Iclusig 45 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Iclusig je indicirano kot monoterapija pri odraslih bolnikih

• s kronično mieloidno levkemijo (KML) v kronični fazi, pospešeni fazi ali blastni fazi, ki so odporni na dasatinib ali nilotinib; ki ne prenašajo dasatiniba ali nilotiniba in pri katerih nadaljnje zdravljenje z imatinibom ni klinično ustrezno; ali ki imajo mutacijo T315I

• z akutno limfoblastno levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL), ki so odporni na dasatinib; ki ne prenašajo dasatiniba in pri katerih nadaljnje zdravljenje z imatinibom ni klinično ustrezno; ali ki imajo mutacijo T315I.

  Zdravilo Iclusig je indicirano v kombinaciji z manj intenzivno kemoterapijo pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ ALL (glejte poglavje 5.1).

  Zdravilo Iclusig je indicirano kot monoterapija pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več

• s kronično mieloidno levkemijo (KML) v kronični fazi, ki so odporni na dasatinib ali nilotinib; ki ne prenašajo dasatiniba ali nilotiniba in pri katerih nadaljnje zdravljenje z imatinibom ni klinično ustrezno; ali ki imajo mutacijo T315I.

  Pred začetkom zdravljenja glejte poglavji 4.2 za oceno kardiovaskularnega statusa in 4.4 za situacije, v katerih je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju.

Terapijo mora uvesti zdravnik z izkušnjami v diagnosticiranju in zdravljenju bolnikov z levkemijo. Med zdravljenjem se lahko bolniku nudi hematološka podpora v obliki transfuzije trombocitov in hematopoetskega rastnega faktorja, če je to klinično indicirano.

Pred začetkom zdravljenja s ponatinibom je treba oceniti kardiovaskularni status bolnika, vključno z anamnezo in telesnim pregledom, in aktivno obravnavati kardiovaskularne dejavnike tveganja.

Kardiovaskularni status je treba še naprej spremljati in med zdravljenjem s ponatinibom optimizirati zdravljenje z zdravili in podporno zdravljenje stanj, ki prispevajo h kardiovaskularnim tveganjem.

Odmerjanje

Odrasli bolniki s KML in akutno limfoblastno levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL), ki so se predhodno zdravili z drugimi zaviralci tirozin-kinaze (TKI), ali bolniki, ki imajo mutacijo T315I:

Priporočeni začetni odmerek ponatiniba je 45 mg enkrat na dan. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler se pri bolniku ne pokažejo znaki napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Pri bolnikih je treba spremljati njihov odgovor v skladu s standardnimi kliničnimi smernicami.

Če v 3 mesecih (90 dneh) ni popolnega hematološkega odgovora, je treba razmisliti o ukinitvi ponatiniba.

Tveganje arterijskih okluzivnih dogodkov je verjetno povezano z odmerkom. Treba je razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila Iclusig na 15 mg pri bolnikih s KML v kronični fazi, ki so dosegli molekularni odgovor (MR2, in sicer ≤ 1 % BCR-ABL1^IS). Pri teh bolnikih je treba pri oceni koristi in tveganj za posameznika upoštevati naslednje dejavnike: kardiovaskularno tveganje, neželene učinke zdravljenja s ponatinibom, čas do odgovora in ravni transkriptov BCR-ABL (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Če se odmerek zmanjša, se priporoča skrbno spremljanje odgovora. Pri bolnikih z izgubo odgovora se lahko odmerek zdravila Iclusig poveča na odmerek 30 mg ali 45 mg peroralno enkrat na dan, ki so ga predhodno prenašali. Zdravljenje z zdravilom Iclusig je treba nadaljevati do izgube odgovora pri ponovno povečanem odmerku ali nesprejemljive toksičnosti.

Odrasli bolniki z novo diagnosticirano Ph+ ALL v kombinaciji s kemoterapijo:

Priporočeni začetni odmerek ponatiniba je 30 mg enkrat na dan v kombinaciji s kemoterapijo. Po

doseženem negativnem popolnem odgovoru na zdravljenje minimalne rezidualne bolezni

(MRD – Minimal Residual Disease) (≤ 0,01 % BCR-ABL1) ob koncu indukcijskega zdravljenja pa se odmerek zmanjša na 15 mg.

Pri bolnikih z izgubo MRD-negativnosti se odmerek ponatiniba lahko ponovno poveča na predhodno tolerirani odmerek do največ 30 mg enkrat na dan. Po zaključku zdravljenja s ponatinibom v

kombinaciji s kemoterapijo se zdravljenje nadaljuje s ponatinibom v monoterapiji do izgube odziva pri ponovno povečanem odmerku ali pojava nesprejemljive toksičnosti (glejte poglavje 5.1).

Pri profilaksi ali zdravljenju osrednjega živčnega sistema, indukcijskem zdravljenju s steroidi, zdravljenju, ki je usmerjeno proti CD20 pri bolnikih z boleznijo, pozitivno na CD20, ali kemoterapiji je treba upoštevati ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila in standardne klinične smernice.

