilnost tetramera TTR.

Tafamidis je stabiliziral tetramer TTR divjega tipa in tetramere 14 variant TTR, ki so jih klinično testirali po odmerjanju tafamidisa enkrat na dan. Poleg tega je tafamidis stabiliziral tetramer TTR za 25 variant, testiranih ex vivo, kar dokazuje stabilizacijo TTR 40 amiloidogenih genotipov TTR.

V multicentrični, mednarodni, dvojno slepi, s placebom nadzorovani randomizirani študiji (glejte poglavje Klinična učinkovitost in varnost) so stabilizacijo TTR opazili 1. mesec in ohranila se je do konca 30. meseca.

Biološka označevalca, povezana s srčnim popuščanjem (NT-proBNP in Troponin I), sta bila v prid zdravilu Vyndaqel v primerjavi s placebom.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost so dokazali v multicentrični, mednarodni, dvojno slepi, s placebom nadzorovani randomizirani študiji s 3 kraki pri 441 bolnikih z ATTR-CM divjega tipa ali dedno ATTR-CM.

Bolniki so bili randomizirani v skupine z 20 mg tafamidis meglumina (n = 88) ali 80 mg tafamidis meglumina [danega kot 4 x 20 mg kapsula tafamidis meglumina] (n = 176) ali ustreznega placeba (n = 177) enkrat na dan poleg običajne skrbi za bolnike (npr. diuretiki) v obdobju 30 mesecev.

Dodelitev zdravljenja je bila stratificirana po prisotnosti ali odsotnosti variantnega TTR-genotipa ter resnosti bolezni v izhodišču (razred po NYHA). V preglednici 1 so opisane demografske značilnosti bolnikov in značilnosti ob izhodišču.

Preglednica 1: Demografske značilnosti bolnikov in značilnosti ob izhodišču

Okrajšave: ATTRm = variantni transtiretinski amiloid, ATTRwt = transtiretinski amiloid divjega tipa, NYHA = New York Heart Association.

V primarni analizi so uporabili hierarhično kombinacijo z uporabo metode Finkelstein-Schoenfeld

(F-S) za umrljivost iz vseh vzrokov in pogostnost hospitalizacije v povezavi s srčno-žilnimi vzroki, ki je opredeljena kot število hospitalizacij preskušanca (tj. sprejemov v bolnišnico) zaradi srčno-žilne obolevnosti. Po tej metodi so znotraj vsake skupine v parih primerjali vsakega bolnika z vsakim drugim bolnikom, in sicer na hierarhičen način, kjer je umrljivosti iz vseh vzrokov sledila pogostnost hospitalizacij v povezavi s srčno-žilnimi vzroki, če bolnikov ni bilo mogoče diferencirati na podlagi umrljivosti.

Ta analiza je pokazala pomembno zmanjšanje (p = 0,0006) umrljivosti iz vseh vzrokov in pogostnosti hospitalizacij v povezavi s srčno-žilnimi vzroki v združenih skupinah z odmerkom 20 mg in 80 mg tafamidisa v primerjavi s placebom (preglednica 2).

Preglednica 2: Primarna analiza umrljivosti iz vseh vzrokov in pogostnosti hospitalizacije v povezavi s srčno-žilnimi vzroki po metodi Finkelstein-Schoenfeld (F-S)

* Presaditev srca in vsaditev mehanskih srčnih pripomočkov veljata za indikatorja bližajočega se končnega stadija. Taki preskušanci se zato v analizi obravnavajo enako kot mrtvi. Taki preskušanci torej niso vključeni v število “Število (%) preskušancev, živih* v 30. mesecu”, tudi če je preskušanec živ glede na oceno za spremljanje vitalnega stanja v 30. mesecu.

† Opisno povprečje tistih, ki so preživeli 30 mesecev.

Tudi analiza posameznih komponent primarne analize (umrljivost iz vseh vzrokov in hospitalizacije v povezavi s srčno-žilnimi vzroki) je pokazala pomembna zmanjšanja pri tafamidisu v primerjavi s placebom.

