Tigeciklin Accord 50 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tigeciklin 50 mg
Zdravilo Tigeciklin Accord je indicirano pri odraslih in otrocih, starih 8 let ali več, za zdravljenje
naslednjih okužb (glejte poglavji 4.4. in 5.1):
-
zapletene okužbe kože in mehkih tkiv (complicated skin and soft tissue infections - cSSTI),
razen okužb diabetičnega stopala (glejte poglavje 4.4);
-
zapletene intraabdominalne okužbe (complicated intra-abdominal infections - cIAI).
Zdravilo Tigeciklin Accord se sme uporabiti le v primerih, ko drugi antibiotiki niso primerni (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).
Upoštevati morate uradne smernice o primerni uporabi protibakterijskih sredstev.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni začetni odmerek je 100 mg, ki mu sledi odmerek po 50 mg vsakih 12 ur, 5 do 14 dni.
Otroci in mladostniki (stari od 8 do 17 let)
Otroci, stari od 8 do < 12 let: 1,2 mg/kg tigeciklina vsakih 12 ur intravensko do največjega odmerka
50 mg vsakih 12 ur, 5 do 14 dni.
Mladostniki, stari od 12 do < 18 let: 50 mg tigeciklina vsakih 12 ur, 5 do 14 dni.
Trajanje zdravljenja je odvisno od resnosti okužbe, mesta okužbe in bolnikovega kliničnega odziva.
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerjanja ni potrebno (razreda A in B po Child-Pughovi lestvici).
Pri bolnikih (vključno z otroci) s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) je treba odmerek tigeciklina zmanjšati za 50 %. Odmerek za odrasle je treba, po polnilnem odmerku 100 mg, zmanjšati na 25 mg vsakih 12 ur. Bolnike s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) je treba zdraviti previdno in spremljati odziv na zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic in pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Tigeciklin Accord pri otrocih, mlajših od 8 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Zdravila Tigeciklin Accord se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 8 let, zaradi obarvanja zob (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Način uporabe
Tigeciklin se daje samo z intravensko infuzijo, ki teče 30 do 60 minut (glejte poglavji 4.4 in 6.6). Zaželeno je, da se tigeciklin pri pediatričnih bolnikih daje z infuzijo, ki traja 60 minut (glejte poglavje 4.4).
Za navodila glede rekonstitucije in raztapljanja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki, ki so preobčutljivi za antibiotike tetraciklinske skupine, so lahko preobčutljivi na tigeciklin.
V kliničnih študijah pri zapletenih okužbah kože in mehkih tkiv (cSSTI - complicated skin and soft tissue infections), zapletenih intraabdominalnih okužbah (cIAI - complicated intra-abdominal infections), okužbah diabetičnega stopala, bolnišnični pljučnici in študijah pri rezistentnih patogenih so opazili številčno višjo stopnjo umrljivosti pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali primerjalna zdravila. Vzrok za te ugotovitve ni znan, vendar pa slabše učinkovitosti in varnosti v primerjavi s primerjalnimi zdravili ni mogoče izključiti.
Superinfekcije
V kliničnih preskušanjih je bilo pri bolnikih s cIAI slabše celjenje kirurških ran povezano s superinfekcijo. Bolnike, pri katerih se razvije slabše celjenje, je treba spremljati zaradi odkrivanja superinfekcije (glejte poglavje 4.8).
Kaže, da imajo bolniki, pri katerih se razvijejo superinfekcije, zlasti bolnišnična pljučnica, slabši izid zdravljenja. Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava superinfekcije. Če po začetku zdravljenja s tigeciklinom ugotovimo, da žarišče okužbe ni cSSTI oziroma cIAI, je treba razmisliti o uvedbi zdravljenja z drugim antibiotikom, ki je dokazano učinkovit pri zdravljenju specifične okužbe, ki je prisotna.
Anafilaksija
Pri tigeciklinu so poročali o anafilaksiji/anafilaktoidnih reakcijah, ki so lahko smrtno nevarne (glejte
poglavji 4.3 in 4.8). Odpoved jeter
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s tigeciklinom, so poročali o primerih poškodb jeter s prevladujočim holestatičnim vzorcem, vključno z nekaterimi primeri odpovedi jeter s smrtnim izidom. Čeprav lahko pride do odpovedi jeter pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, zaradi osnovnih bolezni ali sočasnega prejemanja drugih zdravil, moramo upoštevati tudi možni prispevek tigeciklina (glejte poglavje 4.8).
Antibiotiki tetraciklinske skupine
Antibiotiki glicilciklinske skupine so po zgradbi podobni antibiotikom tetraciklinske skupine. Tigeciklin lahko povzroča neželene učinke, ki so podobni kot pri antibiotikih tetraciklinske skupine. Ti učinki lahko vključujejo preobčutljivost za svetlobo, benigno intrakranialno hipertenzijo, pankreatitis in antianabolno delovanje, ki lahko povzroči zvišan dušik sečnine v krvi, azotemijo, acidozo in hiperfosfatemijo (glejte poglavje 4.8).
