Vyvgart 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vyvgart 20 mg/ml
Zdravilo Vyvgart je indicirano kot dodatek k standardni terapiji za zdravljenje odraslih bolnikov s generalizirano miastenijo gravis (gMG, generalised Myasthenia Gravis), ki so pozitivni na protitelesa proti acetilholinskim receptorjem (AChR, Acetylcholine Receptor).
Efgartigimod alfa mora dajati zdravstveni delavec pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z živčno-mišičnimi motnjami.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 10 mg/kg v obliki 1-urne intravenske infuzije, ki jo je treba dajati v ciklih infundiranja enkrat na teden 4 tedne. Nadaljnje cikle zdravljenja je treba aplicirati v skladu s klinično oceno. Pogostnost ciklov zdravljenja se lahko razlikuje glede na bolnika (glejte poglavje 5.1).
V kliničnem razvojnem programu je bil najzgodnejši čas za začetek naslednjega cikla zdravljenja
7 tednov od začetnega infundiranja prejšnjega cikla.
Pri bolnikih s telesno maso 120 kg ali več je priporočeni odmerek 1200 mg (3 viale) na infundiranje (glejte poglavje 6.6).
Izpuščeni odmerek
Če načrtovano infundiranje ni možno, se lahko zdravljenje izvaja do 3 dni pred načrtovano časovno točko ali po njej. Nato je treba nadaljevati s prvotnim režimom odmerjanja, dokler se cikel zdravljenja ne konča. Če je treba odmerek odložiti za več kot 3 dni, odmerka ne smete dajati, da zagotovite dajanje dveh zaporednih odmerkov v presledku najmanj 3 dni.
Posebne populacije
Starejši
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Podatki o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z blago okvaro ledvic so omejeni, zato prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago okvaro ledvic ni potrebno. Podatki o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic so zelo omejeni (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Podatki za bolnike z okvaro jeter niso na voljo. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost efgartigimoda alfa pri pediatrični populaciji še nista bili dokazani. Podatkov ni
na voljo.
Način uporabe
To zdravilo se sme dajati samo z intravensko infuzijo. Zdravila ne dajajte kot intravensko potisno ali bolusno injekcijo. Pred uporabo ga je treba razredčiti z raztopino 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje, kot je opisano v poglavju 6.6.
To zdravilo je treba dajati 1 uro. Pred dajanjem efgartigimoda alfa mora biti na voljo ustrezno zdravljenje infuzijskih reakcij in preobčutljivostnih reakcij. V primeru infuzijskih reakcij je treba infundirati počasneje, infundiranje prekiniti ali pa prenehati izvajati (glejte poglavje 4.4).
Dajanje zdravila
-
Pred uporabo raztopino vizualno preglejte in se prepričajte, da ne vsebuje delcev.
-
Celotno količino 125 ml razredčenega zdravila infundirajte 1 uro z uporabo 0,2-µm filtra. Uporabite vso raztopino in na koncu sperite celotno linijo z 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje.
-
Zdravilo Vyvgart je treba dati takoj po redčenju, infundiranje razredčene raztopine pa je treba končati v 4 urah po redčenju.
-
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana v trajanju 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda redčenja preprečuje tveganje za kontaminacijo z mikrobi. Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik. Ne zamrzujte. Pred uporabo pustite, da razredčeno zdravilo doseže sobno temperaturo. Infundiranje zaključite v 4 urah po odstranitvi iz hladilnika. Razredčenega zdravila se ne sme segrevati drugače kot z zrakom iz prostora.
-
V primeru infuzijskih reakcij je treba infundirati počasneje, infundiranje prekiniti ali pa prenehati
izvajati (glejte poglavje 4.4).
-
Drugih zdravil ni dovoljeno injicirati v infuzijske stranske odprtine ali jih mešati z zdravilom
Vyvgart.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Bolniki z miastenijo gravis razreda V po merilih Ameriške fundacije za miastenijo gravis (MGFA, Myasthenia Gravis Foundation of America)
Zdravljenja z efgartigimodom alfa pri bolnikih z miastenijo gravis razreda V po merilih MGFA (miastenična kriza), opredeljeno kot intubacija z mehanskim predihavanjem ali brez njega, razen v okviru rutinske pooperativne oskrbe, niso proučevali. Upoštevati je treba zaporedje uvedbe zdravljenja med uveljavljenimi terapijami za MG-krizo in efgartigimodom alfa ter njihovo morebitno medsebojno delovanje (glejte poglavje 4.5).