Če po indukcijski fazi ne pride do popolnega molekularnega odgovora, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s ponatinibom.

Pediatrični bolniki s KML v kronični fazi:

Ponatinib se daje peroralno enkrat na dan kot zdravilo Iclusig v obliki filmsko obloženih tablet ali trdih kapsul. Priporočeni začetni odmerek se prilagodi glede na telesno maso posameznega pediatričnega bolnika (glejte preglednico 1):

Preglednica 1 Priporočeni začetni odmerek in zmanjšani odmerek po doseženem molekularnem odgovoru pri pediatričnih bolnikih s KML v kronični fazi

Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler se pri bolniku ne pokažejo znaki napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Pri bolnikih je treba spremljati njihov odgovor v skladu s standardnimi kliničnimi smernicami.

Kot pri odraslih je tveganje za arterijske okluzivne dogodke verjetno povezano z odmerkom. Pri pediatričnih bolnikih s KML v kronični fazi, ki so dosegli molekularni odgovor, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila Iclusig v skladu s preglednico 1, z upoštevanjem naslednjih dejavnikov pri oceni posameznega bolnika: kardiovaskularno tveganje, neželene učinke zdravljenja s ponatinibom, čas do odgovora in ravni transkriptov BCR-ABL (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Če se odmerek zmanjša, se priporoča skrbno spremljanje odgovora. Pri bolnikih z izgubo odgovora se lahko odmerek zdravila Iclusig poveča na odmerek, ki so ga predhodno prenašali. Zdravljenje z zdravilom Iclusig je treba nadaljevati do izgube odgovora pri ponovno povečanem odmerku ali nesprejemljive toksičnosti.

Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A

Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A je treba razmisliti o zmanjšanju začetnega odmerka zdravila Iclusig na 30 mg pri odraslih, pri pediatričnih bolnikih pa v skladu s preglednico 2 spodaj (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 2 Priporočeni začetni odmerek pri pediatričnih bolnikih pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A

Obravnava toksičnosti

Pri obravnavi hematoloških in nehematoloških toksičnosti je treba razmisliti o prilagoditvi ali prekinitvi odmerjanja zdravila Iclusig. V primeru hudih neželenih učinkov je treba z zdravljenjem začasno prenehati. Kadar se zdravilo Iclusig daje v kombinaciji s kemoterapijo, je treba upoštevati standardna zmanjšanja odmerkov kemoterapevtskih zdravil; glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ustrezno zdravilo in standardne klinične smernice.

Pri bolnikih, pri katerih neželeni učinki izzvenijo ali se njihova resnost zmanjša, se lahko zdravljenje z zdravilom Iclusig nadaljuje in če je klinično ustrezno, se lahko odmerek stopnjuje nazaj do dnevnega odmerka, doseženega pred neželenim učinkom.

Mielosupresija

Prilagajanje odmerka v primeru nevtropenije in trombocitopenije, ki nista povezani z levkemijo, je povzeto v preglednici 3 za odrasle bolnike in v preglednici 4 za pediatrične bolnike.

Preglednica 3 Prilagajanje odmerka zaradi mielosupresije pri odraslih bolnikih

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi vrednosti ANC na ≥ 1,5 × 10⁹/l in

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi vrednosti ANC na ≥ 1,5 × 10⁹/l in trombocitov na ≥ 75 × 10⁹/l nadaljujte z

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi vrednosti ANC na ≥ 1,5 × 10⁹/l in trombocitov na ≥ 75 × 10⁹/l nadaljujte z odmerkom 15 mg.

Preglednica 4 Prilagajanje odmerka zaradi mielosupresije pri pediatričnih bolnikih

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi vrednosti ANC na ≥ 1,5 × 10⁹/l in

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi vrednosti ANC na ≥ 1,5 × 10⁹/l in trombocitov na ≥ 75 × 10⁹/l nadaljujte z

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi vrednosti ANC na ≥ 1,5 × 10⁹/l in trombocitov na ≥ 75 × 10⁹/l nadaljujte z odmerkom 15 mg.

Arterijska okluzija in venska trombembolija

Zdravljenje z zdravilom Iclusig je treba pri sumu, da se je pri bolniku razvil arterijski okluzivni dogodek ali venska trombembolija, takoj prekiniti. Pri odločitvi o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Iclusig je treba upoštevati oceno koristi in tveganj (glejte poglavji 4.4 in 4.8), ko se dogodek razreši.

Hipertenzija lahko prispeva k tveganju arterijskih okluzivnih dogodkov. Zdravljenje z zdravilom Iclusig je treba začasno prekiniti, če hipertenzija ni pod zdravniškim nadzorom.

Pankreatitis

Priporočeno prilagajanje pri neželenih reakcijah, povezanih s trebušno slinavko, je povzeto v preglednici 5 za odrasle bolnike in v preglednici 6 za pediatrične bolnike.

Preglednica 5 Prilagajanje odmerka pri pankreatitisu in zvišani ravni lipaze pri odraslih bolnikih

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Iclusig.

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 30 mg.

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 15 mg.

• Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Iclusig.