Pankreatitis
V povezavi z zdravljenjem s tigeciklinom se pojavlja (pogostnost: občasno) akutni pankreatitis, ki je lahko resen (glejte poglavje 4.8). Na diagnozo akutnega pankreatitisa moramo pomisliti pri bolnikih, ki prejemajo tigeciklin, pri katerih se razvijejo klinični simptomi, znaki ali laboratorijske nenormalnosti, ki kažejo na akutni pankreatitis. Večina primerov, o katerih so poročali, se je razvila po najmanj enem tednu zdravljenja. O primerih te bolezni so poročali pri bolnikih brez znanih dejavnikov tveganja za pankreatitis. Po ukinitvi tigeciklina se stanje bolnikov navadno izboljša. Kadar posumimo, da se razvija pankreatitis, moramo razmisliti o prekinitvi zdravljenja s tigeciklinom.
Koagulopatija
Tigeciklin lahko podaljša protrombinski čas (PT) in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTT). Poleg tega so pri uporabi tigeciklina poročali o hipofibrinogenemiji. Zato je treba pred začetkom zdravljenja s tigeciklinom in redno med zdravljenjem spremljati parametre strjevanja krvi, kot je PT ali drug ustrezen antikoagulacijski test, vključno s fibrinogenom v krvi. Posebna previdnost je priporočljiva pri hudo bolnih bolnikih in bolnikih, ki uporabljajo tudi antikoagulante (glejte
poglavje 4.5). Osnovne bolezni
Izkušenj z uporabo tigeciklina za zdravljenje okužb pri bolnikih s hudimi osnovnimi boleznimi je malo.
V kliničnih preskušanjih pri cSSTI je bila najpogostejša vrsta okužbe pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, flegmona (58,6 %), ki so ji sledili večji abscesi (24,9 %). Bolniki s hujšo osnovno boleznijo, na primer imunsko oslabljeni bolniki, bolniki z okužbami preležaninskih razjed ali bolniki z okužbami, pri katerih je bilo potrebno zdravljenje, daljše od 14 dni (na primer nekrotizirajoči fasciitis), niso bili vključeni. Vključeno je bilo majhno število bolnikov s sočasnimi dodatnimi bolezenskimi dejavniki, na primer sladkorno boleznijo (25,8 %), boleznimi perifernega žilja (10,4 %), intravensko zlorabo substanc (4,0 %) in okužbo z virusom HIV (1,2 %). Na voljo je tudi malo izkušenj z zdravljenjem bolnikov s sočasno bakteriemijo (3,4 %). Zato je pri zdravljenju takih bolnikov priporočena previdnost. Rezultati v veliki študiji bolnikov z okužbo diabetičnega stopala so pokazali, da je bil tigeciklin manj učinkovit kot primerjalno zdravilo, zato tigeciklina ne priporočajo za uporabo pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.1).
V kliničnih preskušanjih pri cIAI je bila najpogostejša vrsta okužb pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, vnetje slepiča z zapleti (50,3 %), sledile so mu druge diagnoze, o katerih so redkeje
poročali, na primer vnetje žolčnika z zapleti (9,6 %), perforacija črevesa (9,6 %), intraabdominalni absces (8,7 %), perforacija želodčne ali duodenalne razjede (8,3 %), peritonitis (6,2 %) in zapleti divertikulitisa (6,0 %). Od teh bolnikov jih je imelo 77,8 % kirurško ugotovljen peritonitis. Majhno število bolnikov je imelo hujšo osnovno bolezen, na primer imunsko oslabljeni bolniki, bolniki z ocenami >15 po lestvici APACHE II (3,3 %) ali s kirurško ugotovljenimi multiplimi intraabdominalnimi abscesi (11,4 %). Na voljo je tudi malo izkušenj z zdravljenjem bolnikov s sočasno bakteriemijo (5,6 %). Zato je pri zdravljenju takih bolnikov priporočena previdnost.
Kadarkoli nameravamo dati tigeciklin hudo bolnim bolnikom s cIAI, ki so nastale zaradi klinično očitne perforacije črevesa, ali bolnikom z začetno sepso ali septičnim šokom, moramo pretehtati možnost kombiniranega protibakterijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Vpliva holestaze na farmakokinetiko tigeciklina še niso temeljito raziskali. Izločanje z žolčem predstavlja okrog 50 % celotnega izločanja tigeciklina. Zato je treba bolnike s holestazo skrbno spremljati.
