Dilochob 18 mikrogramov prašek za inhaliranje, trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dilochob 18 mikrogramov
Tiotropij je indiciran za vzdrževalno bronhodilatacijsko zdravljenje, ki zmanjša simptome pri bolnikih s
kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB).
Odmerjanje
Zdravilo je namenjeno samo za inhaliranje.
Priporočeni odmerek tiotropijevega bromida je inhalacija vsebine ene kapsule 1-krat na dan ob enakem
času z inhalatorjem za suhi prašek MRX003-T10 DPI.
Priporočenega odmerka ne smemo preseči.
Kapsule tiotropijevega bromida so le za inhalacijo in se jih ne sme jemati peroralno. Bolnik kapsul tiotropijevega bromida ne sme pogoltniti.
Tiotropijev bromid sme bolnik inhalirati le z MRX003-T10 DPI. Posebne skupine bolnikov
Starejši
bolnike starejše od 65 let smemo zdraviti s priporočenim odmerkom tiotropijevega bromida.
Bolniki z okvaro ledvic
S priporočenim odmerkom tiotropijevega bromida smemo zdraviti tudi bolnike z okvaro ledvic. Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina ≤ 50 ml/min) glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2.
S priporočenim odmerkom tiotropijevega bromida smemo zdraviti tudi bolnike z jetrno okvaro (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji (mlajših do 18 let) za indikacijo, navedeno v poglavju 4.1.
Cistična fibroza
Varnost in učinkovitost zdravila Dilochob 18 mikrogramov pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Da bi zagotovil pravilno jemanje zdravila, mora zdravnik ali kateri drugi zdravstveni delavec bolniku pokazati, kako naj uporablja inhalator.
Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom
Inhalator za suhi prašek MRX003-T10 je posebej zasnovan za zdravilo Dilochob kapsule: ne smete ga uporabljati za jemanje drugih zdravil.
Vaše zdravilo je na voljo skupaj s kapsulami Dilochob pakiranimi v pretisnem omotu in enim inhalatorjem. Uporabite nov inhalator, priložen vašemu zdravilu.
| Inhalator za suhi prašek MRX003-T10 vsebuje: | |
| Če vzamete celoten dnevni odmerek zdravila, so potrebni 4 glavni korakiKorak 1. Odpiranje inhalatorja: | |
| Odprite pokrovček (pokrov), tako da dvignete sprednji del. | |
| Pokrovček povlecite navzgor, da razkrijete ustnik. | |
| Ustnik odprite tako, da rob ustnika povlečete navzgor in stran od spodnjega dela, da se pokaže osrednja komora za kapsulo. | |
-
Pokrovček
-
Ustnik
-
Rob ustnika
-
Osnovni del
-
Osrednja komora
-
Gumb za prebadanje
-
Zračniki za dovod zraka
| Korak 2. Vstavljanje kapsule v inhalator: | |
| Vsak dan ločite samo 1 pretisni omot od celotnega pretisnega omota s trganjem vzdolž perforirane črte | |
| Odstranite kapsulo zdravila Dilochob iz pretisnega omota:Ne režite folije ali uporabljajte ostrih instrumentov, da odstranite kapsulo iz pretisnega omota.S puščico upognite 1 vogal pretisnega omota in ločite plasti aluminijaste folije.Odlepite natisnjeno folijo, dokler ne vidite celotne kapsule.Če ste odprli več kot 1 pretisni omot, dodatne kapsule ne smete uporabiti in jo morate zavreči. | |
| Kapsulo položite v osrednjo komoro inhalatorja. | |
| Ustnik tesno zaprite, dokler ne zaslišite klika.Pustite pokrovček odprt. | |
| Korak 3. Prebadanje kapsule: | |
| Inhalator primite tako, da je ustnik usmerjen navzgor.Enkrat pritisnite gumb za prebadanje, dokler se ne ustavi, nato spustite. Tako naredite luknje v kapsuli, da dobite zdravilo, ko vdihnete.Ne pritiskajte gumba za prebadanje več kotenkrat.Inhalatorja ne stresajte.Pri prebadanju kapsule lahko nastanejo majhnikoščki kapsule.Nekateri od teh majhnih koščkov lahko skozi zaslon vašega inhalatorja preidejo v usta ali grlo, ko vdihnete zdravilo. To je normalno. Majhnikoščki kapsule vam ne morejo škodovati. | |
| Korak 4. Vzemite celoten dnevni odmerek (2 vdiha iz iste kapsule): | |
