Sorafenib Pharmascience 200 mg filmsko obložene tablete

Karcinom jetrnih celic

Zdravilo Sorafenib Pharmascience je indicirano za zdravljenje bolnikov s karcinomom jetrnih celic (glejte poglavje 5.1).

Karcinom ledvičnih celic

Zdravilo Sorafenib Pharmascience je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z interferonom alfa ali interlevkinom-2 neuspešno ali pa tako zdravljenje za njih ni primerno.

Zdravljenje z zdravilom Sorafenib Pharmascience mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Sorafenib Pharmascience za odrasle je 400 mg sorafeniba (dve tableti po 200 mg) dvakrat na dan (kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 800 mg).

Zdravljenje traja tako dolgo, dokler je opažena njegova klinična korist oziroma dokler se ne pojavijo nesprejemljivi neželeni učinki.

Prilagajanje odmerjanja

Ob sumu na pojav neželenih učinkov zdravila je treba zdravljenje začasno prenehati ali zmanjšati odmerek sorafeniba.

Če je treba odmerek zdravila Sorafenib Pharmascience zmanjšati med zdravljenjem karcinoma jetrnih celic in napredovalega karcinoma ledvičnih celic, ga je treba zmanjšati na dve tableti po 200 mg sorafeniba enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Sorafenib Pharmascience pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejša populacija

Starejšim bolnikom (starim več kot 65 let) odmerka zdravila ni treba prilagajati.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka zdravila ni treba prilagajati. Podatkov o bolnikih, ki potrebujejo dializo, ni na voljo (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s tveganjem za motnje v delovanju ledvic se priporoča spremljanje ravnovesja tekočin in elektrolitov.

Okvara jeter

Bolnikom z blago do zmerno hudo okvaro jeter (Child Pugh razred A ali B) odmerka zdravila ni treba prilagajati. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh razred C) ni na voljo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Priporočljivo je, da se sorafenib jemlje brez ali z manjšo količino hrane oziroma zmerno mastnim obrokom hrane. Če namerava bolnik zaužiti mastno hrano, mora zdravilo vzeti najmanj eno uro pred obrokom ali dve uri po njem. Tablete je treba zaužiti z vodo (kozarec vode).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Toksičnost za kožo

Najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s sorafenibom so kožne reakcije na dlaneh in podplatih (palmarno-plantarna eritrodisestezija) in izpuščaji. Po CTC (Common Toxicitiy Criteria) so 1. in 2. stopnje in se ponavadi pojavijo v prvih šestih tednih zdravljenja s sorafenibom. Ukrepi pri teh kožnih reakcijah lahko vključujejo lokalno zdravljenje za lajšanje simptomov, začasno prenehanje zdravljenja in/ali spremembo odmerka sorafeniba, v hudih in trdovratnih primerih pa je treba trajno prenehati zdravljenje s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Hipertenzija

Pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, so opazili povečano incidenco arterijske hipertenzije. Ponavadi je bila blaga do zmerno huda, pojavila se je na začetku zdravljenja s sorafenibom; za zdravljenje so zadostovali standardni antihipertenzivi. Krvni tlak je treba redno spremljati in ga, če je to potrebno, uravnavati v skladu s standardno klinično prakso. V primeru hude ali trdovratne hipertenzije oziroma hipertenzivne krize, kljub ustreznemu antihipertenzivnemu zdravljenju, je treba trajno prenehati zdravljenje s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba inhibitorjev poti vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF - Vascular endothelial growth) pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo sorafeniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Hipoglikemija

Med zdravljenjem s sorafenibom so poročali o zmanjšanih vrednostih glukoze v krvi, ki so bile v nekaterih primerih klinično simptomatske in so zahtevale zdravljenje v bolnišnici zaradi izgube zavesti. Če se pojavi simptomatska hipoglikemija, je treba zdravljenje s sorafenibom začasno prekiniti. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je treba redno preverjati vrednosti glukoze v krvi, da se oceni, ali je treba prilagoditi odmerke antidiabetikov.