Pri skoraj vseh protibakterijskih zdravilih so poročali o psevdomembranskem kolitisu, katerega stopnja izraženosti lahko sega od blage do smrtno nevarne. Zato je pomembno, da pri bolnikih, ki med uporabo ali po uporabi kateregakoli protibakterijskega zdravila dobijo drisko, pomislimo na to diagnozo (glejte poglavje 4.8).
Uporaba tigeciklina lahko povzroči razraščanje neobčutljivih organizmov, med drugim glivic. Bolnike
moramo med zdravljenjem skrbno spremljati (glejte poglavje 4.8).
Rezultati študij s tigeciklinom na podganah so pokazali obarvanje kosti. Tigeciklin je lahko povezan s trajnim obarvanjem zob pri ljudeh, če ga dajemo med razvojem zob (glejte poglavje 4.8).
Pediatrična populacija
Kliničnih izkušenj z uporabo tigeciklina za zdravljenje okužb pri pediatričnih bolnikih, starih 8 let ali več, je zelo malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Posledično je treba uporabo pri otrocih omejiti na klinične primere, kjer ni razpoložljive druge antibakterijske terapije.
Pri otrocih in mladostnikih sta zelo pogosta neželena učinka navzea in bruhanje (glejte poglavje 4.8). Zaradi možnosti dehidracije je potrebna previdnost. Zaželeno je, da se tigeciklin pri pediatričnih bolnikih daje z infuzijo, ki traja 60 minut.
Pri otrocih so bolečino v trebuhu pogosteje poročali kot pri odraslih. Bolečina v trebuhu je lahko
pokazatelj pankreatitisa. Če se pojavi pankreatitis, je treba zdravljenje s tigeciklinom prekiniti.
Pred uvedbo zdravljenja s tigeciklinom in redno med zdravljenjem je treba spremljati izvide testov jetrne funkcije, koagulacijske parametre, hematološke parametre, amilazo in lipazo.
Zdravila Tigeciklin Accord ne smemo uporabljati pri otrocih, mlajših od 8 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti v tej starostni skupini in ker je uporaba tigeciklina lahko povezana s trajnim obarvanjem zob (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Tigecycline Accord vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Sočasno dajanje tigeciklina in varfarina (v enkratnem 25-miligramskem odmerku) zdravim osebam je povzročilo zmanjšanje očistka R-varfarina in S-varfarina za 40 % oziroma 23 % in zvečanje AUC za 68 % oziroma 29 %. Mehanizem te interakcije še ni pojasnjen. Podatki, ki so na voljo, ne kažejo na to, da bi lahko ta interakcija povzročila znatne spremembe internacionalnega normaliziranega razmerja
(INR). Ker pa lahko tigeciklin podaljša tako protrombinski čas (PČ) kot aktivirani parcialni tromboplastinski čas, moramo skrbno spremljati zadevne koagulacijske teste, kadar dajemo tigeciklin sočasno z antikoagulanti (glejte poglavje 4.4). Varfarin ni vplival na farmakokinetični profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne presnavlja v večji meri. Zato ni pričakovati, da bi učinkovine, ki zavirajo ali inducirajo aktivnost izoencimov CYP450, vplivale na očistek tigeciklina. In vitro tigeciklin ni niti kompetitiven inhibitor niti ireverzibilen inhibitor encimov CYP450 (glejte poglavje 5.2).
Ko so tigeciklin v priporočenih odmerkih (0,5 mg, nato 0,25 mg na dan) dajali zdravim odraslim, ni vplival na hitrost ali obseg absorpcije, niti na očistek digoksina. Digoksin ni vplival na farmakokinetični profil tigeciklina. Zato pri sočasni uporabi tigeciklina z digoksinom prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Sočasna uporaba antibiotikov s peroralnimi kontraceptivi lahko zmanjša učinkovitost peroralnih
kontraceptivov.
Sočasna uporaba zaviralcev tigeciklina in kalcinevrina, kot sta takrolimus ali ciklosporin, lahko povzroči zvišanje najnižjih serumskih koncentracij zaviralcev kalcinevrina. Zato je treba med zdravljenjem s tigeciklinom spremljati serumske koncentracije zaviralcev kalcinevrina, da se prepreči toksičnost zdravila.
Na podlagi in vitro študije je tigeciklin substrat P-gp. Sočasna uporaba inhibitorjev P-gp (npr. ketokonazola ali ciklosporina) ali induktorjev P-gp (npr. rifampicina) bi lahko vplivala na farmakokinetiko tigeciklina (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Podatkov o uporabi tigeciklina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Kot je znano za antibiotike tetraciklinske skupine, lahko tudi tigeciklin povzroči trajne okvare zob (obarvanje in okvare sklenine) in zakasnitev zakostenevanja pri plodovih, ki so bili zdravilu izpostavljeni in utero v drugi polovici nosečnosti, in pri otrocih, mlajših od osem let, zaradi kopičenja v tkivih z velikim obratom kalcija in nastajanja kompleksov kalcijevega kelata (glejte poglavje 4.4). Tigeciklina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s tigeciklinom.