Preglednica 6 Prilagajanje odmerka pri pankreatitisu in zvišani ravni lipaze pri pediatričnih bolnikih

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Iclusig.

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 30 mg.

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 15 mg.

• Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Iclusig.

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 20 mg.

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 10 mg.

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje in ga po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 10 mg.

• Prekinite zdravljenje do popolnega izzvenenja simptomov in ga po vrnitvi zvišane ravni lipaze na < 2. stopnjo nadaljujte z odmerkom 5 mg.

Hepatotoksičnost

Kot je opisano v preglednici 7 za odrasle bolnike in preglednici 8 za pediatrične bolnike, se lahko zahteva prekinitev jemanja odmerka zdravila ali prenehanje jemanja zdravila.

Preglednica 7 Prilagoditve priporočenega odmerka v primeru hepatotoksičnosti pri odraslih

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in spremljajte delovanje jeter.

• Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Iclusig 30 mg po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in ga nadaljujte z odmerkom 15 mg po vrnitvi na

• Ukinite zdravljenje.

*ULN = zgornja meja normalnih vrednosti za laboratorij

Preglednica 8 Prilagoditve priporočenega odmerka v primeru hepatotoksičnosti pri pediatričnih bolnikih

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in spremljajte delovanje jeter.

• Nadaljujte zdravljenje z zdravilom

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in ga nadaljujte z odmerkom 15 mg po vrnitvi na

• Ukinite zdravljenje.

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in spremljajte delovanje jeter.

• Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Iclusig 20 mg po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in ga nadaljujte z odmerkom 10 mg po vrnitvi na

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in spremljajte delovanje jeter.

• Nadaljujte zdravljenje z zdravilom

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in ga nadaljujte z odmerkom 15 mg po vrnitvi na

• Ukinite zdravljenje.

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in spremljajte delovanje jeter.

• Nadaljujte zdravljenje z zdravilom

• Nadaljujte zdravljenje z zdravilom

*ULN = zgornja meja normalnih vrednosti za laboratorij

Starejši bolniki

Med 732 bolniki v kliničnih študijah PACE in OPTIC z zdravilom Iclusig jih je bilo 191 (26 %) starih

≥ 65 let. V primerjavi z bolniki, starimi < 65 let, je verjetnost neželenih učinkov pri starejših bolnikih večja. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Okvara jeter

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter lahko prejemajo priporočeni začetni odmerek. Pri dajanju zdravila Iclusig bolnikom z okvaro jeter se priporoča previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Izločanje skozi ledvice ni glavna pot izločanja ponatiniba. Zdravila Iclusig niso preučevali pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Bolniki z ocenjenim očistkom kreatinina ≥ 50 ml/min lahko varno dobivajo zdravilo Iclusig brez prilagajanja odmerka. Pri dajanju zdravila Iclusig bolnikom z ocenjenim očistkom kreatinina < 50 ml/min ali ledvično boleznijo v zadnjem stadiju se priporoča previdnost.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Iclusig v monoterapiji pri otrocih, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Varnost in učinkovitost zdravila Iclusig v kombinaciji s kemoterapijo pri otrocih nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

Zdravilo Iclusig se jemlje peroralno. Lahko se jemlje s hrano ali brez nje. Zdravilo Iclusig je na voljo v obliki filmsko obloženih tablet in trdih kapsul.

Tablete je treba pogoltniti cele. Tablet se ne sme drobiti ali raztapljati.

Za odmerke, ki jih ni mogoče doseči z uporabo filmsko obloženih tablet ali pri pediatričnih bolnikih, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet so na voljo 5 mg trde kapsule. Trde kapsule se lahko pogoltne cele, vendar jih bolniki, ki jih ne morejo pogoltniti, lahko odprejo in vsebino porazdelijo v mehko hrano (jabolčno čežano ali jogurt) in takoj zaužijejo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pomembne neželene reakcije

Mielosupresija

Zdravilo Iclusig je povezano s hudo (3. ali 4. stopnje po Poenotenih kriterijih za neželene učinke Nacionalnega inštituta za rak) trombocitopenijo, nevtropenijo in anemijo. Pri večini bolnikov s 3. ali 4. stopnjo znižanega števila trombocitov, anemijo ali nevtropenijo, se je stanje razvilo v obdobju prvih 3 mesecev zdravljenja. Pogostnost teh dogodkov je večja pri bolnikih s KML v pospešeni fazi

(AP-KML) ali KML v blastni fazi (BP-KML) ali Ph+ ALL, kot pri bolnikih s KML v kronični fazi (CP-KML). Prve 3 mesece je treba vsaka 2 tedna opraviti pregled celotne krvne slike, nato pa mesečno ali kot je klinično indicirano. Mielosupresija je bila načeloma reverzibilna in so jo obvladali z začasnim prenehanjem uporabe zdravila Iclusig ali zmanjšanjem odmerka (glejte poglavje 4.2).