| Popolnoma izdihnite v enem izdihu in izpraznite zrak iz pljuč .Pomembno: Ne dihajte v vaš inhalator. | |
| Z naslednjim vdihom vzemite zdravilo:Držite glavo v pokončnem položaju, medtemko gledate naravnost.inhalator dvignite v usta v vodoravnem položaju.Ne zapirajte odprtin za dovod zraka. Z ustnicami tesno objemite ustnik.Vdihnite počasi in globoko, dokler se pljuča ne napolnijo. Slišite in/ali občutite lahko, kako kapsula vibrira (ropotanje).Za nekaj sekund zadržite dih in hkrati vzemiteinhalator iz ust.Spet normalno dihajte. | |
| Da dobite svoj celotni dnevni odmerek, morate popolnoma izdihniti in nato inhalator še drugič vstavite v usta, da vdihnete iz iste kapsule.Pomembno: Ne pritiskajte znova gumba za prebadanje.Ne pozabite: Če želite vsak dan dobiti celoten odmerek zdravila, morate dvakrat vdihniti iz iste kapsule. Pred vsakim vdihom iz inhalatorjaposkrbite, da boste popolnoma izdihnili. | |
| Skrb za in shranjevanje vašega inhalatorja: | |
| Ko vzamete dnevni odmerek, odprite ustnik in odstranite uporabljeno kapsulo, ne da bi se je dotaknili, v koš za smeti.Odstranite koščke kapsul ali nabirajoči se prašek v inhalatorju, ne da bi se ga dotaknili, tako da ga obrnete na glavo in ga nežno, vendar trdno tapkate. Nato zaprite ustnik in pokrovček za shranjevanje.Ne shranjujte inhalatorja in kapsul zdravila Dilochob kapsule (pretisni omoti) v vlažnem prostoru. Kapsule Dilochob vedno shranjujte v zaprtih pretisnih omotih.Inhalator očistite enkrat mesečno.Odprite pokrovček in ustnik.Odprite podstavek s pritiskom na gumb za prebadanje.V osrednji komori preglejte, če so ostali vidni koščki kapsul ali prah. Če jih vidite, tapnite.Inhalator sperite s toplo vodo in nekajkrat pritisnite gumb za prebadanje, tako da sta | |
| komora kapsule in igla za prebadanje pod tekočo vodo. Preverite, ali so odstranjeni vsi delci kapsule in prah, ki se nabirajo v osrednji komori.Inhalator dobro posušite tako, da odvečno vodo popivnate na papirnato brisačo. Potem pustite da se posuši na zraku tako da pustite pokrovček, ustnik in osnovni del odprte tako, da jih popolnoma razprite, da se temeljito posušijo.Za sušenje inhalatorja ne uporabljajtesušilca za lase.Inhalatorja ne uporabljajte, če je moker. Po potrebi lahko zunanji del ustnika očistite s čistovlažno krpo. | |
| Ena kapsula zdravila Dilochob vsebuje le majhno količino praška. To je en polni odmerek, vzet z dvema zaporednima vdihoma.Ne odpirajte kapsule saj morda ne bo delovala. |
Kapsule zdravila Dilochob vsebujejo le majhno količino praška, tako da so le delno polnjene.
Preobčutljivost na učinkovino ali pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali atropin ali njegove derivate, npr. ipratropij ali oksitropij.
Tiotropijev bromid je bronhodilatator za vzdrževalno zdravljenje z enim odmerkom na dan in ga ne smemo uporabljati za začetno zdravljenje akutnih epizod bronhospazma t.j. kot reševalno zdravilo. Po dajanju tiotropijevega bromida v obliki praška za inhaliranje se lahko pojavijo takojšnje preobčutljivostne reakcije.
V skladu z njegovim antiholinergičnim delovanjem, je treba tiotropijev bromid previdno uporabljati pri bolnikih z glavkomom zaprtega zakotja, hiperplazijo prostate ali zaporo vratu sečnega mehurja (glejte poglavje 4.8).
Pri zdravilih za inhaliranje lahko inhalacija sproži bronhospazem.
Tiotropij je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so imeli nedavno, pred manj kot 6 meseci, miokardni infarkt; v preteklem letu nestabilno ali življenjsko nevarno srčno aritmijo ali srčno aritmijo, pri kateri sta bili potrebni intervencija ali sprememba zdravljenja z zdravili; ali so se v preteklem letu zdravili v bolnišnici zaradi srčnega popuščanja (funkcijski razred III ali IV po NYHA). Takšni bolniki so bili izključeni iz kliničnih preskušanj, na našteta stanja pa lahko vpliva antiholinergično delovanje zdravila.