Dojenje
Ni znano, ali se tigeciklin/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje tigeciklina/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s tigeciklinom, pri čemer je treba upoštevati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinki tigeciklina na plodnost pri ljudeh niso raziskani. Neklinične študije, opravljene s tigeciklinom pri podganah, ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja. Pri podganjih samicah ni bilo vpliva na ovarije ali cikle estrusa pri izpostavljenostih, ki so bile do 4,7-krat večje od dnevnega odmerka za ljudi na podlagi AUC (glejte poglavje 5.3).
Lahko se pojavi omotica, ki lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Celotno število bolnikov s cSSTI ter cIAI, zdravljenih s tigeciklinom v kliničnih študijah faze 3 in 4, je bilo 2.393.
V kliničnih preskušanjih sta bila najpogostejša neželena učinka, ki sta se pojavila v zvezi z zdravljenjem z zdravilom, reverzibilna navzea (21 %) in bruhanje (13 %), ki sta se navadno pojavila v začetku zdravljenja (prvi ali drugi dan zdravljenja) in sta bila na splošno blaga do zmerna.
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi tigeciklina, vključno s kliničnimi preskušanji in izkušnjami v obdobju trženja, so navedeni v spodnji preglednici.
Preglednica neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti izrazpoložljivihpodatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | sepsa/septični šok, pljučnica, absces, okužbe | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ), podaljšan protrombinski čas (PČ) | trombocitopenij a, zvečano internacionalno normalizirano razmerje (INR) | hipofibrinogen emija | ||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksija/anaf ilaktoidne reakcije* (glejte poglavji 4.3in 4.4) | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipoglikemija, hipoproteinemija | ||||
| Bolezniživčevja | omotica | ||||
| Žilne bolezni | flebitis | tromboflebitis |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti izrazpoložljivihpodatkov) |
| Bolezni prebavil | navzea, bruhanje, driska | bolečina v trebuhu, dispepsija, anoreksija | akutni pankreatitis (glejte poglavje 4.4) | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje aspartat- aminotransferaze (AST) v serumu in zvišanje alanin- aminotransferaze (ALT) v serumu, hiperbilirubinemij a | zlatenica, poškodba jeter, večinoma holestatska | odpoved jeter* (glejte poglavje 4.4) | ||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus, izpuščaj | hude kožne reakcije, vključno s Stevens- Johnsonovim sindromom* | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | slabše celjenje, reakcija na mestu injiciranja, glavobol | vnetje na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, flebitis na mestu injiciranja | |||
| Preiskave | zvišana amilaza v serumu, zvišan dušik sečnine v krvi (BUN) | ||||
| * neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja | |||||
Opis izbranih neželenih učinkov
Učinki zdravil iz skupine antibiotikov
Psevdomembranski kolitis, katerega stopnja izraženosti lahko sega od blagega do smrtno nevarnega
(glejte poglavje 4.4).
Razraščanje neobčutljivih mikroorganizmov, vključno z glivicami (glejte poglavje 4.4).
Učinki zdravil iz skupine tetraciklinov
Antibiotiki glicilciklinske skupine so po zgradbi podobni antibiotikom tetraciklinske skupine. Med neželenimi učinki zdravil iz skupine tetraciklinov so lahko preobčutljivost za svetlobo, benigna intrakranialna hipertenzija, pankreatitis in antianabolno delovanje, ki lahko povzroči zvišan dušik sečnine v krvi, azotemijo, acidozo in hiperfosfatemijo (glejte poglavje 4.4).
Tigeciklin je lahko povezan s trajnim obarvanjem zob, če ga dajemo med razvojem zob (glejte
poglavje 4.4).
V kliničnih študijah faze 3 in 4 so pri bolnikih s cSSTI ter cIAI, zdravljenih s tigeciklinom, pogosteje poročali o resnih neželenih učinkih, povezanih z okužbami (7,1 %) kot pri bolnikih, zdravljenih s primerjalnimi zdravili (5,3 %). Opazili so pomembne razlike glede sepse/septičnega šoka med tigeciklinom (2,2 %) in primerjalnimi zdravili (1,1 %).
O nenormalnostih AST in ALT pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, so pogosteje poročali v obdobju po končanem zdravljenju kot pri bolnikih, zdravljenih s primerjalnim zdravilom, pri katerih so se le-te pogosteje pojavljale med zdravljenjem.
V vseh študijah faze 3 in 4 (študijah cSSTI ter študijah cIAI) je umrlo 2,4 % (54/2.216) bolnikov, ki so prejemali tigeciklin, in 1,7 % (37/2.206) bolnikov, ki so prejemali primerjalne učinkovine.
