Orfadin 4 mg/ml peroralna suspenzija

Dedna tirozinemija tipa 1 (HT-1 – hereditary tyrosinemia type 1)

Zdravilo Orfadin je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov (vseh starosti) s potrjeno diagnozo dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1 – »hereditary tyrosinemia type 1«), ki so hkrati na dieti z nizko vsebnostjo tirozina in fenilalanina.

Alkaptonurija (AKU)

Zdravilo Orfadin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z alkaptonurijo (AKU).

Odmerjanje

HT-1:

Zdravljenje z nitizinonom mora začeti in nadzorovati zdravnik, usposobljen za zdravljenje bolnikov s HT-1.

Zdravljenje vseh genotipov bolezni je treba začeti čim prej, da se poveča možnost preživetja in se preprečijo zapleti, kot so odpoved jeter, rak na jetrih in bolezni ledvic. Poleg zdravljenja z nitizinonom je potrebna dieta z nizko vsebnostjo fenilalanina in tirozina, pri čemer je treba nadzorovati aminokisline v plazmi (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Začetni odmerek pri HT-1

Priporočeni začetni dnevni odmerek za otroke in odrasle je 1 mg/kg telesne mase, ki se jemlje peroralno. Odmerek nitizinona je treba prilagoditi posamezniku. Priporočljivo je dajanje odmerka enkrat dnevno. Vendar se zaradi omejenih podatkov pri bolnikih s telesno maso < 20 kg pri tej populaciji bolnikov priporoča razdelitev skupnega dnevnega odmerka na dva odmerka na dan.

Prilagoditev odmerka pri HT-1

Med rednim nadzorovanjem je treba spremljati sukcinilaceton v urinu, teste delovanja jeter in raven alfa-fetoproteina (glejte poglavje 4.4). Če en mesec po začetku zdravljenja z nitizinonom v urinu še vedno zasledite sukcinilaceton, je treba odmerek nitizinona povečati na 1,5 mg/kg telesne mase na dan. Na podlagi ocene biokemičnih parametrov bo morda potreben odmerek 2 mg/kg telesne mase na dan. To je za vse bolnike največji dovoljeni odmerek.

V primeru ugodne biokemične reakcije je treba odmerek prilagoditi le v skladu s povečanjem telesne mase.

Poleg zgoraj navedenih testov bo med začetkom zdravljenja, pri prehodu z dajanja dvakrat na dan na dajanje enkrat na dan ali v primeru poslabšanja morda treba podrobneje spremljati vse razpoložljive biokemične parametre (npr. sukcinilaceton v plazmi, 5-aminolevulinat (ALA) v urinu in delovanje eritrocitne porfobilinogen-sintaze (PBG).

AKU:

Zdravljenje z nitizinonom mora začeti in nadzorovati zdravnik, usposobljen za zdravljenje bolnikov s HT-1.

Priporočeni odmerek pri populaciji odraslih bolnikov z AKU je 10 mg enkrat na dan.

Posebne skupine bolnikov

Za starejše bolnike ali bolnike z ledvično ali jetrno okvaro ni posebnih priporočil glede odmerjanja.

Pediatrična populacija

HT-1: Priporočeni odmerek v mg/kg telesne mase je enak za otroke in odrasle.

Vendar se zaradi omejenih podatkov pri bolnikih s telesno maso < 20 kg pri tej populaciji bolnikov priporoča razdelitev skupnega dnevnega odmerka na dva odmerka na dan.

AKU: Varnost in učinkovitost zdravila Orfadin pri otrocih z AKU, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Suspenzija se daje bolniku v usta z brizgo za peroralno dajanje brez redčenja. V pakiranju so priložene 1,5 ml, 3 ml in 6 ml brizge za peroralno dajanje za merjenje odmerka v ml v skladu s predpisanim odmerjanjem. Brizge za peroralno dajanje so graduirane v stopnjah po 0,05 ml, 0,1 ml in 0,25 ml.

Spodnja preglednica prikazuje pretvorbo odmerka (mg/ml) za tri velikosti brizg za peroralno dajanje.

Preglednice za pretvorbo odmerka za tri velikosti brizg za peroralno dajanje:

Pomembna informacija o navodilih za uporabo:

Pred vsako uporabo je potrebna redisperzija z močnim stresanjem. Pred redisperzijo ima lahko zdravilo obliko trdne pogače z blago motnim supernatantom. Odmerek je treba izvleči in dati takoj po redisperziji. Pomembno je, da se točno upošteva navodila, dana v poglavju 6.6, za pripravo in dajanje odmerka, da se zagotovi natančnost odmerjanja.