Razmerje ogroženosti iz Coxovega proporcionalnega modela ogroženosti za umrljivost iz vseh vzrokov za združeni skupini s tafamidisom je bilo 0,698 (95 % IZ 0,508; 0,958), kar je pomenilo

30,2 % zmanjšanje tveganja za smrt v primerjavi s placebom (p = 0,0259). Kaplan-Meierjeva krivulja časa do dogodka umrljivosti iz vseh vzrokov je predstavljena na sliki 1.

1.0

združeno VYNDAQEL

0.8

0.6

placebo

0.4

0.2

0.0

0

3

6

9

12

15 18 21 24

27 30 33

Čas od prvega odmerka (meseci)

Verjetnost preživetja

Slika 1: Umrljivost iz vseh vzrokov^*

* Presaditve srca in mehanski srčni pripomočki se obravnavajo kot smrt. Razmerje ogroženosti iz Coxovega proporcionalnega modela ogroženosti z zdravljenjem, TTR-genotipom (variantni in divji tip) ter klasifikacijo v izhodišču po New York Heart Association (NYHA) (združena razreda I in II ter razred III po NYHA) kot faktorji.

Pri tafamidisu je bilo v primerjavi s placebom pomembno manj hospitalizacij v povezavi s srčno-žilnimi vzroki, tveganje pa je bilo zmanjšano za 32,4 % (preglednica 3).

Preglednica 3: Pogostnost hospitalizacije v povezavi s srčno-žilnimi vzroki

Okrajšava: NYHA = New York Heart Association.

* Ta analiza je temeljila na Poissonovem modelu regresije z zdravljenjem, TTR-genotipom (variantni in divji tip), klasifikacijo v izhodišču po New York Heart Association (NYHA) (združena razreda I in II ter razred III po NYHA) ter interakcijskima členoma zdravljenja glede na TTR-genotip in zdravljenja glede na klasifikacijo po NYHA v izhodišču kot faktorji.

Učinek zdravljenja s tafamidisom na funkcionalne sposobnosti in zdravstveno stanje so ocenili s 6-minutnim testom hoje (6MWT – 6-Minute Walk Test) oziroma rezultatom skupnega povzetka vprašalnika za oceno kardiomiopatij mesta Kansas (KCCQ-OS – Kansas City Cardiomyopathy

Questionnaire-Overall Summary), sestavljenega iz domen celokupni simptomi, telesne omejitve, kakovost življenja in socialne omejitve. Pomemben učinek zdravljenja v prid tafamidisu so prvič opazili v 6. mesecu, nato pa je ostal konsistenten do konca 30. meseca tako pri razdalji na testu 6MWT kot tudi pri rezultatu vprašalnika KCCQ-OS (preglednica 4).

Preglednica 4: Rezultati 6MWT in KCCQ-OS in rezultati sestavnih domen

* Večje vrednosti pomenijo boljše zdravstveno stanje.

Okrajšave: 6MWT = 6-minutni test hoje; KCCQ-OS = skupni povzetek vprašalnika za oceno kardiomiopatij mesta Kansas; LS = najmanjši kvadrati; IZ = interval zaupanja.

Rezultati po metodi F-S, ki jih predstavlja razmerje zmag za kombinirani opazovani dogodek in njegove komponente (umrljivost iz vseh vzrokov in pogostnost hospitalizacije v povezavi s

srčno-žilnimi vzroki), so bili konsistentno v prid tafamidisu v primerjavi s placebom po odmerkih in v vseh podskupinah (divji tip, variantni in razreda I in II ter razred III po NYHA), razen za pogostnost hospitalizacije v povezavi s srčno-žilnimi vzroki v razredu III po NYHA (slika 2), ki je večja v skupini, zdravljeni s tafamidisom, v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.2). Tudi analize 6MWT in KCCQ-OS so bile v prid tafamidisu glede na placebo v vsaki podskupini.

Slika 2: Rezultati po metodi F-S in komponente po podskupinah in odmerkih

Okrajšave: ATTRm = variantni transtiretinski amiloid, ATTRwt = transtiretinski amiloid divjega tipa, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, IZ = interval zaupanja.

