Litalir 500 mg trde kapsule

Zdravilo Litalir je indicirano za zdravljenje kronične mieloične levkemije (v kronični fazi bolezni in za bolnike, ki se niso odzvali na druge oblike zdravljenja).

V kombinaciji z radioterapijo je zdravilo Litalir indicirano tudi za zdravljenje primarnega

ploščatoceličnega (epidermoidnega) karcinoma glave in vratu (razen ustnice) ter karcinoma materničnega vratu.

Zdravilo Litalir je indicirano za zdravljenje prave policitemije ali esencialne trombocitemije pri bolnikih z visokim tveganjem za razvoj trombemboličnih zapletov.

Odmerjanje

Pri vseh režimih zdravljenja mora odmerjanje zdravila Litalir (hidroksisečnine) temeljiti na dejanski ali idealni telesni masi bolnika, odvisno od tega, katera je manjša.

Pri sočasni uporabi zdravila Litalir in drugih zdravil, ki delujejo zavorno na kostni mozeg, bo odmerjanje morda treba prilagoditi (glejte poglavje 4.5).

KARCINOM GLAVE IN VRATU TER KARCINOM MATERNIČNEGA VRATU

Sočasno zdravljenje z radioterapijo

80 mg/kg v obliki enkratnega peroralnega odmerka vsak tretji dan.

Zdravljenje z zdravilom Litalir je treba uvesti najmanj sedem dni pred začetkom radioterapije in z njim nadaljevati tako med radioterapijo kot še nedoločen čas po njej. Med zdravljenjem je treba bolnika ustrezno nadzirati in zagotoviti, da nima neobičajnih ali hudih neželenih učinkov.

KRONIČNA MIELOIČNA LEVKEMIJA

Kontinuirano zdravljenje

20 do 30 mg/kg na dan v obliki enkratnega peroralnega odmerka.

Ustrezno obdobje za presojo učinkovitosti zdravila Litalir je šest tednov. Če je klinični odziv sprejemljiv, je treba zdravljenje nadaljevati nedoločen čas. Zdravljenje je treba prekiniti, če se število levkocitov zmanjša pod 2,5 x 10⁹/l ali število trombocitov pod 100 x 10⁹/l. V tem primeru je treba po 3 dneh krvno sliko znova ovrednotiti in ko se število krvnih celic zviša na sprejemljivo vrednost, zdravljenje ponovno uvesti. Povrnitev hematopoeze je običajno hitra. Če se pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Litalir in radioterapijo hematopoeza ne obnovi hitro, bo morda treba prekiniti tudi radioterapijo. Anemijo, tudi hudo, se lahko nadzira brez prekinitve zdravljenja z zdravilom Litalir.

ESENCIALNA TROMBOCITEMIJA

15 mg/kg na dan v obliki enkratnega peroralnega odmerka. Odmerek je treba v nadaljevanju prilagoditi tako, da se doseže zadovoljivo obvladovanje krvne slike.

Zdravljenje z zdravilom Litalir je treba nadaljevati, razen v primeru, če se števila trombocitov in/ali belih krvnih celic ne more ustrezno nadzirati, ali v primeru pojava odpornosti proti zdravilu ali neprenašanja zdravila.

PRAVA POLICITEMIJA

15 do 20 mg/kg na dan v obliki enkratnega peroralnega odmerka. Odmerek je treba v nadaljevanju prilagoditi tako, da se doseže zadovoljivo obvladovanje krvne slike. Pri večini bolnikov je to mogoče doseči s povprečnim dnevnim odmerkom zdravila Litalir od 500 do 1.000 mg.

Zdravljenje z zdravilom Litalir je treba nadaljevati, razen v primeru, če se števila trombocitov in/ali

števila belih krvnih celic ne more ustrezno nadzirati, ali v primeru pojava odpornosti proti zdravilu ali neprenašanja zdravila. Preiskave celotne krvne slike je priporočljivo opravljati vsakih 6–8 tednov.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba zdravilo Litalir uporabljati previdno. Ker se hidroksisečnina

izloča skozi ledvice, je pri tej skupini bolnikov treba razmisliti o zmanjšanju odmerka. Priporočamo skrbno nadziranje hematoloških parametrov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Za ustrezno prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni podatkov. Priporočamo skrbno spremljanje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.4).

Starostniki

Starostniki so za učinkovanje hidroksisečnine lahko občutljivejši. Pri starostnikih bo odmerek morda treba zmanjšati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Litalir pri otrocih nista bili dokazani. Način uporabe

Zdravilo je za peroralno uporabo.

