RELISTOR 12 mg/0,6 ml raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: Odvajala, antagonisti perifernih opioidnih receptorjev, oznaka ATC:

A06AH01

Mehanizem delovanja

Metilnaltreksonijev bromid je selektiven antagonist vezave opioidov na mu-receptor. Študije in vitro so pokazale, da je metilnaltreksonijev bromid antagonist mu-opioidnih receptorjev (inhibicijska ^{konstanta [K}i^{] = 28 nM), z osemkrat manjšo učinkovitostjo za opioidne receptorje kappa}

(Ki = 230 nM) in zelo zmanjšano afiniteto za opioidne receptorje delta.

Ker je metilnaltreksonijev bromid kvarterni amin, je njegova sposobnost prehajanja krvno-možganske

pregrade omejena. To metilnaltreksonijevemu bromidu omogoča, da deluje kot periferno delujoč

mu-opioidni antagonist v tkivih, na primer v prebavilih, ne da bi vplival na analgetične učinke opioida na centralno živčevje.

Klinična učinkovitost in varnost

Konstipacija, povzročena z opioidi, pri odraslih bolnikih s kronično bolečino, ki ni posledica raka Učinkovitost in varnost metilnaltreksonijevega bromida pri zdravljenju konstipacije, povzročene z opioidi, pri bolnikih s kronično bolečino, ki ni posledica raka, je bila dokazana v randomizirani,

dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (študija 3356). V tej študiji je bila mediana starost bolnikov 49 let (razpon 23–83); 60 % je bilo žensk. Večina bolnikov je imelo primarno diagnozo bolečine v hrbtu.

V študiji 3356 so primerjali 4-tedenski režim zdravljenja z metilnaltreksonijevim bromidom 12 mg enkrat na dan in metilnaltreksonijevim bromidom 12 mg vsak drugi dan s placebom. 4-tedenskemu, dvojno slepemu obdobju je sledilo 8-tedensko odprto obdobje, v katerem so metilnaltreksonijev bromid uporabljali po potrebi, a ne pogosteje kot enkrat na dan. Skupaj 460 bolnikov (metilnaltreksonijev bromid 12 mg enkrat na dan, n = 150, metilnaltreksonijev bromid 12 mg vsak drugi dan, n = 148, placebo, n = 162) je bilo zdravljenih v dvojno slepem obdobju. Bolniki so imeli anamnezo kronične bolečine, ki ni posledica raka, in so jemali stabilne odmerke opioidov, ki so ustrezali vsaj 50 mg peroralnega morfina na dan. Bolniki so imeli z opioidi povzročeno konstipacijo (< 3 iztrebljanja brez rešilnega odvajala na teden v obdobju presejanja). Od bolnikov se je zahtevalo, da so se prenehali zdraviti z vsemi predhodnimi odvajalnimi zdravili.

Prvi sočasni primarni cilj študije je bil delež bolnikov z iztrebljanjem brez rešilnega odvajala v 4 urah po prvem odmerku in drugi odstotek aktivnih injiciranj, ki so povzročili iztrebljanje brez rešilnega odvajala v 4 urah med dvojno slepo fazo. Iztrebljanje brez rešilnega odvajala je bilo opredeljeno kot iztrebljanje, do katerega je prišlo brez uporabe odvajala v predhodnih 24 urah.

Delež bolnikov z iztrebljanjem brez rešilnega odvajala v 4 urah po prvem odmerku je bil 34,2 % v kombinirani skupini z metilnaltreksonijevim bromidom v primerjavi z 9,9 % v skupini s placebom (p < 0,001). Povprečni odstotek metilnaltreksonijevega bromida, ki je povzročil iztrebljanje brez

rešilnega odvajala v 4 urah, je bil 28,9 % pri skupini z enim odmerkom na dan oz. 30,2 % pri skupini z

odmerkom vsak drugi dan, v primerjavi z 9,4 % oz. 9,3 % za ustrezni režim s placebom (p < 0,001).