* Rezultati F-S so predstavljeni z razmerjem zmag (na podlagi umrljivosti iz vseh vzrokov in pogostnosti hospitalizacije v povezavi s srčno-žilnimi vzroki). Razmerje zmag je število parov "zmag" pri zdravljenih bolnikih, deljeno s številom parov "zmag" pri bolnikih s placebom.

Presaditve srca in mehanski srčni pripomočki se obravnavajo kot smrt.

Pri uporabi metode F-S pri vsaki posamezni skupini je tafamidis zmanjšal kombinacijo umrljivosti iz vseh vzrokov in pogostnosti hospitalizacije v povezavi s srčno-žilnimi vzroki pri 80 mg in 20 mg odmerku v primerjavi s placebom (p = 0,0030 in p = 0,0048). Rezultati primarne analize 6MWT po

30. mesecih in KCCQ-OS po 30. mesecih so bili statistično pomembni pri obeh odmerkih tafamidisa (80 mg in 20 mg) v primerjavi s placebom, rezultati pa so bili za oba odmerka podobni.

Podatki o učinkovitosti 61 mg tafamidisa niso na voljo, saj ta formulacija ni bila vrednotena v dvojno slepih s placebom nadzorovanih randomiziranih preskušanjih 3. faze. Relativna biološka uporabnost 61 mg tafamidisa je podobna učinkovitosti 80 mg tafamidis meglumina v stanju dinamičnega ravnotežja (glejte poglavje 5.2).

Pri zdravih prostovoljcih enkratni 400 mg peroralni supraterapevtski odmerek raztopine tafamidis meglumina ni podaljšal intervala QTc.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s tafamidisom za vse podskupine pediatrične populacije za transtiretinsko amiloidozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Po peroralnem zaužitju mehke kapsule enkrat na dan je največja koncentracija (Cmax) po odmerjanju na tešče dosežena znotraj medianega časa (tmax) 4 ur za 61 mg tafamidisa in 2 ur za 80 mg tafamidis meglumina (4 x 20 mg). Sočasno uživanje visokokaloričnega obroka z veliko maščobe je spremenilo hitrost absorpcije, ne pa tudi obsega absorpcije. Ti rezultati podpirajo jemanje tafamidisa skupaj s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Tafamidis se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi (> 99 %). Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 18,5 litra.

Obseg vezave tafamidisa na beljakovine v plazmi so ocenili z uporabo živalske in humane plazme. Afiniteta tafamidisa za TTR je večja od afinitete za albumin. Zato je verjetno, da se tafamidis v plazmi preferenčno veže na TTR kljub znatno večji koncentraciji albumina (600 μM) v primerjavi s TTR

(3,6 μM).

Biotransformacija in izločanje

Ni jasnih dokazov, da se tafamidis pri ljudeh izloča z žolčem. Na osnovi predkliničnih podatkov se domneva, da se tafamidis presnavlja z glukuronidacijo in izloča z žolčem. Ta pot biotransformacije je pri ljudeh verjetna, saj se približno 59 % celotnega zaužitega odmerka izloči z blatom, približno 22 % pa z urinom. Na podlagi rezultatov populacijske farmakokinetike znaša navidezni peroralni očistek tafamidisa 0,263 l/h, povprečni populacijski razpolovni čas pa znaša približno 49 ur.

Odmerek in časovna linearnost

Izpostavljenost pri odmerjanju tafamidis meglumina enkrat na dan se je povečevala s povečevanjem odmerka do enkratnega odmerka 480 mg in večkratnih odmerkov do 80 mg/dan. Na splošno so bila povečanja sorazmerna ali skoraj sorazmerna z odmerkom in očistek tafamidisa se s časom ni spreminjal.

Relativna biološka uporabnost 61 mg tafamidisa je podobna kot pri tafamidis megluminu 80 mg v stanju dinamičnega ravnovesja. Tafamidis in tafamidis meglumin nista medsebojno zamenljiva na podlagi mg.

