STELARA 130 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkina. Oznaka ATC: L04AC05

Mehanizem delovanja

Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ, ki se specifično veže na p40, skupno proteinsko podenoto človeških citokinov interlevkinov (IL)-12 in IL-23. Ustekinumab preprečuje vezavo p40 na receptorski protein IL-12Rβ1, ki se nahaja na površini imunskih celic in na ta način zavira biološko aktivnost človeških interlevkinov IL-12 in IL-23. Ustekinumab se ne more vezati na interlevkina IL-12 in IL-23, ki sta že vezana na receptorje IL-12Rβ1 na celični površini. Ni verjetno, da bi ustekinumab z IL-12 in/ali IL-23 prispeval k citotoksičnemu učinku na receptorske celice, posredovanemu preko komplementa ali protiteles. Interlevkina IL-12 in IL-23 sta heterodimerna citokina, ki ju izločajo aktivirane celice za predstavitev antigena, na primer makrofagi in dendritične celice. Oba citokina sodelujeta v delovanju imunskega sistema. IL-12 stimulira naravne celice ubijalke (celice NK) in usmerja diferenciacijo celic CD4+T k fenotipu celic T pomagalk 1 (Th1). IL-23 inducira pot celici T pomagalki 17 (Th17). Imunske bolezni, kot so psoriaza, psoriatični artritis, Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis, so povezane z nenormalno regulacijo IL-12 in IL-23.

Ustekinumab lahko z vezavo na podenoto p40 IL-12 in IL-23 in prekinitvijo poti citokinov Th1 in Th17, bistvenih pri patologiji psoriaze, psoriatičnega artritisa, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa, spodbudi klinične učinke pri vseh boleznih.

Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo. CRP so spremljali med podaljšanjem študije, zmanjšanje, ki so ga opazili med vzdrževalno fazo, pa se je ohranilo do 252. tedna.

Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s CRP in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo in med podaljšanjem študije do 200. tedna.

Imunizacija

Med dolgotrajnim podaljšanjem 2. študije psoriaze pri odraslih (PHOENIX 2) je bil imunski odziv (pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom STELARA vsaj 3,5 let) tako na pnevmokokne polisaharide kot na cepivo proti tetanusu podoben kot v kontrolni skupini bolnikov s psoriazo, ki niso prejemali sistemskega zdravljenja. Deleža odraslih bolnikov, pri katerih je prišlo do nastanka

proti-pneumokoknih in proti-tetanusnih protiteles, sta bila v skupini, ki je prejemala zdravilo STELARA in kontrolni skupini, podobna.

Klinična učinkovitost

Crohnova bolezen

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI] ≥ 220 in ≤ 450). Klinični razvojni program je bil sestavljen iz dveh 8-tedenskih študij intravenske indukcije zdravila (UNITI-1 in UNITI-2), ki jima je sledila 44-tedenska randomizirana študija odtegnitve zdravljenja in vzdrževanja odgovora pri subkutanem odmerjanju (IM-UNITI), kar skupaj predstavlja 52 tednov zdravljenja.

V študijah indukcije UNITI-1 in UNITI-2 so vključili 1409 bolnikov (UNITI-1 n = 769; UNITI-2 n = 640). Primarni cilj obeh študij indukcije je bil delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po

6 tednih (klinični odziv je definiran kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk). V obeh študijah so podatke o učinkovitosti zbirali in analizirali v 8. tednu. Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev, aminosalicilatov in antibiotikov in 75% bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. V obeh študijah so bili bolniki randomizirani in so v tednu 0 prejeli enkratni intravenski odmerek približno 6 mg/kg ustekinumaba glede na telesno maso (glejte Preglednico 1, poglavje 4.2), fiksni odmerek 130 mg ustekinumaba ali placebo.

Pri bolnikih v študiji UNITI-1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα ni bilo uspešno ali pa ga niso prenašali. Pri približno 48% bolnikov je bilo neuspešno 1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα in pri 52% 2 ali 3 predhodna zdravljenja z zaviralci TNFα. Pri 29,1% bolnikov v tej študiji je bil začetni odziv na zdravljenje z zaviralci TNFα nezadosten (primarno neodzivni bolniki), 69,4% bolnikov se je sprva odzvalo, a so odziv izgubili (sekundarno neodzivni bolniki), 36,4% bolnikov pa zdravljenja ni prenašalo.

Pri bolnikih v študiji UNITI-2 je bilo neuspešno najmanj eno konvencionalno zdravljenje (vključno s kortikosteroidi ali imunomodulatorji) in se še niso zdravili z zaviralci TNFα (68,6%) ali pa so se zdravili z zaviralci TNFα in se na zdravljenje niso odzvali (31,4%).

V študijah UNITI-1 in UNITI-2 je v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov dosegel klinični odziv in remisijo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (Preglednica 5). Razlika v deležu kliničnih odzivov in remisij je bila pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, statistično značilna že v 3. tednu in se je povečevala do 8. tedna. V obeh indukcijskih študijah je bila učinkovitost boljša in odziv dolgotrajnejši v skupini, ki je prejemala odmerek glede na telesno maso, kot v skupini, ki je prejemala odmerek 130 mg, zato je odmerek glede na telesno maso priporočeni intravenski indukcijski odmerek.

Preglednica 5: Indukcija kliničnega odziva in klinične remisije v študijah UNITI-1 in UNITI-2

Klinična remisija je bila definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

Klinični odziv (70 točk) je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 70 točk.

* Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

** Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje.

a p < 0,001

1. p < 0,01

   V študijo, ki je ocenjevala vzdrževalno obdobje zdravljenja (IM-UNITI), je bilo vključenih

   388 bolnikov, ki so v študijah UNITI-1 in UNITI-2 dosegli klinični odziv na ustekinumab (izboljšanje indeksa CDAI za vsaj 100 točk ) po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so

   44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov, 90 mg ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi ali napolnjenem injekcijskem peresniku).

   Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so vzdrževali klinično remisijo in odziv na zdravljenje, statistično značilno večji v skupinah, ki sta prejemali ustekinumab, v primerjavi s placebom (glejte Preglednico 6).

   Preglednica 6: Vzdrževanje kliničnega odziva in klinične remisije v študiji IM-UNITI (44 tednov; 52 tednov od indukcijskega odmerka)

   	placebo*n = 131†	90 mg ustekinumaba na 8 tednovn = 128†	90 mg ustekinumabana 12 tednov n = 129†
   Klinična remisija	36%	53%a	49%b
   Klinični odziv	44%	59%b	58%b
   Klinična remisija brez kortikosteroidov	30%	47%a	43%c
   Klinična remisija pri bolnikih:
   v remisiji ob začetku vzdrževalnega zdravljenja	46% (36/79)	67% (52/78)a	56% (44/78)
   ki so vstopili iz študije CRD3002‡	44% (31/70)	63% (45/72)c	57% (41/72)
   ki se še niso zdravili z zaviralci TNFα	49% (25/51)	65% (34/52)c	57% (30/53)
   ki so vstopili iz študije CRD3001§	26% (16/61)	41% (23/56)	39% (22/57)

   Klinična remisija je definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

   * V skupini, ki je prejemala placebo so bili bolniki, ki so dosegli klinični odziv na ustekinumab in so bili randomizirani na prejemanje placeba ob začetku vzdrževalnega obdobja.

   † Bolniki, ki so ob vključitvi dosegli klinični odziv na ustekinumab v vrednosti 100 točk.

   ‡ Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje, vendar so se odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

   § Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα ali zdravljenja z zaviralci TNFα niso prenašali.

   a p < 0,01

   b p < 0,05

2. nominalno statistično značilno (p < 0,05)

V študiji IM-UNITI pri odmerjanju ustekinumaba na 12 tednov 29 od 129 bolnikov ni vzdrževalo odziva in so lahko prešli na odmerjanje na 8 tednov. Izguba odziva je bila definirana kot vrednost indeksa CDAI ≥ 220 točk in izboljšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk glede na izhodiščno vrednost. Pri 41,4% teh bolnikov je bila klinična remisija dosežena 16 tednov po prilagoditvi odmerjanja.

Bolnike, ki po 8 tednih indukcije v študijah UNITI-1 in UNITI-2 niso dosegli kliničnega odziva (476 bolnikov), so vključili v ne-randomizirani del vzdrževalne študije (IM-UNITI) in so prejeli 90 mg ustekinumaba subkutano. Po 8 tednih je 50,5% doseglo klinični odziv in nadaljevalo z

vzdrževalnim odmerjanjem na 8 tednov. Med bolniki, ki so nadaljevali z vzdrževalnim odmerjanjem, jih je večina vzdrževala odziv na zdravljenje (68,1%) oz. so dosegli remisijo (50,2%) v 44. tednu.

Deleži so bili podobni kot pri bolnikih, ki so se odzvali na indukcijski odmerek ustekinumaba.

Med 131 bolniki, ki so se odzvali na indukcijo z ustekinumabom in so bili na začetki vzdrževalne študije randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo, jih je 51 izgubilo odziv na zdravljenje in so prešli na subkutano odmerjanje 90 mg ustekinumaba na 8 tednov. Pri večini bolnikov se je to zgodilo v obdobju 24 tednov po indukcijski infuziji ustekinumaba. Med temi 51 bolniki jih je 16 tednov po prejemu prvega subkutanega odmerka ustekinumaba 70,6% doseglo klinični odziv in 39,2% klinično remisijo.

V zdravljenje v okviru podaljšane študije so bili vključeni bolniki, ki so zaključili 44 tedensko zdravljenje v študiji IM-UNITI. Med 567 bolniki, ki so bili vključeni v podaljšano študijo in prejemali zdravljenje z ustekinumabom, jih je večina vzdrževala klinično remisijo in odziv na zdravljenje do 252 tedna, kar velja za bolnike z neuspešnim zdravljenjem z zaviralci TNF in za bolnike z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem.

V tej podaljšani študiji s trajanjem zdravljenja do 5 let pri bolnikih s Crohnovo boleznijo niso ugotovili nobenih novih tveganj glede varnosti.

Endoskopija

V podštudiji so ocenjevali endoskopski izgled sluznice pri 252 bolnikih z razpoložljivo endoskopsko oceno aktivnosti bolezni ob izhodišču. Primarni cilj je bila sprememba indeksa SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease) glede na izhodiščno vrednost, t.j. skupna ocena 5 ileo-količnih segmentov glede prisotnosti/velikosti razjed; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo razjede; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo druge lezije in prisotnosti/vrste zoženja/strikture. V 8. tednu po enkratnem infuzijskem indukcijskem odmerku je bila sprememba indeksa SES-CD večja v skupini, ki je prejemala ustekinumab (n = 155, povprečna sprememba = -2,8) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 97, povprečna sprememba = -0,7, p = 0,012).