Krvavitve

Med zdravljenjem s sorafenibom se lahko zveča tveganje za krvavitve. Kadar je zaradi krvavitev potrebna zdravniška pomoč, se priporoča trajno prenehanje zdravljenja s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Srčna ishemija in/ali infarkt

V randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi študiji (študija 1, glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčne ishemije/infarkta, ki se je pojavila med zdravljenjem, v skupini bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, večja (4,9 %) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (0,4 %). V študiji 3 (glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčne ishemije/infarkta, ki se je pojavila med zdravljenjem,

2,7 % pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, in 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V ti dve študiji niso bili vključeni bolniki z nestabilno boleznijo koronarnih arterij ali nedavno prebolelim srčnim infarktom. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi srčna ishemija in/ali infarkt, je treba razmisliti o začasnem ali trajnem prenehanju zdravljenja s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Podaljšanje intervala QT

Sorafenib podaljša interval QT/QTc (glejte poglavje 5.1), kar lahko zveča tveganje za pojav ventrikularnih aritmij. Pri uporabi sorafeniba je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo ali pri katerih se lahko podaljša interval QTc, kot npr. pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, bolnikih zdravljenih z velikimi skupnimi odmerki antraciklinskih antibiotikov, bolnikih, ki jemljejo določene antiaritmike ali druga zdravila, ki podaljšajo interval QT in bolnikih z motnjami elektrolitskega ravnovesja kot so hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija. Kadar se sorafenib uporablja pri teh bolnikih, je treba med zdravljenjem redno spremljati elektrokardiogram in vrednosti elektrolitov (magnezij, kalij, kalcij).

Gastrointestinalna perforacija

Pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, so občasno (pri manj kot 1 % bolnikov) poročali o gastrointestinalni perforaciji. V nekaterih primerih gastrointestinalna perforacija ni bila povezana s prisotnim intraabdominalnim tumorjem. Zdravljenje s sorafenibom je treba prekiniti (glejte poglavje 4.8).

Okvara jeter

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh razred C) ni na voljo. Ker se sorafenib izloča predvsem skozi jetra, se lahko pri bolnikih s hudo okvaro jeter zveča izpostavljenost sorafenibu (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Sočasna uporaba varfarina

Med zdravljenjem s sorafenibom so pri nekaterih bolnikih, ki so jemali varfarin, poročali o posameznih primerih krvavitev ali zvečanju internacionalnega normaliziranega razmerja (INR – International Normalized Ratio). Bolnike, ki sočasno jemljejo varfarin ali fenprokumon, je treba redno spremljati glede sprememb protrombinskega časa, vrednosti INR ali pojava klinično pomembnih krvavitev (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zapleti pri celjenju ran

Uradnih študij o vplivu sorafeniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, pri katerih je načrtovan velik kirurški poseg se kot previdnostni ukrep priporoča začasno prenehanje zdravljenja s sorafenibom. Kliničnih izkušenj glede ponovne uvedbe zdravljenja po velikem kirurškem posegu, je malo. Zato mora odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja s sorafenibom po velikem kirurškem posegu temeljiti na klinični oceni ustreznosti celjenja ran.

Starejša populacija

Poročali so o primerih odpovedi ledvic. Priporoča se spremljanje delovanja ledvic. Medsebojno delovanje zdravil

Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi sorafeniba in učinkovin, ki se presnavljajo/izločajo predvsem z UGT1A1 (npr. irinotekan) ali UGT1A9 (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi sorafeniba in docetaksela (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba neomicina ali drugih antibiotikov, ki v večji meri vplivajo na črevesno floro, lahko zmanjša biološko uporabnost sorafeniba (glejte poglavje 4.5). Zato je pred začetkom zdravljenja z antibiotiki treba upoštevati tveganje za zmanjšanje plazemske koncentracije sorafeniba.

