Refixia 2000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, krvni koagulacijski faktor IX; oznaka ATC: B02BD04.

Mehanizem delovanja

Zdravilo Refixia je prečiščen rekombinantni humani faktor IX (rFIX) s 40 kDa polietilenglikola

(PEG), konjugiranega na beljakovino. Povprečna molekulska masa zdravila Refixia je približno

98 kDa, molekulska masa same beljakovine pa 56 kDa. Po aktiviranju zdravila Refixia se aktivacijski peptid, vključno s 40 kDa polietilenglikola odcepi, pri čemer ostane molekula nativnega aktiviranega faktorja IX.

Faktor IX je enoverižni glikoprotein. Je od vitamina K odvisen koagulacijski faktor, ki se sintetizira v

jetrih. Faktor IX se aktivira s faktorjem XIa in kompleksom faktor VII/tkivni faktor. Aktivirani faktor IX v kombinaciji z aktiviranim faktorjem VIII aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvori protrombin v trombin. Trombin nato pretvori fibrinogen v fibrin in nastane strdek. Hemofilija B je spolno vezana dedna motnja strjevanja krvi, ki nastane zaradi zmanjšane koncentracije faktorja IX in povzroči obilne krvavitve v sklepe, mišice ali notranje organe, ki so lahko spontane ali posledica nezgode ali kirurške travme. Z nadomestnim zdravljenjem se povečajo koncentracije faktorja IX v plazmi in tako začasno odpravi pomanjkanje tega faktorja ter zmanjša nagnjenost bolnika h krvavitvam.

Klinična učinkovitost

Program kliničnega preskušanja vključuje eno preskušanje 1. faze in pet multicentričnih, nenadzorovanih preskušanj 3. faze. Vsi bolniki so imeli hudo (raven faktorja IX < 1 %) ali zmerno hudo (raven faktorja IX ≤ 2 %) hemofilijo B.

Opozoriti je treba, da letnega deleža krvavitev (ABR – Annual Bleeding Rate) med različnimi koncentracijami faktorja in med različnimi kliničnimi preskušanji ni mogoče primerjati.

Profilaksa

S tedenskim profilaktičnim odmerkom 40 i.e./kg se je zdravilo 101 predhodno zdravljenih in predhodno nezdravljenih bolnikov iz vseh starostnih skupin. Pri 40 (40 %) od teh bolnikov ni bilo nobene krvavitve (glejte podrobnosti v nadaljevanju).

Ključno preskušanje

V ključno preskušanje je bilo vključenih 74 mladostnikov (13–17 let) in odraslih (18–65 let) predhodno zdravljenih bolnikov (PZB). Preskušanje je vključevalo eno odprto skupino z zdravljenjem po potrebi, v kateri je zdravljenje trajalo približno 28 tednov, in dve skupini s profilaktičnim zdravljenjem z enojno slepo randomizacijo na zdravljenje z odmerkom 10 i.e./kg ali 40 i.e./kg enkrat na teden za približno 52 tednov. Pri primerjavi zdravljenja z odmerkom 10 i.e./kg in 40 i.e./kg je bil letni delež krvavitev pri bolnikih v skupini z odmerkom 40 i.e./kg za 49 % manjši od deleža krvavitev (95 % interval zaupanja: 5 %; 73 %) v skupini z odmerkom 10 i.e./kg (p<0,05).

Mediana (IQR, kvartilni razmik) celokupnega ABR pri bolnikih (starih od 13 do 65 let), ki so se zdravili s profilaktičnim odmerkom 40 i.e./kg enkrat na teden, je znašala 1,04 (0,00; 4,01), medtem ko je letni delež travmatskih krvavitev znašal 0,00 (0,00; 2,05), letni delež krvavitev v sklepe 0,97 (0,00;

2,07), letni delež spontanih krvavitev pa 0,00 (0,00; 0,99).

V tem ključnem preskušanju pri mladostnikih in odraslih bolnikih so v skupini s profilaktičnim zdravljenjem z odmerkom 40 i.e./kg pri 16 od 29 bolnikov poročali o pojavu 70 krvavitev med uporabo zdravila. Delež celokupne uspešnosti zdravljenja krvavitev med uporabo zdravila je znašal 97,1 % (67 od 69 ovrednotenih krvavitev). Skupno 69 (98,6 %) od 70 krvavitev so zdravili z eno injekcijo. Blage in zmerne krvavitve so zdravili z zdravilom Refixia v odmerku 40 i.e./kg.

Od 29 zdravljenih odraslih in mladostnikov se je 13 bolnikov z 20 tarčnimi sklepi eno leto zdravilo s tedenskim profilaktičnim odmerkom 40 i.e./kg. Na koncu preskušanja 18 od 20 sklepov (90 %) niso več smatrali kot tarčne sklepe.