Ker se pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina ≤ 50 ml/min) raven tiotropijevega bromida v plazmi zaradi zmanjšane ledvične funkcije poveča, ga smemo pri njih uporabiti samo, kadar je pričakovana korist zdravljenja večja od morebitnega tveganja. Z dolgotrajno uporabo pri
bolnikih s hudo ledvično okvaro ni izkušenj (glejte poglavje 5.2).
Bolnike je treba opozoriti, naj pazijo, da ne bi zdravila v prašku zanesli v oči. Poučiti jih je treba, da bi lahko prašek v očeh povzročil ali poslabšal glavkom zaprtega zakotja, očesno bolečino ali neprijeten občutek v očeh, začasno zamegljen vid, videnje barvnih odsevov okrog luči ali barvnih madežev, ki se skupaj s pordelostjo oči pojavijo zaradi kongestije veznice in edema roženice. Če se našteti očesni simptomi razvijejo v katerikoli kombinaciji, morajo bolniki tiotropijev bromid prenehati jemati in se nemudoma posvetovati s specialistom.
Suha usta, učinek, ki ga opažajo pri zdravljenju z antiholinergiki, so lahko dolgoročno povezana z
zobnim kariesom.
Tiotropijevega bromida bolniki ne smejo uporabljati pogosteje kot enkrat na dan (glejte poglavje 4.9).
Zdravilo Dilochob vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila. Pomožna snov laktoza lahko vsebuje majhno količino mlečnih beljakovin, ki lahko povzročijo alergijske reakcije.
Formalnih študij o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili niso izvajali, vendar pri sočasni uporabi tiotropijevega bromida v obliki praška za inhaliranje in drugih zdravil niso zasledili kliničnih znakov interakcij. Ta zdravila so bila simpatikomimetični bronhodilatatorji, metilksantini ter peroralni in inhalacijski steroidi, ki jih pogosto uporabljamo pri zdravljenju KOPB.
Dolgodelujoči agonisti adrenergičnih receptorjev beta (LABA) in inhalacijski kortikosteroidi (ICS) niso spremenili izpostavljenosti tiotropiju.
Sočasno dajanje tiotropijevega bromida z drugimi antiholinergičnimi zdravili ni raziskano, zato ga ne
priporočamo.
Nosečnost
O uporabi tiotropija pri nosečnicah je na voljo zelo malo podatkov. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov klinično relevantnih odmerkov na sposobnost razmnoževanja (glejte 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Dilochob.
Dojenje
Ni znano, ali tiotropijev bromid prehaja v materino mleko. Čeprav so raziskave pri glodavcih pokazale, da se z mlekom izloča le majhna količina tiotropijevega bromida, uporabe zdravila Dilochob med dojenjem ne priporočamo. Tiotropijev bromid je dolgodelujoča spojina. Pri odločitvi o nadaljevanju ali prenehanju dojenja oziroma nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom Dilochob je treba presoditi med koristjo dojenja za otroka in koristjo zdravljenja matere.
Plodnost
Za tiotropij ni na voljo kliničnih podatkov o plodnosti. Neklinična študija o tiotropiju pa ni pokazala
nikakršnega škodljivega učinka na plodnost (glejte poglavje 5.3).
O učinkih na sposobnost upravljanja vozil in strojev niso izvajali študij. Pojav omotice, meglenega vida ali glavobola lahko zmanjša sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.
Povzetek varnostnega profila
Številne od naštetih neželenih učinkov lahko pripišemo antiholinergičnih lastnostih tiotropija.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Pogostnosti navedenih neželenih učinkov temeljijo na grobih ocenah njihove pojavnosti (to je dogodkih, ki so jih pripisali tiotropiju raziskovalci v preskušanjih), dobljenih v skupini s tiotropijem (9.647 bolnikov), v 28 s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih, v katerih je obdobje zdravljenja trajalo od štirih tednov do štiri leta.