Arterijska okluzija

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Iclusig, so se pojavili arterijska okluzija, vključno s smrtnim miokardnim infarktom, možgansko kapjo, retinalna arterijska okluzija, v nekaterih primerih povezana s trajno okvaro vida ali slepoto, stenozo velikih arterijskih žil v možganih, hudo periferno žilno boleznijo, stenozo ledvične arterije (povezano s poslabšanjem hipertenzije, labilno hipertenzijo ali na zdravljenje odporno hipertenzijo) in potrebo po nujnem postopku revaskularizacije. Ta dogodek se je pojavil pri bolnikih z dejavniki kardiovaskularnega tveganja in brez njih, vključno z bolniki, starimi 50 let ali manj. Neželeni učinki arterijske okluzije so bili pogostejši pri starejših bolnikih in pri bolnikih z ishemijo, hipertenzijo, sladkorno boleznijo ali hiperlipidemijo v anamnezi.

Tveganje arterijskih okluzivnih dogodkov je verjetno povezano z odmerkom (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Pri kliničnem razvoju so se pojavili arterijski okluzivni neželeni učinki vključno z resnimi reakcijami (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih so se pojavili dogodki več kot ene vrste.

Zdravila Iclusig se ne sme uporabljati pri bolnikih z miokardnim infarktom, predhodno revaskularizacijo ali možgansko kapjo v anamnezi, razen če so možne koristi zdravljenja večje od

možnih tveganj (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Pri teh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja s ponatinibom razmisliti tudi o alternativnih možnostih zdravljenja.

Pred začetkom zdravljenja s ponatinibom je treba oceniti kardiovaskularni status bolnika, vključno z anamnezo in telesnim pregledom, in aktivno obravnavati kardiovaskularne dejavnike tveganja.

Kardiovaskularni status je treba še naprej spremljati in med zdravljenjem s ponatinibom optimizirati zdravljenje z zdravili in podporno zdravljenje stanj, ki prispevajo h kardiovaskularnim tveganjem. Varnosti zdravljenja s ponatinibom pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo niso preučevali.

Spremljati je treba znake arterijske okluzije in, če se pojavi poslabšanje vida ali zamegljen vid, je treba opraviti oftalmološki pregled (vključno s fundoskopijo), Zdravljenje z zdravilom Iclusig takoj prekiniti, če se pojavi arterijska okluzija. Pri odločitvi o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Iclusig je treba upoštevati oceno koristi in tveganj (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Venska trombembolija

Pri kliničnem razvoju so se pojavili venski trombembolični neželeni učinki vključno z resnimi reakcijami (glejte poglavje 4.8).

Spremljati je treba znake trombembolije in zdravljenje z zdravilom Iclusig takoj prekiniti v primeru trombembolije. Pri odločitvi o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Iclusig je treba upoštevati oceno koristi in tveganj (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Pri nekaterih bolnikih zdravljenih z zdravilom Iclusig so se pojavile venske okluzije mrežnice, ki so v nekaterih primerih povezane s stalno izgubo vida ali slabovidnostjo. Če se pojavi poslabšanje vida ali zamegljen vid, je treba opraviti oftalmološki pregled (vključno s fundoskopijo).

Hipertenzija

Hipertenzija lahko prispeva k tveganju arterijskih trombotičnih dogodkov, vključno s stenozo ledvične arterije. Med zdravljenjem z zdravilom Iclusig je treba ob vsakem obisku zdravnika spremljati krvni tlak in zdraviti hipertenzijo, da se vrne na normalno raven. Zdravljenje z zdravilom Iclusig je treba začasno prekiniti, če hipertenzija ni pod zdravniškim nadzorom (glejte poglavje 4.2).

V primeru občutnega poslabšanja hipertenzije, labilne hipertenzije ali na zdravljenje odporne hipertenzije, je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o izvedbi ocene za stenozo ledvične arterije.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Iclusig, se je pojavila z zdravljenjem povezana hipertenzija (vključno s hipertenzivno krizo). Za hipertenzijo, povezano z zmedenostjo, glavobolom, bolečinami v prsih ali zasoplostjo, bo morda potrebna nujna klinična intervencija.

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila Iclusig je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Kongestivno srčno popuščanje

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Iclusig, se je pojavilo smrtno in resno srčno popuščanje ali disfunkcija levega prekata, vključno z dogodki, povezanimi s predhodnimi vaskularnimi okluzivnimi dogodki. Bolnike je treba spremljati glede znakov ali simptomov, ki kažejo na srčno popuščanje, in jih zdraviti, kot je klinično ustrezno, vključno s prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Iclusig. Pri bolnikih, pri katerih se razvije resno srčno popuščanje, je treba razmisliti o ukinitvi ponatiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Pankreatitis in serumska lipaza

Zdravilo Iclusig je povezano s pankreatitisom. Pogostnost pankreatitisa je večja prva 2 meseca uporabe. Prva 2 meseca vsaka 2 tedna preverjajte serumsko lipazo, nato pa periodično. Morda bo treba odmerek prekiniti ali zmanjšati. Če zvišanje ravni lipaz spremljajo abdominalni simptomi, je treba z uporabo zdravila Iclusig prenehati in preveriti, ali ima bolnik pankreatitis (glejte poglavje 4.2). Pri

bolnikih s pankreatitisom ali zlorabo alkohola v anamnezi se priporoča previdnost. Bolnike s hudo ali zelo hudo hipertrigliceridemijo je treba ustrezno obravnavati, da se zmanjša tveganje pankreatitisa.