Priporoča se, da zdravstveni delavec svetuje bolniku ali negovalcu, kako uporabljati brizge za peroralno dajanje, da se zagotovi dajanje pravilne količine, in da je recept v mililitrih.

Zdravilo Orfadin je na voljo tudi v obliki 2 mg, 5 mg, 10 mg in 20 mg kapsul, če je to za bolnika bolj ustrezno.

Priporočljivo je, da se peroralna suspenzija jemlje s hrano, glejte poglavje 4.5. Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Na brizgo za peroralno dajanje ne smejo biti pritrjene igle, intravenski infuzijski sistemi ali katere koli

druge naprave za parenteralno dajanje. Zdravilo Orfadin je samo za peroralno uporabo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Matere, ki jemljejo nitizinon, ne smejo dojiti (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Kontrolni pregledi naj bodo izvedeni vsakih 6 mesecev, krajši razmiki med posameznimi pregledi so priporočljivi v primeru neželenih učinkov.

Nadziranje ravni tirozina v plazmi

Pred začetkom zdravljenja z nitizinonom in nato redno, a vsaj enkrat na leto, je priporočljivo opraviti pregled oči s špranjsko svetilko. Če se pri bolniku med zdravljenjem z nitizinonom pojavijo motnje vida, mora nemudoma na okulistični pregled.

HT-1: Zdravnik mora ugotoviti, ali se bolnik drži dietnega režima, in izmeriti koncentracijo tirozina v plazmi. Če raven tirozina v plazmi presega 500 mikromolov/l, je treba z dieto še bolj zmanjšati vnos tirozina in fenilalanina. Koncentracije tirozina v plazmi ni priporočljivo zniževati z zmanjšanjem ali prekinitvijo dajanja nitizinona, ker lahko presnovna motnja poslabša bolnikovo klinično stanje.

AKU: Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo keratopatije, je treba spremljati ravni tirozina v plazmi. Uvesti je treba dieto z omejenim vnosom tirozina in fenilalanina, da se ohranja raven tirozina v plazmi pod 500 mikromolov/l. Poleg tega je treba nitizinon začasno ukiniti in ga je dovoljeno ponovno uvesti šele, ko simptomi izzvenijo.

Spremljanje jeter

HT-1: Delovanje jeter je treba redno spremljati s testi delovanja jeter in slikanjem. Priporočljivo je tudi spremljanje koncentracij alfa-fetoproteina v serumu. Povečanje koncentracije alfa-fotoproteina je lahko znak neustreznega zdravljenja. Pri bolnikih s povečanim alfa-fetoproteinom ali znaki vozlov na jetrih je treba oceniti možnost, da na jetrih nastane maligna tvorba.

Spremljanje trombocitov in belih krvnih celic

Tako pri bolnikih s HT-1 kot AKU je priporočljivo redno spremljanje števila trombocitov in belih krvnih celic, ker so med kliničnim ocenjevanjem HT-1 opazili nekaj primerov reverzibilne trombocitopenije in levkopenije.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Nitizinon je zmerni zaviralec encima CYP 2C9. Zdravljenje z nitizinonom zato lahko povzroči zvišane plazemske koncentracije sočasno dajanih zdravil, ki se presnavljajo predvsem preko encima CYP 2C9. Bolnike, zdravljene z nitizinonom, ki se sočasno zdravijo z zdravili z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo preko encima CYP 2C9, kot sta varfarin in fenitoin, je treba skrbno spremljati. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka sočasno dajanih zdravil (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Glicerol

En ml vsebuje 500 mg. Odmerek 20 ml peroralne suspenzije (10 g glicerola) ali več lahko povzroči glavobol, želodčne motnje in drisko.

Natrij

En ml vsebuje 0,7 mg (0,03 mmol).

Natrijev benzoat

En ml vsebuje 1 mg. Povečanje bilirubina po spodrinjenju iz albumina, ki ga povzročijo benzojska kislina in njene soli, lahko poveča zlatenico pri nedonošenčkih in donošenih novorojenčkih z zlatenico in se razvije v kernikterus (nekonjugirane usedline bilirubina v možganskem tkivu). Pri novorojenih bolnikih je zato zelo pomembno natančno spremljanje ravni bilirubina v plazmi. Ravni bilirubina je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja: pri znatno povečanih ravneh bilirubina v plazmi, zlasti pri bolnikih nedonošenčkih z dejavniki tveganja, kot sta acidoza in nizka raven albumina, je treba razmisliti o zdravljenju z ustrezno odmerjenim delom kapsule zdravila Orfadin namesto peroralne suspenzije, dokler se ravni nekonjugiranega bilirubina v plazmi ne normalizirajo.

Nitizinon se in vitro presnavlja z encimom CYP 3A4, zato bo v primeru dajanja nitizinona skupaj z inhibitorji ali induktorji tega encima morda treba prilagoditi odmerek.