Bolezen s fistulami

V podskupini bolnikov s fistulami z izcedkom ob izhodišču (8,8%; n = 26), je 12/15 (80%) bolnikov, zdravljenih z ustekinumabom, doseglo klinični odziv v obdobju 44 tednov (opredeljen kot ≥ 50% zmanjšanje od izhodišča študije indukcijskega zdravljenja v številu fistul z izcedkom) v primerjavi s 5/11 (45,5%) bolnikov, izpostavljenih placebu.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) in SF-36 (Short Form-36). Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bilo v študijah UNITI-1 in UNITI-2 po 8 tednih statistično značilno večje in klinično pomembno izboljšanje po vprašalniku IBDQ in SF-36 povzetek ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score); ter SF-36 povzetek ocene telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) v študiji UNITI-2, v primerjavi s placebom. Ta izboljšanja ocen so bila v 44 tednih v študiji IM-UNITI v splošnem bolje vzdrževana pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Izboljšanje v z zdravjem povezani kakovosti življenja se je med nadaljevanjem v glavnem ohranilo do 252. tedna.

Ulcerozni kolitis

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom (z oceno Mayo od 6 do 12 in endoskopsko podoceno ≥ 2). Klinični razvojni program je obsegal eno študijo intravenskega indukcijskega zdravljenja (z nazivom UNIFI-I) s trajanjem zdravljenja do 16 tednov. Tej študiji je sledila 44-tedenska randomizirana študija subkutanega vzdrževalnega zdravljenja in odtegnitve zdravljenja (z nazivom UNIFI-M), kar skupaj predstavlja najmanj 52 tednov zdravljenja.

Prikazani rezultati za oceno učinkovitosti iz študij UNIFI-I in UNIFI-M temeljijo na ocenah centralnega pregleda endoskopij.

V študijo UNIFI-I je bilo vključenih 961 bolnikov. Primarni cilj opazovanja v študiji indukcijskega zdravljenja je bil delež preiskovancev v klinični remisiji po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani na

enkratno intravensko odmerjanje bodisi priporočenega odmerka, prirejenega na približno 6 mg/kg (glejte Preglednico 1 v poglavju 4.2), fiksnega odmerka 130 mg ustekinumaba ali placeba v tednu 0.

Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev in aminosalicilatov in 90% bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. Vključeni bolniki so morali imeti anamnezo neuspešnega konvencionalnega zdravljenja (s kortikosteroidi ali imunomodulatorji) ali neuspešnega zdravljenja z najmanj enim biološkim zdravilom (z zaviralcem TNFα in/ali vedolizumabom). Pri 49% bolnikov je bilo neuspešno predhodno konvencionalno zdravljenje, ne pa zdravljenje z biološkim zdravilom (med temi bolniki jih 94% predhodno ni prejemalo biološkega zdravila). Pri 51% bolnikov je bilo neuspešno predhodno zdravljenje z biološkim zdravilom ali pa ga niso prenašali. Pri približno 50% bolnikov je bilo neuspešno najmanj eno predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα (med njimi je bilo 48% bolnikov primarno neodzivnih na zdravljenje), pri 17% pa je bilo neuspešno zdravljenje z najmanj enim zaviralcem TNFα in vedolizumabom.

V študiji UNIFI-I je bil v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov po 8 tednih v klinični remisiji v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo

(Preglednica 7). Že po 2 tednih, torej pri prvem rednem študijskem obisku, in nato pri vseh obiskih je bil delež bolnikov, ki niso imeli krvavitev iz danke ali so dosegli normalno frekvenco odvajanja blata, večji v skupini z ustekinumabom kot v skupini bolnikov s placebom. Glede parcialne ocene Mayo in simptomatske remisije so statistično značilne razlike med skupino, ki je prejemala ustekinumab in skupino, ki je prejemala placebo, opazili že po 2 tednih.

Pri določenih ciljih opazovanja je bila učinkovitost zdravljenja večja v skupini s prirejenim odmerjanjem (6 mg/kg) kot v skupini z odmerkom 130 mg, zato je za intravenski indukcijski odmerek priporočeno prirejeno odmerjanje.

Preglednica 7: Povzetek glavnih kazalcev učinkovitosti v študiji UNIFI-I (po 8 tednih)

£ infuzijski odmerek ustekinumaba v skladu z režimom odmerjanja glede na telesno maso, opisanem v Preglednici 1.

* Klinična remisija je definirana kot ocena Mayo ≤ 2, pri čemer nobena od podocen ni > 1.

§ Klinični odziv je definiran kot znižanje ocene Mayo od izhodiščne vrednosti za ≥ 30% in za ≥ 3 točke skupaj z znižanjem podocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 ali podocena krvavitve iz danke 0 ali 1.

¥ zaviralec TNFα in/ali vedolizumab.

† Zacelitev sluznice je definirana kot endoskopska podocena Mayo 0 ali 1.

‡ Simptomatska remisija je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podocena krvavitve iz danke 0.

⸸ Kombinacija simptomatske remisije in zacelitve sluznice je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1.

a p < 0,001

1. nominalno statistično značilno (p < 0,001)

2. nominalno statistično značilno (p < 0,05)

V študiji UNIFI-M so ocenjevali 523 bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po enkratnem intravenskem odmerjanju ustekinumaba v študiji UNIFI-I. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so 44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov,

90 mg ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi ali napolnjenem injekcijskem peresniku).

Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so bili v klinični remisiji, v obeh skupinah, ki sta prejemali ustekinumab statistično značilno večji kot v skupini, ki je prejemala placebo (glejte Preglednico 8).

Preglednica 8: Povzetek glavnih kazalcev učinkovitosti v študiji UNIFI-M (po 44 tednih; 52 tednov po začetnem indukcijskem odmerku)

* po odzivu na intravenski odmerek ustekinumaba.

** Klinična remisija je definirana kot ocena Mayo ≤ 2, pri čemer nobena od podocen ni > 1.

§ Klinični odziv je definiran kot znižanje ocene Mayo od izhodiščne vrednosti za ≥ 30% in za ≥ 3 točke skupaj z znižanjem podocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 ali podocena krvavitve iz danke 0 ali 1.

¥ zaviralec TNFα in/ali vedolizumab.