Hepatotoksičnost

Zdravilo Iclusig lahko zviša ravni ALT, AST, bilirubina in alkalne fosfataze. Pri večini bolnikov, pri katerih se je pojavila hepatotoksičnost, se je stanje prvič pojavilo v prvem letu zdravljenja. Opazili so jetrno odpoved (vključno s smrtnim izidom). Teste delovanja jeter je treba opraviti pred uvedbo zdravljenja in nato periodično, kot je klinično indicirano. Delovanje jeter je treba skrbno spremljati, kadar se ponatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtiki, za katere je znano tudi, da so povezani z jetrno disfunkcijo (glejte poglavje 4.8).

Krvavitev

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Iclusig, so se pojavile težke hemoragije, vključno s smrtnimi. Pojavnost težkih krvavitev je bila večja pri bolnikih z AP-KML, BP-KML in Ph+ ALL. Gastrointestinalna krvavitev in subduralni hematom sta bili najpogosteje poročani krvavitvi 3./4. stopnje. Največ krvavitev, vendar ne vse, se je pojavilo pri bolnikih s trombocitopenijo 3./4. stopnje. Zdravljenje z zdravilom Iclusig je treba prekiniti in bolnika oceniti glede pojava resne ali hude krvavitve.

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce tirozin-kinaze BCR-ABL1. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Iclusig testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Iclusig, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Iclusig, so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome).

PRES je nevrološka motnja, ki jo lahko spremljajo znaki in simptomi, kot so epileptični napad, glavobol, zmanjšana pozornost, spremenjeno duševno delovanje, izguba vida ter druge motnje vida in nevrološke motnje.

Če je diagnosticiran, prekinite zdravljenje z zdravilom Iclusig in z zdravljenjem nadaljujte šele, ko dogodek izzveni in če koristi nadaljnjega zdravljenja prevladajo nad tveganjem za PRES.

Pediatrična populacija:

Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z zaviralcem tirozin kinaze (TKI), ki cilja na BCR-ABL, so opazili pojav zastoja v rasti. Glede na verjetni mehanizem in sum na povezanost zaviralcev TKI z zastojem v rasti je priporočljivo skrbno spremljanje rasti pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo zdravljenje s ponatinibom.

Medsebojno delovanje z zdravili

Pri sočasni uporabi zdravila Iclusig in zmernih in močnih zaviralcev CYP3A ter zmernih in močnih induktorjev CYP3A je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Kadar se ponatinib daje skupaj s substrati P-gp ali BCRP je priporočljiv skrben klinični nadzor (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi ponatiniba z zdravili proti strjevanju krvi je pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za krvavitev, potrebna previdnost (glejte "Mielosupresija" in "Krvavitev"). Formalnih študij s ponatinibom in zdravili proti strjevanju krvi niso opravili.

Kadar se ponatinib uporablja sočasno s kemoterapijo (glejte poglavje 5.1) pri bolnikih s Ph+ ALL, lahko pride do večje pojavnosti neželenih dogodkov, in sicer hepatotoksičnosti, mielosupresije ali drugih neželenih dogodkov (glejte poglavje 4.8). Pri uporabi ponatiniba v kombinaciji s kemoterapijo je potrebna posebna previdnost.

Podaljšanje intervala QT

Potencial zdravila Iclusig za podaljšanje intervala QT so ocenili pri 39 bolnikih z levkemijo, pri čemer niso opazili pomembnega podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 5.1). Vendar pa celovitih študij v zvezi z intervalom QT niso izvajali, zato klinično pomembnih učinkov na interval QT ni mogoče izključiti.

Posebne skupine

Okvara jeter

Bolniki z okvaro jeter lahko prejemajo priporočeni začetni odmerek. Pri dajanju zdravila Iclusig bolnikom z okvaro jeter se priporoča previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara ledvic

Previdnost se priporoča pri dajanju zdravila Iclusig bolnikom z ocenjenim očistkom kreatinina

< 50 ml/min ali ledvično boleznijo v zadnjem stadiju (glejte poglavje 4.2). Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto ali kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Snovi, ki lahko povečajo koncentracijo ponatiniba v serumu

Zaviralci CYP3A

Ponatinib se presnavlja z encimom CYP3A4.

Sočasna uporaba enega 15 mg peroralnega odmerka zdravila Iclusig v prisotnosti ketokonazola

(400 mg na dan), močnega zaviralca CYP3A, je povzročila blago zvišanje sistemske izpostavljenosti ponatinibu, z vrednostima AUC^0-∞ in C^max, ki sta bili za 78 % oz. 47 % višji kot pri dajanju samega ponatiniba.

Pri odraslih je pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A, kot so klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol in sok grenivke, potrebna previdnost, razmisliti pa je treba tudi o zmanjšanju začetnega odmerka zdravila Iclusig na 30 mg.