Pediatrična populacija
Na voljo je le malo podatkov o varnosti iz dveh farmakokinetičnih študij (glejte poglavje 5.2). V
omenjenih študijah niso opazili novih ali nepričakovanih podatkov o varnosti tigeciklina.
Varnost tigeciklina so preučili v odprti farmakokinetični študiji s povečevanjem enkratnega odmerka pri 25 otrocih, starih od 8 do 16 let, kmalu po okrevanju po okužbi. Profil neželenih učinkov tigeciklina pri teh 25 preiskovancih je bil na splošno skladen s profilom pri odraslih.
Varnost tigeciklina so preučili tudi v odprti farmakokinetični študiji z večkratnim odmerjanjem s povečevanjem odmerka pri 58 otrocih, starih od 8 do 11 let, s cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) ali zunajbolnišnično pljučnico (n = 19). Profil neželenih učinkov tigeciklina pri teh 58 preiskovancih je bil na splošno skladen s profilom pri odraslih, razen pri navzei (48,3 %), bruhanju (46,6 %) in zvišanju ravni lipaze v serumu (6,9 %), saj so se ti neželeni učinki pri otrocih pojavljali pogosteje kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O zdravljenju prevelikega odmerjanja specifičnih podatkov ni na voljo. Intravensko dajanje tigeciklina zdravim prostovoljcem v enkratnem 300-miligramskem odmerku v času 60 minut je bilo povezano z večjo pojavnostjo navzee in bruhanja. Tigeciklin se s hemodializo ne odstrani v pomembnih količinah.
Farmakološke lastnosti - Tigeciklin 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, tetraciklini, oznaka ATC: J01AA12.
Mehanizem delovanja
Glicilciklinski antibiotik tigeciklin inhibira prepisovanje beljakovin z ribonukleinske kisline (RNA) pri bakterijah, tako da se veže na ribosomsko podenoto 30S in blokira vstop aminoacilnih molekul tRNA na mesto A na ribosomu. To prepreči vgradnjo aminokislinskih ostankov v podaljšujoče se peptidne verige.
Na splošno velja, da je tigeciklin bakteriostatik. Pri koncentraciji, ki je bila štirikrat višja od minimalne inhibicijske koncentracije (MIC), so pri tigeciklinu opazovali zmanjšanje 2-log števila kolonij proti Enterococcus spp., Staphylococcus aureus in Escherichia coli.
Mehanizem odpornosti
Tigeciklin je sposoben premagati oba poglavitna mehanizma odpornosti proti tetraciklinom, ribosomsko zaščito in iztok. Pri družini Enterobacterales so dokazali navzkrižno odpornost med izolati, odpornimi proti tigeciklinu in minociklinu, zaradi iztočnih črpalk z multimedikamentozno rezistenco (MDR). Med tigeciklinom in večino skupin antibiotikov ni navzkrižne odpornosti na podlagi tarče.
Tigeciklin je dovzeten za kromosomsko kodirane multimedikamentozne iztočne črpalke družine Proteeae in vrste Pseudomonas aeruginosa. Patogeni družine Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. in Morganella spp.) so na splošno manj občutljivi za tigeciklin kot druge Enterobacterales.
Zmanjšano občutljivost pri obeh skupinah so pripisali čezmerni ekspresiji nespecifične AcrAB multimedikamentozne iztočne črpalke. Zmanjšano občutljivost pri Acinetobacter baumannii so pripisali čezmerni ekspresiji AdeABC iztočne črpalke.
Protibakterijska aktivnost v kombinaciji z drugimi protibakterijskimi zdravili
V študijah in vitro so redko opazili antagonizem med tigeciklinom in drugimi pogosto uporabljenimi razredi antibiotikov.
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za
{mednarodno nelastniško ime tigeciklina} je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Za anaerobne bakterije obstajajo klinični dokazi o učinkovitosti pri polimikrobnih intraabdominalnih okužbah, vendar ni nikakršne korelacije med vrednostmi MIC, podatki o farmakokinetiki in farmakodinamiki in kliničnim izidom. Zato mejne vrednosti za občutljivost niso podane. Opozarjamo, da so porazdelitve MIC za organizme rodov Bacteroides in Clostridium široke in lahko vključujejo vrednosti, ki presegajo 2 mg/l tigeciklina.
Dokazov klinične učinkovitosti tigeciklina proti enterokokom je malo. Vendar se je pokazalo, da se v kliničnih preskušanjih polimikrobne intraabdominalne okužbe odzivajo na zdravljenje s tigeciklinom.