O večji umrljivosti so poročali pri bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom pljuč, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s platinovimi spojinami. V dveh randomiziranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč je bil v podskupini bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom pljuč, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom, razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,81 (95-% IZ 1,19; 2,74), pri zdravljenju s sorafenibom v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom pa 1,22 (95-% IZ 0,82; 1,80). Noben od posameznih vzrokov smrti ni izstopal, vendar pa so pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s platinovimi spojinami, opazili večjo pogostnost neželenih učinkov kot so odpoved dihanja, krvavitve in okužbe.

Za bolezen specifična opozorila

Karcinom ledvičnih celic

V klinično študijo III. faze pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic (glejte podatke o študiji 1 v poglavju 5.1) niso bili vključeni bolniki z velikim tveganjem glede na prognostične kriterije MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center); razmerje med koristmi in tveganji pri teh bolnikih ni bilo ocenjeno.

Sindrom tumorske lize

V spremljanju v obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, poročali o nekaj smrtnih primerih sindroma tumorske lize. Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize so veliko tumorsko breme, obstoječa kronična okvara ledvic, oligurija, dehidracija, hipotenzija in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih takoj zdraviti, kot je to klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.

Informacije o pomožnih snoveh

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Induktorji presnovnih encimov

Uporaba rifampicina pet dni pred uporabo enkratnega odmerka sorafeniba zmanjša AUC sorafeniba v

povprečju za 37 %. Drugi induktorji aktivnosti encima citokroma CYP3A4 in/ali glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, znana tudi kot šentjanževka, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in deksametazon), lahko zvečajo presnovo sorafeniba in tako zmanjšajo njegovo koncentracijo.

Inhibitorji CYP3A4

Ketokonazol, močan inhibitor CYP3A4, ki so ga zdravi moški prostovoljci prejemali sedem dni enkrat na dan, ni vplival na povprečno AUC enkratnega 50-miligramskega odmerka sorafeniba. Ti podatki kažejo, da so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba in inhibitorjev CYP3A4 malo verjetne.

Substrati CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9

Sorafenib je in vitro približno enako močno inhibiral CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9. V kliničnih farmakokinetičnih študijah, sočasna uporaba sorafeniba v odmerku 400 mg dvakrat na dan s ciklofosfamidom, substratom CYP2B6 ali paklitakselom, substratom CYP2C8, ni povzročila klinično pomembne inhibicije. Ti podatki kažejo, da sorafenib v priporočenih odmerkih 400 mg dvakrat na dan in vivo verjetno ne inhibira CYP2B6 in CYP2C8.

Sočasno zdravljenje s sorafenibom in varfarinom, substratoma CYP2C9, ne vpliva na povprečno vrednost PT-INR v primerjavi s placebom. Zato se lahko pričakuje, da je tveganje za klinično pomembno in vivo inhibicijo CYP2C9 s sorafenibom zelo majhno. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali fenprokumon, je treba redno spremljati vrednosti INR (glejte poglavje 4.4).

Substrati CYP3A4, CYP2D6 in CYP2C19

Sočasna uporaba sorafeniba in midazolama, dekstrometorfana ali omeprazola, ki so substrati citokromov CYP3A4, CYP2D6 oziroma CYP2C19, ne vpliva na izpostavljenost tem snovem. To kaže, da sorafenib niti ne inhibira niti ne inducira naštetih izoencimov citokroma P450. Zaradi tega so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba s substrati omenjenih encimov malo verjetne.

Substrati UGT1A1 in UGT1A9

Sorafenib je in vitro inhibiral glukuronidacijo preko UGT1A1 in UGT1A9. Klinični pomen te ugotovitve ni znan (glejte nadaljevanje in poglavje 4.4).

In vitro študije indukcije CYP encimov

Aktivnost CYP1A2 in CYP3A4 se po uporabi sorafeniba in vitro na gojenih humanih jetrnih celicah ni spremenila, kar kaže, da je malo verjetno, da bi sorafenib induciral CYP1A2 in CYP3A4.