Navedba pogostnosti po MedDRA:
zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do
<1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem/priporočeni izraz po MedDRA | pogostnost |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| dehidracija | neznano |
| Bolezni živčevja | |
| omotica | občasno |
| glavobol | občasno |
| motnje okušanja | občasno |
| nespečnost | redko |
| Očesne bolezni | |
| meglen vid | občasno |
| glavkom | redko |
| povečan očesni tlak | redko |
| Srčne bolezni | |
| atrijska fibrilacija | občasno |
| supraventrikularna tahikardija | redko |
| tahikardija | redko |
| palpitacije | redko |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| faringitis | občasno |
| disfonija | občasno |
| kašelj | občasno |
| bronhospazem | redko |
| epistaksa | redko |
| laringitis | redko |
| sinusitis | redko |
| Bolezni prebavil | |
| suha usta | pogosto |
| gastroezofagealna refluksna bolezen | občasno |
| zaprtost | občasno |
| orofaringealna kandidoza | občasno |
| črevesna zapora, tudi paralitični ileus | redko |
| gingivitis | redko |
| glositis | redko |
| disfagija | redko |
| stomatitis | redko |
| siljenje na bruhanje | redko |
| zobni karies | neznano |
| Bolezni kože in podkožja, bolezni imunskegasistema | |
| izpuščaj | občasno |
| urtikarija | redko |
| pruritus | redko |
| preobčutljivosti (tudi takojšnje reakcije) | redko |
| angioedem | redko |
| anafilaktična reakcija | neznano |
| kožna okužba in kožna razjeda | neznano |
| suha koža | neznano |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| otekanje sklepov | neznano |
| Bolezni sečil | |
| dizurija | občasno |
| zastoj seča | občasno |
| okužba sečil | redko |
Opis izbranih neželenih učinkov
V nadzorovanih kliničnih študijah so bili pogosti antiholinergični neželeni učinki, kot so suha usta, ki jih je imelo približno 4 % bolnikov.
V 28 kliničnih preskušanjih so prekinili zdravljenje zaradi suhih ust pri 18 od 9.647 s tiotropijem zdravljenih bolnikih (0,2 %).
Resni neželeni učinki, ki so posledica antiholinergičnih učinkov, so: glavkom, zaprtost, črevesna zapora
(vključno s paralitičnim ileusom) in zastoj seča.
Druge posebne populacije
Z naraščajočo starostjo se lahko povečajo antiholinergični učinki.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco
Slovenčeva ulica 22 SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (8) 2000 500
Faks: +386 (8) 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Veliki odmerki tiotropijevega bromida lahko povzročijo antiholinergične znake in simptome.
Vendar enkratni inhalacijski odmerek do 340 mikrogramov tiotropijevega bromida pri zdravih prostovoljcih ni imel neželenih sistemskih antiholinergičnih učinkov. Tudi pri odmerjanju do 170 mikrogramov tiotropijevega bromida 7 dni pri zdravih prostovoljcih razen suhosti ust niso zasledili
pomembnejših neželenih učinkov. V študiji o učinkih večkratnih odmerkov pri bolnikih s KOPB, v kateri je bil največji dnevni odmerek 43 mikrogramov tiotropijevega bromida, v štirih tednih niso zasledili pomembnejših neželenih učinkov.
Akutna zastrupitev s pomotoma zaužitimi kapsulami tiotropijevega bromida zaradi majhne peroralne
biološke uporabnosti je malo verjetna.
Farmakološke lastnosti - Dilochob 18 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, za inhaliranje, antiholinergiki, Oznaka ATC: R03BB04
Mehanizem delovanja
Tiotropijev bromid je specifičen antagonist na muskarinskih receptorjih z dolgotrajnim delovanjem, ki ga v klinični medicini pogosto imenujejo antiholinergik. Z vezavo na muskarinske receptorje v gladkih mišicah bronhijev zavira holinergične (bronhokonstriktivne) učinke acetilholina, ki se sprošča iz parasimpatičnih živčnih končičev. Ima podobno afiniteto za podvrste muskarinskih receptorjev M1 do
M5. Tiotropijev bromid s kompetitivnim in reverzibilnim zaviranjem receptorjev M3 povzroči relaksacijo
dihalnih poti. Učinki so bili odvisni od velikosti odmerka in so trajali dlje kot 24 ur. Predvidoma je dolgotrajen učinek tiotropija posledica zelo počasne ločitve od receptorjev M3, razpolovni čas disociacije tiotropija je značilno daljši kot pri ipratropiju. Tiotropij deluje kot N-
kvarterni antiholinergik lokalno selektivno (bronhoselektivno), kadar ga dajemo z inhalacijo, in ima sprejemljiv terapevtski razpon še preden se začnejo pojavljati sistemski antiholinergični učinki.
Farmakodinamični učinki
Bronhodilatacija primarno učinkuje lokalno (na dihala) in ne sistemsko.