Zdravljenje po potrebi

V ključnem preskušanju je bila nerandomizirana skupina v kateri se je 15 bolnikov zdravilo po potrebi, in sicer v primeru blagih ali zmernih krvavitev z odmerkom 40 i.e./kg, v primeru hudih krvavitev pa z odmerkom 80 i.e./kg. Delež celokupne uspešnosti (opredeljene kot odlična ali dobra) zdravljenja krvavitev je znašal 95 %, pri čemer so 98 % krvavitev zdravili z eno ali dvema injekcijama.

Pediatrična populacija

Predhodno zdravljeni bolniki (PZB)

Učinkovitost in varnost zdravila Refixia za profilakso in zdravljenje krvavitev sta bili ocenjeni v odprtem, enoskupinskem, nekontroliranem kliničnem preskušanju 3. faze. V glavni fazi pediatričnega preskušanja pri PZB je 25 prvotno vključenih bolnikov, starih od 0 do 12 let, 52 tednov prejemalo rutinsko profilaktično zdravljenje z zdravilom Refixia v odmerku 40 i.e./kg enkrat na teden. Bolniki so bili razdeljeni v dve starostni skupini; 0 do 6 let (12 bolnikov) in 7 do 12 let (13 bolnikov) v času podpisa informirane privolitve. 22 bolnikov je nadaljevalo v podaljšano fazo kliničnega preskušanja in izmed teh je imelo 12 bolnikov do 8 let rutinskega profilaktičnega zdravljenja. Glavni rezultati učinkovitosti pri bolnikih, starih ≤ 12 let, ločeni med glavno in podaljšano fazo, so zbrani v preglednici 4 glede na starost ob randomizaciji.

Preglednica 4: Letni delež krvavitev (ABR) v pediatričnem preskušanju pri PZB – glavna in

Zaradi dolgega trajanja preskušanja je več bolnikov prešlo mejo starostne skupine; 10 bolnikov, ki so bili prvotno vključeni kot stari ≤ 6 let, je prav tako prispevalo k starostni skupini 7-12 let. Iz starostne skupine 7-12 let je 10 bolnikov prešlo v starostno skupino 13-17 let. Iz te starostne skupine so nato

3 bolniki prešli v starostno skupino ≥ 18 let. Glede na dejansko starost za glavno in podaljšano fazo preskušanja skupaj je bila celokupna mediana/Poissonova ocena srednje vrednosti ABR 0,55/1,02 (95 % IZ: 0,68; 1,54) pri bolnikih, starih ≤ 6 let, in 0,52/0,92 (95 % IZ: 0,47; 1,78) pri bolnikih, starih od 7 do 12 let. Za spontane krvavitve je bila mediana/Poissonova ocena srednje vrednosti ABR 0,00/0,20 (95 % IZ: 0,09; 0,47) pri bolnikih, starih ≤ 6 let, in 0,00/0,22 (95 % IZ: 0,05; 0,92) pri bolnikih, starih od 7 do 12 let. Za travmatske krvavitve so bile vrednosti 0,53/0,82 (95 % IZ: 0,55;

1,23) pri bolnikih, starih ≤ 6 let, in 0,33/0,64 (95 % IZ: 0,31; 1,31) pri bolnikih, starih od 7 do 12 let. Uspeh zdravljenja krvavitev, ki so se pojavile med profilakso (opredeljen kot odličen ali dober odziv na zdravljenje), je bil dosežen pri 88,6 % bolnikov, starih ≤ 6 let, in pri 92,0 % bolnikov, starih od 7 do 12 let. Štirje od 25 bolnikov (16 %) med preskušanjem ni imelo nobenih krvavitev. Povprečna letna poraba za profilakso je bila 2209,3 (SD: 79,3) i.e./kg za bolnike, stare ≤ 6 let, in

2324,9 (SD: 83,5) i.e./kg za bolnike, stare od 7 do 12 let. Dva bolnika sta imela ob izhodišču tarčne sklepe, ki pa so med glavno fazo veljali za odpravljene. V preskušanju ni noben bolnik razvil novih tarčnih sklepov.

Predhodno nezdravljeni bolniki (PNB)

Učinkovitost in varnost zdravila Refixia za profilakso in zdravljenje krvavitev sta bili ocenjeni v odprtem, enoskupinskem, multicentičnem nekontroliranem kliničnem preskušanju 3. faze. Od

54 vključenih bolnikov (< 6 let) je 47 bolnikov (87 %) zaključilo glavno fazo, 42 bolnikov (77,8 %) pa je zaključilo podaljšano fazo. Glavni rezultati učinkovitosti, ločeni med glavno in podaljšano fazo, so zbrani v preglednici 5.