Okužbe
Ker efgartigimod alfa povzroči prehodno zmanjšanje ravni IgG, se lahko tveganje za okužbe poveča (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Najpogostejše okužbe, opažene v kliničnih preskušanjih, so bile okužbe zgornjih dihal in okužbe sečil (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom Vyvgart je treba bolnike spremljati glede kliničnih znakov in simptomov okužb. Pri bolnikih z aktivno okužbo je treba pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem za ohranitev ali prekinitev zdravljenja z efgartigimodom alfa, dokler ni okužba odpravljena. Če se pojavijo resne okužbe, je treba razmisliti o odložitvi zdravljenja z efgartigimodom alfa, dokler ni okužba odpravljena.
Infuzijske reakcije in preobčutljivostne reakcije
Pojavijo se lahko infuzijske reakcije, kot sta izpuščaj ali pruritus. V kliničnem preskušanju so bile infuzijske reakcije blage do zmerne in niso privedle do trajne prekinitve zdravljenja. Bolnike je treba med dajanjem zdravila in še 1 uro po njem spremljati glede kliničnih znakov in simptomov infuzijskih reakcij. Če pride do reakcije, je odvisno od resnosti reakcije treba infundirati počasneje, infundiranje prekiniti ali prenehati izvajati, in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Ko reakcija izzveni, se lahko zdravljenje previdno nadaljuje odvisno od klinične ocene.
V obdobju po začetku trženja so poročali o primerih anafilaktične reakcije. Ob sumu na anafilaktično reakcijo je treba dajanje zdravila Vyvgart takoj prekiniti in začeti ustrezno zdravljenje. Bolnike je treba obvestiti o znakih in simptomih preobčutljivostnih in anafilaktičnih reakcij ter jim svetovati, naj se v primeru pojava teh reakcij takoj obrnejo na svojega zdravstvenega delavca.
Imunizacije
Vsa cepiva je treba uporabiti v skladu s smernicami za cepljenje.
Varnost cepljenja z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi in odziv na cepljenje s temi cepivi med zdravljenjem z efgartigimodom alfa nista znana. Pri bolnikih, ki se zdravijo z efgartigimodom alfa, cepljenje z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi na splošno ni priporočljivo. Če je cepljenje z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi potrebno, je treba ta cepiva uporabiti vsaj 4 tedne pred zdravljenjem in vsaj 2 tedna po zadnjem odmerku efgartigimoda alfa.
Druga cepiva se lahko dajejo po potrebi kadar koli med zdravljenjem z efgartigimodom alfa. Imunogenost
V dvojno slepi s placebom nadzorovani študiji so pri 25/165 (15 %) bolnikov z gMG odkrili že obstoječa protitelesa, ki se vežejo na efgartigimod alfa. Protitelesa proti efgartigimodu alfa, ki jih je povzročilo zdravljenje, so odkrili pri 17/83 (21 %) bolnikov. Pri 3 od teh 17 bolnikov so protitelesa proti zdravilu (ADA, anti-drug antibodies), ki so nastala zaradi zdravljenja, vztrajala do konca študije. Nevtralizirajoča protitelesa so odkrili pri 6/83 (7 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Vyvgart,
vključno s 3 bolniki, ki so imeli protitelesa proti zdravilu, ki so nastala zaradi zdravljenja. Ponovno
zdravljenje ni povzročilo povečanja incidence ali titrov protiteles proti efgartigimodu alfa.
Protitelesa proti efgartigimodu alfa niso imela opaznega vpliva na klinično učinkovitost ali varnost oziroma na farmakokinetične in farmakodinamične parametre.
Imunosupresivi in antiholinesterazna zdravila
Pri zmanjšanju ali prekinitvi zdravljenja z nesteroidnimi imunosupresivi, kortikosteroidi in antiholinesteraznimi zdravili je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov poslabšanja bolezni.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Natrij
To zdravilo vsebuje 33,2 mg natrija na vialo, kar ustreza 1,7 % največjega dnevnega vnosa 2 g natrija za odraslo osebo po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO). To zdravilo bo za dajanje nadalje pripravljeno z raztopino, ki vsebuje natrij (glejte poglavje 6.6), kar je treba upoštevati pri skupnem dnevnem vnosu natrija za bolnika iz vseh virov.