V funkcionalnih preizkusih in vitro je bila izkazana selektivnost (nadzorovana kinetika) za podvrsto receptorjev M3 glede na podvrsto M2, saj ločitev od receptorjev M2 poteka hitreje kot od receptorjev M3. Močan učinek in počasna ločitev od receptorjev se pri bolnikih s KOPB klinično izražata kot značilna in dolgotrajna bronhodilatacija.
Elektrofiziologija srca
Elektrofiziologija: V študiji namenjeni merjenju QT intervala, ki je vključevala 53 zdravih prostovoljcev, tiotropij 18 mikrogramov in 54 mikrogramov (trikratni priporočeni terapevtski odmerek) v roku 12 dni ni podaljšalo QT intervala v EKG zapisu.
Klinična učinkovitost in varnost
V kliničnem delu razvojnega programa so izvedli štiri enoletne in dve 6-mesečni randomizirani, dvojno slepi študiji pri 2663 naključno izbranih bolnikih (1308 jih je prejemalo tiotropijev bromid). V enoletnem programu so izvedli dve s placebom nadzorovani preskušanji in dve preskušanji z aktivno kontrolo (ipratropij). V obeh 6-mesečnih preskušanjih so za kontrolo uporabili salmeterol in placebo.
Uspešnost zdravljenja so ocenili glede na pljučno funkcijo, dispnejo, poslabšanje bolezni in z zdravjem povezano kakovost življenja.
Pljučna funkcija
Tiotropijev bromid v enem odmerku na dan je značilno izboljšal pljučno funkcijo (forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi, FEV1 in forsirano vitalno kapaciteto, FVC) v 30 minutah po prvem odmerku, učinek pa je trajal 24 ur. Farmakodinamično ravnovesje se je vzpostavilo v enem tednu, bronhodilatacijski učinek pa se je pretežno razvil že do tretjega dne. Tiotropijev bromid je značilno izboljšal jutranji in večerni PEFR (peak expiratory flow rate - največji pretok zraka med izdihom), kar so pokazali zapiski bolnikov, ki so vsak dan zapisovali izmerjene vrednosti.
Bronhodilatacijski učinki tiotropijevega bromida so bili ohranjeni ves čas enoletnega zdravljenja in niso kazali znakov razvoja tolerance.
Randomizirana, s placebom nadzorovana klinična študija, v kateri je sodelovalo 105 naključno izbranih bolnikov s KOPB, je pokazala, da je trajal bronhodilatacijski učinek v primerjavi s placebom vseh 24 ur med dvema odmerkoma ne glede na to, ali so bolniki zdravilo jemali zjutraj ali zvečer.
Klinična preskušanja (do 12 mesecev)
Dispneja, prenašanje telesnega napora
Zdravljenje s tiotropijevim bromidom je pomembno ublažilo dispnejo (ocenjeno z indeksom za ocenjevanje dispneje, Transition Dyspnoea Index). Izboljšanje je trajalo ves čas zdravljenja.
Vpliv izboljšanja dispneje na telesno zmogljivost so proučevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih pri 433 naključno izbranih bolnikih z zmerno do hudo KOPB. V teh preskušanjih je šest-mesečno zdravljenje s tiotropijem značilno podaljšalo čas prenašanja telesnega napora, skrajšan zaradi simptomov, kar so pokazale meritve z ergometrom na kolesu pri 75 % največje delovne zmogljivosti, in sicer za 19,7 % (preskušanje A) oziroma za 28,3 % (preskušanje B) v primerjavi s placebom.
Z zdravjem povezana kakovost življenja
V 9-mesečnem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem kliničnem preskušanju, v katerem je sodelovalo 492 bolnikov, je tiotropij pomembno izboljšal z zdravjem povezano kakovost življenja, ki so jo ovrednotili s skupno oceno na vprašalniku bolnišnice St. George o respiratornih simptomih (SGRQ - St. George's Respiratory Questionnaire). Delež bolnikov s pomembnim izboljšanjem skupne ocene na vprašalniku (to je za > 4 enote) je bil 10,9 % višji v skupini, ki je uporabljala tiotropij, v primerjavi s kontrolno skupino (59,1 % v skupini, ki je uporabljala tiotropij in 48,2 % v kontrolni skupini, p = 0,029). Srednja razlika med skupinama je bila 4,19 enote (p = 0,001). Pri posameznih delih vprašalnika SGRQ se je ocena simptomov izboljšala za 8,19 enote, ocena aktivnosti za 3,91 enote in ocena vpliva na življenje za 3,61 enote. Izboljšanje je bilo pri vseh treh delih vprašalnika statistično značilno.
