KEYTRUDA 395 mg raztopina za injiciranje

Pembrolizumab
A*

Zaviralci PD-1/PDL–1 (receptor programirane celične smrti 1/ligand 1)Monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

A* - Zdravila za ambulantno zdravljenje, razvrščena na seznam ambulantnih zdravil z omejitvijo predpisovanja

Režim izdajanja

H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah.

Omejitve predpisovanja

1.1. Kot samostojno zdravljenje za zdravljenje odraslih z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom. 1.2. Kot samostojno zdravljenje za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju IIB, IIC ali III, in sicer po popolni kirurški odstranitvi. 1.3. V kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje platino, za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno zdravljenje za adjuvantno zdravljenje odraslih z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni. 1.4. Kot samostojno zdravljenje za adjuvantno zdravljenje odraslih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni po popolni kirurški odstranitvi …

Več…

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

KEYTRUDA 395 mg raztopina za injiciranje

Sestava

pembrolizumab 395 mg / 1 viala

Farmacevtska oblika

raztopina za injiciranje

Imetnik dovoljenja

MERCK SHARP & DOHME B.V.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

3. 9. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - KEYTRUDA 395 mg

Indikacije

Melanom

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 12 let ali več, z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom.

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za adjuvantno zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 12 let ali več, z melanomom v stadiju IIB, IIC ali III, in sicer po popolni kirurški odstranitvi (glejte poglavje 5.1).

Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC – non-small cell lung carcinoma)

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje platino, indicirano za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno zdravljenje za adjuvantno zdravljenje odraslih z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni (glede kriterijev izbire glejte poglavje 5.1).

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za adjuvantno zdravljenje odraslih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni po popolni kirurški odstranitvi in kemoterapiji na osnovi platine (glede kriterijev izbire glejte poglavje 5.1).

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS – tumour proportion score) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK.

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK.

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih.

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije. Bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje.

Maligni mezoteliom plevre (MPM – malignant pleural mesothelioma)

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja pri odraslih z neoperabilnim neepiteloidnim malignim mezoteliomom plevre.

Klasični Hodgkinov limfom (cHL - classical Hodgkin lymphoma)

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 12 let ali več, s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom, pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT - autologous stem cell transplant) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja.

Urotelijski rak

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji z enfortumab vedotinom indicirano za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju po radikalni cistektomiji za adjuvantno zdravljenje pri odraslih z operabilnim mišično invazivnim rakom sečnega mehurja (MIBC - muscle invasive bladder cancer), ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin.

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji z enfortumab vedotinom indicirano za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih.

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin, in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS) (glejte poglavje 5.1).

Ploščatocelični rak glave in vratu (HNSCC – head and neck squamous cell carcinoma)

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za neoadjuvantno zdravljenje operabilnega lokalno napredovalega ploščatoceličnega raka glave in vratu, in v nadaljevanju kot adjuvantno zdravljenje v kombinaciji z radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega, ter nato kot samostojno zdravljenje pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1.

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega

ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1 (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino (glejte poglavje 5.1).

Rak ledvičnih celic (RCC – renal cell carcinoma)

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji z aksitinibom indicirano za prvo linijo zdravljenja

napredovalega raka ledvičnih celic pri odraslih (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji z lenvatinibom indicirano za prvo linijo zdravljenja

napredovalega raka ledvičnih celic pri odraslih (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za adjuvantno zdravljenje odraslih z rakom ledvičnih celic s povišanim tveganjem za ponovitev bolezni po nefrektomiji, ali po nefrektomiji in kirurški odstranitvi metastatskih lezij (glede kriterijev izbire glejte poglavje 5.1).

Raki z visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H - microsatellite instability-high) ali s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja pri podvojevanju DNA (dMMR - mismatch repair deficient)

Kolorektalni rak (CRC – colorectal cancer)

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih z MSI-H ali

dMMR kolorektalnim rakom v naslednjih terapevtskih okoliščinah:

prva linija zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka;
zdravljenje neoperabilnega ali metastatskega kolorektalnega raka po predhodnem kombiniranem zdravljenju, ki je temeljilo na fluoropirimidinu.

Ne-kolorektalni raki

Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje MSI-H ali dMMR tumorjev pri odraslih z:
napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, pri katerih je bolezen napredovala med ali po predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje;
neoperabilnim ali metastatskim rakom želodca, tankega črevesa ali biliarnega trakta, pri katerih

je bolezen napredovala med ali po vsaj enem predhodnem zdravljenju.