P-gp substrati

Pokazalo se je, da sorafenib in vitro inhibira prenos beljakovine P-glikoprotein (P-gp). Pri sočasni

uporabi sorafeniba, zvečanja plazemske koncentracije P-gp substrata, kot je digoksin, ni možno izključiti.

Sočasno jemanje z drugimi učinkovinami z delovanjem na novotvorbe

V kliničnih študijah so sorafenib uporabljali sočasno z več drugimi učinkovinami z delovanjem na novotvorbe (gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel in ciklofosfamid), v običajnih odmerkih. Sorafenib klinično pomembno ni vplival na farmakokinetiko gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ali ciklofosfamida.

Paklitaksel in karboplatin

• Uporaba paklitaksela (odmerek 225 mg/m²) in karboplatina (AUC = 6) s sorafenibom (odmerek

  < 400 mg dvakrat na dan), s 3-dnevnimi prekinitvami v odmerjanju sorafeniba (dva dni pred in na dan aplikacije k o m b i n a c i j e paklitaksela in karboplatina), ni pokazala pomembnega vpliva na farmakokinetiko paklitaksela.

• Sočasna uporaba paklitaksela (odmerek 225 mg/m², enkrat na vsake tri tedne) in karboplatina

  (AUC = 6) s sorafenibom (odmerek 400 mg dvakrat na dan, brez prekinitev v odmerjanju sorafeniba) zveča izpostavljenost sorafenibu za 47 %, paklitakselu za 29 % in 6-OH paklitakselu za 50 %. Na farmakokinetiko karboplatina ne vpliva.

  Ti podatki kažejo, da odmerka ni treba prilagajati, če se paklitaksel in karboplatin uporabljata sočasno s sorafenibom, s 3-dnevnimi prekinitvami pri odmerjanju sorafeniba (dva dni pred in na dan aplikacije kombinacije paklitaksela in karboplatina). Klinično pomembno zvečanje izpostavljenosti sorafenibu in paklitakselu, pri sočasni uporabi s sorafenibom brez prekinitev v odmerjanju, ni znana.

  Kapecitabin

  Sočasna uporaba kapecitabina (odmerek 750 mg/m² – 1050 mg/m² dvakrat na dan, 1 – 14 dni vsakih 21 dni) s sorafenibom (odmerek 200 mg ali 400 mg dvakrat na dan, kontinuirana neprekinjena uporaba) ne kaže pomembne spremembe v izpostavljenosti sorafenibu, ampak 15 – 50 % zvečanje izpostavljenosti kapacitabinu in 0 – 52 % zvečanje izpostavljenosti 5-FU. Klinična pomembnost tega majhnega do zmernega zvečanja izpostavljenosti kapecitabinu in 5-FU, pri sočasni uporabi s sorafenibom, ni znana.

  Doksorubicin in irinotekan

  Med sočasno uporabo sorafeniba in doksorubicina se je AUC slednjega zvečala za 21 %. Med sočasno uporabo irinotekana, katerega aktivni presnovek SN-38 se nato presnovi prek UGT1A1, se AUC SN-38 zveča za 67 do 120 %, AUC irinotekana pa za 26 do 42 %. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 4.4).

  Docetaksel

  Sočasna uporaba docetaksela (odmerek 75 mg/m² ali 100 mg/m² v enkratnem odmerku vsakih 21 dni) in sorafeniba (odmerek 200 mg dvakrat na dan ali 400 mg dvakrat na dan od 2. do 19. dne enaindvajset dnevnega ciklusa s tridnevnimi prekinitvami pred uporabo docetaksela) zveča AUC docetaksela za 36 - 80 % in njegov ^Cmax ^{za 16 - 32 %. Pri sočasni uporabi sorafeniba in docetaksela je potrebna previdnost (glejte} poglavje 4.4).

  Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

  Neomicin

  Sočasna uporaba neomicina, nesistemskega protimikrobnega zdravila, ki se uporablja za eradikacijo črevesne flore, vpliva na enterohepatično presnovo sorafeniba (glejte poglavje 5.2, Biotransformacija in izločanje), kar zmanjša izpostavljenost sorafenibu. Pri zdravih prostovoljcih, ki so bili pet dni zdravljeni z neomicinom, se je povprečna izpostavljenost sorafenibu zmanjšala za 54 %. Učinkov ostalih antibiotikov niso preučevali, vendar so najverjetneje odvisni od njihovega delovanja na mikroorganizme z glukuronidazno aktivnostjo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi sorafeniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja in pojav malformacij (glejte poglavje 5.3). Sorafenib in njegovi presnovki so pri podganah prehajali skozi placento; pričakovati je, da sorafenib škodljivo deluje na plod. Sorafeniba se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno, po skrbnem pretehtanju nujnosti zdravljenja za mater in tveganja za plod.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.

Dojenje

Ni znano, ali se sorafenib izloča v materino mleko. Pri živalih so se sorafenib in/ali njegovi presnovki

izločali v mleko. Ker lahko sorafenib škoduje rasti in razvoju otroka (glejte poglavje 5.3), ženske med zdravljenjem s sorafenibom ne smejo dojiti.

Plodnost

Izsledki študij na živalih kažejo, da lahko sorafenib vpliva na sposobnost razmnoževanja tako pri samcih kot samicah (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Dokazov o vplivu sorafeniba na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev ni.

Najbolj pomembni resni neželeni učinki so bili srčni infarkt/ishemija, gastrointestinalna perforacija, hepatitis zaradi zdravil, krvavitve in hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najpogostejši neželeni učinki so bili driska, utrujenost, alopecija, okužba, kožne reakcije na dlaneh in podplatih (kar ustreza sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po klasifikaciji MedDRA) in izpuščaj.

Neželeni učinki, ki so se pojavili v več kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja, so našteti v spodnji preglednici 1 po organskih sistemih (po klasifikaciji MedDRA) in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v različnih kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja

Organski sistem

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti

suha koža, izpuščaji, alopecija, kožne reakcije na dlaneh in podplatih**, rdečina, srbenje

Pogosti

keratoakantom/ ploščatocelični karcinom kože, eksfoliantni dermatitis, akne,

luščenje kože, hiperkeratoza

Občasni

zvečanje vrednosti bilirubina in zlatenica, holecistitis, holangitis

ekcem,

multiformni eritem

Redki

hepatitis zaradi zdravil*

dermatitis zaradi obsevanja, Stevens-Johnsonov sindrom, levkocito-klastični vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza*

Neznana pogostnost

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva Bolezni sečil

Motnje reprodukcije in dojk Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Preiskave

artralgija

utrujenost, bolečine (v ustih, trebuhu in kosteh, bolečina v predelu tumorja in glavobol), zvišana telesna temperatura zmanjšanje telesne mase, zvečanje vrednosti amilaz v krvi, zvečanje vrednosti lipaz

mialgija, mišični spazmi

ledvična odpoved, proteinurija erektilna disfunkcija

astenija,

gripi podobno bolezensko stanje,

vnetje sluznice

prehodno zvečanje vrednosti transaminaz

ginekomastija

prehodno zvečanje vrednosti alkalne fosfataze v krvi, nenormalna vrednost INR, nenormalna vrednost protrombina

rabdomioliza

nefrotski sindrom

* Neželeni učinki lahko ogrozijo življenje ali povzročijo smrt. Ti dogodki se pojavljajo občasno ali celo manj pogosto kot občasno.

** Kožne reakcije na dlaneh in podplatih ustrezajo sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po klasifikaciji MedDRA.

° O primerih so poročali v obdobju trženja zdravila.