Poslabšanja KOPB
V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 1.829 naključno izbranih bolnikih z zmerno do zelo hudo KOPB je tiotropijev bromid statistično značilno zmanjšal delež bolnikov z epizodami poslabšanja KOPB (z 32,2 % na 27,8 %) in statistično pomembno
zmanjšal število epizod poslabšanja, in sicer za 19 % (z 1,05 na 0,85 primerov na bolnik-let). Poleg tega je bilo zaradi poslabšanja KOPB bolnišnično zdravljenih 7,0 % bolnikov v skupini, ki je jemala tiotropijev bromid, in 9,5 % bolnikov v skupini s placebom (p = 0,056). Število sprejemov v bolnišnico zaradi KOPB se je zmanjšalo za 30 % (z 0,25 na 0,18 primerov na bolnik-let).
V enoletnem randomiziranem, dvojno slepem, dvojno s placebom primerjanem preskušanju vzporednih skupin so primerjali učinek zdravljenja z 18 mikrogrami tiotropija, enkrat na dan in s 50 mikrogrami salmeterola HFA pMDI, dvakrat na dan, na pojavnost zmernih in hudih poslabšanj bolezni pri 7.376 bolnikih s KOPB in s poslabšanji v preteklem letu.
Preglednica 1: Povzetek opazovanih dogodkov poslabšanja
| Opazovani dogodek | Dilochob18 mikrogramov (MRX003-T10 DPI) | Salmeterol50 mikrogramov (HFA pMDI)N = 3.669 | Razmerje(95-odstotni IZ) | p-vrednost |
| Čas [dnevi] do prvegaposlabšanja† | 187 | 145 | 0,83(0,77 - 0,90) | < 0,001 |
| Čas do prvega hudega poslabšanja (sprejem v bolnišnico)§ | - | - | 0,72(0,61 - 0,85) | < 0,001 |
| Bolniki z ≥ 1 poslabšanjem, n (%)* | 1.277 (34,4) | 1.414 (38,5) | 0,90(0,85 - 0,95) | < 0,001 |
| Bolniki z ≥ 1 hudim poslabšanjem (sprejem v bolnišnico), n (%)* | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77(0,66 - 0,89) | < 0,001 |
† Čas [v dnevih] se nanaša na 1. kvartil bolnikov. Analizo časa do dogodka so izvedli s Coxovim regresijskim modelom za proporcionalne ogroženosti z (združenim) centrom in zdravljenjem kot sospremenljivko; razmerje se nanaša na stopnjo ogroženosti.
§ Analizo časa do dogodka so izvedli s Coxovim regresijskim modelom za proporcionalne ogroženosti z (združenim) centrom in zdravljenjem kot sospremenljivko; razmerje se nanaša na stopnjo ogroženosti. Časa [v dnevih] za 1. kvartil bolnikov ni možno izračunati, ker je delež tistih s hudim poslabšanjem premajhen.
* Za analizo števila bolnikov z dogodkom so uporabili Cochran-Mantel-Haenszelov test s stratifikacijo po združenem
centru; razmerje se nanaša na stopnjo ogroženosti.
Tiotropij je v primerjavi s salmeterolom podaljšal čas do prvega poslabšanja (187 dni v primerjavi s 145 dnevi), ob 17-odstotnem zmanjšanju tveganja (razmerje ogroženosti 0,83; 95odstotni IZ 0,77 do 0,90; P < 0,001). Zdravilo Dilochob je hkrati podaljšalo čas do prvega hudega poslabšanja (sprejem v bolnišnico, ko doseže razmerje ogroženosti 0,72; 95-odstotni IZ 0,61 do 0,85; P < 0,001).
Dolgoročna klinična preskušanja (več kot 1 leto, do 4 leta)
V 4-letnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je zajelo 5.993 naključno izbranih bolnikov (3.006 jih je dobivalo placebo in 2.987 tiotropij), je bilo izboljšanje FEV1 ob zdravljenju s tiotropijem v primerjavi s placebom konstantno vsa 4 leta. V skupini, ki je uporabljala tiotropij, je ≥ 45-mesečno zdravljenje zaključil večji delež bolnikov v primerjavi s skupino, ki je uporabljala placebo (63,8 % proti 55,4 %, p < 0,001).
Letni upad FEV1 je bil ob zdravljenju s tiotropijem podoben kot pri placebu. Med zdravljenjem se je za 16
% zmanjšalo tveganje za smrt. Stopnja pojavnosti smrti je bila v skupini, ki je uporabljala placebo, 4,79 na 100 bolnik-let, v skupini, ki je uporabljala tiotropijev bromid, pa 4,10 na 100 bolnik-let (razmerje tveganja (tiotropij/placebo) = 0,84, 95-odstotni IZ = 0,73, 0,97). Zdravljenje s tiotropijem je za 19 % zmanjšalo tveganje za odpoved dihanja (na podlagi poročil o neželenih učinkih)
(z 2,09 na 1,68 primerov na 100 bolnik-let, relativno tveganje (tiotropij/placebo) = 0,81, 95-odstotni IZ = 0,65, 0,999).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveznosti za predložitev rezultatov študij s tiotropijem pri KOPB in cistični fibrozi za vse podskupine pediatrične populacije (glejte poglavje 4.2, za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji).
Tiotropijev bromid je nekiralna kvarterna amonijeva spojina in je slabo topen v vodi. Bolniki ga jemljejo v obliki suhega praška za inhaliranje. Pri dajanju z inhalacijami se večina odmerka odlaga v prebavilih in manj v pljučih, ki so tarčni organ. Veliko opisanih farmakokinetičnih podatkov velja za večje odmerke od priporočenih za zdravljenje.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost, ki je bila pri mladih zdravih prostovoljcih po inhalaciji suhega praška 19,5 %, kaže, da ima delež odmerka, ki doseže pljuča, veliko biološko uporabnost. Absolutna biološka uporabnost peroralnih raztopin tiotropija je 2 do 3 %. Največje koncentracije tiotropija v plazmi so izmerili 5-7 minut po inhalaciji.
V stanju ravnovesja so bile največje koncentracije tiotropija v plazmi bolnikov s KOPB 12,9 pg/ml in so se hitro zmanjševale s porazdelitvijo v različne telesne predele. Najmanjše koncentracije v plazmi so bile v ravnovesnem stanju 1,71 pg/ml. Sistemska izpostavljenost tiotropiju je bila po inhalaciji tiotropija z inhalatorjem MRX003-T10 DPI podobna kot po inhalaciji tiotropija z inhalatorjem Respimat.
Porazdelitev
Na beljakovine v plazmi se veže 72 % tiotropija, volumen porazdelitve pa je 32 l/kg. Lokalne koncentracije v pljučih niso znane, vendar so zaradi načina vnašanja predvidoma precej večje. Študije pri podganah so pokazale, da skozi krvnomožgansko pregrado ne prehaja pomembnejša količina tiotropijevega bromida.
Biotransformacija
Presnavlja se majhna količina spojine, saj se pri mladih zdravih prostovoljcih po intravenskem dajanju s sečem izloči 74 % snovi v nespremenjeni obliki. Ester tiotropijevega bromida se neencimsko cepi na alkohol (N-metilskopin) in kislino (ditienilglikolno kislino), ki sta na muskarinskih receptorjih neaktivna. Preskusi in vitro s humanimi jetrnimi mikrosomi in humanimi hepatociti kažejo, da se del preostalega zdravila (< 20 % odmerka po intravenskem dajanju) presnavlja z od citokroma P450 (CYP) odvisno oksidacijo in nato s konjugacijo z glutationom v različne presnovke II. faze.
Študije in vitro z jetrnimi mikrosomi kažejo, da lahko encimsko pot zavirata inhibitorja CYP 2D6 (in 3A4) ter kinidin, ketokonazol in gestoden. Torej CYP 2D6 in 3A4 sodelujeta v presnovni poti, po kateri se izloči manjši del odmerka. Tiotropijev bromid v človeških jetrnih mikrosomih celo pri koncetracijah, ki so večje od terapevtskih, ne zavira encimov citokroma CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A.
Izločanje
Efektivni razpolovni čas izločanja tiotropija pri bolnikih KOPB je v razponu 27 do 45 ur. Celokupni očistek je bil pri mladih zdravih prostovoljcih po intravenskem odmerku 880 ml/min. Po intravenskem dajanju se tiotropijev bromid pretežno izloči nespremenjen s sečem (74 %). Po inhalaciji suhega praška se pri KOPB bolnikih do stanja dinamičnega ravnovesja s sečem v 24 urah izloči 7 % (1,3 mikogramov) nespremenjenega zdravila, večina preostanka pa je neabsorbirano zdravilo v črevesju, ki se izloči z blatom. Ledvični očistek tiotropijevega bromida je večji od kreatininskega očistka, kar
kaže na izločanje v seč. Pri bolnikih s KOPB se je pri 1-krat dnevnem vnašanju z inhalacijami
farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja vzpostavilo do 7. dneva. Zdravilo se zatem ni
kopičilo.