Klinična študija medsebojnega delovanja z nitizinonom 80 mg v stanju dinamičnega ravnovesja je pokazala, da je nitizinon zmerni zaviralec encima CYP 2C9 (2,3–kratno zvišanje AUC tolbutamida), zato lahko zdravljenje z nitizinonom povzroči zvišane plazemske koncentracije sočasno dajanih zdravil, ki se presnavljajo predvsem preko encima CYP 2C9 (glejte poglavje 4.4).

Nitizinon je šibek induktor encima CYP 2E1 (znižanje AUC klorzoksazona za 30 %) in šibek zaviralec OAT1 in OAT3 (1,7-kratno zvišanje AUC furosemida), medtem ko nitizinon ni zaviral encima CYP 2D6 (glejte poglavje 5.2).

Hrana ne vpliva na biološko uporabnost peroralne suspenzije nitizinona, vendar jemanje skupaj s hrano zmanjša hitrost absorpcije in posledično povzroči nižje fluktuacije v serumskih koncentracijah znotraj intervala odmerjanja. Zato se priporoča jemanje peroralne suspenzije s hrano, glejte

poglavje 4.2.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi nitizinona pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Orfadin ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z nitizinonom. Nitizinon pri ljudeh prehaja skozi posteljico.

Dojenje

Ni znano, ali se nitizinon izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale neželene poporodne učinke zaradi izpostavljenosti nitizinonu v mleku. Matere, ki jemljejo Orfadin, ne smejo dojiti, ker tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Plodnost

Podatkov o vplivu nitizinona na plodnost ni.

Zdravilo Orfadin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki na oči (glejte poglavje 4.8) lahko vplivajo na vid. Če je prizadet vid, naj bolnik ne vozi in ne upravlja strojev, dokler neželen učinek ne izzveni.

Povzetek varnostnega profila

Nitizinon s svojim načinom delovanja povečuje ravni tirozina pri vseh bolnikih, zdravljenih z nitizinonom. Neželeni učinki, povezani z očmi, kot so konjunktivitis, motnjava roženice, keratitis, fotofobija in bolečine v očeh, povezane s povečanimi ravnmi tirozina, so zato pogosti pri bolnikih s HT-1 in AKU. V populaciji s HT-1 drugi pogosti neželeni učinki vključujejo trombocitopenijo, levkopenijo in granulocitopenijo. Eksfoliativni dermatitis se lahko pojavi občasno.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, ki so navedeni spodaj in so razvrščene na podlagi organskih sistemov in absolutne pogostnosti, temeljijo na podatkih iz kliničnih preskušanj pri bolnikih s HT-1 in AKU in uporabe v obdobju trženja pri HT-1. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki,

<1/10.000, neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

1Pogostnost temelji na eni klinični študiji pri AKU.

2Zvišane ravni tirozina so povezane z neželenimi učinki na oči. Bolniki v študiji AKU niso imeli diete z omejenim vnosom tirozina in fenilalanina.

Opis izbranih neželenih učinkov

Zdravljenje z nitizinonom vodi v zvišane ravni tirozina. Povečane ravni tirozina so povezane z neželenimi učinki, povezanimi z očmi, kot so motnjava roženice in hiperkeratozne lezije pri bolnikih s HT-1 in AKU. Omejitev tirozina in fenilalanina v dieti bi morala omejiti toksičnost, ki je povezana s tem tipom tirozinemije z zniževanjem ravni tirozina (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah HT-1 je bila granulocitopenija le občasno težka (<0,5x10⁹/l) in ni bila povezana z okužbami. Neželeni učinki, ki vplivajo na organske sisteme v skupini bolezni krvi in limfatičnega sistema, so pri nadaljnjem zdravljenju z nitizinonom izzveneli.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pri HT-1 v glavnem temelji na pediatričnih bolnikih, ker je treba zdravljenje z nitizinonom začeti takoj, ko je ugotovljena diagnoza dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1). Iz kliničnih študij in iz podatkov v obdobju trženja zdravila se pri nobeni indikaciji ne pokaže različen varnostni profil pri različnih podskupinah pediatričnih bolnikov ali drugačen varnostni profil glede na odrasle bolnike.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri osebah, ki imajo normalno dieto brez omejitve tirozina in fenilalanina in pomotoma zaužijejo nitizinon, se bo raven tirozina povečala. Povečane ravni tirozina so povezane s toksičnim učinkom na oči, kožo in živčevje. Zmanjšanje količine tirozina in fenilalanina v dieti bi morale zmanjšati toksičnosti, povezane s to vrsto tirozinemije. Ni podatkov o specifičnosti zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja.