Orgovyx 120 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Orgovyx 120 mg
Zdravilo Orgovyx je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim hormonsko odvisnim rakom prostate.
Zdravljenje z zdravilom Orgovyx mora uvesti in nadzorovati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka prostate.
Odmerjanje
Zdravljenje z zdravilom Orgovyx je treba začeti s polnilnim odmerkom 360 mg (tri tablete) prvi dan in nato nadaljevati z odmerkom 120 mg (ena tableta), ki ga je treba vzeti enkrat na dan, vsak dan ob približno istem času.
Ker relugoliks ne povzroča povečanja koncentracij testosterona, dodajanje antiandrogena za zaščito pred porastom na začetku zdravljenja ni potrebno.
Prilagajanje odmerka pri uporabi z zaviralci P-gp
Sočasna uporaba zdravila Orgovyx s peroralnimi zaviralci P-glikoproteina (P-gp) ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba nujna, je treba najprej vzeti zdravilo Orgovyx in med odmerkoma obeh zdravil zagotoviti razmik najmanj 6 ur (glejte poglavje 4.5). Če je potrebno
kratkotrajno zdravljenje z zaviralcem P-gp, se zdravljenje z zdravilom Orgovyx lahko prekine
za največ 2 tedna.
Prilagajanje odmerka pri uporabi z induktorji P-gp, ki so hkrati močni induktorji CYP3A Sočasna uporaba zdravila Orgovyx z induktorji P-gp, ki so hkrati močni induktorji citokroma P450 (CYP) 3A, ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba nujna, je treba odmerek zdravila Orgovyx povečati na 240 mg enkrat na dan. Po prekinitvi zdravljenja z induktorjem P-gp, ki je hkrati močan induktor CYP3A, je treba zdravljenje nadaljevati s priporočenim odmerkom zdravila Orgovyx 120 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Orgovyx, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Če je od izpuščenega odmerka preteklo več kot 12 ur, bolnik ne sme vzeti izpuščenega odmerka, ampak mora naslednji dan nadaljevati z odmerjanjem po običajnem urniku.
Če se zdravljenje z zdravilom Orgovyx prekine za več kot 7 dni, je treba zdravljenje z zdravilom Orgovyx ponovno začeti s polnilnim odmerkom 360 mg prvi dan in ga nato nadaljevati z odmerkom 120 mg enkrat na dan.
Posebne populacije
Starejši
Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebno. Pri bolnikih s
hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno (glejte poglavji
4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Orgovyx ni namenjeno za uporabo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacijo zdravljenja napredovalega hormonsko odvisnega raka prostate.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Orgovyx se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba zaužiti z nekaj tekočine po potrebi in jih je treba pogoltniti cele.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Vpliv na podaljšanje intervala QT/QTc
Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT.
Pri bolnikih z anamnezo ali dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT in pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5), morajo zdravniki pred uvedbo zdravila Orgovyx oceniti razmerje med koristmi in tveganji, vključno z možnostjo pojava torsades de pointes.
Podrobna študija intervala QT/QTc je pokazala, da relugoliks ni imel intrinzičnega učinka na
podaljšanje intervala QTc (glejte poglavje 4.8). Srčno-žilne bolezni
V medicinski literaturi so pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z odtegnitvijo androgenov, poročali o srčno-žilnih boleznih, kot sta miokardni infarkt in možganska kap. Zato je treba upoštevati vse srčno-žilne dejavnike tveganja.
Spremembe kostne gostote
Dolgotrajno zaviranje testosterona pri moških, pri katerih so opravili orhiektomijo ali ki so se zdravili z agonistom receptorjev za GnRH ali antagonistom GnRH, je povezano z zmanjšano kostno gostoto. Zmanjšana kostna gostota pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja lahko privede do osteoporoze in povečanega tveganja za zlom kosti.
Okvara jeter
Bolnikov z znano motnjo delovanja jeter ali sumom nanjo niso vključili v dolgotrajna klinična preskušanja z relugoliksom. Opažali so blaga, prehodna zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) in aspartat aminotransferaze (AST), ki pa jih niso spremljale zvišane vrednosti bilirubina niti niso bila povezana s kliničnimi simptomi (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z znano motnjo delovanja jeter ali sumom nanjo je med zdravljenjem priporočljivo spremljanje jetrne funkcije. Farmakokinetike relugoliksa pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso ocenjevali (glejte poglavje 5.2).
Huda okvara ledvic
Izpostavljenost relugoliksu pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se lahko poveča do 2-krat (glejte poglavje 5.2). Ker manjši odmerek relugoliksa ni na voljo, je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic potrebna previdnost pri dajanju odmerka relugoliksa 120 mg enkrat na dan. Količina relugoliksa, ki jo odstrani hemodializa, ni znana.
Spremljanje za prostato specifičnega antigena (PSA)
Učinek zdravila Orgovyx je treba spremljati na podlagi kliničnih parametrov in serumskih koncentracij za prostato specifičnega antigena (PSA).