Če bolnik kapsul ne more pogoltniti ali če to želi, lahko vsebino kapsule strese v kozarec vode in zdravilo nato nemudoma zaužije. Kapsula kot vehikel vsebuje tudi nekaj inertne snovi, ki se morda ne bo raztopila in lahko lebdi na površini.

Za previdnostne ukrepe pri ravnanju z zdravilom glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Bolniki z zavoro kostnega mozga, npr. z levkopenijo (< 2,5 x 10⁹ levkocitov/l), s trombocitopenijo (< 100 x 10⁹ trombocitov/l) ali s hudo anemijo.

Zdravljenja s hidroksisečnino se ne sme uvesti, če je delovanje kostnega mozga zavrto, npr. levkopenija (< 2,5 x 10⁹ levkocitov/l), trombocitopenija (< 100 x 10⁹ trombocitov/l) ali huda anemija.

Hidroksisečnina lahko zavre delovanje kostnega mozga. Levkopenija je običajno prvi in najpogostejši znak. Trombocitopenija in anemija sta manj pogosti in se redko pojavita brez predhodne levkopenije. Zavora kostnega mozga je pogostejša pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z radioterapijo ali drugimi citotoksičnimi kemoterapevtiki. Pri teh bolnikih je treba hidroksisečnino uporabljati previdno (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Po prekinitvi zdravljenja s hidroksisečnino se delovanje kostnega mozga hitro obnovi.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi boleznimi, ki so bili zdravljeni s hidroksisečnino, so poročali o primerih hemolitične anemije. Bolniki, pri katerih se razvije huda anemija, morajo opraviti

laboratorijske preiskave za ocenitev hemolize. Če je diagnosticirana hemolitična anemija, je treba prekiniti jemanje hidroksisečnine.

Pred začetkom zdravljenja s hidroksisečnino je treba popraviti hudo anemijo.

Nepravilnosti eritrocitov: na začetku zdravljenja z zdravilom Litalir se pogosto pojavi megaloblastna eritropoeza, ki spontano izzveni. Kljub temu, da ni povezana s pomanjkanjem vitamina B¹² ali folne kisline, morfološke spremembe spominjajo na perniciozno anemijo. Makrocitoza lahko zakrije slučajno sočasno pomanjkanje folne kisline, zato je priporočljivo redno nadziranje vrednosti folne kisline v serumu.

Hidroksisečnina lahko tudi zmanjša očistek železa iz plazme in zmanjša vgrajevanje železa v eritrocite, vendar pa domnevno ne vpliva na življenjsko dobo eritrocitov.

Po začetku zdravljenja s hidroksisečnino se pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z radioterapijo, lahko poslabša poobsevalni eritem.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi boleznimi se je med zdravljenjem s hidroksisečnino pojavila toksičnost za kožne žile, vključno z razjedami in gangreno zaradi vaskulitisa. O tovrstni toksičnosti so najpogosteje poročali pri bolnikih, ki so se predhodno ali sočasno zdravili z interferonom. Ker so pri bolnikih z mieloproliferativnimi boleznimi poročali o možnosti slabega izida razjed zaradi kožnega vaskulitisa, je treba v primeru njihovega pojava zdravljenje s hidroksisečnino prekiniti in po potrebi uvesti zdravljenje z alternativnim citostatikom.

Hidroksisečnina je nedvomno genotoksična in domnevno kancerogena pri vseh živalskih vrstah, kar

kaže na kancerogeno tveganje pri človeku. Pri bolnikih, ki so se dolgotrajno zdravili s hidroksisečnino zaradi mieloproliferativnih bolezni, kot sta prava policitemija in trombocitemija, so poročali o sekundarni levkemiji. Ni znano, če je ta levkemogeni učinek posledica zdravljenja s hidroksisečnino ali povezan z osnovno boleznijo.