Ključni sekundarni cilj študije, prilagojen za povprečno spremembo od izhodišča, tedensko iztrebljanje brez rešilnega odvajala, je bil 3,1 v skupini, zdravljeni z metilnaltreksonijevim bromidom 12 mg enkrat na dan, 2,1 v skupini, zdravljeni z metilnaltreksonijevim bromidom 12 mg vsak drugi dan, in 1,5 v skupini, ki je dobivala placebo v 4-tedenskem dvojno slepem obdobju. Razlika med metilnaltreksonijevim bromidom 12 mg enkrat na dan in placebom, ki je 1,6 iztrebljanja brez rešilnega odvajala na teden, je statistično značilna (p < 0,001) in klinično pomembna.

Drugi ocenjeni sekundarni cilj študije je bil delež bolnikov z ≥ 3 iztrebljanji brez rešilnega odvajala na teden v 4-tedenski dvojno slepi fazi. Doseglo ga je 59 % bolnikov v skupini, ki je dnevno prejemala metilnaltrekson 12 mg (p < 0,001 v primerjavi s placebom), 61 % bolnikov, ki so ga prejemali vsak drugi dan (p < 0,001 v primerjavi s placebom) in 38 % bolnikov, ki so dobivali placebo. V dopolnilni analizi so ocenili odstotek bolnikov, ki so dosegli ≥ 3 celovita iztrebljanji brez rešilnega odvajala na teden, in povečanje za ≥ 1 celovito iztrebljanje brez rešilnega odvajala na teden v vsaj 3 ali 4 tednih zdravljenja. Doseglo ga je 28,7% bolnikov v skupini, ki je dnevno prejemala metilnaltrekson 12 mg (p < 0,001 v primerjavi s placebom), 14,9% bolnikov, ki so ga prejemali vsak drugi dan (p = 0,012 v primerjavi s placebom) in 6,2% bolnikov, ki so dobivali placebo.

Dokazov o učinku zdravila glede na spol na varnost in učinkovitost ni bilo. Učinka na raso ni bilo mogoče analizirati, saj je bila večina študijske populacije belcev (90 %). Mediani dnevni odmerek opioida se ni značilno razlikoval od izhodišča niti v skupini, zdravljeni z metilnaltreksonijevim bromidom, niti v skupini, ki je dobivala placebo.

Klinično pomembnih sprememb od izhodišča v seštevku po lestvici za bolečino ni bilo ne za bolnike,

zdravljene z metilnaltreksonijevim bromidom, ne za bolnike, ki so dobivali placebo.

Uporabe metilnaltreksonijevega bromida za zdravljenje konstipacije, povzročene z opioidi, ki bi trajala dlje od 48 tednov, v kliničnih preskušanjih niso ocenili.

Konstipacija, povzročena z opioidi, pri odraslih bolnikih z napredovalo boleznijo

Učinkovitost in varnost metilnaltreksonijevega bromida v zdravljenju konstipacije, povzročene z opioidom, pri bolnikih, ki prejemajo paliativno zdravljenje, so dokazali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah. V teh študijah je bila mediana starost 68 let (razpon 21--100); 51 % je bilo žensk. V obeh študijah so imeli bolniki napredovalo terminalno bolezen in krajšo pričakovano življenjsko dobo, večina jih je imela primarno diagnozo neozdravljivega raka; med drugimi primarnimi diagnozami so bili še končni stadij KOPB/emfizema, kardiovaskularne bolezni/popuščanja srca, Alzheimerjeve bolezni/demence, HIV/AIDS in drugih napredovalih bolezni. Bolniki so pred presejanjem imeli z opioidom povzročeno konstipacijo, opredeljeno bodisi kot <3 iztrebljanja v predhodnem tednu bodisi nobenega iztrebljanja >2 dni.