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Možnost vpliva drugih zdravil na izpostavljenost relugoliksu
Klinične študije medsebojnega delovanja z zaviralci P-gp (eritromicin in azitromicin) ter kombiniranimi zaviralci P-gp in močnimi induktorji CYP3A4 (rifampicin) so pokazale, da klinično pomembno vplivajo na izpostavljenost relugoliksa. Vpliv sočasne uporabe na izpostavljenost relugoliksu in s tem povezana priporočila za odmerjanje so povzeta v preglednici 1. Ta seznam vključuje tudi pričakovani učinek in priporočila z drugimi zdravili, ki bi lahko medsebojno delovala.
Zaviralci P-gp
Sočasna uporaba zdravila Orgovyx in peroralnih zaviralcev P-gp ni priporočljiva. Relugoliks je substrat P-gp (glejte poglavje 5.2).
Če je sočasna uporaba s peroralnimi zaviralci P-gp, ki se jemljejo enkrat ali dvakrat na dan, nujna, je treba najprej vzeti zdravilo Orgovyx in po 6 urah še peroralni zaviralec P-gp, bolnike pa je treba pogosteje spremljati glede neželenih učinkov. Lahko pa se zdravljenje z zdravilom Orgovyx prekine za največ 2 tedna za kratkotrajno zdravljenje z zaviralcem P-gp (npr. z nekaterimi makrolidnimi antibiotiki). Če se zdravljenje z zdravilom Orgovyx prekine za več kot 7 dni, je treba jemanje zdravila Orgovyx nadaljevati s polnilnim odmerkom 360 mg prvi dan in nato s 120 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Induktorji P-gp, ki so hkrati močni induktorji CYP3A
Sočasna uporaba zdravila Orgovyx z induktorji P-gp, ki so hkrati močni induktorji CYP3A, ni
priporočljiva.
Če je sočasna uporaba nujna, je treba povečati odmerek zdravila Orgovyx (glejte
poglavje 4.2). Po prekinitvi zdravljenja z induktorjem P-gp, ki je hkrati močan induktor CYP3A, je treba zdravljenje nadaljevati s priporočenim odmerkom zdravila Orgovyx enkrat na dan.
Druga zdravila
Po sočasni uporabi relugoliksa z zdravili, ki zmanjšujejo izločanje kisline, niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki relugoliksa.
Ker zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT, je treba sočasno uporabo zdravila Orgovyx z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, ali zdravili, ki lahko povzročijo torsades de pointes in med katere spadajo na primer antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid) ali razreda III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotiki ipd., skrbno oceniti (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 1. Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost relugoliksu (Cmax, AUC0-inf) in priporočila
| Režim odmerjanjainterakcijskega zdravila | Režim odmerjanja relugoliksa | Sprememba AUC0-inf relugoliksa | Sprememba Cmax relugoliksa | Priporočilo |
| Zdravila, ki so peroralni zaviralci P-gp | ||||
| eritromicin500 mg QID, večodmerkov | 120 mg en odmerek | 3,5-krat ↑ | 2,9-krat ↑ | Sočasna uporaba zdravila Orgovyx z eritromicinom, azitromicinom in drugimi peroralnimi zaviralci P-gp ni priporočljiva.Če je sočasna uporaba z zaviralci P-gp enkrat ali dvakrat na dan (npr. azitromicin) nujna, najprej vzemite zdravilo Orgovyx, odmerjanje z zaviralcem P-gp pa ločite vsaj za 6 ur in bolnike pogosteje spremljajte zaradi neželenih učinkov. |
| (P-gp in zmernizaviralec CYP3A4) | ||||
| azitromicin500 mg, en odmerek | 120 mg en odmerek | *1,5-krat ↑ | *1,6-krat ↑ | |
| (zaviralec P-gp) | ||||
| azitromicin500 mg, enkratni odmerek, 6 ur po odmerjanju relugoliksa | 1,4-krat ↑ | 1,3-krat ↑ | ||
| (zaviralec P-gp) | ||||
| Druga zdravila, ki so zaviralci P-gp, vključujejo (vendar niso omejena na):Zdravila za zdravljenje okužbazitromicin, eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin.Antimikotiki ketokonazol, itrakonazol. | Terapevtsk i odmerek zdravila Orgovyx | Pričakovano:↑Glejte tudi rezultate kliničnih študij z eritromicino m in azitromicino m (zgoraj). | Pričakovano:↑Glejte tudi rezultate kliničnih študij z eritromicino m in azitromicino m (zgoraj). | |
| Antihipertenzivi karvedilol, verapamil. | ||||
| Antiaritmiki amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin. | ||||
| Antianginalna zdravilaranolazin. | ||||
| Imunosupresiviciklosporin. | ||||
| Zaviralci proteaz HIV ali HCVritonavir, telaprevir. | ||||
| Zdravila, ki so zaviralci CYP3A4 | ||||
| vorikonazol200 mg BID, večodmerkov(močan zaviralec CYP3A4) | 120 mg en odmerek | 12 % ↑ | 18 % ↓ | Pri sočasni uporabi relugoliksa in zaviralcev CYP3A4, ki ne zavirajo P-gp, ni priporočljivih sprememb odmerka. |
| flukonazol200 mg QD, večodmerkov | 40 mg en odmerek | 19 % ↑ | 44 % ↑ | |
| (zmerni zaviralec CYP3A4) | ||||
| atorvastatin80 mg QD, večodmerkov | 40 mg en odmerek | 5 % ↓ | 22 % ↓ | |
| (šibek zaviralec CYP3A4) | ||||
| Zdravila, ki so kombinirani P-gp in močni CYP3A4 induktorji | ||||
| rifampicin600 mg QD, večodmerkov | 40 mg en odmerek | 55 % ↓ | 23 % ↓ | Sočasna uporaba zdravila Orgovyx z rifampicinom in drugimi močnimi induktorji CYP3A4 in P-gp ni priporočljiva, saj lahko zmanjša AUC in Cmax relugoliksa in posledično zmanjša terapevtske učinke zdravila Orgovyx. |
| Če je potrebno sočasno jemanje, je priporočljivo povečati odmerek (glejte poglavje 4.2). | ||||
| Zdravila, ki so kombinirani P-gp in močni CYP3A4 induktorji, vključujejo (vendar niso omejena na):Zaviralci androgenih receptorjev apalutamid. | Terapevtsk i odmerek zdravila Orgovyx | Pričakovano:↓Glejte tudi rezultate kliničnih študij z eritromicino m in azitromicino m (zgoraj). | Pričakovano:↓Glejte tudi rezultate kliničnih študij z eritromicino m in azitromicino m (zgoraj). | |
| Antikonvulzivi karbamazepin, fenitoin, fenobarbital. | ||||
| Protiinfekcijska zdravila rifampicin, rifabutin. | ||||
| Zdravilna zelišča Šentjanževka (Hypericum perforatum). | ||||
| Zaviralci proteaze HIV | ||||
| ali HCVRitonavir.Zaviralci nenukleozidne reverzne transkriptaze efavirenz. | ||||
| Kombinacija z drugimi zdravili pri napredovalem hormonsko občutljivem raku prostate | ||||
| Abirateron(ni zaviralec/induktor CYP3A4 in/ali P-gp)Docetaksel(ni zaviralec/induktor CYP3A4 in/ali P-gp) | Terapevtsk i odmerek zdravila OrgovyxTerapevtsk i odmerek zdravila Orgovyx | Pričakovano:↔Pričakovano:↔ | Pričakovano:↔Pričakovano:↔ | Abirateron in docetaksel nista znana zaviralca/induktorj a encimov in prenašalcev, ki sodelujejo pri presnovi in prenosu relugoliksa. |
| Klinično pomembnih interakcij ni pričakovati in prilagoditev odmerka zdravila Orgovyx nipotrebna. | ||||
| Darolutamid(šibek induktor CYP3A4) | Terapevtsk i odmerek zdravila Orgovyx | Pričakovano:↔ | Pričakovano:↔ | Darolutamid je šibek induktor CYP3A4. Vendar se ne pričakuje, da bi bilo morebitno zmanjšanje izpostavljenosti klinično pomembno. |
| Prilagoditev odmerka zdravila Orgovyx ni potrebna. | ||||
| Enzalutamid (močan induktorCYP3A4 in zaviralecP-gp) | Terapevtsk i odmerek zdravila Orgovyx | Pričakovano:↔ | Pričakovano:↔ | Enzalutamid lahko zmanjša (indukcija CYP3A4) in/ali poveča (zaviranje P-gp) izpostavljenost relugoliksu. |
| Na podlagi omejenih podatkov (n=20) pri moških, | ||||
| ki so v študiji faze 3 do 266 dni sočasno prejemali 120 mg odmerekrelugoliksa in 80do 160 mg odmerek enzalutamida, se plazemske koncentracije relugoliksa v krvi ob dodajanju enzalutamida monoterapiji z relugoliksom niso klinično pomembno spremenile.Zato pri sočasni uporabi relugoliksa in enzalutamida ni priporočljivo spreminjati odmerka. | ||||
| Apalutamid(močan induktor P-gp in CYP3A4) | Terapevtsk i odmerek zdravila Orgovyx | Pričakovano:↓ | Pričakovano:↓ | V klinični študiji sta zdravili Orgovyx 120 QD (brez apalutamida) in Orgovyx 240 QD (z 240 QDapalutamida) dosegli podobne vrednosti Ctrough. Če je potrebno sočasno jemanje zdravila Orgovyx z apalutamidom, se priporoča večji odmerek zdravila Orgovyx (glejtepoglavje 4.2). |
Okrajšave: QD: enkrat na dan, BID: dvakrat na dan, QID: štirikrat na dan, HIV: virus humane imunske pomanjkljivosti, HCV: virus hepatitisa C.