Polisorbati
To zdravilo vsebuje 8,2 mg polisorbata 80 v vsaki viali, kar ustreza 0,4 mg/ml. Polisorbati lahko
povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Efgartigimod alfa lahko zmanjša koncentracije spojin, ki se vežejo na humani neonatalni receptor
Fc (FcRn), tj. imunoglobulinov, monoklonskih protiteles ali derivatov protiteles, ki vsebujejo humano Fc domeno podrazreda IgG. Če je mogoče, je priporočljivo, da se začetek zdravljenja s temi zdravili preloži na 2 tedna po zadnjem odmerku katerega koli cikla zdravljenja z zdravilom Vyvgart.
Iz previdnosti je treba bolnike, ki prejemajo zdravilo Vyvgart med zdravljenjem s temi zdravili, skrbno spremljati glede predvidenega odziva na učinkovitost teh zdravil.
Zamenjava plazme, imunoadsorpcija in plazmafereza lahko zmanjšajo ravni efgartigimoda alfa
v obtoku.
Vsa cepiva je treba uporabiti v skladu s smernicami za cepljenje.
Potencialno medsebojno delovanje s cepivi so proučevali na nekliničnem modelu, pri čemer so kot antigen uporabili hemocianin iz morskega polža (KLH, Keyhole Limpet Hemocyanin). Tedenska uporaba 100 mg/kg pri opicah ni vplivala na imunski odziv na imunizacijo proti KLH.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z efgartigimodom alfa, cepljenje z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi na splošno ni priporočljivo. Če je cepljenje z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi potrebno, je treba ta cepiva uporabiti vsaj 4 tedne pred zdravljenjem in vsaj 2 tedna po zadnjem odmerku efgartigimoda alfa (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi efgartigimoda alfa pri nosečnicah ni. Znano je, da se protitelesa, vključno s terapevtskimi monoklonskimi protitelesi, aktivno prenašajo preko posteljice (po 30 tednih nosečnosti) z vezavo na FcRn.
Efgartigimod alfa se lahko prenese z matere na razvijajoči se plod. Ker se pričakuje, da bo efgartigimod alfa zmanjšal ravni materinih protiteles, in ker naj bi zaviral tudi prenos materinih protiteles na plod,
se pričakuje zmanjšanje pasivne zaščite novorojenca. Zato je treba razmisliti o tveganjih in koristih
uporabe živih/živih oslabljenih cepiv pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni efgartigimodu alfa (glejte poglavje 4.4).
O zdravljenju nosečnic z zdravilom Vyvgart je treba razmisliti le, če klinične koristi odtehtajo tveganja.
Dojenje
Ni podatkov o prisotnosti efgartigimoda alfa v materinem mleku, učinkih na dojenega otroka ali učinkih na proizvodnjo mleka. Študije na živalih o prenosu efgartigimoda alfa v mleko niso bile izvedene, zato izločanja v materino mleko ni mogoče izključiti. Znano je, da je materin IgG prisoten
v njenem mleku. O zdravljenju žensk, ki dojijo, z efgartigimodom alfa je treba razmisliti le, če klinične
koristi odtehtajo tveganja.
Plodnost
Podatkov o vplivu efgartigimoda alfa na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Študije na živalih niso
pokazale vpliva efgartigimoda alfa na parametre plodnosti pri samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Vyvgart nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje opaženi neželeni učinki so bile okužbe zgornjih dihal (10,7 %) in okužbe sečil (9,5 %).
Prikaz neželenih učinkov v obliki preglednice
Varnost zdravila Vyvgart so ocenili pri 167 bolnikih z gMG v dvojno slepi, s placebom nadzorovani
klinični študiji 3. faze.
Neželeni učinki so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih in prednostnem izrazu. Kategorije
pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100) ali redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki
| Organski sistem | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni* | Okužbe zgornjih dihal | Zelo pogosti |
| Okužbe sečil | Pogosti | |
| Bronhitis | Pogosti | |
| Bolezni imunskega sistema | Anafilaktična reakcijaa | Neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | Navzea a | Pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Mialgija | Pogosti |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih* | Proceduralni glavobol | Pogosti |
* Glejte odstavek »Opis izbranih neželenih učinkov«.