Pri pediatričnih bolnikih je treba razmisliti o zmanjšanju začetnega odmerka, kot je opisano v poglavju 4.2.

Snovi, ki lahko zmanjšajo koncentracijo ponatiniba v serumu

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba enega 45-mg odmerka zdravila Iclusig v prisotnosti rifampina (600 mg na dan), močnega induktorja CYP3A, 19 zdravim prostovoljcem, je zmanjšala vrednost AUC^0-∞ ponatiniba za 62 % in C^max za 42 %, v primerjavi z dajanjem ponatiniba samega.

Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, kot so karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin in šentjanževka s ponatinibom, se je treba izogniti in poiskati alternative induktorju CYP3A4, razen če so koristi večje od možnega tveganja za premajhno izpostavljenost ponatinibu.

Snovi, ki jim lahko ponatinib spremeni koncentracije v serumu

Substrati prenašalcev

Ponatinib je in vitro zaviralec P-gp in BCRP. Zato lahko ponatinib zviša koncentracije sočasno uporabljenih substratov P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) ali BCRP (npr. metotreksat, rosuvastatin, sulfasalazin) v plazmi in poveča njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Pri dajanju ponatiniba s temi zdravili se priporoča skrbno klinično spremljanje.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi, ki se zdravijo z zdravilom Iclusig, je treba svetovati, da naj v času zdravljenja z zdravilom Iclusig ne zanosijo, moškim pa, da naj v času zdravljenja z zdravilom Iclusig ne zaplodijo otroka. Med zdravljenjem je treba uporabljati učinkovito metodo kontracepcije. Ni znano, ali ponatinib vpliva na učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov. Uporabljati je treba alternativno ali dodatno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Na podlagi omejenih podatkov pri ljudeh (manj kot 50 znanih izidov nosečnosti) so poročali o primerih prirojenega megakolona (Hirschsprungove bolezni) pri otrocih, rojenih ženskam, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene ponatinibu. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Iclusig se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s ponatinibom. Če se zdravilo uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico obvestiti o možnem tveganju za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Iclusig izloča v materino mleko pri človeku. Razpoložljivi farmakodinamični in toksikološki podatki ne morejo izključiti možnega izločanja v materino mleko. Z dojenjem je treba med zdravljenjem z zdravilom Iclusig prenehati.

Plodnost

Pri ljudeh ni podatkov o vplivu ponatiniba na plodnost. Pri podganah je zdravljenje s ponatinibom pokazalo učinke na plodnost pri samicah, pri samcih pa vpliva na plodnost ni bilo (glejte poglavje 5.3). Klinična pomembnost teh ugotovitev za plodnost pri človeku ni znana.

Zdravilo Iclusig ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Z zdravilom Iclusig so povezani neželeni učinki, kot so letargija, omotica in zamegljen vid. Zato je pri vožnji ali upravljanju strojev potrebna previdnost.

Povzetek varnostnega profila

Bolniki s predhodno zdravljeno KML ali Ph+ALL ali z mutacijo T315I (študija PACE)

V preskušanju PACE 2. faze (glejte poglavje 5.1) so najpogostejši resni neželeni učinki (pogostnosti v povezavi z zdravljenjem) bili pljučnica (7,3 %), pankreatitis (5,8 %), bolečine v trebuhu (4,7 %), atrijska fibrilacija (4,5 %), pireksija (4,5 %), miokardni infarkt (4,0 %), periferna arterijska okluzivna

bolezen (3,8 %), anemija (3,8 %), angina pektoris (3,3 %), zmanjšanje števila trombocitov (3,1 %), febrilna nevtropenija (2,9 %), hipertenzija (2,9 %), bolezni koronarnih arterij (2,7 %), kongestivno srčno popuščanje (2,4 %), cerebrovaskularni dogodki (2,4 %), sepsa (2,4 %), celulitis (2,2 %), akutna poškodba ledvic (2,0 %), okužba urinarnega trakta (2,0 %) in zvišanje lipaze (2,0 %).

Resni arterijski kardiovaskularni, cerebrovaskularni in periferni vaskularni okluzivni neželeni učinki(pogostnosti v povezavi z zdravljenjem) so se pojavili pri 10 %, 7 % oz. 9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig. Resne venske okluzivne reakcije (pogostnosti v povezavi z zdravljenjem) so se pojavile pri 5 % bolnikov.

Arterijski kardiovaskularni, cerebrovaskularni in periferni vaskularni okluzivni neželeni učinki (pogostnosti v povezavi z zdravljenjem) so se pojavili pri 13 %, 9 % oz. 11 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig. Splošni arterijski okluzivni neželeni učinki so se pojavili pri 25 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig v preskušanju PACE 2. faze z najmanj 64 meseci spremljanja, pri čemer so se resni neželeni učinki pojavili pri 20 % bolnikov. Pri nekaterih bolnikih so se pojavili dogodki več kot ene vrste.