*: Pri sočasni uporabi azitromicina in relugoliksa so v prvih treh urah po odmerjanju na krivuljah mediane koncentracijskega časa opazili do 5-kratno povečanje izpostavljenosti relugoliksu. Po 6-urnem obdobju ločevanja odmerkov je bilo povečanje izpostavljenosti relugoliksu v mediani krivulje koncentracije in časa v prvih treh urah po odmerjanju največ 1,6-kratno.
Možnost vpliva relugoliksa na izpostavljenost drugim zdravilom
Relugoliks je šibek induktor presnove prek CYP3A ter zaviralec BCRP in P-gp in vitro. Učinek sočasne uporabe relugoliksa na izpostavljenost midazolamu, rosuvastatinu in dabigatranu ter s tem povezana priporočila za odmerjanje so povzeta v preglednici 2. Ta seznam vključuje tudi pričakovane možne medsebojne učinke relugoliksa na druga zdravila.
Študije in vitro
Encimi citokroma P450 (CYP): Relugoliks ni zaviralec CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4 niti induktor CYP1A2 ali CYP2B6 pri klinično pomembnih plazemskih koncentracijah.
Prenašalni sistemi: Relugoliks ni zaviralec OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ali BSEP pri klinično pomembnih plazemskih koncentracijah.
Preglednica 2. Vpliv relugoliksa na izpostavljenost (Cmax, AUC0-inf) sočasno uporabljenih zdravil in priporočila
| Režim odmerjanja relugoliksa | Režim odmerjanjazdravila | Sprememba v AUC0-inf zdravila | Sprememba Cmax zdravila | Priporočilo |
| Zdravila, ki so substrati CYP3A | ||||
| 120 mg QD, več | Midazolam 5 mg v | 22 % ↓ | 14 % ↓ | Prilagoditev |
| odmerkov | enem odmerku | odmerka | ||
| (občutljiv substrat | midazolama in | |||
| CYP3A) | drugih substratov | |||
| CYP3A ni | ||||
| potrebna. | ||||
| Ni pričakovati | ||||
| klinično | ||||
| pomembnih | ||||
| interakcij z | ||||
| drugimi substrati | ||||
| CYP3A, ki niso | ||||
| midazolam. Če | ||||
| pride do | ||||
| zmanjšanja | ||||
| terapevtskih | ||||
| učinkov, se lahko | ||||
| zdravila (npr. | ||||
| statini) titrirajo, da | ||||
| se dosežejo želeni | ||||
| terapevtski učinki | ||||
| Zdravila, ki so substrati BCRP | ||||
| 120 mg QD, več | Rosuvastatin | 27 % ↓ | 34 % ↓ | Zmanjšanje |
| odmerkov | 10 mg v enem | izpostavljenosti | ||
| odmerku | rosuvastatinu ne | |||
| (občutljiv substrat | velja za klinično | |||
| BCRP in | pomembno, | |||
| OATP1B1) | vendar se lahko | |||
| rosuvastatin titrira, | ||||
| da se dosežejo | ||||
| želeni terapevtski | ||||
| učinki. Učinek | ||||
| relugoliksa na | ||||
| druge substrate | ||||
| BCRP ni bil | ||||
| ovrednoten, zato | ||||
| pomen za druge | ||||
| substrate BCRP ni | ||||
| znan. | ||||
| Zdravila, ki so substrati P-gp | ||||
| 120 mg en | Dabigatraneteksilat | 17 % ↑ | 18 % ↑ | Povečanje |
| odmerek | 150 mg v enem | izpostavljenosti | ||
| odmerku | dabigatranu ni | |||
| (substrat P-gp) | klinično | |||
| pomembno. Zato | ||||
| klinično | ||||
| pomembnih | ||||
| učinkov 120 mg | ||||
| odmerka | ||||
| relugoliksa na | ||||
| druge substrate P- | ||||
| gp ni pričakovati. | ||||
| Glede na to, da | ||||
| polnilni odmerek | ||||
| 360 mg | ||||
| relugoliksa ni bil | ||||
| preizkušen, je | ||||
| priporočljivo ločiti | ||||
| odmerek | ||||
| polnilnega | ||||
| odmerka | ||||
| relugoliksa od | ||||
| dajanja drugih | ||||
| substratov P-gp. | ||||
| Kombinacija z drugimi zdravili pri napredovanem hormonsko občutljivem raku prostate | ||||
| Terapevtski | Abirateron | Pričakovano: | Pričakovano: | Pri abirateronu, |
| odmerek zdravila | (substrat CYP3A4) | ↔ | ↔ | enzalutamidu, |
| Orgovyx | apalutamidu, | |||
| darolutamidu ali | ||||
| docetakselu ob sočasni uporabi zrelugoliksom ni pričakovati | ||||
| Terapevtski odmerek zdravila Orgovyx | Docetaksel(substrat CYP3A) | Pričakovano:↔ | Pričakovano:↔ | |
| klinično | ||||
| pomembnih sprememb vizpostavljenosti in prilagoditev | ||||
| Terapevtski odmerek zdravila Orgovyx | Darolutamid (substrat CYP3A, P-gp in BCRP) | Pričakovano:↔ | Pričakovano:↔ | |
| odmerka ni | ||||
| potrebna. | ||||
| Terapevtski | Enzalutamid | Pričakovano: | Pričakovano: | |
| odmerek zdravila | (substrat CYP2C8 | ↔ | ↔ | |
| Orgovyx | in CYP3A4) | |||
| Terapevtski | Apalutamid | Pričakovano: | Pričakovano: | |
| odmerek zdravila | (substrat CYP2C8 | ↔ | ↔ | |
| Orgovyx | in CYP3A4) | |||
Okrajšave: QD : enkrat na dan
Tega zdravila ne uporabljajte pri ženskah v rodni dobi. Ne sme se uporabljati pri ženskah, ki so noseče ali bi lahko bile noseče ali dojijo (glejte poglavje 4.1).