Dodatni podatki o izbranih neželenih učinkih

Kongestivno srčno popuščanje

V kliničnih študijah pod pokroviteljstvom farmacevtskega podjetja, so o kongestivnem srčnem popuščanju kot neželenem učinku poročali pri 1,9 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (N=2276). V študiji 11213 (karcinom ledvičnih celic) so poročali o kongestivnem srčnem popuščanju pri 1,7 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 100554 (karcinom jetrnih celic) so o teh učinkih poročali pri 0,99 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Dodatne informacije o posebnih skupinah bolnikov

V kliničnih preskušanjih so se nekateri neželeni učinki kot na primer kožne reakcije na dlaneh in podplatih, driska, alopecija, zmanjšanje telesne mase, hipertenzija, hipokalciemija in keratoakantom/ploščatocelični karcinom kože pojavljali pogosteje pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice kot pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic ali karcinomom jetrnih celic.

Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnikih s karcinomom jetrnih celic (študija 3) in karcinomom ledvičnih celic (študija 1)

Zelo pogosto so poročali o zvečanih vrednostih lipaz in amilaz. V študiji 1 (karcinom ledvičnih celic) so se vrednosti lipaz zvečale na 3. ali 4. stopnjo po CTCAE pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 7 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 (karcinom jetrnih celic) pa pri 9 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 9 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Vrednosti amilaz so se v študiji 1 zvečale na 3. ali 4. stopnjo po CTCAE pri 1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 2 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Klinični pankreatitis se je v študiji 1 pojavil pri dveh od 451 bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (4. stopnje po CTCAE), v študiji 3 pri enem od 297 bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (2. stopnje po CTCAE), in v študiji 1 pri enem od 451 bolnikov, ki so prejemali placebo (2. stopnje po CTCAE).

Laboratorijsko so zelo pogosto ugotovili hipofosfatemijo: v študiji 1 se je pojavila pri 45 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 12 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 35 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 11 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Hipofosfatemija

3. stopnje po CTCAE (1 mg/dl do 2 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 13 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 1 se v nobeni skupini bolnikov ni pojavila hipofosfatemija 4. stopnje po CTCAE (< 1 mg/dl), v študiji 3 pa se je pojavila pri enem bolniku v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo. Vzrok hipofosfatemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan.

Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav 3. ali 4. stopnje po CTCAE (limfopenija in nevtropenija) so se pojavile pri ≥ 5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom.

O hipokalciemiji so v študiji 1 poročali pri 12 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom v primerjavi s 7,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 26,5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom v primerjavi s 14,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini poročil je bila hipokalciemija nizke stopnje (1. in 2. stopnje po CTCAE). Hipokalciemija 3. stopnje po CTCAE (6,0 mg/dl – 7,0 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 0,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa se je pojavila pri 1,8 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 1,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Hipokalciemija 4. stopnje po CTCAE (< 6,0 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom,

in pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa se je pojavila pri 0,4 % bolnikov, ki so se

zdravili s sorafenibom, in pri 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Vzrok hipokalciemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan.

V študijah 1 in 3 so opazili zmanjšanje vrednosti kalija pri 5,4 % in 9,5 % bolnikov, ki so se zdravili s

sorafenibom, oziroma 0,7 % in 5,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini poročil je bila hipokaliemija nizke stopnje (1. stopnje po CTCAE). V teh študijah se je hipokaliemija 3. stopnje po CTCAE pojavila pri 1,1 % in 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, oziroma pri 0,2

% in 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Poročil o hipokaliemiji 4. stopnje po CTCAE ni bilo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pri prevelikem odmerjanju sorafeniba ni specifičnega zdravljenja. V kliničnih preskušanjih je bil največji odmerek sorafeniba 800 mg dvakrat na dan. Neželeni učinki, ki so se pojavili po zaužitju največjega odmerka, so bili predvsem driska in kožne spremembe. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba zdravljenje s sorafenibom prenehati in začeti z ustreznim podpornim zdravljenjem, če je potrebno.