Hidroksisečnina lahko zavre normalne obrambne mehanizme telesa. V primeru cepljenja z živimi virusnimi cepivi med zdravljenjem s hidroksisečnino se tako lahko okrepi razmnoževanje vakcinalnega virusa in/ali okrepijo neželeni učinki cepiva. Pri bolnikih, ki se zdravijo s

hidroksisečnino, lahko cepljenje z živimi cepivi povzroči hudo okužbo. Protitelesni odziv bolnika na cepivo je lahko manjši. Uporabi živih cepiv se je treba izogniti in po potrebi pridobiti mnenje ustreznega specialista (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki prejemajo dolgotrajno zdravljenje s hidroksisečnino, so poročali o kožnem raku. Bolnikom je treba svetovati, naj kožo zaščitijo pred izpostavljenostjo soncu. Poleg tega si morajo bolniki med zdravljenjem in po prenehanju zdravljenja s hidroksisečnino

samopregledovati kožo, med rutinskimi kontrolnimi pregledi pa jih je treba pregledati glede sekundarnih malignomov. Če je diagnosticiran kožni rak ali displazija epitelija, je treba razmisliti o drugih vrstah zdravljenja. V takšnih primerih je treba dermatološko spremljanje nadaljevati tudi po prekinitvi zdravljenja s hidroksisečnino.

Bolezni dihal: Pri bolnikih, zdravljenih zaradi mieloproliferativne novotvorbe, so poročali o intersticijski pljučni bolezni, vključno s pljučno fibrozo, infiltracijo pljuč, pnevmonitisom in alveolitisom/alergijskim alveolitisom, ki je lahko povezana s smrtnim izidom. Bolnike, pri katerih se pojavi pireksija, kašelj, dispneja ali drugi respiratorni simptomi, je treba skrbno spremljati, preiskati in zdraviti. Kaže, da sta takojšnja prekinitev zdravljenja s hidroksisečnino in uvedba zdravljenja s kortikosteroidi povezana z odpravo pljučnih dogodkov (glejte poglavje 4.8).

Okvara ledvic in jeter:

Med zdravljenjem je treba opravljati redne preiskave krvne slike ter delovanja ledvic in jeter.

Izkušenj z zdravljenjem bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter in/ali ledvic je malo, zato je potrebna previdnost, še posebno na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Bolnike je treba opozoriti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Litalir uživati zadostne količine tekočine. Prav tako jih je treba opozoriti, da naj se posvetujejo z zdravnikom, če pozabijo vzeti odmerek.

Interferenca z merilniki za neprekinjeno merjenje glukoze

Hidroksisečnina lahko pri nekaterih merilnikih za neprekinjeno merjenje glukoze povzroči lažno visoke rezultate glukoze, kar lahko privede do hipoglikemije, če je od teh rezultatov odvisno odmerjanje insulina.

Kadar se merilniki za neprekinjeno merjenje glukoze uporabljajo sočasno z zdravljenjem s

hidroksisečnino, se je treba z zdravnikom, ki je predpisal uporabo merilnika, posvetovati o možnih drugih metodah za spremljanje ravni glukoze.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Litalir vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje 11,7 mg natrija na kapsulo, kar je enako 0,6 % priporočenega največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO, in znaša 2 g.

Pri predpisovanju zdravila Litalir bolnikom, ki so se pred kratkim zdravili z radioterapijo ali z drugimi citotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Pri sočasnem zdravljenju s hidroksisečnino in z drugimi mielosupresivnimi zdravili ali radioterapijo je verjetnost zavore kostnega mozga ali pojava drugih neželenih učinkov večja (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Hidroksisečnina lahko poveča koncentracijo sečne kisline v serumu, zato bo morda treba prilagoditi odmerek urikozuričnega zdravila.

Študije so pokazale, da hidroksisečnina v postopku analize reagira z encimi (ureaza, urikaza in laktat dehidrogenaza), ki se uporabljajo pri določanju sečnine, sečne kisline in mlečne kisline, zato lahko pri bolnikih, ki se zdravijo s hidroksisečnino, dobimo lažno zvišane rezultate.

Pri in vitro študijah so na celicah, ki so jih izpostavili hidroksisečnini, opazili pomembno povečanje citotoksičnega delovanja citarabina. Ni znano, če bi ta interakcija v kliničnih pogojih povzročila sinergistično toksičnost ali če je treba prilagoditi odmerjanje citarabina.

Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, se je pri zdravljenju s hidroksisečnino in z didanozinom, s stavudinom ali brez njega, pojavil pankreatitis, ki se je včasih končal smrtno. Med spremljanjem zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet so pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so se zdravili s hidroksisečnino in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, poročali o pojavu hepatotoksičnosti in odpovedi jeter, ki se je včasih končala smrtno. O smrtnih primerih zaradi jetrnih dogodkov so najpogosteje poročali pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo hidroksisečnine, didanozina in stavudina. Tej kombinaciji se je treba izogibati. Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so

hidroksisečnino prejemali v kombinaciji s protiretrovirusnimi zdravili, vključno z didanozinom, s stavudinom ali brez njega, so poročali o pojavu pigmentacije nohtov in periferne nevropatije, ki je bila v nekaterih primerih huda (glejte poglavje 4.8).