Kontracepcija
Ni znano, ali so relugoliks ali njegovi presnovki prisotni v spermi. Glede na ugotovitve pri živalih in mehanizem delovanja je v primeru, da ima bolnik spolne odnose z žensko v rodni dobi, treba uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 2 tedna po zadnjem odmerku zdravila Orgovyx.
Nosečnost
Podatki o uporabi relugoliksa pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale, da izpostavljenost relugoliksu v zgodnji nosečnosti lahko poveča tveganje za zgodnji splav (glejte poglavje 5.3). Na podlagi farmakoloških učinkov neželenega učinka na nosečnost ni mogoče izključiti.
Dojenje
Rezultati predkliničnih študij kažejo, da se relugoliks izloča v mleko podgan v laktaciji (glejte poglavje 5.3). Podatki o prisotnosti relugoliksa ali njegovih presnovkov v materinem mleku ali njihovih učinkih na dojenega otroka niso na voljo. Učinkov na dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Plodnost
Glede na ugotovitve pri živalih in mehanizem delovanja zdravilo Orgovyx lahko zmanjša
plodnost pri moških v rodni dobi (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Orgovyx nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Utrujenost in omotica sta zelo pogosta (utrujenost) oziroma pogosta (omotica) neželena učinka, ki lahko vplivata na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, ki jih najpogosteje opažajo med zdravljenjem z relugoliksom, so fiziološki učinki zaviranja testosterona, vključno z vročinskimi oblivi (54 %), mišično-skeletno bolečino (30 %) in utrujenostjo (26 %). Drugi zelo pogosti neželeni učinki vključujejo diarejo (12 %) in zaprtje (12 %).
Seznam neželenih učinkov zdravila v preglednici
Neželeni učinki v preglednici 3 so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti.
Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v postmarketinških izkušnjah
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Pogosti | Anemija |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Pogosti | Ginekomastija |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti | Nespečnost |
| Depresija | |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti | Omotica |
| Glavobol | |
| Srčne bolezni | |
| Občasni | Miokardni infarkt |
| Neznani | Podaljšanje intervala QT (glejte poglavji 4.4 in 4.5) |
| Žilne bolezni | |
| Zelo pogosti | Vročinski obliv |
| Pogosti | Hipertenzija |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | Diarejaa |
| Zaprtje | |
| Pogosti | Navzea |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Pogosti | Hiperhidroza |
| Izpuščaj | |
| Občasni | Urtikarija |
| Angioedem | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | Mišično-skeletna bolečinab |
| Občasni | Osteoporoza/osteopenija |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Pogosti | Zmanjšan libido |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | Utrujenostc |
| Preiskave | |
| Pogosti | Povečanje telesne mase |
| Zvišane vrednosti glukozed | |
| Zvišane vrednosti trigliceridovd | |
| Zvišane vrednosti holesterola v krvie | |
| Občasni | Zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze |
| Zvišane vrednosti alanin aminotransferazed | |
a Vključuje diarejo in kolitis.
b Vključuje artralgijo, bolečino v hrbtu, bolečino v okončinah, mišično-skeletno bolečino, mialgijo, bolečino v kosteh, bolečino v vratu, artritis, mišično-skeletno okorelost, bolečino v prsnem košu, ki ni povezana s srcem, bolečino v hrbtenici in mišično-skeletno nelagodje.
c Vključuje utrujenost in astenijo.
d Zvišanja stopnje 3/4, ki se odkrijejo med kliničnim spremljanjem z laboratorijskimi preiskavami (glejte spodaj).
e O zvišanjih vrednosti holesterola stopnje > 2 niso poročali.
Opis izbranih neželenih učinkov
Spremembe laboratorijskih parametrov
Spremembe laboratorijskih vrednosti, ki so jih opazili med do 1-letnim zdravljenjem v študiji
3. faze (n = 622), so bile pri zdravilu Orgovyx in agonistu GnRH (levprorelinu), ki so ga uporabili kot primerjalno učinkovino, v enakem razponu. Po zdravljenju z zdravilom Orgovyx so poročali o koncentracijah ALT in/ali AST > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) pri 1,4 % bolnikov, ki so pred zdravljenjem imeli normalne vrednosti. Zvišanje vrednosti ALT na stopnjo 3/4 so opazili pri 0,3 % bolnikov, zvišanje vrednosti AST na stopnjo 3/4 pa pri 0 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Orgovyx. Noben dogodek ni bil povezan z zvišanjem vrednosti bilirubina.