a Iz spontanih poročil v obdobju trženja
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
Najpogosteje poročani neželeni učinki so bile okužbe, predvsem okužbe zgornjih dihal (10,7 % [n = 9] bolnikov, zdravljenih z efgartigimodom alfa, in 4,8 % [n = 4] bolnikov, zdravljenih s placebom) in
okužbe sečil (9,5 % [n = 8] bolnikov, zdravljenih z efgartigimodom alfa, in 4,8 % [n = 4] bolnikov, zdravljenih s placebom). Te okužbe so bile blage do zmerne pri bolnikih, ki so prejemali efgartigimod alfa (≤ 2. stopnje po skupnih terminoloških merilih za neželene učinke). O okužbah, ki so se pojavile med zdravljenjem, so poročali pri 46,4 % (n = 39) bolnikov, zdravljenih z efgartigimodom alfa, in 37,3 % (n = 31) bolnikov, zdravljenih s placebom. Mediana časa od začetka zdravljenja do pojava okužb je bila 6 tednov. Incidenca okužb se z nadaljnjimi cikli zdravljenja ni povečala. Do prekinitve zdravljenja ali začasne prekinitve zdravljenja zaradi okužbe je prišlo pri manj kot 2 % bolnikov.
Proceduralni glavobol
O proceduralnem glavobolu so poročali pri 4,8 % bolnikov, zdravljenih z efgartigimodom alfa, in pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih s placebom. O proceduralnem glavobolu so poročali, ko so ocenili, da je glavobol časovno povezan z intravensko infuzijo efgartigimoda alfa. Vsi učinki so bili blagi ali zmerni, razen enega dogodka, o katerem so poročali kot hudem (3. stopnja).
Vsi ostali neželeni učinki so bili blagi ali zmerni, razen enega primera mialgije (3. stopnje).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifični znaki in simptomi prevelikega odmerjanja efgartigimoda alfa niso znani. V primeru prevelikega odmerjanja ni pričakovati, da bi se neželeni učinki, do katerih lahko pride, razlikovali
od tistih, ki se jih morda opazi pri priporočenem odmerku. Bolnike je treba spremljati glede neželenih učinkov ter uvesti ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje efgartigimoda alfa ni.
Farmakološke lastnosti - Vyvgart 20 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA58
Mehanizem delovanja
Efgartigimod alfa je humani fragment protiteles IgG1, zasnovan za večjo afiniteto do neonatalnega receptorja Fc (FcRn). Efgartigimod alfa se veže na FcRn, kar povzroči znižanje ravni krožečih IgG, vključno s patogenimi avtoprotitelesi razreda IgG. Efgartigimod alfa ne vpliva na ravni drugih imunoglobulinov (IgA, IgD, IgE ali IgM) in ne zmanjša ravni albumina.
Avtoprotitelesa razreda IgG so osnovni vzrok patogeneze MG. Z vezavo na acetilholinske receptorje (AChR), mišično specifično tirozin kinazo (MuSK) ali z lipoproteinskim receptorjem povezan protein 4 (LRP4) nizke gostote povzročijo okvaro živčno-mišičnega prenosa.
Farmakodinamični učinki
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih z gMG je efgartigimod alfa pri priporočenem odmerku in shemi znižal serumske koncentracije IgG in ravni avtoprotiteles AChR (glejte poglavje 4.2). Največji povprečni odstotek znižanja skupnih ravni IgG v primerjavi z izhodiščno vrednostjo je en teden po zadnji infuziji začetnega cikla zdravljenja dosegel 61 % in se 9 tednov
po zadnji infuziji vrnil na izhodiščno raven. Podobne učinke so opazili tudi pri vseh podtipih IgG. Zmanjšanje ravni avtoprotiteles AChR je sledilo podobnemu časovnemu poteku z največjim povprečnim znižanjem 58 % en teden po zadnji infuziji in vrnitvijo na izhodiščne ravni 7 tednov po zadnji infuziji. Podobne spremembe so opazili v drugem ciklu študije.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost efgartigimoda alfa za zdravljenje odraslih z generalizirano miastenijo gravis (gMG) so proučevali v 26-tedenskem multicentričnem randomiziranem dvojno slepem s placebom nadzorovanem preskušanju (ARGX-113-1704).
V tej študiji so morali bolniki na presejalnih pregledih izpolnjevati naslednja glavna merila:
-
klinična klasifikacija razreda II, III ali IV po merilih Ameriške fundacije za miastenijo gravis
(MGFA, Myasthenia Gravis Foundation of America);
-
bolniki s pozitivnimi ali negativnimi serološkimi testi na protitelesa proti AChR;
-
skupna ocena profila MG aktivnosti vsakdanjega življenja (MG-ADL) ≥ 5;
-
pri stabilnih odmerkih zdravljenja MG pred presejanjem, ki je vključevalo zaviralce acetilholinesteraze (AChE), steroide ali nesteroidno imunosupresivno terapijo (NSIST), bodisi v kombinaciji ali samostojno [NSIST so med drugim vključevali azatioprin, metotreksat, ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat in ciklofosfamid];
-
ravni IgG najmanj 6 g/l.
Bolniki z gMG razreda V po MGFA; bolniki z dokumentiranim pomanjkanjem kliničnega odziva na PLEX; bolniki, zdravljeni z zdravilom PLEX, i.v. Ig en mesec in monoklonskimi protitelesi šest mesecev pred začetkom zdravljenja in bolniki z aktivno (akutno ali kronično) okužbo z virusom hepatitisa B, seropozitivnostjo na hepatitis C in diagnozo aidsa, so bili izključeni iz preskušanj.
V študijo je bilo vključenih skupno 167 bolnikov, ki so bili randomizirani bodisi na efgartigimod alfa za intravensko odmerjanje (n = 84) ali placebo (n = 83). Izhodiščne značilnosti so bile med skupinami zdravljenja podobne, vključno z mediano starosti ob diagnozi [45 (19-81) let], spolom [večina je bila žensk; 75 % (efgartigimod alfa) v primerjavi s 66 % (placebo)], raso [večina bolnikov je bila belcev; 84,4 %] in mediano časa od diagnoze [8,2 leta (efgartigimod alfa) in 6,9 leta (placebo)].
Večina bolnikov (77 % v vsaki skupini) je bila pozitivna na protitelesa za AChR (AChR-Ab), 23 % bolnikov pa je bilo negativnih na AChR-Ab.
Med študijo je več kot 80 % bolnikov v posamezni skupini prejemalo zaviralce AChE, več kot 70 % bolnikov v skupini zdravljenja je prejemalo steroide, približno 60 % bolnikov v skupini zdravljenja pa je prejemalo NSIST v stabilnih odmerkih. Ob vstopu v študijo približno 30 % bolnikov v posamezni skupini zdravljenja ni bilo predhodno izpostavljeno NSIST.
Mediana skupnega rezultata MG-ADL je bila 9,0 v obeh skupinah zdravljenja, mediana skupnega rezultata sistema kvantitativne miastenije gravis (QMG, Quantitative Myasthenia Gravis) pa 17 v skupini, ki je prejemala efgartigimod alfa, oziroma 16 v skupini s placebom.
Bolniki so bili intravensko zdravljeni z efgartigimodom alfa 10 mg/kg enkrat tedensko v trajanju 4 tednov in so prejeli največ 3 cikle zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Učinkovitost efgartigimoda alfa so merili z uporabo lestvice aktivnosti vsakdanjega življenja, specifične za miastenijo gravis (MG-ADL, Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living),
ki ocenjuje vpliv gMG na vsakdanje funkcije. Skupna ocena se giblje od 0 do 24, pri čemer višje ocene kažejo na večjo okvaro. V tej študiji je bil bolnik z odzivom na MG-ADL bolnik z zmanjšanjem skupne ocene MG-ADL za ≥ 2 točki v primerjavi z izhodiščnim ciklom zdravljenja za najmanj 4 zaporedne tedne, pri čemer se je prvo zmanjšanje pojavilo najpozneje 1 teden po zadnji infuziji cikla.
Učinkovitost efgartigimoda alfa so merili tudi z uporabo skupnega rezultata sistema QMG, sistema razvrščanja, ki ocenjuje šibkost mišic s skupno možno oceno od 0 do 39, kjer višje ocene pomenijo
hujšo okvaro. V tej študiji je bil bolnik z odzivom na QMG bolnik z zmanjšanjem skupne ocene QMG za ≥ 3 točke v primerjavi z izhodiščnim ciklom zdravljenja za najmanj 4 zaporedne tedne, pri čemer se je prvo zmanjšanje pojavilo najpozneje 1 teden po zadnji infuziji cikla.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila primerjava deleža bolnikov z odzivom na MG-ADL med prvim ciklom zdravljenja (C1) med skupinami zdravljenja v populaciji, seropozitivni na AChR-Ab.
Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila primerjava odstotka odziva na QMG med C1 med
obema skupinama zdravljenja pri bolnikih, seropozitivnih na AChR-Ab.
Preglednica 2. Bolniki z odzivom na MG-ADL in QMG med 1. ciklom pri populaciji, seropozitivni na AChR-Ab (komplet za analizo mITT)
Populacija Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%) P-vrednost Razlika efgartigimod alfa – placebo (95-% IZ) MG-ADL Seropozitivni na AChR-Ab 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0) QMG Seropozitivni na AChR-Ab 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5) AChR-Ab = protitelesa proti acetilholinskemu receptorju; MG-ADL = aktivnosti vsakodnevnega življenja pri miasteniji gravis; QMG = kvantitativna miastenija gravis; mITT = spremenjena skupina z namenom zdravljenja; n = število bolnikov, za katere so poročali o opazovanju; N = število bolnikov v naboru za analizo; IZ = interval zaupanja
Logistična regresija, stratificirana za status AChR-Ab (če je ustrezno), japonski/ne-japonski in standard oskrbe, z izhodiščnim MG-ADL kot sospremenljivko/QMG kot sospremenljivko
Dvostranska natančna p-vrednost
Analize kažejo, da je bil delež odzivov na MG-ADL v drugem ciklu zdravljenja podoben kot v prvem ciklu zdravljenja (glejte preglednico 3).
Preglednica 3. Bolniki z odzivom na MG-ADL in QMG v 2. ciklu v populaciji, seropozitivni na AChR-Ab (nabor za analizo mITT)
Populacija Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%) MG-ADL Seropozitivni na AChR-Ab 36/51 (70,6) 11/43 (25,6) QMG Seropozitivni na AChR-Ab 24/51 (47,1) 5/43 (11,6) AChR-Ab = protitelesa proti acetilholinskemu receptorju; MG-ADL = aktivnosti vsakodnevnega življenja pri miasteniji gravis; QMG = kvantitativna miastenija gravis; mITT = spremenjena skupina z namenom zdravljenja; n = število bolnikov, za katere so poročali o opazovanju; N = število bolnikov v naboru za analizo
Raziskovalni podatki kažejo, da so pri 37/44 (84 %) bolnikov, zdravljenih intravensko z efgartigimodom alfa, med bolniki z odzivom na MG-ADL in seropozitivnimi na AChR-Ab, opazili začetek odziva v 2 tednih po začetni infuziji.
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je bil prvi možni čas do začetka naslednjega cikla zdravljenja 8 tednov po začetni infuziji prvega cikla zdravljenja. V celotni populaciji je bil povprečni čas do drugega cikla intravenskega zdravljenja v skupini z efgartigimodom alfa 13 tednov
(SD 5,5 tedna), mediani čas pa 10 tednov (8-26 tednov) od začetne infuzije prvega cikla zdravljenja.
V odprti podaljšani študiji je bil najzgodnejši možni čas začetka naslednjih ciklov zdravljenja 7 tednov.
Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje, je klinično izboljšanje trajalo 5 tednov pri
5/44 (11 %) bolnikov, 6-7 tednov pri 14/44 (32 %) bolnikov, 8-11 tednov pri 10/44 (23 %) bolnikov in 12 tednov ali več pri 15/44 (34 %) bolnikov.
Porazdelitev
Na podlagi analize podatkov o farmakokinetiki populacije, izvedene pri zdravih preskušancih in
bolnikih, je volumen porazdelitve 18 l. Biotransformacija
Pričakuje se, da bodo proteolitični encimi razgradili efgartigimod alfa v majhne peptide in
aminokisline.
Izločanje
Končni razpolovni čas je 80 do 120 ur (3 do 5 dni). Na podlagi analize podatkov o farmakokinetiki populacije je očistek 0,128 l/h. Molekulska masa efgartigimoda alfa je približno 54 kDa, kar je na meji molekul, ki se filtrirajo skozi ledvice.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetični profil efgartigimoda alfa je linearen, neodvisen od odmerka ali časa, z zanemarljivim kopičenjem. Geometrijsko povprečno razmerje kopičenja na podlagi opaženih najvišjih koncentracij je bilo 1,12.
Posebne populacije
Starost, spol, rasa in telesna masa
Starost (19-78 let), spol in rasa niso vplivali na farmakokinetiko efgartigimoda alfa.