Celokupni mediani ABR za spontane krvavitve, travmatske krvavitve in krvavitve v sklepe za glavno fazo je bil 0,00, za podaljšano fazo pa 0,20. Za glavno in podaljšano fazo preskušanja je bila mediana/Poissonova ocena srednje vrednosti ABR 0,33 /0,71 (95 % IZ: 0,41; 1,22) za PNB na profilaksi. Poissonova ocena srednje vrednosti ABR je bila za spontane krvavitve 0,13 (95 % IZ: 0,05; 0,37) in za travmatske krvavitve 0,56 (95 % IZ: 0,32; 0,98) za celotno obdobje preskušanja (mediani ABR je bil 0 za obe). Pri 47,8% PNB ni prišlo do nobenih krvavitev. V preskušanju ni noben pediatrični bolnik razvil tarčnih sklepov. Od 200 krvavitev jih je bilo 194 (97,0 %) uspešno zdravljenih, z doseženim odličnim ali dobrim rezultatom, 182 (91,0 %) jih je bilo zdravljenih le z eno injekcijo. Za 194 uspešno zdravljenih krvavitev so pri 92,8 % potrebovali le eno injekcijo zdravila Refixia za uspešno zdravljenje.

Celokupna učinkovitost hemostaze

Blage ali zmerne krvavitve so zdravili z zdravilom Refixia v odmerku 40 i.e./kg, hude krvavitve, kjer je bila ena krvavitev ocenjena kot huda, pa v odmerku 80 i.e./kg. Vrednotenje celokupne učinkovitosti hemostaze je izvedel bolnik oziroma skrbnik (pri zdravljenju na domu) ali raziskovalec v študiji (pri zdravljenju pod nadzorom zdravstvenega osebja) s pomočjo 4-točkovne lestvice kot odličen, dober, zmeren ali slab. Delež celokupne uspešnosti zdravljenja krvavitev (opredeljene kot odlična ali dobra) pri predhodno zdravljenih bolnikih je bil 91,6 % (645 od 704). Od 704 zdravljenih krvavitev, opaženih pri 85 (80,9 %) od 105 bolnikov, je bilo 608 (86,4 %) krvavitev odpravljenih z eno injekcijo, 72

(10,2 %) pa z dvema injekcijama zdravila Refixia.

Delež uspešnosti in potreben odmerek za zdravljenje epizod krvavitve nista bila odvisna od mesta krvavitve. Delež uspešnosti zdravljenja epizod krvavitve tudi ni bil odvisen od travmatske ali spontane narave krvavitve.

Kirurški posegi

Pet preskušanj, od katerih je bilo eno preskušanje namenjeno kirurškemu poskušanju, je vključevalo skupno 20 večjih in 105 manjših kirurških posegov. Hemostatski učinek zdravila Refixia med kirurškim posegom potrjuje delež uspešnosti, ki je pri 20 večjih posegih v preskušanjih znašal 100 %. Vsi ovrednoteni manjši kirurški posegi so bili izvedeni uspešno.

V namenskem kirurškem preskušanju so z analizo učinkovitosti zajeli 13 večjih kirurških posegov, izvedenih pri 13 predhodno zdravljenih odraslih in mladostnikih. Posegi so vključevali 9 ortopedskih, 1 gastrointestinalen in 3 kirurške posege v ustni votlini. Bolniki so na dan operacije pred operacijo prejeli 1 injekcijo v odmerku 80 i.e./kg, po operaciji pa injekcijo v odmerku 40 i.e./kg. Predoperativni odmerek 80 i.e./kg zdravila Refixia je bil učinkovit in nobeden od bolnikov na dan operacije ni potreboval dodatnih odmerkov. V obdobju po operaciji je mediana števila dodatno apliciranih odmerkov od 1. do 6. dne po operaciji znašala 2,0, od 7. do 13. dne po operaciji pa 1,5. Povprečna skupna poraba zdravila Refixia med in po operaciji je znašala 241 i.e./kg (razpon: 81–460 i.e./kg).

Zdravilo Refixia ima podaljšan razpolovni čas v primerjavi z nemodificiranim faktorjem IX. Vse farmakokinetične študije zdravila Refixia so bile izvedene pri predhodno zdravljenih bolnikih s hemofilijo B (faktor IX ≤ 2 %). Analiza vzorcev plazme je bila izvedena z enostopenjskim testom strjevanja krvi.

Farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih in odraslih so prikazani

v preglednici 6.

Očistek = očistek, prilagojen na telesno maso; inkrementalno izboljšanje = inkrementalno izboljšanje 30 min po odmerku, volumen porazdelitve = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja, prilagojen na telesno maso. KV = koeficient variacije.

Pri uporabi tedenskega odmerka 40 i.e./kg je bila raven aktivnosti faktorja IX 168 ur po odmerku pri vseh bolnikih, ovrednotenih v stanju dinamičnega ravnovesja, večja od 0,24 i.e./ml.

Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku zdravila so prikazani glede na starost v

preglednici 7.

Očistek = očistek, prilagojen na telesno maso; inkrementalno izboljšanje = inkrementalno izboljšanje 30 min po odmerku, volumen porazdelitve = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja, prilagojen na telesno maso. KV = koeficient variacije.

Po pričakovanjih je bil očistek, prilagojen na telesno maso, pri otrocih in mladostnikih večji kot pri odraslih. V kliničnih preskušanjih pri otrocih ali mladostnikih odmerka ni bilo treba prilagajati.

Srednje najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so prikazane v preglednici 8 na osnovi vseh meritev pred odmerkom, izvedenih vsakih 8 tednov v stanju dinamičnega ravnovesja pri vseh bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 40 i.e./kg enkrat na teden.

* Najmanjše koncentracije faktorja IX = aktivnost faktorja IX, izmerjena pred naslednjim tedenskim odmerkom (5 do 10 dni

po odmerku) v stanju dinamičnega ravnovesja.

Farmakokinetiko so raziskovali pri 16 odraslih in mladostnikih, od katerih je 6 bolnikov imelo

normalno telesno maso (ITM 18,5–24,9 kg/m²), 10 bolnikov pa prekomerno telesno maso (ITM 25–

29,9 kg/m²). Med bolniki z normalno telesno maso in bolniki s prekomerno telesno maso niso opazili

očitnih razlik v farmakokinetičnem profilu.

V pediatričnem preskušanju pri PZB in PNB so bile povprečne najnižje ravni faktorja IX v stanju dinamičnega ravnovesja v območju blage hemofilije (tj. 0,05-0,4 i.e./ml), neodvisno od starosti.

Prašek natrijev klorid histidin

saharoza (E473) polisorbat 80 (E433) manitol (E421)

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) (E524) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) (E507)

Vehikel histidin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) (E524) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) (E507)

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali rekonstituirati z drugimi raztopinami za infundiranje razen s priloženim vehiklom s histidinom.

Pred odprtjem

30 mesecev. V času roka uporabnosti se zdravilo Refixia lahko shranjuje pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje, ki ni daljše od 1 leta. Ko se zdravilo enkrat vzame iz hladilnika, se ga ne sme več dati nazaj v hladilnik. Začetek shranjevanja pri sobni temperaturi je treba zabeležiti na škatlo z zdravilom.

Po rekonstituciji

Dokazano je bilo, da je zdravilo med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 24 ur, če se ga shranjuje v hladilniku (2 °C – 8 °C), in 4 ure, če se ga shranjuje pri sobni temperaturi (≤ 30 °C) zaščitenega pred svetlobo.

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino uporabiti takoj po rekonstituciji. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja zdravila pred uporabo odgovoren uporabnik. Zdravila se običajno ne sme shranjevati dlje kot 4 ure pri sobni temperaturi (≤ 30 °C) ali 24 ur v hladilniku

(2 °C – 8 °C), razen če je bila rekonstitucija opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih

pogojih. Rekonstituirano zdravilo shranjujte v viali.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja pri sobni temperaturi in pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte

poglavje 6.3.

Eno pakiranje vsebuje:

• 1 stekleno vialo (steklo tipa I) s praškom in zamaškom iz klorobutilne gume,

• 1 sterilni nastavek za vialo za rekonstitucijo,

• 1 napolnjeno injekcijsko brizgo s 4 ml vehikla s histidinom z držalom (polipropilen), gumijastim batnim zamaškom (bromobutil) in zaporko konice z zamaškom (bromobutil),

• 1 potisni bat (polipropilen). Velikost pakiranja: 1 pakiranje.

Zdravilo Refixia je treba aplicirati intravensko po rekonstituciji praška z vehiklom, ki je na voljo v injekcijski brizgi. Rekonstituirana raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumena tekočina brez vidnih delcev. Rekonstituirano zdravilo morate pred aplikacijo vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Če je raztopina motna ali vsebuje usedlino, je ne smete uporabiti.

Rekonstituirano zdravilo shranjujte v viali.

Za navodila za rekonstitucijo zdravila pred aplikacijo glejte navodilo za uporabo.

Hitrost apliciranja morate določiti na podlagi bolnikovega ugodja, največja hitrost pa ne sme preseči

4 ml/min.

Potrebovali boste tudi infuzijski komplet (cevka in injekcijska igla z metuljčkom), sterilne alkoholne blazinice, zložence in obliže. Ti pripomočki niso priloženi ovojnini zdravila Refixia.

Vedno uporabljajte aseptično tehniko. Odstranjevanje

Po injiciranju injekcijsko brizgo z infuzijskim kompletom in vialo z nastavkom za vialo varno

odstranite.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.