Občutljivost
Pogostost pojava pridobljene odpornosti se lahko pri izbranih vrstah krajevno in časovno spreminja. Informacije z lokalnega območja o odpornosti mikroorganizmov so zaželene, posebno še pri zdravljenju težkih okužb. Če je na lokalnem območju prevalenca odpornosti tolikšna, da je koristnost zdravila vsaj pri nekaterih vrstah okužb vprašljiva, po potrebi poiščite nasvet strokovnjaka.
| Patogen |
| Običajno občutljive vrste |
| Grampozitivni aerobi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Skupina Streptococcus anginosus* (vključuje S. anginosus, S. intermedius in S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Streptokoki skupine viridansGramnegativni aerobi Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli*AnaerobiClostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp. |
| Vrste, pri katerih je lahko problematična pridobljena odpornost |
| Gramnegativni aerobi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaAnaerobiSkupina Bacteroides fragilis† |
| Naravno odporni organizmi |
| Gramnegativni aerobi Morganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa |
* označuje vrsto, za katero velja, da je bila aktivnost proti njej zadovoljivo prikazana v kliničnih študijah.
† glejte poglavje 5.1, Mejne vrednosti zgoraj. Elektrofiziologija srca
V randomizirani, s placebom in učinkovino nadzorovani navzkrižni podrobni študiji QTc s štirimi skupinami, pri 46 zdravih preiskovancih niso ugotovili pomembnega učinka enkratnega intravenskega odmerka 50 mg ali 200 mg tigeciklina na interval QTc.
Pediatrična populacija
V odprti študiji z večkratnim odmerjanjem s povečevanjem odmerka je 39 otrok, starih od 8 do 11 let, s cIAI ali cSSTI prejelo tigeciklin (0,75, 1 ali 1,25 mg/kg). Vsi bolniki so prejemali tigeciklin i.v. vsaj
3 zaporedne dni do največ 14 zaporednih dni z možnostjo prehoda na peroralni antibiotik 4. dan ali pozneje.
Klinično ozdravitev so ocenjevali od 10 do 21 dni po prejemu zadnjega odmerka zdravila. Povzetek kliničnega odziva v modificirani populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (mITT - modified intent-to- treat), je prikazan v spodnji preglednici.
| Klinična ozdravitev, populacija mITT | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| Zapletene intraabdominalneokužbe (cIAI) | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| Zapletene okužbe kože inmehkih tkiv (cSSTI) | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Skupaj | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0 %) | 12/16 (75,0) |
Zgoraj navedene podatke o učinkovitosti je treba vrednotiti previdno, saj je bila v tej študiji dovoljena sočasna uporaba drugih antibiotikov. Poleg tega je treba upoštevati tudi majhno število bolnikov.
Absorpcija
Tigeciklin se daje intravensko in ima zato 100-odstotno biološko uporabnost.
Porazdelitev
Vezava tigeciklina na plazemske beljakovine in vitro sega od približno 71 % do 89 % pri koncentracijah, ki so jih opazovali v kliničnih študijah (0,1 do 1,0 µg/ml). Farmakokinetične študije na živalih in ljudeh so pokazale, da se tigeciklin z lahkoto porazdeljuje v tkiva.
Pri podganah, ki so prejele bodisi enkraten odmerek bodisi po več odmerkov 14C-tigeciklina, se je radioaktivnost dobro porazdelila v večino tkiv, pri čemer so največjo celotno izpostavljenost izmerili v kostnem mozgu, slinavkah, ščitnici, vranici in ledvici. Pri ljudeh je bil volumen porazdelitve tigeciklina v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), kar kaže, da se tigeciklin obsežno prerazporedi iz plazemskega prostora in se kopiči v tkivih.
Ni podatkov o morebitnem prehajanju tigeciklina skozi krvno-možgansko pregrado pri ljudeh.
V kliničnofarmakoloških študijah, v katerih so uporabljali shemo terapevtskega odmerjanja 100 mg, nato pa 50 mg vsakih 12 ur, je bila serumska Cmax tigeciklina v stanju dinamičnega ravnovesja
866 ± 233 ng/ml pri 30-minutnih infuzijah in 634 ± 97 ng/ml pri 60-minutnih infuzijah. AUC0-12h v
stanju dinamičnega ravnovesja je bila 2349 ± 850 ng•h/ml.
Biotransformacija
Ocenjujejo, da se povprečno manj kot 20 % tigeciklina presnovi, preden se izloči. Pri zdravih moških prostovoljcih je bila, potem ko so prejeli 14C-tigeciklin, primarna snov, označena s 14C, ki so jo prestregli iz urina in blata, nespremenjeni tigeciklin, prisotni pa so bili tudi glukuronid, N-acetilni presnovek in tigeciklinov epimer.
Raziskave v mikrosomih človeških jeter in vitro kažejo, da tigeciklin ne zavira presnove, ki jo posreduje katerakoli od naslednjih šestih izoform citokroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, in 3A4, s kompetitivno inhibicijo. Poleg tega tigeciklin pri inhibiciji CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A ni kazal odvisnosti od NADPH, kar kaže na odsotnost encimskega mehanizma inhibicije teh CYP encimov.