Rak požiralnika

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoterapijo s platino in fluoropirimidinom indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega raka požiralnika pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10 (glejte poglavje 5.1).

Trojno negativen rak dojk (TNBC - triple negative breast cancer)

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoterapijo za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno adjuvantno zdravljenje po kirurškem posegu, indicirano za zdravljenje odraslih z lokalno napredovalim trojno negativnim rakom dojk ali trojno negativnim rakom dojk v zgodnjem stadiju z visokim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje lokalno ponovljenega neoperabilnega ali metastatskega trojno negativnega raka dojk pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10 in predhodno niso prejeli kemoterapije za metastatsko bolezen (glejte poglavje 5.1).

Rak endometrija (EC – endometrial carcinoma)

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja primarno napredovalega ali ponovljenega raka endometrija pri odraslih, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje.

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji z lenvatinibom indicirano za zdravljenje napredovalega ali ponovljenega raka endometrija pri odraslih z napredovalo boleznijo med ali po predhodnem zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje.

Rak materničnega vratu

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoradioterapijo (zdravljenje z zunanjim obsevanjem, ki mu sledi brahiterapija) indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega raka materničnega vratu v stadiju III - IVA po FIGO 2014 pri odraslih, ki niso prejeli predhodne definitivne terapije.

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega, indicirano za zdravljenje persistentnega, ponovljenega ali metastatskega raka materničnega vratu pri odraslih bolnicah, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1.

Adenokarcinom želodca ali gastroezofagealnega prehoda (GEJ - gastro-oesophageal junction)

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s trastuzumabom, fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki vključuje platino, indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega HER2-pozitivnega adenokarcinoma želodca ali gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1.

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki vključuje platino, indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega HER2-negativnega adenokarcinoma želodca ali gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1 (glejte poglavje 5.1).

Rak biliarnega trakta (BTC - biliary tract carcinoma)

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega raka biliarnega trakta pri odraslih.

Rak jajčnikov

Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s paklitakselom, z bevacizumabom ali brez njega, indicirano za zdravljenje na platino odpornega epitelijskega raka jajčnikov, jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma pri odraslih bolnicah, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1 in so prejele eno ali dve predhodni shemi sistemskega zdravljenja.

Odmerjanje

Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki specialisti z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Bolniki, ki prejemajo pembrolizumab intravensko, lahko preidejo na subkutani pembrolizumab ob naslednjem predvidenem odmerku. Bolniki, ki prejemajo pembrolizumab subkutano, lahko preidejo na intravenski pembrolizumab ob naslednjem predvidenem odmerku.

Testiranje PD-L1

Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1 tumorja potrditi z validirano preiskavo (glejte poglavja 4.1, 4.4, 4.8 in 5.1).

Testiranje MSI/MMR

Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na

podlagi MSI-H/dMMR statusa tumorja potrditi z validirano preiskavo (glejte poglavji 4.1 in 5.1). Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje pri odraslih in pri mladostnikih z melanomom ali cHL, starih 12 let ali več in s telesno maso več kot 40 kg, je bodisi:

395 mg na 3 tedne v subkutani injekciji, ki traja 1 minuto, ali
790 mg na 6 tednov v subkutani injekciji, ki traja 2 minuti.

Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravil (SmPC - Summary of Product Characteristics) sočasno uporabljenih zdravil.

Bolnike je treba z zdravilom KEYTRUDA zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (in do maksimalnega trajanja zdravljenja, če je le to določeno za indikacijo). Opaženi so bili netipični odgovori (tj. prehodno začetno povečanje velikosti tumorja ali majhne nove lezije v prvih nekaj mesecih zdravljenja, čemur je sledilo zmanjšanje tumorja). Pri klinično stabilnih bolnikih z začetnimi znaki napredovanja bolezni je zdravljenje priporočljivo nadaljevati, dokler napredovanje bolezni ni potrjeno.

Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma, NSCLC ali RCC, je treba zdravilo KEYTRUDA uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta.

Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje operabilnega NSCLC morajo bolniki neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in sicer 4 odmerke po 395 mg na 3 tedne ali 2 odmerka po 790 mg na 6 tednov ali do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 13 odmerkov po 395 mg na 3 tedne ali 7 odmerkov po 790 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov, povezanih z zdravilom KEYTRUDA kot neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA kot samostojnega zdravljenja za adjuvantno zdravljenje.

Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje bolnikov z MIBC, ki niso primerni za zdravljenje s cisplatinom, morajo bolniki neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji z enfortumab vedotinom, in sicer 3 odmerke po 395 mg na 3 tedne ali do napredovanja bolezni, ki izključuje radikalno cistektomijo, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA v kombinaciji z enfortumab vedotinom, in sicer 14 odmerkov po 395 mg na 3 tedne ali 7 odmerkov po 790 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje operabilnega lokalno napredovalega HNSCC morajo bolniki prejeti zdravilo KEYTRUDA neoadjuvantno kot samostojno zdravljenje, in sicer 2 odmerka po 395 mg na 3 tedne ali 1 odmerek po 790 mg ali do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA v kombinaciji z radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega, in sicer 3 odmerki po 395 mg na 3 tedne ali 2 odmerka po 790 mg na 6 tednov, čemur sledi samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA, in sicer 12 odmerkov po 395 mg na 3 tedne ali 6 odmerkov po 790 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov, povezanih s samostojnim zdravljenjem z zdravilom KEYTRUDA kot neoadjuvantnim zdravljenjem, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA v kombinaciji z radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega za adjuvantno zdravljenje.

Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje TNBC morajo bolniki neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in sicer 8 odmerkov po 395 mg na 3 tedne ali 4 odmerke po 790 mg na 6 tednov, ali do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 9 odmerkov po 395 mg na 3 tedne ali

5 odmerkov po 790 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov povezanih z zdravilom KEYTRUDA kot neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejemati zdravila KEYTRUDA kot samostojnega zdravljenja za adjuvantno zdravljenje.

Za lokalno napredovalega raka materničnega vratu morajo bolnice prejeti zdravilo KEYTRUDA sočasno s kemoradioterapijo, čemur sledi samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA. Zdravilo KEYTRUDA se lahko daje v odmerku 395 mg na 3 tedne ali 790 mg na 6 tednov do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali do 24 mesecev.

Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja (glejte tudi poglavje 4.4)

Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, kot je opisano v preglednici 1.

Preglednica 1: Priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom KEYTRUDA

imunsko pogojenineželeni učinki	izrazitost	prilagoditev zdravljenja
pnevmonitis	2. stopnja	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo nastopnjo 0-1*
pnevmonitis	3. ali 4. stopnja ali ponovnipnevmonitis 2. stopnje	trajno ukinite
kolitis	2. ali 3. stopnja	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo nastopnjo 0-1*
kolitis	4. stopnja ali ponovni kolitis3. stopnje	trajno ukinite
nefritis	2. stopnja skreatininom > 1,5- do ≤ 3-krat nad zgornjo normalno mejo (ZNM)	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo nastopnjo 0-1*
nefritis	≥ 3. stopnja s kreatininom > 3-kratnad ZNM	trajno ukinite
endokrinopatije	adrenalna insuficienca in hipofizitis2. stopnje	zadržite zdravljenje, dokler ni urejeno z nadomeščanjemhormonov

imunsko pogojenineželeni učinki	izrazitost	prilagoditev zdravljenja
	adrenalna insuficienca ali simptomatski hipofizitis 3. ali4. stopnjesladkorna bolezen tipa 1 povezana z ≥ 3. stopnjo hiperglikemije (glukoza > 250 mg/dlali > 13,9 mmol/l) ali s ketoacidozohipertiroidizem ≥ 3. stopnje	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1*Pri bolnikih z endokrinopatijami 3. ali4. stopnje, ki se izboljšajo na2. ali nižjo stopnjo in se uredijo z nadomeščanjem hormonov, se po predhodnem postopnem zmanjševanju odmerka kortikosteroida (če je potrebno) lahko razmisli o nadaljevanju uporabe pembrolizumaba, če je to indicirano. V nasprotnem primeru je treba zdravljenje ukiniti.
	hipotiroidizem	Hipotiroidizem je mogoče urejati z nadomestnim zdravljenjem brez prekinitveosnovnega zdravljenja.
hepatitisOPOMBA: Zaodmerjanje pri bolnikih z rakom ledvičnih celic, ki prejemajo pembrolizumab v kombinaciji z aksitinibom in imajo zvišane jetrne encime, glejte smernice za odmerjanje, ki so navedene v nadaljevanju.	2. stopnja z aspartat-aminotransferazo (AST) ali alanin-aminotransferazo (ALT) > 3- do 5-krat nad ZNM, ali s celokupnim bilirubinom > 1,5- do3-krat nad ZNM	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1*
	≥ 3. stopnja z AST ali ALT > 5-krat nad ZNM ali celokupnibilirubin > 3-krat nad ZNM	trajno ukinite
	v primeru metastaz v jetrih z zvišanjem AST ali ALT 2. stopnje glede na izhodišče, hepatitisa z zvišano AST ali ALT ≥ 50 %, kar traja ≥ 1 teden	trajno ukinite
kožne reakcije	3. stopnja ali v primeru suma na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ali toksično epidermalno nekrolizo(TEN)	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1*
kožne reakcije	4. stopnja ali potrjen SJS ali TEN	trajno ukinite
drugi imunsko pogojenineželeni učinki	glede na izrazitost in tip neželenega učinka (2. stopnja ali 3. stopnja)	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo nastopnjo 0-1*
	miokarditis 3. ali 4. stopnjeencefalitis 3. ali 4. stopnje Guillain-Barréjev sindrom 3. ali4. stopnje	trajno ukinite
	4. stopnje ali ponovljen 3. stopnje	trajno ukinite
prekrivajoči se sindrom miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis^†	2. stopnja	zadržite, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo nastopnjo 0-1^*
	3. ali 4. stopnja	trajno ukinite
z infuzijo povezane reakcije	3. ali 4. stopnja	trajno ukinite