V študiji 301 so primerjali metilnaltreksonijev bromid, dan kot enkraten, dvojno slep subkutan odmerek 0,15 mg/kg, ali 0,3 mg/kg s placebom. Dvojno slepemu odmerku je sledilo 4-tedensko obdobje odprtega odmerjanja, med katerim se je metilnaltreksonijev bromid lahko uporabljal po potrebi, a največ 1 odmerek na 24 ur. Med obema obdobjema študije so se bolniki držali svojega običajnega predpisanega programa odvajanja. Vključenih in zdravljenih v dvojno slepem obdobju je bilo skupaj 154 bolnikov (metilnaltreksonijev bromid 0,15 mg/kg, n = 47, metilnaltreksonijev bromid 0,3 mg/kg, n = 55, placebo, n = 52). Primarna končna točka je bila delež bolnikov z iztrebljanjem brez rešilnega odvajala v 4 urah po dvojno slepem odmerku preiskovanega zdravila. Bolniki, ki so prejemali metilnaltreksonijev bromid, so signifikantno pogosteje iztrebljali v 4 urah po dvojno slepem odmerku (62 % pri 0,15 mg/kg in 58 % pri 0,3 mg/kg) kot bolniki, ki so prejemali placebo (14 %); p<0,0001 za vsakega od odmerkov proti placebu.

V študiji 302 so primerjali dvojno slepe odmerke metilnaltreksonijevega bromida, ki so ga dajali subkutano 2 tedna vsak drugi dan, s placebom. V prvem tednu (1., 3., 5. in 7. dne) so bolniki prejemali bodisi po 0,15 mg/kg metilnaltreksonijevega bromida bodisi placebo. V drugem tednu se je lahko bolniku dodeljeni odmerek zvečal na 0,30 mg/kg, če je bolnik imel do 8. dneva največ 2 odvajanji brez rešilnega odvajala. Bolniku dodeljeni odmerek se je lahko kadarkoli zmanjšal na podlagi slabega prenašanja zdravila. Analizirali so podatke 133 bolnikov (62 z metilnaltreksonijevim bromidom, 71 s placebom). Primarni končni točki sta bili dve: delež bolnikov z iztrebljanjem brez rešilnega odvajala v 4 urah po prvem odmerku preiskovanega zdravila in delež bolnikov z iztrebljanjem brez rešilnega odvajala v 4 urah po vsaj 2 od prvih 4 odmerkov zdravila. Bolniki, zdravljeni z metilnaltreksonijevim bromidom, so pogosteje odvajali v 4 urah po prvem odmerku (48 %) kot bolniki, ki so prejemali placebo (16 %); p<0,0001. Bolniki, zdravljeni z metilnaltreksonijevim bromidom, so tudi signifikantno pogosteje iztrebljali v 4 urah po vsaj 2 od prvih 4 odmerkov (52 %) kot bolniki, ki so prejemali placebo (9 %); p<0,0001. Pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču mehko blato, se konzistenca blata ni pomembno izboljšala.

V nobeni od teh dveh študij ni bilo znakov, ki bi kazali na razlikovalne učinke starosti ali spola na varnost ali učinkovitost. Vpliva rase ni bilo mogoče analizirati, ker so v populaciji študije prevladovali pripadniki bele rase (88 %).

Trajnost odziva so dokazali v študiji 302, v kateri je bila pogostnost odvajalnega odziva v 2-tedenskem dvojno slepem obdobju nespremenjena od 1. do 7. odmerka.

Učinkovitost in varnost metilnaltreksonijevega bromida so dokazali tudi pri odprtem zdravljenju od 2. dne do konca 4. tedna v študiji 301 in v dveh odprtih podaljšanih raziskavah (301EXT in 302EXT), v katerih so dajali metilnaltreksonijev bromid po potrebi do 4 mesece dolgo (samo 8 bolnikov). Vsega skupaj 136, 21 in 82 bolnikov je v študijah 301, 301EXT oziroma 302EXT prejelo vsaj po en odprt odmerek. Zdravilo Relistor so dajali na 3,2 dneva (mediani interval odmerjanja, z razponom 1-39 dni).

Odzivnost na odvajalo je pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje, vztrajala ves čas podaljšanih študij.