Linearnost/nelinearnost
Za terapevtski razpon odmerjanja tiotropija je značilna linearna farmakokinetika, ne glede na formulacijo.
Posebne populacije
Starejši: Kot pri vseh zdravilih, ki se pretežno izločajo skozi ledvice, je bil pri starejših bolnikih ledvični očistek tiotropija manjši kot pri mlajših (365 ml/ pri bolnikih s KOPB, mlajših od 65 let, 271 ml/min pri bolnikih s KOPB, starejših od 65 let). To ni povzročilo ustreznega povečanja vrednosti AUC0-6,ss ali Cmax,ss.
Bolniki z ledvično okvaro: Po enkratnih inhalacijah tiotropija na dan do stanja dinamičnega ravnovesja je bila pri KOPB bolnikih z blago ledvično okvaro (CLCR 50 do 80 ml/min) v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo (CLCR > 80 ml/min) AUC0-6,ss blago povečana (za 1,8 do 30
% večja), vrednosti Cmax,ss pa so bile podobne.
Pri KOPB bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro (CLCR < 50 ml/min) se skupna izpostavljenost po intravenskem dajanju tiotropija podvoji (za 82 % večja AUC0-4h in za 52 % večja Cmax) v primerjavi z KOPB bolniki z normalno ledvično funkcijo, kar potrjujejo tudi koncentracije v plazmi po inhalaciji suhega praška.
Bolniki z jetrno okvaro: Zmanjšano jetrno delovanje predvidoma ne vpliva pomembneje na farmakokinetiko tiotropija. Tiotropij se pretežno izloča skozi ledvice (74 % pri mladih zdravih prostovoljcih) in z enostavno, neencimsko cepitvijo estra v farmakološko neaktivne produkte.
Spol/rasa: Pri navzkrižni primerjavi preskušanja so bile srednje koncentracije tiotropija v plazmi 10 minut po dajanju odmerka v stanju dinamičnega ravnovesja pri japonskih bolnikih s KOPB po inhalaciji tiotropija za 20 do 70 % večje kot pri bolnikih bele rase s KOPB, vendar pa pri japonskih bolnikih v primerjavi z bolniki bele rase s KOPB ni bilo signala o večji umrljivosti ali srčni ogroženosti. Za druge etnične skupine ali rase ni na voljo dovolj farmakokinetičnih podatkov.
Pediatrična populacija: Glejte poglavje 4.2.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Med farmakokinetiko in farmakodinamiko ni neposredne povezave.
Farmacevtski podatki - Dilochob 18 mikrogramov
Vsebina kapsule
Laktoza monohidrat (ki lahko vsebuje majhno količino mlečnih beljakovin)
Ovojnica kapsule
Hipromeloza
Tiskarsko črnilo
Koncentrirana raztopina amonijaka (E527) butanol
Brezvodni etanol (E1510) Črni železov oksid (E172) Izopropil alkohol
Kalijev hidroksid (E525) Propilenglikol (E1520) Šelak (E904)
Prečiščena voda
2 leti
Kapsulo uporabite takoj po odprtju pretisnega omota.
Rok uporabnosti inhalatorja
Inhalator je treba zavreči najpozneje 6 mesecev po prvi uporabi.
OPA/aluminij/PVC//PET/aluminij perforiran pretisni omot, ki omogoča odpiranje z odlepljenjem
folije, po 10 kapsul. Pretisni omoti so na voljo v škatli z inhalatorjem za suhi prašek MRX003-T10.
Sestava zaščitnega filma in pokrivne folije je:
Spodnji sloji folije:
OPA film, PVC film, aluminijeva folija Pokrivna folija:
PET film, aluminijeva folija
Inhalator MRX003-T10 za suhi prašek je enoodmerni inhalator, izdelan iz plastičnih snovi
akrilonitril butadien stirena (ABS) in nerjavečega jekla. Ima belo telo z rdečim pritisnim gumbom.
Velikosti pakiranja:
-
škatla s 30 kapsulami (3 pretisnimi omoti) in enim inhalatorjem za suhi prašek MRX003-T10
-
škatla, s 60 kapsulami (6 pretisnimi omoti) in enim inhalatorjem za suhi prašek MRX003-T10
-
škatla z 90 kapsulami (9 pretisnimi omoti) in enim inhalatorjem za suhi prašek MRX003-T10 Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.