† Zacelitev sluznice je definirana kot endoskopska podocena Mayo 0 ali 1.

£ Ohranjena klinična remisija do 44. tedna je definirana kot bolniki, ki so v klinični remisiji do 44. tedna, izmed bolnikov, ki so bili v klinični remisiji ob izhodišču vzdrževalnega zdravljenja.

€ Klinična remisija brez kortikosteroidov je definirana kot bolniki, ki so v 44. tednu v klinični remisiji in ne prejemajo kortikosteroidov.

ǁ Dolgotrajna remisija je definirana kot parcialna remisija po kriterijih Mayo pri ≥ 80% vseh študijskih obiskov pred

44. tednom in parcialna remisija po kriterijih Mayo pri zadnjem obisku (v 44. tednu).

‡ Simptomatska remisija je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podocena krvavitve iz danke 0.

⸸ Kombinacija simptomatske remisije in zacelitve sluznice je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1.

a p < 0,001

b p < 0,05

1. nominalno statistično značilno (p < 0,001)

2. nominalno statistično značilno (p < 0,05)

3. ni statistično značilno

Ugoden učinek ustekinumaba na klinični odziv, zacelitev sluznice in klinično remisijo so opazili pri indukcijskem in vzdrževalnem zdravljenju tako pri bolnikih z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem, ne pa neuspešnim zdravljenjem z biološkim zdravilom, kot tudi pri tistih z neuspešnim predhodnim zdravljenjem z najmanj enim od zaviralcev TNFα, kar vključuje bolnike, ki so primarno neodzivni na zdravljenje z zaviralci TNFα. Ugoden učinek so opazili tudi pri indukcijskem zdravljenju bolnikov z neuspešnim predhodnim zdravljenjem z najmanj enim od zaviralcev TNFα in vedolizumabom, vendar je bilo število bolnikov v tej podskupini premajhno, da bi lahko sprejeli dokončne zaključke o ugodnih učinkih v času vzdrževalnega zdravljenja pri tej skupini bolnikov.

Bolniki z odzivom na indukcijsko zdravljenje z ustekinumabom v 16. tednu

Bolniki, ki so prejeli ustekinumab in niso dosegli odziva v 8. tednu študije UNIFI-I, so v 8. tednu prejeli subkutani odmerek 90 mg ustekinumaba (36% bolnikov). Izmed teh bolnikov je 9% bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na priporočeni indukcijski odmerek, v 16. tednu doseglo klinično remisijo, 58% pa klinični odziv.

Bolniki, ki niso dosegli kliničnega odziva na indukcijski odmerek ustekinumaba v 8. tednu študije UNIFI-I, so pa dosegli odziv v 16. tednu (157 bolnikov), so vstopili v nerandomizirani del študije UNIFI-M in nadaljevali s prejemanjem vzdrževalnega odmerjanja vsakih 8 tednov. Izmed teh bolnikov je večina (62%) ohranila odziv in 30% jih je doseglo remisijo v 44. tednu.

Podaljšanje študije

Bolniki, ki so v študiji UNIFI zaključili zdravljenje do 44. tedna, so lahko z zdravljenjem nadaljevali v podaljšanju študije. Med 400 vključenimi bolniki, ki so prejemali ustekinumab na 12 ali 8 tednov v podaljšani študiji se je simptomatska remisija v splošnem ohranila do 200. tedna pri bolnikih z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem (ne pa neuspešnim zdravljenjem z biološkim zdravilom) in pri bolnikih z neuspešnim zdravljenjem z biološkim zdravilom, vključno z bolniki, neodzivnimi na zdravljenje z zaviralci TNFα in vedolizumabom. Med bolniki, pri katerih je zdravljenje z ustekinumabom trajalo 4 leta in ki so bili ocenjeni z uporabo popolne ocene Mayo ob ohranitvi odziva v 200. tednu, je 74,2% (69/93) ohranilo zacelitev sluznice in 68,3% (41/60) klinično remisijo.

Analiza varnosti, ki je vključevala 457 bolnikov (1289,9 oseb-let), ki so jih spremljali do 220 tednov, je pokazala varnostni profil med 44. in 220. tednom, ki je bil primerljiv s tistim, opaženim do

44. tedna.

V tej podaljšani študiji s trajanjem zdravljenja do 4 let pri bolnikih z ulceroznim kolitisom niso ugotovili nobenih novih tveganj glede varnosti.

Endoskopska normalizacija

Endoskopska normalizacija je bila definirana kot endoskopska podocena Mayo 0 in so jo opazili že po 8 tednih v študiji UNIFI-I. V 44. tednu študije UNIFI-M jo je doseglo 24% bolnikov, ki so prejemali ustekinumab vsakih 12 tednov, in 29% tistih bolnikov, ki so prejemali ustekinumab vsakih 8 tednov, v primerjavi z 18% bolnikov iz skupine s placebom.

Histološka in histološko endoskopska zacelitev sluznice

Histološko zacelitev sluznice (ki je definirana kot prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva) so ocenjevali v

8. tednu študije UNIFI-I in v 44. tednu študije UNIFI-M. V 8. tednu, to je po enkratnem intravenskem indukcijskem odmerku, je histološko zacelitev dosegel statistično značilno večji delež bolnikov iz skupine s priporočenim odmerjanjem (36%) v primerjavi z bolniki iz skupine s placebom (22%). V

44. tednu so vzdrževanje tega učinka opazili kot ohranjanje histološke zacelitve pri statistično značilno več bolnikih iz skupine z ustekinumabom vsakih 12 tednov (54%) in iz skupine z ustekinumabom vsakih 8 tednov (59%) v primerjavi s skupino s placebom (33%).