Izločanje
Prestrežena celotna radioaktivnost v blatu in urinu po danem odmerku 14C-tigeciklina kaže, da se 59 % odmerka izloči iz telesa z žolčem in blatom, 33 % pa se ga izloči z urinom. V celoti gledano je primarna pot odstranjevanja tigeciklina iz telesa izločanje nespremenjenega tigeciklina z žolčem.
Glukuronidacija in izločanje nespremenjenega tigeciklina skozi ledvice sta manj pomembni poti.
Celotni očistek tigeciklina po intravenskem infundiranju je 24 l/h. Ledvični očistek predstavlja približno 13 % celotnega očistka. Tigeciklin kaže polieksponencialno eliminacijo iz seruma s srednjim končnim razpolovnim časom odstranjevanja iz telesa po več odmerkih, ki je 42 ur, čeprav obstaja velika variabilnost med posamezniki.
In vitro študije s celicami Caco-2 kažejo, da tigeciklin ne zavira toka digoksina, kar kaže, da tigeciklin ni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ta in vitro informacija je v skladu s pomanjkanjem učinka tigeciklina na očistek digoksina, opaženim v in vivo študiji medsebojnega delovanja zdravil, ki je opisana zgoraj (glejte poglavje 4.5).
Tigeciklina je substrat P-gp, kar temelji na študiji in vitro, opravljeni na celični liniji s prekomerno izraženim P gp. Potencialni prispevek P-gp-posredovanega transporta na in vivo razporeditev tigeciklina ni znan. Sočasna uporaba inhibitorjev P-gp (npr. ketokonazola ali ciklosporina) ali induktorjev P-gp (npr. rifampicina) bi lahko vplivala na farmakokinetiko tigeciklina.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter se farmakokinetika tigeciklina po enkratnem odmerku ni spremenila. Pri bolnikih z zmerno oziroma s hudo okvaro jeter (razred B oziroma C po Child-Pughovi lestvici) pa se je sistemski očistek tigeciklina zmanjšal za 25 % oziroma 55 %, razpolovni čas tigeciklina pa podaljšal za 23 % oziroma 43 % (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z insuficienco ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, n = 6) se farmakokinetika tigeciklina po enkratnem odmerku ni spremenila. Pri hudi okvari ledvic je bila AUC za 30 % večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2).
Starejši bolniki
Med zdravimi starejšimi bolniki in mlajšimi osebami niso v celoti gledano opazili nikakršnih razlik v
farmakokinetiki (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko tigeciklina so preučevali v dveh študijah. V prvo študijo so bili vključeni otroci, stari 8-16 let (n = 24), ki so prejeli enkratni odmerek tigeciklina (0,5, 1 ali 2 mg/kg, do največjega odmerka 50 mg, 100 mg oz. 150 mg), apliciran intravensko v času 30 minut. V drugo študijo so bili vključeni otroci, stari 8-11 let, ki so prejeli večkratne odmerke tigeciklina (0,75, 1 ali 1,25 mg/kg, do največjega odmerka 50 mg) vsakih 12 ur, aplicirane intravensko v času 30 minut. V teh študijah ni bilo polnilnega odmerka. Farmakokinetični parametri so povzeti v spodnji preglednici.
| Odmerek normaliziran na povprečno 1 mg/kg ± SD, Cmax in AUC tigeciklina pri otrocih | |||
| starost (let) | n | Cmax (ng/ml) | AUC (ng•h/ml)* |
| enkratni odmerek | |||
| 8–11 | 8 | 3.881 ± 6.637 | 4.034 ± 2.874 |
| 12–16 | 16 | 8.508 ± 11.433 | 7.026 ± 4.088 |
| večkratni odmerki | |||
| 8–11 | 42 | 1.911 ± 3.032 | 2.404 ± 1.000 |
| * AUC0-∞ pri enkratnem odmerku, AUC0-12h pri večkratnih odmerkih | |||
Tarčna AUC0-12h pri odraslih po priporočenem 100 mg polnilnem odmerku in 50 mg nadaljnjih odmerkih vsakih 12 ur je bila približno 2.500 ng•h/ml.
Analiza populacijske farmakokinetike je v obeh študijah pokazala, da je telesna masa sospremenljivka
očistka tigeciklina pri otrocih, starih 8 let ali več. Shema odmerjanja 1,2 mg/kg tigeciklina vsakih
12 ur (do največjega odmerka 50 mg vsakih 12 ur) pri otrocih, starih od 8 do < 12 let, in 50 mg vsakih 12 ur pri mladostnikih, starih od 12 do < 18 let, bi verjetno privedla do izpostavljenosti, primerljive tistim pri odraslih, zdravljenih z odobreno shemo odmerjanja.