V teh študijah pri bolnikih, zdravljenih z metilnaltreksonijevim bromidom, ni bilo signifikantne povezave med izhodiščnim odmerkom opioida in laksacijskim odzivom. Poleg tega mediani dnevni odmerek opioida ni pomembno odstopal od izhodišča niti pri bolnikih, zdravljenih z

metilnaltreksonijevim bromidom, niti pri tistih, ki so prejemali placebo. Niti pri bolnikih, ki so prejemali metilnaltreksonijev bromid, niti pri tistih, ki so jemali placebo, ni bilo klinično pomembnih sprememb v lestvicah za ocenjevanje intenzivnosti bolečine.

Vpliv na repolarizacijo srca

V dvojno slepi randomizirani študiji EKG s paralelnima skupinama, v kateri so proučevali enkratne subkutane odmerke metilnaltreksonijevega bromida (0,15, 0,30 in 0,50 mg/kg) na 207 zdravih prostovoljcih, niso odkrili nobenega znaka podaljšanja intervala QT/QTc in nobenega dokaza, da bi metilnaltrekson vplival na sekundarne parametre EKG ali morfologijo elektrokardiografskega signala, in to v primerjavi s placebom in pozitivno kontrolo (peroralnim moksifloksacinom v odmerku

400 mg).

Absorpcija

Metilnaltreksonijev bromid se absorbira hitro, maksimalna koncentracija (Cmax) se doseže približno pol ure po subkutanem odmerku zdravila. Cmax in površina pod krivuljo koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa (AUC) se z zvečanjem odmerka zvečata sorazmerno odmerku od 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg. Absolutna biološka uporabnost subkutanega odmerka 0,30 mg/kg v primerjavi z intravenskim odmerkom 0,30 mg/kg je 82 %.

Porazdelitev

Metilnaltreksonijev bromid se zmerno porazdeljuje po tkivih. Volumen porazdelitve v stanju ravnovesja (Vss) je približno 1,1 l/kg. Kot so ugotovili z ravnovesno dializo, se metilnaltrekson minimalno veže na beljakovine človeške plazme (11,0 % do 15,3 %).

Biotransformacija

Sodeč po količini presnovkov metilnaltreksonijevega bromida, prestreženih iz blata in urina, se metilnaltreksonijev bromid pri ljudeh presnavlja v zmernem obsegu. Zdi se, da je poglavitna presnovna pot pretvorba v izomere metil-6-naltreksola in metilnaltreksonijev sulfat. Vsaka od izomer metil-6-naltreksola ima nekoliko manjšo antagonistično aktivnost od izhodne spojine in majhno izpostavljenost v plazmi, ki je približno 8 % snovi, povezanih z zdravilom. Metilnaltreksonijev sulfat je neaktiven presnovek in je prisoten v plazmi na ravni približno 25 % snovi, povezanih z zdravilom. N-demetilacija metilnaltreksonijevega bromida v naltreksonij ni pomembna, saj predstavlja samo 0,06 % danega odmerka.

Izločanje

Metilnaltreksonijev bromid se odstranjuje iz telesa predvsem kot nespremenjena zdravilna učinkovina. Približno pol odmerka se izloči z urinom in nekaj manj z blatom. Končni razpolovni čas odstranjevanja (t1/2) je približno 8 ur.

Posebne skupine bolnikov

Okvare jeter

Vpliv blage in zmerne okvare jeter na sistemsko izpostavljenost metilnaltreksonijevemu bromidu so proučevali na po 8 bolnikih razreda A oziroma B po Child-Pughovi lestvici v primerjavi z zdravimi ^{preiskovanci. Rezultati niso pokazali pomembnega učinka okvare jeter na AUC ali C}max metilnaltreksonijevega bromida. Učinka težke okvare jeter na farmakokinetiko metilnaltreksonijevega bromida niso proučevali.