Kombiniran cilj opazovanja histološko endoskopske zacelitve sluznice, ki je bil definiran kot bolniki, pri katerih je prišlo tako do zacelitve sluznice kot histološke zacelitve, so ocenjevali v 8. tednu študije UNIFI-I in v 44. tednu študije UNIFI-M. Pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab v priporočenem odmerku, se je v 8. tednu pokazalo statistično značilno večje izboljšanje glede cilja opazovanja histološko endoskopske zacelitve sluznice v skupini z ustekinumabom (18%) v primerjavi s skupino s placebom (9%). V 44. tednu so vzdrževanje tega učinka opazili kot ohranjanje histološko endoskopske zacelitve pri statistično značilno več bolnikih iz skupine z ustekinumabom vsakih 12 tednov (39%) in iz skupine z ustekinumabom vsakih 8 tednov (46%) v primerjavi s skupino s placebom (24%).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), SF-36 (Short Form-36) in EuroQoL-5D

(EQ-5D).

Po 8 tednih v študiji UNIFI-I je pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, prišlo do statistično značilno večjega in klinično pomembnega izboljšanja pri celotni oceni po vprašalniku IBDQ, vprašalnikih EQ-5D in EQ-5D VAS ter SF-36 povzetka ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score) in SF-36 povzetka ocene telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) kot v skupini s placebom. Ta izboljšanja so se pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom v študiji UNIFI-M, ohranila do 44. tedna. Izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, merjene z IBDQ in SF-36, se je med nadaljevanjem študije v glavnem ohranilo do

200. tedna.

Pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, je prišlo do občutnega izboljšanja delovne storilnosti z ozirom na večje zmanjšanje odsotnosti z dela in zmanjšane aktivnosti, ocenjenih z vprašalnikom WPAI-GH, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Hospitalizacije in kirurški posegi zaradi ulceroznega kolitisa

Do 8. tedna v študiji UNIFI-I je bil delež bolnikov, ki so bili hospitalizirani zaradi ulceroznega kolitisa, statistično značilno manjši v skupini bolnikov, ki je prejemala priporočeni odmerek ustekinumaba (1,6%, 5/322) kot pri bolnikih v skupini, ki so prejemali placebo (4,4%, 14/319). Pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali ustekinumab v priporočenem odmerku, ni bil potreben kirurški poseg zaradi ulceroznega kolitisa v primerjavi z 0,6% bolnikov (2/319) v skupini, ki je prejemala placebo.

Do 44. tedna v študiji UNIFI-M je bilo število bolnikov, ki so bili hospitalizirani zaradi ulceroznega kolitisa, statistično značilno manjše v kombinirani skupini, ki je prejemala ustekinumab (2,0%, 7/348) kot med bolniki v skupini, ki je prejemala placebo (5,7%, 10/175). Do 44. tedna je bilo absolutno število bolnikov, ki so potrebovali kirurški poseg zaradi ulceroznega kolitisa, manjše v skupini, ki je prejemala ustekinumab (0,6%, 2/348) kot v skupini, ki je prejemala placebo (1,7%, 3/175).

Imunogenost

Med zdravljenjem z ustekinumabom se lahko razvijejo protitelesa proti ustekinumabu, ki so večinoma nevtralizirajoča. Nastanek protiteles proti ustekinumabu povezujejo s povečanim očistkom ustekinumaba pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Zmanjšane učinkovitosti niso opazili. Prav tako niso opazili očitne povezave med nastankom protiteles in pojavom reakcije na mestu injiciranja.

Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 101 pediatričnem bolniku v starosti 2 leti in več in s telesno maso najmanj 10 kg v multicentrični študiji faze 3 (študija UNITI-Jr) pri pediatričnih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (opredeljeno z indeksom aktivnosti Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih [PCDAI - Paediatric Crohn’s Disease Activity Index] > 30) v 48 tednih zdravljenja (8 tednov indukcije in 40 tednov vzdrževalnega zdravljenja). V študijo so vključili 2 bolnika v starosti od 2 do 5 let in 18 bolnikov v starosti od 6 do 11 let; 29 bolnikov je imelo telesno maso manj kot 40 kg, kar vključuje 11 bolnikov s telesno maso manj kot 30 kg. Pri bolnikih, ki so bili vključeni v študijo, bodisi ni prišlo do ustreznega odziva na zdravljenje ali pa niso prenašali predhodnega zdravljenja z biološkim zdravilom ali konvencionalnega zdravljenja Crohnove bolezni.

Študija je vključevala odprto indukcijsko zdravljenje z enkratnim intravenskim odmerkom ustekinumaba približno 6 mg/kg (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 250 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2), ki mu je sledilo randomizirano dvojno slepo subkutano zdravljenje z vzdrževalnim odmerjanjem 90 mg ustekinumaba (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 60 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi) bodisi na 8 tednov ali na 12 tednov.

Rezultati za oceno učinkovitosti

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila klinična remisija v 8. tednu po indukciji (opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo, je bil 46,5% (47/101), kar je primerljivo z deležem v študijah faze 3 z ustekinumabom pri odraslih.

Klinični odziv so opazili že po 3 tednih. Delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po 8 tednih (klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za > 12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk), je bil 84,2% (85/101).

Od vseh bolnikov (n=101), ki so prejeli intravensko indukcijsko zdravljenje, jih je 97 (96,0%) vstopilo v obdobje vzdrževalnega zdravljenja, med temi pa je bilo 85 bolnikov z odzivom na indukcijo.

V Preglednici 9 so prikazani rezultati analize sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

Preglednica 9: Povzetek sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja

* Klinična remisija je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk.

§ Remisija brez kortikosteroidov je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk brez prejemanja kortikosteroidov najmanj 90 dni pred 44. tednom vzdrževalnega zdravljenja.

† Klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za ≥12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk.

£ Endoskopski odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa SES-CD za ≥ 50% ali indeks SES-CD ≤ 2 pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo indeksa SES-CD ≥ 3.

Prilagajanje pogostnosti odmerjanja

Bolniki, ki so bili vključeni v vzdrževalno zdravljenje in so izgubili odziv na osnovi ocene indeksa PCDAI, so bili primerni za prilagoditev odmerka. Bolniki so bodisi prešli iz zdravljenja na 12 tednov na zdravljenje na vsakih 8 tednov, ali pa so ostali na zdravljenju vsakih 8 tednov (lažna prilagoditev). Dvema bolnikoma so odmerek prilagodili na krajši interval odmerjanja. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija dosežena pri 100% (2/2) bolnikov 8 tednov po prilagoditvi odmerka.

Za vključitev v izbirno podštudijo optimizacije izpostavljenosti (Exposure Optimisation Substudy) so bili primerni bolniki na obeh režimih zdravljenja (z odmerjanjem na 12 tednov ali na 8 tednov), pri katerih ni prišlo do odziva do 8. tedna vzdrževalnega zdravljenja ali je pri njih prišlo do izgube odziva, pri tem pa so imeli nizke koncentracije ustekinumaba (koncentracije ustekinumaba tik pred naslednjim odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja v 8 tednih < 1,4 µg/ml). To je bila najmanj 16-tedenska odprta podštudija z vzdrževalnim režimom subkutanega odmerjanja 90 mg ustekinumaba ali 60 mg/m² (glede na BSA) na 4 tedne. V podštudijo je bilo skupno vključenih 26 bolnikov. Med sodelujočimi bolniki jih je 11 (42,3%) prešlo iz odmerjanja na 12 tednov na odmerjanje na 4 tedne, 15 (57,7%) pa jih je prešlo iz odmerjanja na 8 tednov na odmerjanje na 4 tedne. V 16 tednih po spremembi pogostnosti odmerjanja je 95,0% (19/20) za oceno primernih bolnikov doseglo klinični odziv, 50,0% (10/20) pa jih je doseglo klinično remisijo.

Varnostni profil indukcijskega režima odmerjanja in obeh vzdrževalnih režimov odmerjanja pri pediatrični populaciji bolnikov, starih 2 leti in več, je primerljiv s tistim, ki je ugotovljen pri odrasli populaciji s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.8).

Serumski in fekalni biološki označevalci vnetja

V 44. tednu vzdrževalnega zdravljenja je bila povprečna sprememba koncentracije C-reaktivnega proteina (CRP) od izhodišča -6,65 mg/l (standardni odklon 18,609 mg/l), povprečna sprememba koncentracije fekalnega kalprotektina od izhodišča pa –716,9 mg/kg (standardni odklon

2597,66 mg/kg).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Po 52 tednih so se pri bolnikih klinično pomembno izboljšale tako skupna ocena po vprašalniku IMPACT-III kot ocene za posamezna področja (črevesni simptomi, z utrujenostjo povezani sistemski simptomi in splošno dobro počutje).

Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 112 pediatričnih bolnikih v starosti 2 leti in več v multicentrični študiji faze 3 (študija UNIFI Jr) pri pediatričnih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom. Aktivnost bolezni so opredelili ob izhodišču (teden 0) z oceno Mayo od 6 do 12, kar vključuje endoskopsko podoceno ≥ 2, na osnovi centralnega pregleda videoposnetkov endoskopij.

V študijo so vključili 3 bolnike v starosti od 2 do 5 let in 27 bolnikov v starosti od 6 do 11 let;

34 bolnikov je imelo telesno maso manj kot 40 kg, kar vključuje 16 bolnikov s telesno maso manj kot 30 kg. Vključeni bolniki so morali imeti anamnezo neuspešnega zdravljenja z biološkimi zdravili, kortikosteroidi ali imunomodulatorji. Študija je vključevala odprto indukcijsko zdravljenje z enkratnim intravenskim odmerkom ustekinumaba približno 6 mg/kg (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 250 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2), ki mu je sledilo randomizirano dvojno slepo subkutano zdravljenje z vzdrževalnim odmerkom 90 mg ustekinumaba (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 60 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi) bodisi na 8 tednov ali na 12 tednov.

Rezultati za oceno učinkovitosti

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila klinična remisija v 8. tednu po indukciji (opredeljena z naslednjimi podocenami Mayo: podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo, je bil 25,0% (28/112), kar je primerljivo z deležem v študijah faze 3 z ustekinumabom pri odraslih.

V 8. tednu po indukciji je klinično remisijo doseglo 29,4% (20/68) bolnikov s predhodnim neuspešnim zdravljenjem z nebiološkimi zdravili v primerjavi z 18,2% (8/44) bolnikov s predhodnim neuspešnim zdravljenjem z biološkimi zdravili. 54 (48,2%) od 112 bolnikov je doseglo simptomatsko remisijo (opredeljeno s podoceno frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podoceno krvavitve iz danke 0, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti).

Delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv v 8. tednu po indukciji, je bil 67,0% (75/112). Klinični odziv je bil opredeljen kot znižanje ocene na modificiranem točkovniku Mayo (Modified Mayo score) za ≥30% in za ≥2 točki od izhodiščne vrednosti, pri čemer se podocena krvavitve iz danke zniža za

≥ 1 točko ali je dosežena podocena krvavitve iz danke 0 ali 1.

Od 112 bolnikov, ki so prejeli intravensko indukcijsko zdravljenje, jih je 97% (109/112) vstopilo v obdobje vzdrževalnega zdravljenja, med temi pa je bilo 79 bolnikov z odzivom na indukcijo.