Pri več otrocih v omenjenih študijah so ugotovili večje vrednosti Cmax kot pri odraslih. Zaradi tega je pri otrocih in mladostnikih potrebna previdnosti pri hitrosti infundiranja tigeciklina.
Spol
Očistek tigeciklina se med moškimi in ženskami ni klinično pomembno razlikoval. Ocenili so, da je
bila AUC za 20 % večja pri ženskah kot pri moških.
Rasa
Očistek tigeciklina se med pripadniki različnih ras ni razlikoval.
Telesna masa
Očistek, na telesno maso normalizirani očistek in AUC, se med bolniki z različno telesno maso, tudi
pri tistih, ki so tehtali ≥ 125 kg, niso znatno razlikovali. AUC je bila pri bolnikih, ki so tehtali
≥ 125 kg, za 24 % manjša. Za bolnike s telesno maso 140 kg ali več podatki niso na voljo.
Farmacevtski podatki - Tigeciklin 50 mg
maltoza monohidrat
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Naslednjih učinkovin ni dovoljeno injicirati sočasno skozi isti podaljšek Y kot tigeciklin: amfotericin B, amfotericin B v obliki lipidnega kompleksa, diazepam, esomeprazol, omeprazol in intravenske raztopine, ki bi lahko povzročile zvišanje pH nad 7.
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
3 leti
Rekonstituirana raztopina: Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 6 ur pri 20–25 °C. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj,
so čas in pogoji shranjevanja zdravila pred uporabo odgovornost uporabnika in ne smejo biti daljši od zgoraj opredeljenih časovnih obdobij za kemijsko in fizikalno stabilnost.
Razredčena raztopina: Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri 20–25 °C in za 48 ur pri 2–8 °C. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj. Če se
zdravilo ne uporabi takoj, so čas in pogoji shranjevanja zdravila pred uporabo odgovornost uporabnika
in ne smejo biti daljši od zgoraj opredeljenih časovnih obdobij za kemijsko in fizikalno stabilnost.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
10-mililitrske steklene viale iz prozornega stekla tipa 1, zaprte z zamaškom iz sive bromobutilne gume
in aluminijasto »flip-off« zaporko.
Velikost pakiranja z eno vialo ali desetimi vialami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Prašek morate rekonstituirati s 5,3 ml 0,9-odstotne (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, 5-odstotne (50 mg/ml) raztopine glukoze za injiciranje ali z raztopino Ringerjevega laktata za injiciranje, tako da dosežete koncentracijo tigeciklina 10 mg/ml. Vialo nežno vrtite, dokler se zdravilo ne raztopi. Takoj nato odvzemite 5 ml rekonstituirane raztopine iz viale in jo dodajte v
100-mililitrsko vrečko za intravensko infuzijo ali drug primeren vsebnik za infuzijo (na primer
steklenico).
Za 100-miligramski odmerek rekonstituirajte dve viali v 100-mililitrsko vrečko za intravensko infuzijo ali drug primeren vsebnik za infuzijo (na primer steklenico). Opozorilo: viala vsebuje 6-odstoten presežek. Zato 5 ml rekonstituirane raztopine ustreza 50 mg učinkovine.
Rekonstituirana raztopina mora biti rumene do oranžne barve; če raztopina ni take barve, jo morate zavreči. Zdravila za parenteralno uporabo morate s prostim očesom pregledati, da se prepričate, da ne vsebujejo delcev in da niso obarvana (na primer zeleno ali črno), preden jih vbrizgate bolniku.
Tigeciklin morate aplicirati intravensko po ločenem infuzijskem kanalu ali skozi podaljšek Y. Če uporabljate intravenski kanal za zaporedno infundiranje več različnih učinkovin, ga morate pred infuzijo tigeciklina in po njej splakniti bodisi z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje bodisi s 5-odstotno (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje. Injicirati morate z infuzijsko raztopino, ki je kompatibilna s tigeciklinom in morebitnim/-i drugim/-i zdravilom/–i, po tem skupnem kanalu (glejte poglavje 6.2).
To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo; morebitno neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Med kompatibilnimi intravenskimi raztopinami so 0,9-odstotna (9 mg/ml) raztopina natrijevega klorida za injiciranje, 5-odstotna (50 mg/ml) raztopina glukoze za injiciranje in raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje.
Kompatibilnost tigeciklina, razredčenega z 0,9-odstotnim natrijevim kloridom za injiciranje, pri injiciranju v podaljšek Y so dokazali za naslednja zdravila in vehikle: amikacin, dobutamin, dopaminijev klorid, gentamicin, haloperidol, Ringerjev laktat, lidokainijev klorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin, piperacilin/tazobaktam (pripravek z EDTA), kalijev klorid, propofol, ranitidinijev klorid, teofilin in tobramicin.