Koncentracija hemoglobina se je med do 1-letnim zdravljenjem zmanjšala za 10 g/l. Izrazito zmanjšanje koncentracije hemoglobina (≤ 105 g/l) so po zdravljenju z zdravilom Orgovyx opazili pri 4,8 % bolnikov; pri 0,5 % so opazili zmanjšanje na stopnjo 3/4. Ravni glukoze so se zvišale na stopnjo 3/4 pri 2,9 %, ravni trigliceridov pa na stopnjo 3/4 pri 2,0 % opazovanih bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Posebnega antidota za preveliko odmerjanje zdravila Orgovyx ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom Orgovyx prekiniti in uvesti splošne podporne ukrepe, dokler se klinična toksičnost ne zmanjša ali izzveni, pri tem pa je treba upoštevati razpolovni čas 61,5 ur. Neželenih učinkov v primeru prevelikega odmerjanja še niso opazili, pričakovati pa je, da bi bili ti učinki podobni neželenim učinkom, ki so navedeni v
poglavju 4.8. Ni znano, ali hemodializa odstrani relugoliks.
Farmakološke lastnosti - Orgovyx 120 mg
Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, drugi hormonski antagonisti in sorodne učinkovine, oznaka ATC: L02BX04
Mehanizem delovanja
Relugoliks je nepeptidni antagonist receptorjev za GnRH, ki se kompetitivno veže na receptorje za GnRH v anteriorni hipofizi, s čimer prepreči vezavo nativnega GnRH in signaliziranje, ki bi omogočilo sproščanje luteinizirajočega hormona (LH) in folikle stimulirajočega hormona (FSH). Posledično se zmanjša nastajanje testosterona v testisih. Pri ljudeh se koncentracije FSH in LH po začetku zdravljenja z zdravilom Orgovyx hitro zmanjšujejo in koncentracije testosterona postanejo manjše od fizioloških koncentracij.
Zdravljenje ni povezano z začetnim povečanjem koncentracij FSH in LH ter posledičnim
zvišanjem ravni testosterona („morebiten izbruh simptomov“), ki ga opažajo po začetku zdravljenja z analogi GnRH. Po prekinitvi zdravljenja se koncentracije hipofiznih in gonadnih hormonov povrnejo na fiziološke koncentracije.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost zdravila Orgovyx so ocenili v študiji HERO, ki je bila randomizirana odprta študija pri odraslih moških z napredovalim od androgenov odvisnim rakom prostate, ki so potrebovali vsaj 1 leto zdravljenja z odtegnitvijo androgenov in niso bili primerni za kirurško zdravljenje ali radioterapijo z namenom ozdravitve. Bolniki, primerni za vključitev, so imeli znake biokemične (PSA) ali klinične ponovitve bolezni po lokalni primarni intervenciji z namenom ozdravitve in niso bili primerni za rešilni kirurški poseg, ali pa so imeli na novo diagnosticirano od androgenov odvisno metastatsko bolezen ali napredovalo lokalizirano bolezen, ki je najverjetneje ne bi bilo mogoče ozdraviti s primarno intervencijo v obliki kirurškega posega ali radioterapije. Bolniki, primerni za vključitev, so morali imeti oceno stanja zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1. Bolnike, pri katerih je bolezen med obdobjem zdravljenja napredovala, so spodbujali, da ostanejo v študiji, in so lahko prejeli radioterapijo, ki jo je predpisal raziskovalec, če je obstajala indikacija zanjo. Če so se vrednosti PSA zvišale, so bolniki med študijo lahko prejemali enzalutamid po potrditvi napredovanja na podlagi PSA ali docetaksel.
Primarno merilo izida učinkovitosti je bila stopnja kastracije z zdravilom, opredeljena kot doseženo zmanjšanje serumskih koncentracij testosterona do kastracijskih vrednosti
(< 50 ng/dl) in njihova ohranitev od 29. dne do vključno 48. tedna zdravljenja, ocenili pa so tudi neinferiornost relugoliksa v primerjavi z levprorelinom (glejte preglednico 4). Drugi ključni sekundarni opazovani dogodki so vključevali stopnje kastracije 4. in 15. dan, stopnje kastracije s koncentracijo testosterona < 20 ng/dl 15. dan in stopnjo odziva na podlagi vrednosti PSA 15. dan (glejte preglednico 5).
Skupno 934 bolnikov so v razmerju 2 : 1 randomizirali na prejemanje zdravila Orgovyx ali
levprorelina v obdobju 48 tednov:
-
zdravilo Orgovyx v polnilnem odmerku 360 mg prvi dan in nato dnevni odmerki 120 mg peroralno;
-
injekcija levprorelina v odmerku 22,5 mg (ali 11,25 mg na Japonskem, v Tajvanu in na Kitajskem) subkutano vsake 3 mesece.