V preglednici 10 so prikazani rezultati analize sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

Preglednica 10: Povzetek sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja

† Klinična remisija je opredeljena z naslednjimi podocenami Mayo: podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti.

** Simptomatska remisija je opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podocena krvavitve iz danke 0, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti.

§ Klinična remisija brez kortikosteroidov je opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1, podocena

krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti, če bolnik ne prejema kortikosteroidov najmanj 90 dni pred 44. tednom vzdrževalnega zdravljenja.

£ Endoskopsko izboljšanje je opredeljeno kot endoskopska podocena Mayo 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji.

⸸ Histološko-endoskopsko izboljšanje sluznice na osnovi ocene po Geboesu (GS - Geboes score) je opredeljeno z

doseganjem kombinacije parametrov histološkega izboljšanja (prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu

razvrščanja) in endoskopskega izboljšanja (endoskopska podocena Mayo 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji).

Prilagajanje pogostnosti odmerjanja

Bolniki, ki so bili vključeni v vzdrževalno zdravljenje in so izgubili odziv na osnovi parcialne ocene Mayo pri normalni izpostavljenosti ustekinumabu, so bili primerni za prilagoditev odmerka. Bolniki so bodisi prešli iz zdravljenja na 12 tednov na zdravljenje na vsakih 8 tednov (5/40) ali pa so ostali na zdravljenju vsakih 8 tednov (lažna prilagoditev) (2/39). Pri bolnikih s prilagoditvijo odmerjanja je bila klinična remisija dosežena pri 28,6% (2/7) bolnikov do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

Za vključitev v izbirno podštudijo optimizacije izpostavljenosti (Exposure Optimisation Substudy) so bili primerni bolniki na obeh režimih zdravljenja (z odmerjanjem na 12 tednov ali na 8 tednov), pri katerih ni prišlo do odziva do 8. tedna vzdrževalnega zdravljenja ali je pri njih prišlo do izgube odziva, pri tem pa so imeli nizke koncentracije ustekinumaba (koncentracije ustekinumaba tik pred naslednjim odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja v 8 tednih < 1,4 µg/ml). To je bila najmanj 16-tedenska odprta podštudija z vzdrževalnim režimom subkutanega odmerjanja 90 mg ustekinumaba ali 60 mg/m² (glede na BSA) na 4 tedne. V podštudijo je bilo skupno vključenih 22 bolnikov, 21 pa je bilo zdravljenih v podštudiji. Med sodelujočimi bolniki jih je 13 (59,1%) prešlo z odmerjanja na 12 tednov na odmerjanje na 4 tedne, 9 (40,9%) pa jih je prešlo z odmerjanja na 8 tednov na odmerjanje na

4 tedne. V 16 tednih po spremembi pogostnosti odmerjanja je 84,6% (11/13) za oceno primernih bolnikov doseglo klinični odziv na osnovi parcialne ocene Mayo, 56,3% (9/16) ) pa jih je doseglo klinično remisijo na osnovi indeksa PUCAI.

Varnostni profil indukcijskega režima odmerjanja in obeh vzdrževalnih režimov odmerjanja pri pediatrični populaciji bolnikov, starih 2 leti in več, je primerljiv s tistim, ki je ugotovljen pri odrasli populaciji z ulceroznim kolitisom (glejte poglavje 4.8).

Serumski in fekalni biološki označevalci vnetja

Izmed 26 bolnikov z zvišano koncentracijo CRP ob izhodišču je pri 3 od 14 bolnikov (21,4%) v skupini z odmerjanjem na 12 tednov in pri 9 od 12 bolnikov (75,0%) v skupini z odmerjanjem na 8 tednov prišlo do normalizacije koncentracije CRP do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

Izmed 63 bolnikov z odzivom na indukcijo in nenormalno koncentracijo fekalnega kalprotektina ob izhodišču je pri 8 od 32 bolnikov (25,0%) v skupini z odmerjanjem na 12 tednov in pri 16 od

31 bolnikov (51,6%) v skupini z odmerjanjem na 8 tednov prišlo do normalizacije koncentracije fekalnega kalprotektina do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Pri bolnikih, ki so bili stari najmanj 10 let in pri katerih so ocenjevali kakovost življenja z vprašalnikom IMPACT-III, se je v 44. tednu pokazalo klinično pomembno izboljšanje pri skupni oceni in pri podocenah vseh posameznih področij (kar vključuje področja črevesnih simptomov, sistemskih simptomov, emocionalnega funkcioniranja, socialnega funkcioniranja, doživljanja telesne podobe, preiskav in zdravljenja).

Po priporočenem začetnem intravenskem indukcijskem odmerku je bila 1 uro po infuziji največja mediana serumska koncentracija ustekinumaba 126,1 μg/ml pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in 127,0 µg/ml pri bolnikih z ulceroznim kolitisom.

Porazdelitev

Mediana vrednost porazdelitvenega volumna v končni fazi (Vz) po enkratni intravenski injekciji zdravila bolnikom s psoriazo je bila od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Natančna pot presnove ustekinumaba ni znana.

Izločanje

Mediana vrednost sistemskega očistka (CL) ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo po enkratnem intravenskem injiciranju je bila od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Mediana vrednost razpolovnega časa (t1/2) ustekinumaba pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, Crohnovo boleznijo, psoriazo in/ali psoriatičnim artritisom je znašala približno 3 tedne in se je gibala v razponu od 15 do 32 dni v vseh študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa.

Linearnost odmerkov

Sistemska izpostavljenost ustekinumabu (Cmax in AUC) po enkratni intravenski injekciji odmerkov od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg je naraščala približno sorazmerno z odmerkom.

Posebne populacije

Farmakokinetični podatki o bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter niso na voljo.