Pri sočasni uporabi živih cepiv obstaja tveganje za razvoj sistemske bolezni, ki je posledica cepljenja in se lahko konča s smrtnim izidom. Pri bolnikih z imunosupresijo uporaba živih cepiv ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Na številnih živalskih modelih je bilo dokazano, da je hidroksisečnina močno teratogena. Hidroksisečnina lahko škoduje plodu, če ga jemlje nosečnica.

Če se hidroksisečnina uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med zdravljenjem s hidroksisečnino zanosi, jo je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod.

Ženskam v rodni dobi med zdravljenjem odsvetujemo nosečnost. Med jemanjem zdravila Litalir morajo ženske v rodni dobi uporabljati zanesljivo in učinkovito metodo kontracepcije

(glejte Plodnost).

Dojenje

Hidroksisečnina se izloča v materino mleko in lahko pri dojenem otroku povzroči hude neželene učinke. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Litalir, pri čemer je treba upoštevati prednosti zdravljenja za mater oziroma dojenja za otroka.

Plodnost

Pri moških so poročali o pojavu azoospermije ali oligospermije, ki sta bili včasih reverzibilni. Moške bolnike je treba pred začetkom zdravljenja seznaniti z možnostjo odvzema in hrambe sperme.

Hidroksisečnina je lahko mutagena. To možnost je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila Litalir moškim ali ženskam, ki načrtujejo potomstvo. Moškim, ki se zdravijo, se priporoča uporaba zanesljivih kontracepcijskih metod med zdravljenjem in še vsaj 3 mesece po zdravljenju. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati glede uporabe učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še vsaj

6 mesecev po zdravljenju.

Študij o vplivu zdravila Litalir na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Zdravilo Litalir lahko povzroči zaspanost in druge nevrološke učinke (glejte poglavje 4.8), ki lahko zmanjšajo zbranost.

V nadaljevanju so neželeni učinki razvrščeni glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis posameznih neželenih učinkov:

1 Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so hidroksisečnino prejemali v kombinaciji s

protiretrovirusnimi zdravili, še posebej z didanozinom in s stavudinom, so poročali o pankreatitisu, ki se je včasih končal smrtno in hepatotoksičnosti (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, vključenih v študijo ACTG 5025, ki so prejemali hidroksisečnino v kombinaciji z didanozinom, s stavudinom in z

indinavirjem, se je število celic CD4 v povprečju zmanjšalo za 100/mm³.

Preobčutljivost (zvišana telesna temperatura po zdravilih)

V posameznih primerih so poročali o zvišani telesni temperaturi (> 39 °C), ki je zahtevala sprejem na zdravljenje v bolnišnico, spremljale pa so jo izražene težave s prebavili, pljuči, mišično-skeletnim

sistemom, jetri in žolčnimi izvodili, kožo ali srčno-žilnim sistemom. Tipično je do zvišanja telesne

temperature prišlo v 6 tednih po uvedbi zdravljenja, po ukinitvi zdravljenja s hidroksisečnino pa se je stanje nemudoma izboljšalo. Pri ponovni uvedbi zdravljenja se je zvišanje telesne temperature ponovilo v 24 urah.

Kombinirano zdravljenje z zdravilom Litalir in radioterapijo

Pri zdravljenju s hidroksisečnino v kombinaciji z radioterapijo so bili neželeni učinki podobni kot pri zdravljenju s hidroksisečnino samo. V glavnem so poročali o depresiji kostnega mozga (levkopenija in anemija) in draženju želodca. Pri kombiniranem zdravljenju s hidroksisečnino in radioterapijo se po določenem času skoraj pri vseh bolnikih pojavi levkopenija. Trombocitopenija (< 100 x 10⁹ trombocitov/l) je bila redka in se je običajno pojavila ob znatni levkopeniji. Hidroksisečnina lahko

okrepi nekatere neželene učinke, ki so posledica radioterapije same, npr. želodčne težave in mukozitis.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke:

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pri bolnikih, ki so prejeli hidroksisečnino v odmerku, ki je bil nekajkrat večji od priporočenega, so poročali o akutni toksičnosti za kožo in sluznice. Opisujejo občutljivost, škrlatni eritem, edem dlani in podplatov, ki mu je sledilo luščenje kože na rokah in nogah, močno generalizirano hiperpigmentacijo kože in stomatitis.