Farmakokinetični parametri so bili po enkratnem ali večkratnem dajanju 20 mg tafamidis meglumina podobni, kar kaže na odsotnost induciranja oziroma zaviranja presnavljanja tafamidisa.

Rezultati odmerjanja peroralne raztopine 15 mg do 60 mg tafamidis meglumina enkrat na dan v obdobju 14 dni so pokazali, da je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo do 14. dne.

Posebne populacije

Okvara jeter

Farmakokinetični podatki kažejo na zmanjšano sistemsko izpostavljenost (približno 40 %) in zvečan celokupni očistek (0,52 l/h v primerjavi z 0,31 l/h) tafamidis meglumina pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena po lestvici Child-Pugh 7 do vključno 9) v primerjavi z zdravimi preskušanci, zaradi obsežnejše nevezane frakcije tafamidisa. Ker so pri bolnikih z zmerno okvaro jeter ravni TTR nižje kot pri zdravih preskušancih, prilagajanje odmerka ni potrebno, ker stehiometrično razmerje med tafamidisom in njegovim tarčnim proteinom TTR zadostuje za stabilizacijo tetramera TTR. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni podatkov o izpostavljenosti tafamidisu.

Okvara ledvic

Tafamidisa niso specifično ocenili v namenski študiji pri bolnikih z okvaro ledvic. Vpliv očistka kreatinina na farmakokinetiko tafamidisa so ocenili v analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z očistkom kreatinina, večjim od 18 ml/min. Farmakokinetične ocene niso pokazale razlike v navideznem peroralnem očistku tafamidisa pri bolnikih z očistkom kreatinina, manjšim od 80 ml/min, v primerjavi z bolniki z očistkom kreatinina, enakim ali večjim od 80 ml/min. Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno.

Starejši bolniki

Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike je bila pri preskušancih ≥ 65 let ocena navideznega peroralnega očistka v stanju dinamičnega ravnovesja v povprečju 15 % manjša kot pri preskušancih, ki ^{so bili mlajši od 65 let. Vendar pa razlika v očistku povzroči < 20-odstotna povečanja povprečne C}max in AUC v primerjavi z mlajšimi preskušanci in ni klinično pomembna.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Podatki in vitro so pokazali, da tafamidis nima pomembnega zaviralnega učinka na encime citokroma P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6. Ne

pričakuje se, da bo tafamidis povzročil klinično pomembno medsebojno delovanje zdravil zaradi induciranja CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.

Študije in vitro kažejo, da ni verjetno, da bi tafamidis pri klinično pomembnih koncentracijah povzročil sistemsko medsebojno delovanje zdravil s substrati UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Tafamidis lahko zavira delovanje UGT1A1 v črevesju.

Tafamidis je izkazal majhen potencial za zaviranje beljakovine odpornosti na več zdravil (MDR1 – Multi-Drug Resistant Protein 1) (imenovane tudi P-glikoprotein; P-gp) na sistemski ravni in v prebavilih, prenašalca organskih kationov 2 (OCT2), prenašalcev za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 (MATE1) in MATE2K, polipeptidnih prenašalcev organskih anionov 1B1 (OATP1B1) in OATP1B3 pri klinično pomembnih koncentracijah.

Ovojnica kapsule

želatina (E441) glicerol (E422)

rdeči železov oksid (E172) sorbitan

sorbitol (E420) manitol (E421) prečiščena voda

Vsebina kapsule

makrogol 400 (E1521)

polisorbat 20 (E432)

povidon (K-vrednost 90) butilhidroksitoluen (E321)

Črnilo (Opacode belo)

etanol izopropilalkohol prečiščena voda makrogol 400 (E1521) polivinilacetat ftalat propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171)

amonijev hidroksid (E527) 28 %

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Jih ni.

Perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek iz PVC/PA/alu/PVC-alu.

Velikosti pakiranj: pakiranje po 30 x 1 mehka kapsula in skupno pakiranje, ki vsebuje 90 (3 pakiranja po 30 x 1) mehkih kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.