Venski trombembolični dogodki (pogostnosti v povezavi z zdravljenjem) so se pojavili pri 6 % bolnikov. Pojavnost trombemboličnih dogodkov je višja pri bolnikih s Ph + ALL ali BP-KML kot pri bolnikih z AP-KML ali CP-KML. Venski okluzivni dogodki niso bili smrtni.

Po najmanj 64 mesecih spremljanja so bile stopnje pojavnosti neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, 20 % za CP-KML, 11 % za AP-KML, 15 % za BP-KML in 9 % za

Ph+ ALL.

Predhodno zdravljena CP-KML (študija OPTIC)

V preskušanju OPTIC 2. faze (glejte poglavje 5.1) so se skupni arterijski okluzivni neželeni učinki pojavili pri 13,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig (45 mg kohorta), vključno z 2 smrtnima primeroma, resni neželeni učinki pa so se pojavili pri 8,5 % bolnikov (45 mg kohorta). Arterijski kardiovaskularni, cerebrovaskularni in periferni vaskularni okluzivni neželeni učinki (pogostost v povezavi z zdravljenjem) so se pojavili pri 5,3 %, 4,3 %, oziroma 4,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig (45 mg kohorta). Od 94 bolnikov v kohorti 45 mg je 1 bolnik doživel vensko trombembolično reakcijo (okluzija mrežnične vene 1. stopnje).

Bolniki z novo diagnosticirano Ph+ ALL (študija PhALLCON)

O dogodkih mielosupresije so poročali pri 83 % bolnikih, zdravljenih s ponatinibom v študiji PhALLCON. Neželeni učinki zdravila, o katerih so najpogosteje poročali, so bili trombocitopenija (47 %), nevtropenija (44 %) in anemija (44 %). Dogodki hepatotoksičnosti so se pojavili pri 64 % bolnikov. V primerjavi s samostojno uporabo ponatiniba so na splošno opazili večjo pojavnost mielosupresije, povezane s kemoterapijo (febrilna nevtropenija, pireksija, pljučnica in sepsa), kot tudi periferno senzorično nevropatijo in stomatitis.

Tabelarični seznami neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov monoterapije z zdravilom Iclusig so navedene v preglednici 9 in temeljijo na 449 bolnikih s KML in Ph+ALL, ki so bili izpostavljeni ponatinibu v preskušanju PACE

2. faze, ter 94 bolnikih s KML, ki so bili izpostavljeni ponatinibu (začetni odmerek 45 mg) v preskušanju OPTIC 2. faze, z mediano trajanja spremljanja 77,93 meseca.

Pogostnosti neželenih učinkov zdravila Iclusig v kombinaciji s kemoterapijo so navedeni v preglednici 10 in temeljijo na 163 bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ ALL, ki so bili izpostavljeni ponatinibu v kombinaciji z manj intenzivno kemoterapijo, čemur je sledilo nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Iclusig v monoterapiji v preskušanju PhALLCON 3. faze.

Glejte poglavje 5.1 za informacije o glavnih značilnostih udeležencev v preskušanjih. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Kategorije pogostnosti so zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo

redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 9 Neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih s KML in Ph+ ALL ali bolnikih, ki imajo mutacijo T315I – pogostnost glede na pojavnost dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem

* Spontana poročila po prihodu zdravila na trg

a Hipotiroza vključuje hipotirozo in primarno hipotirozo.

Preglednica 10 Neželeni učinki, ugotovljeni pri bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ ALL v študiji PhALLCON – pogostnost glede na pojavnost dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem

Opis izbranih neželenih učinkov

Žilna okluzija (glejte poglavji 4.2 in 4.4)

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Iclusig, se je pojavila resna žilna okluzija, vključno s kardiovaskularnimi, cerebrovaskularnimi in perifernimi žilnimi dogodki in venskimi trombotičnimi dogodki. Dogodki so se pojavili pri bolnikih z dejavniki kardiovaskularnega tveganja in brez njih, vključno z bolniki, starimi 50 let ali manj. Neželeni učinki arterijske okluzije so bili pogostejši pri starejših bolnikih in pri bolnikih z ishemijo, hipertenzijo, sladkorno boleznijo ali hiperlipidemijo v anamnezi.

V preskušanju PACE 2. faze (glejte poglavje 5.1) z najmanj 64 meseci spremljanja so se arterijski kardiovaskularni, cerebrovaskularni in periferni vaskularni okluzivni neželeni učinki (pogostost v povezavi z zdravljenjem) pojavili pri 13 %, 9 % in 11 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig. Na splošno so se neželeni učinki arterijske okluzije pojavili pri 25 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig v preskušanju PACE 2. faze, pri čemer so se resni neželeni učinki pojavili pri 20 % bolnikov. Pri nekaterih bolnikih so se pojavili dogodki več kot ene vrste. Mediana časa do pojava prvih kardiovaskularnih, cerebrovaskularnih in perifernih vaskularnih arterijskih okluzivnih neželenih učinkov je bila 351, 611 oziroma 605 dni v preskušanju PACE. Pri 6 % bolnikov so se pojavile venske trombembolične reakcije (pogostost v povezavi z zdravljenjem).