V populaciji (n = 930) v obeh zdravljenih skupinah je bila mediana starost 71 let (razpon od 47 do 97 let). Porazdelitev glede na etnično pripadnost/raso je bila: belci 68 %, Azijci 21 %, temnopolti 4,9 % in drugo 5 %. Porazdelitev glede na stadij bolezni je bila sledeča: metastatska bolezen (M1) 32 %, lokalno napredovala (T3/4 NX M0 ali kateri koli T N1 M0) 31 %, lokalizirana (T1 ali T2 N0 M0) 28 % in neopredeljiva 10 %.
Primarni rezultati učinkovitosti zdravila Orgovyx v primerjavi z levprorelinom pri doseganju in ohranjanju serumskih koncentracij testosterona v območju kastracijskih vrednosti
(T < 50 ng/dl) so prikazani v preglednici 4 in na sliki 1. Izhodiščne vrednosti testosterona in časovni potek zaviranja testosterona pri uporabi zdravila Orgovyx in levprorelina med
48-tedenskim obdobjem zdravljenja so prikazani na sliki 2.
Preglednica 4. Stopnje medikamentne kastracije (koncentracije testosterona < 50 ng/dl) od 1. dne 5. tedna (29. dne) do vključno 1. dne 49. tedna (337. dne) v študiji HEROOrgovyx 360/120 mg Levprorelin 22,5 ali 11,25 mga Št. zdravljenih 622b 308b Delež odzivnih bolnikov (95-odstotni IZ)c 96,7 %(94,9 %; 97,9 %) 88,8 %(84,6 %; 91,8 %) Razlika v primerjavi z levprorelinom(95-odstotni IZ) 7,9 %(4,1 %; 11,8 %)dvrednost p < 0,0001 a Odmerek 22,5 mg so dajali v Evropi in Severni Ameriki; odmerek 11,25 mg so dajali v Aziji. Stopnja kastracije v podskupini bolnikov, ki so prejemali levprorelin v odmerku 22,5 mg (n = 264), je bila 88,0 % (95-odstotni IZ: 83,4 %; 91,4 %).
b Dva bolnika v vsaki skupini nista prejela preiskovanega zdravljenja in nista bila vključena.
c Ocene po Kaplan-Meierjevi metodi v posamezni skupini.
d Neinferiornost so preskusili z mejno vrednostjo -10 %.
Slika 1: Kumulativna incidenca koncentracij testosterona < 50 ng/dl v študiji HERO Slika 2: Koncentracije testosterona od izhodišča do 49. tedna (povprečje in 95-odstotni IZ) v študiji HEROPovzetek rezultatov ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov je prikazan v preglednici 5.
Preglednica 5. Povzetek ključnih sekundarnih opazovanih dogodkovSekundarni opazovani dogodek Zdravilo Orgovyx(n = 622) Levprorelin (n = 308) Vrednost p Kumulativna verjetnost zaviranja testosteronado koncentracije < 50 ng/dl pred odmerjanjem4. dan 56,0 0,0 < 0,0001 Kumulativna verjetnost zaviranja testosteronado koncentracije < 50 ng/dl pred odmerjanjem15. dan 98,7 12,1 < 0,0001 Delež bolnikov z odzivom na podlagi vrednosti PSA 15. dan, ki so ga nato potrdili 29. dan 79,4 19,8 < 0,0001 Kumulativna verjetnost zaviranja testosteronado koncentracije < 20 ng/dl pred odmerjanjem15. dan 78,4 1,0 < 0,0001 Okrajšave: PSA = za prostato specifični antigen.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Orgovyx za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju napredovalega hormonsko odvisnega raka prostate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Po peroralni uporabi enkratnega polnilnega odmerka 360 mg je bila povprečna (± standardni odklon [± SD – Standard Deviation]) vrednost AUC0-24 relugoliksa 985 (± 742) ng*h/ml, njegova Cmax pa 215 (± 184) ng/ml. Po uporabi odmerka 120 mg enkrat na dan je bila povprečna (± SD) vrednost Cmax relugoliksa v stanju dinamičnega ravnovesja 70 (± 65) ng/ml, Cavg (povprečna plazemska koncentracija v 24-urnem intervalu odmerjanja) 17,0 (± 7) ng/ml in Ctrough 10,7 (± 4) ng/ml.
Kopičenje izpostavljenosti relugoliksu po uporabi 120-mg odmerka relugoliksa enkrat na dan je približno 2-kratno. Po uporabi relugoliksa enkrat na dan, ki je sledila uporabi 360-mg polnilnega odmerka prvi dan odmerjanja, je bilo stanje dinamičnega ravnovesja relugoliksa doseženo do 7. dne.