Pri starejših bolnikih specifične študije z intravensko danim ustekinumabom niso bile opravljene.

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom so na variabilnost očistka ustekinumaba vplivali telesna masa, koncentracija serumskih albuminov, spol in status protiteles proti ustekinumabu, telesna masa pa je bila glavna sospremenljivka, ki je vplivala na porazdelitveni volumen. Dodatno so pri bolnikih s Crohnovo boleznijo na očistek ustekinumaba vplivali C-reaktivni protein, status neuspešnosti zdravljenja z zaviralci TNF in rasa (pripadniki azijskega v primerjavi s pripadniki ne-azijskega porekla). Vpliv teh sospremenljivk je bil znotraj ± 20% običajnih ali referenčnih vrednosti posameznega farmakokinetičnega parametra, zato prilagajanje odmerjanja zaradi teh sospremenljivk ni potrebno. Sočasna uporaba imunomodulatorjev ni pomembno vplivala na razpoložljivost ustekinumaba.

Regulacija encimov CYP450

Študija humanih hepatocitov in vitro, v kateri so ocenjevali učinke IL-12 ali IL-23 na regulacijo encimov CYP450, je pokazala, da IL-12 in/ali IL-23 v koncentracijah 10 ng/ml nista vplivala na aktivnost humanih encimov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ali 3A4; glejte poglavje 4.5).

Odprta študija medsebojnega delovanja z zdravili faze 1 (študija CNTO1275CRD1003) je bila izvedena za oceno učinka ustekinumaba na aktivnost citokroma P450 po indukcijskem in vzdrževalnem odmerku pri bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo (n=18). Pri sočasni uporabi z ustekinumabom v odobrenem priporočenem odmerku pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.5) niso opazili klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti kofeinu (substrat CYP1A2), varfarinu (substrat CYP2C9), omeprazolu (substrat CYP2C19), dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) ali midazolamu (substrat CYP3A).

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom, starih 2 leti in več in s telesno maso najmanj 10 kg, so bile koncentracije ustekinumaba v serumu na splošno primerljive s tistimi pri populaciji odraslih bolnikov.

EDTA dinatrijeva sol dihidrat L-histidin

L-histidinijev klorid monohidrat L-metionin

polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili. Zdravilo STELARA se lahko redči samo z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida. Zdravila STELARA ne smete infundirati istočasno z drugimi zdravili po isti intravenski liniji.

3 leta

Ne zamrzujte.

Kemična in fizikalna stabilnost pripravljene raztopine je bila dokazana za 8 ur pri temperaturi 15-25 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino uporabiti takoj, razen če postopek redčenja izključuje tveganje za kontaminacijo z mikrobi. Če zdravilo ne bo porabljeno takoj, je za čas in pogoje shranjevanja odgovoren uporabnik.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

26 ml raztopine v 30 ml viali (steklo tipa I), zaprti z obloženo zaporko iz butilirane gume. Zdravilo STELARA je na voljo v pakiranjih z 1 vialo.

Viale ne smete stresati. Pred injiciranjem morate raztopino vizualno pregledati, ali vsebuje delce in ali je obarvana. Raztopina je bistra, brezbarvna do svetlo rumena. Zdravila ne smete uporabljati, če je raztopina obarvana ali motna ali če so v njej vidni tuji delci.

Redčenje

Zdravilo STELARA koncentrat za raztopino za infundiranje mora razredčiti in pripraviti zdravstveni delavec v aseptičnih pogojih.

1. Za odrasle bolnike in pediatrične bolnike s telesno maso najmanj 40 kg, odmerek in potrebno število vial zdravila STELARA izračunajte na osnovi bolnikove telesne mase (glejte

   poglavje 4.2, Preglednico 1 in Preglednico 3) oziroma pri pediatričnih bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, odmerek in potrebno število vial izračunajte glede na bolnikovo telesno površino (BSA) (glejte poglavje 4.2, Preglednico 2). Ena 26 ml viala zdravila STELARA vsebuje 130 mg ustekinumaba.

2. Iz 250 ml infuzijske vrečke odvzemite in zavrzite volumen 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida, ki ustreza volumnu zdravila STELARA, ki ga boste dodali (za eno vialo zdravila STELARA odvzemite in zavrzite 26 ml natrijevega klorida, za dve viali 52 ml, za 3 viale 78 ml, za 4 viale 104 ml).

3. Iz vsake viale izvlecite 26 ml zdravila STELARA in jih dodajte v infuzijsko vrečko. Končni volumen v infuzijski vrečki mora biti 250 ml. Nežno premešajte.

4. Za pediatrične bolnike s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom in telesno maso manj kot 40 kg odmerek temelji na oceni površine telesa, in sicer kot enkraten intravenski (i.v.) odmerek zdravila STELARA. Iz 100 ml infuzijske vrečke odvzemite volumen 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida, ki ustreza volumnu zdravila STELARA, ki ga boste dodali. Iz vsake viale izvlecite ustrezen volumen zdravila STELARA in ga dodajte v 100 ml infuzijsko vrečko. Končni volumen v infuzijski vrečki mora biti 100 ml. Nežno premešajte.

5. Pred odmerjanjem preverite izgled razredčene raztopine. Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje vidne neprozorne ali tuje delce ali če je spremenjene barve.

6. Razredčeno raztopino infundirajte bolniku v času, ki naj ne bo krajši od ene ure. Infundiranje je treba zaključiti v osmih urah po redčenju v infuzijski vrečki.

7. Uporabite lahko le infuzijske komplete, opremljene z linijskim sterilnim, apirogenim filtrom, ki minimalno veže beljakovine (velikost por 0,2 mikrometra).

8. Ena viala je namenjena le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.