Ledvične okvare

V študiji prostovoljcev z različnimi stopnjami ledvičnih okvar, ki so prejeli enkraten odmerek

0,30 mg/kg metilnaltreksonijevega bromida, je ledvična okvara izrazito vplivala na izločanje metilnaltreksonijevega bromida skozi ledvici. Ledvični očistek metilnaltreksonijevega bromida je bil toliko manjši, kolikor večja je bila stopnja ledvične okvare. Težka ledvična okvara je zmanjšala ledvični očistek metilnaltreksonijevega bromida za 8- do 9-krat; vendar se je pri tem celotna izpostavljenost metilnaltreksonijevemu bromidu (AUC) samo podvojila. Cmax se ni signifikantno spremenila. Pri bolnikih z okvaro ledvic v končnem stadiju, pri katerih bi bila potrebna dializa, niso opravili nikakršnih študij.

Pediatrična populacija

Pri otrocih študij niso opravili (glejte poglavje 4.2).

Starostniki

V študiji, v kateri so primerjali farmakokinetične profile enkratnih in večkratnih 24-miligramskih intravenskih odmerkov metilnaltreksonijevega bromida pri zdravih mladih (starost 18 do 45 let,

n = 10) in starejših (starost 65 let in več, n = 10) preiskovancih, so ugotovili, da je vpliv starosti na izpostavljenost metilnaltreksonijevemu bromidu manj pomemben. Povprečni Cmax in AUC v stanju ravnovesja pri starejših preiskovancih sta bili 545 ng/ml in 412 ng·h/ml, kar je približno za 8,1 % oziroma 20 % več kot pri mladih preiskovancih. Zato na podlagi starosti ne priporočajo nikakršnega prilagajanja odmerjanja.

Spol

Pomembnih razlik zaradi spola niso opazili.

Telesna masa

Celovita analiza farmakokinetičnih podatkov, pridobljenih pri zdravih preiskovancih, je pokazala, da se izpostavljenost metilnaltreksonijevemu bromidu, popravljena za odmerek, z naraščanjem telesne mase zvečuje. Povprečna izpostavljenost metilnaltreksonijevemu bromidu pri odmerku 0,15 mg/kg pri telesni masi med 38 do 114 kg je bila 179 (razpon = 139-240) ng•h/ml. To izpostavljenost lahko za odmerek 0,15 mg/kg dosežemo s prilagoditvijo odmerka na podlagi razponov telesne mase, tako da pri telesni masi od 38 do manj kot 62 kg uporabimo odmerek 8 mg, pri telesni masi od 62 do 114 kg pa odmerek 12 mg, s čimer dobimo povprečno izpostavljenost 187 (razpon = 148-220) ng•h/ml. Poleg tega je analiza pokazala, da 8-miligramski odmerek pri telesni masi med 38 in manj kot 62 kg in

12-miligramski odmerek pri telesni masi med 62 in 114 kg, na podlagi porazdelitve telesne mase bolnikov, ki so sodelovali v študijah 301 in 302, ustreza povprečnemu odmerku 0,16 (razpon = 0,21-0,13) mg/kg oziroma 0,16 (razpon = 0,19-0,11) mg/kg.

natrijev klorid

natrijev kalcijev edetat glicin klorid

voda za injekcije

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

4 leta

Po potegu v injekcijsko brizgo:

Zaradi občutljivosti za svetlobo morate raztopino za injiciranje uporabiti v 24 urah.

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Vialo shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanje zdravila v injekcijski brizgi glejte poglavje 6.3.

Viala za enkratno uporabo iz prozornega kristalnega stekla vrste I z zamaškom iz sive butilne gume in

aluminijasto zapiralno obrobo z zaporko.

Ena viala vsebuje 0,6 ml raztopine za injiciranje. Velikost pakiranja

1 viala; ali

2 viali z 2 sterilnima 1-mililitrskima injekcijskima brizgama z vskočno injekcijsko iglo

in4 alkoholnimi zloženci; ali

7 vial s 7 sterilnimi 1-mililitrskimi injekcijskimi brizgami z vskočno injekcijsko iglo in 14 alkoholnimi zloženci; ali

2 viali z 2 sterilnima 1-mililitrskima injekcijskima brizgama z injekcijsko iglo z varovalom in 4 alkoholnimi zloženci; ali

7 vial s 7 sterilnimi 1-mililitrskimi injekcijskimi brizgami z injekcijsko iglo z varovalom in 14 alkoholnimi zloženci.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.