Absorpcija
Absorpcija relugoliksa po peroralni uporabi v glavnem poteka prek P-gp v črevesju, za katerega je relugoliks substrat. Po peroralni uporabi se relugoliks hitro absorbira, merljivo koncentracijo pa doseže 0,5 ure po odmerku, čemur sledita še eden ali dva poznejša absorpcijska vrha. Mediani (razpon) čas do Cmax (tmax) relugoliksa je 2,25 ure (od 0,5 do 5,0 ure). Absolutna biološka uporabnost relugoliksa je 11,6 %.
Po uporabi enkratnega 120-mg odmerka relugoliksa po zaužitju visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob (približno od 800 do 1.000 kalorij, od tega 500 iz maščob, 220 iz ogljikovih hidratov in 124 iz beljakovin) se je vrednost AUC0-∞ zmanjšala za 19 %, Cmax pa za 21 %. Zmanjšanje izpostavljenosti relugoliksu zaradi hrane ne šteje za klinično pomembno, zato se zdravilo Orgovyx lahko uporablja ne glede na hrano (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Relugoliks se v 68 do 71 % veže na beljakovine v plazmi, zlasti na albumin, in v manjšem obsegu na α1-kisli glikoprotein. Povprečno razmerje koncentracij v krvi in plazmi je 0,78. Glede na navidezni volumen porazdelitve (Vz) se relugoliks obsežno porazdeli po tkivih. Ocenjeni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je 3.900 l.
Biotransformacija
In vitro študije kažejo, da so bili primarni encimi CYP, ki so prispevali k celokupni oksidativni presnovi relugoliksa v jetrih, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %), oksidativna presnovka pa presnovek A, ki ga je tvoril CYP3A4/5, in presnovek B, ki ga je tvoril CYP2C8.
Izločanje
Po absorpciji se približno 19 % relugoliksa izloči z urinom v obliki nespremenjene učinkovine, približno 80 % pa po različnih poteh biotransformacije, vključno s CYP3A in CYP2C8 ter več drugimi manjšimi presnovnimi potmi, pri čemer se manjši delež izloči z žolčem v obliki nespremenjenega zdravila in/ali presnovkov. Približno 38 % uporabljenega odmerka se izloči v obliki presnovkov (razen presnovka C) v blatu in urinu. Presnovek C, ki ga tvorijo črevesni mikroorganizmi, je primarni presnovek v blatu (51 %) in dodatno odraža neabsorbirano zdravilo.
Linearnost/nelinearnost
Relugoliks je pri uporabi odmerkov, manjših od približno 80 mg, povezan s povečevanjem izpostavljenosti, ki je več kot sorazmerno z odmerkom, kar je skladno z od odmerka odvisnim nasičenjem P-gp v črevesju in temu ustreznim zmanjševanjem prispevanja izločevalnega prenašalca P-gp v črevesju k biološki uporabnosti relugoliksa po peroralni uporabi, ko se odmerek povečuje. Po nasičenju P-gp v črevesju večji del absorpcije relugoliksa poteka s pasivno difuzijo, izpostavljenost relugoliksu pa se pri odmerkih v razponu od 80 do 360 mg povečuje sorazmerno z odmerkom. Nasičenje P-gp v črevesju pri večjih odmerkih relugoliksa dokazujejo z odmerkom povezana povečanja izpostavljenosti relugoliksu, ki so bila povezana z eritromicinom, ki je močan zaviralec P-gp (in zmeren zaviralec CYP3A), kjer so bila povečanja izpostavljenosti pri 120-mg odmerku manjša kot pri manjših odmerkih relugoliksa (20 ali 40 mg) (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Populacijske farmakokinetične in populacijske farmakokinetične/farmakodinamične analize kažejo, da ni klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti relugoliksu ali koncentracijah testosterona glede na starost, raso ali etnično pripadnost, velikost telesa (telesno maso oziroma indeks telesne mase) ali stadij raka.
Okvara ledvic
Na podlagi namenskih študij okvare ledvic z odmerkom 40 mg relugoliksa se je izpostavljenost relugoliksu (AUC0-t) povečala za 1,5-krat pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic oziroma za do 2,0-krat pri bolnikih s hudo okvaro ledvic v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem ledvic. Povečanja pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic ne štejejo za klinično pomembna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost pri uporabi
120-mg odmerka relugoliksa enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Vpliva končne ledvične odpovedi s hemodializo ali brez nje na farmakokinetiko relugoliksa niso ocenjevali. Količina relugoliksa, ki jo odstrani hemodializa, ni znana.
Okvara jeter
Po dajanju enkratnega 40-mg odmerka relugoliksa bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter se je skupna izpostavljenost relugoliksu (AUC0-∞) zmanjšala za 31 % oziroma je bila primerljiva v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter. Povprečni razpolovni čas izločanja relugoliksa pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter in zdravih kontrolnih preskušancih je bil primerljiv.
Prilagajanje odmerka zdravila Orgovyx pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno (glejte poglavje 4.2). Vpliva hude okvare jeter na farmakokinetiko relugoliksa niso ocenjevali.