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bil vpliv telesne mase na izpostavljenost efgartigimodu alfa omejen pri odmerku 10 mg/kg pri bolnikih do 120 kg in pri bolnikih s telesno maso 120 kg in več, ki so prejemali omejeni odmerek 1200 mg/infuzijo. Telesna masa ni vplivala na obseg zmanjšanja IgG. V dvojno slepi s placebom nadzorovani študiji je bilo 5 (3 %) bolnikov težjih od
120 kg. Mediana telesne mase bolnikov, ki so v študiji jemali efgartigimod alfa, je bila 76,5 kg (min 49; maks 229).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli posebnih farmakokinetičnih študij.
Učinek označevalca ledvične funkcije je v populacijski farmakokinetični analizi ocenil hitrost glomerularne filtracije [eGFR] kot sospremenljivko, kar je pri bolnikih z blago ledvično okvaro (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) povzročilo zmanjšan očistek in posledično omejeno povečanje izpostavljenosti. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic specifičnega odmerka ni priporočljivo prilagajati.
Podatkov o vplivu zmerne okvare ledvic (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) in hude okvare ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetične parametre efgartigimoda alfa ni dovolj.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli posebne farmakokinetične študije.
Učinek označevalcev jetrnih funkcij kot sospremenljivke v populacijski farmakokinetični analizi ni
pokazal vpliva na farmakokinetiko efgartigimoda alfa.
Farmacevtski podatki - Vyvgart 20 mg/ml
L-histidin
L-histidinijev klorid monohidrat L-metionin
natrijev klorid saharoza
L-argininijev klorid polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
3 leta
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana v trajanju 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda redčenja preprečuje tveganje za kontaminacijo z mikrobi. Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).
Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Koncentrat v 20-mililitrskih enoodmernih steklenih vialah (tipa I) z gumijastim zamaškom (butilnim,
silikoniziranim), aluminijastim tesnilom in polipropilensko snemljivo zaporko. Velikost pakiranja: 1 viala
Raztopino efgartigimoda alfa, razredčenega v 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, lahko dajemo s pomočjo kopolimernih vrečk (poliolefinskih vrečk) iz polietilena (PE), polivinilklorida (PVC), etilen vinil acetata (EVA) in etilena/polipropilena, pa tudi z infuzijskimi linijami iz PE, PVC in poliuretana/polipropilena v kombinaciji s filtri iz poliuretana (PUR) ali PVC s filtrirno membrano iz polietersulfona (PES) ali polivinilidenfluorida (PVDF).
S pomočjo formule v spodnji preglednici izračunajte naslednje:
-
Potreben odmerek zdravila Vyvgart je odvisen od bolnikove telesne mase pri priporočenem odmerku 10 mg/kg. Za izračun odmerka pri bolnikih s telesno maso več kot 120 kg uporabite telesno maso 120 kg. Največji skupni odmerek na infuzijo je 1200 mg. Ena viala vsebuje 400 mg efgartigimoda alfa s koncentracijo 20 mg/ml.
-
Število potrebnih vial
-
Volumen 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje Skupni volumen
razredčenega zdravila je 125 ml.
Preglednica 4. Formula
1. korak – izračunajte odmerek (mg) 10 mg/kg x telesna masa (kg) 2. korak – izračunajte volumen koncentrata (ml) odmerek (mg) ÷ 20 mg/ml 3. korak – izračunajte število vial volumen koncentrata (ml) ÷ 20 ml 4. korak – izračunajte volumen 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje 125 ml – volumen koncentrata (ml) Redčenje
-
Vizualno preverite, ali je vsebina viale bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumena in brez delcev. Če opazite vidne delce in/ali je tekočina v viali obarvana, viale ne smete uporabiti. Ne stresajte vial.
-
Z aseptično tehniko skozi celotno pripravo razredčene raztopine:
-
Nežno izvlecite potrebno količino zdravila Vyvgart iz ustreznega števila vial s sterilno
brizgo in iglo (glejte preglednico 4). Zavrzite vse neporabljene dele vial.
-
Izračunani odmerek zdravila prenesite v infuzijsko vrečko.
-
Odvzeto zdravilo razredčite tako, da dodate izračunano količino 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, da dobite skupni volumen 125 ml.
-
Brez stresanja nežno obrnite infuzijsko vrečo z razredčenim zdravilom, da zagotovite temeljito mešanje zdravila in vehikla.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
-