V preskušanju OPTIC 2. faze (glejte poglavje 5.1) z mediano spremljanja 77,9 meseca spremljanja so se arterijski kardiovaskularni, cerebrovaskularni in periferni vaskularni okluzivni neželeni učinki (pogostost v povezavi z zdravljenjem) pojavili pri 5,3 %, 4,3 % in 4,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig (45 mg kohorta). Na splošno so se neželeni učinki arterijske okluzije pojavili pri 13,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Iclusig (45 mg kohorta), pri čemer so se resni neželeni učinki pojavili pri 8,5 % bolnikov (45 mg kohorta). Mediana časa do pojava prvih kardiovaskularnih, cerebrovaskularnih in perifernih vaskularnih arterijskih okluzivnih neželenih učinkov je bila 473, 356 oziroma 108 dni v preskušanju OPTIC. Od 94 bolnikov preskušanja OPTIC se je pri enem bolniku pojavila venska trombembolična reakcija.

V preskušanju PhALLCON 3. faze (glejte poglavje 5.1) z mediano spremljanja 20,43 meseca so se kardiovaskularni, cerebrovaskularni in periferni vaskularni okluzivni neželeni učinki (pogostnost v povezavi z zdravljenjem) pojavili pri 1,2 %, 0,6 % oziroma 0,6 % bolnikov, zdravljenih s ponatinibom v kombinaciji s kemoterapijo. Venski trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, ki so v preskušanju PhALLCON prejemali ponatinib v kombinaciji s kemoterapijo.

Mielosupresija

V študiji PACE so pri vseh skupinah bolnikov pogosto poročali o mielosupresiji. Pogostnost trombocitopenije, nevtropenije in anemije 3. ali 4. stopnje je bila pogostejša pri bolnikih z AP-KML in BP-KML/Ph+ ALL, kot pri bolnikih s CP-KML (glejte preglednico 11). O mielosupresiji so poročali pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi laboratorijskimi vrednostmi, pa tudi pri bolnikih z obstoječimi laboratorijskimi nenormalnostmi.

Ukinitev zdravljenja zaradi mielosupresije je bila redka (trombocitopenija 4 %, nevtropenija in anemija po < 1 %).

O dogodkih mielosupresije so poročali pri 83 % bolnikov, zdravljenih s ponatinibom v preskušanju PhALLCON, pri 63 % bolnikov, zdravljenih s ponatinibom v preskušanju OPTIC (45 mg kohorta), ter pri 60 % bolnikov, zdravljenih s ponatinibom v preskušanju PACE.

Hepatotoksičnost

Dogodki hepatotoksičnosti so se pojavili pri 64 % bolnikov, ki so prejemali ponatinib v kombinaciji s kemoterapijo v preskušanju PhALLCON, pri 28 % bolnikov, zdravljenih s ponatinibom v preskušanju OPTIC (45 mg kohorta), ter pri 30 % bolnikov, zdravljenih s ponatinibom v preskušanju PACE (glejte poglavje 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci tirozin-kinaze BCR-ABL1 so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glej poglavje 4.4).

Hudi neželeni učinki na koži (SCARs - severe cutaneous adverse reactions)

Pri nekaterih zaviralcih tirozin-kinaze BCR-ABL so poročali o hudih učinkih na koži (kot je Stevens-Johnsonov sindrom). Bolnike je treba opozoriti, da naj nemudoma poročajo o domnevnih neželenih učinkih na koži, zlasti če so povezani z mehurji, lupljenjem, poškodbami sluznice ali sistemskimi simptomi.

Preglednica 11 Pojavnost klinično pomembnih laboratorijskih nenormalnosti 3./4. stopnje* pri

≥ 2 % bolnikov v vsaki skupini bolezni iz preskušanja 2. faze (N = 449): najmanj 64 mesecev spremljanja za vse bolnike

Pediatrična populacija

Varnost ponatiniba v monoterapiji pri pediatričnih bolnikih je bila ocenjena v odprti študiji 1./2. faze z eno skupino, v katero je bilo vključenih 61 pediatričnih udeležencev (starih od ≥ 1 do < 18 let) z recidivno ali refraktarno levkemijo, limfomi ali čvrstimi tumorji (glejte poglavje 5.1). Opaženi varnostni profil ponatiniba v monoterapiji pri pediatričnih bolnikih je na splošno konsistenten s tistim, ki so ga opazili pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Iz kliničnih preskušanj poročajo o izoliranih poročilih nenamernega prevelikega odmerjanja. Enkratni odmerki 165 mg in ocenjen odmerek 540 mg pri dveh bolnikih niso povzročili klinično pomembnih neželenih učinkov. Večkratni odmerki po 90 mg na dan v obdobju 12 dni so pri bolnikih povzročili pljučnico, sistemski vnetni odziv, atrijsko fibrilacijo in asimptomatski, zmerni perikardni izliv.

Zdravljenje je bilo prekinjeno, zdravilo Iclusig pa je bilo ponovno uvedeno z odmerkom 45 mg enkrat na dan, ko je dogodek izzvenel. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Iclusig je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.