imunsko pogojenineželeni učinki

izrazitost

prilagoditev zdravljenja

Opomba: Stopnje toksičnosti so navedene v skladu z verzijo 4.0 Terminološko poenotenih meril neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v4; “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0”).

* Če se z zdravljenjem povezani toksični učinek v 12 tednih po zadnjem odmerku zdravila KEYTRUDA ne zmanjša na stopnjo 0-1, ali če odmerjanja kortikosteroidov v 12 tednih ni mogoče zmanjšati na ≤ 10 mg prednizona ali ekvivalenta na dan, je treba zdravilo KEYTRUDA trajno ukiniti.

† Kaže se kot prekrivanje dveh ali vseh treh bolezenskih stanj. Za določitev priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom KEYTRUDA je treba upoštevati najvišjo stopnjo resnosti posameznega neželenega učinka po CTCAE.

Varnost ponovne uvedbe zdravljenja s pembrolizumabom pri bolnikih, pri katerih se je pojavil imunsko pogojeni miokarditis, ni znana.

Če v preglednici 1 ni navedeno drugače, je treba zdravilo KEYTRUDA, bodisi kot samostojno bodisi kot kombinirano zdravljenje, trajno ukiniti v primeru imunsko pogojenih neželenih učinkov 4. stopnje ali ponovitve takšnih neželenih učinkov 3. stopnje.

V primeru hematoloških toksičnih neželenih učinkov 4. stopnje je treba le pri bolnikih s cHL uporabo

zdravila KEYTRUDA zadržati, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1.

Zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji z aksitinibom pri raku ledvičnih celic

Za odmerjanje aksitiniba pri bolnikih z rakom ledvičnih celic, ki prejemajo zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji z aksitinibom, glejte SmPC za aksitinib. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več (glejte poglavje 5.1).

Vprimeru zvišanja jetrnih encimov pri bolnikih z rakom ledvičnih celic, zdravljenih z zdravilom

KEYTRUDA v kombinaciji z aksitinibom:

Če je ALT ali AST ≥ 3-krat nad ZNM, a < 10-krat nad ZNM, in celokupni bilirubin ob tem ni

≥ 2-krat nad ZNM, je treba zadržati uporabo tako zdravila KEYTRUDA kot aksitiniba, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1. Lahko se razmisli o zdravljenju s kortikosteroidi.

Po okrevanju je mogoče razmisliti o ponovni uvedbi enega samega zdravila ali zaporedoma obeh. V primeru ponovne uporabe aksitiniba se lahko razmisli o zmanjšanju odmerka v skladu s SmPC aksitiniba.
Če je ALT ali AST ≥ 10-krat nad ZNM, ali če je > 3-krat nad ZNM, in je ob tem celokupni bilirubin ≥ 2-krat nad ZNM, je treba trajno ukiniti tako zdravilo KEYTRUDA kot aksitinib in razmisliti o zdravljenju s kortikosteroidi.

Zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji z lenvatinibom

V primeru uporabe v kombinaciji z lenvatinibom je treba zdravljenje z enim ali obema zdraviloma prekiniti, kot je primerno. Uporabo lenvatiniba je treba zadržati, odmerek zmanjšati ali prenehati z uporabo, v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za lenvatinib, in sicer za kombinacijo s pembrolizumabom. Zmanjšanja odmerkov zdravila KEYTRUDA niso priporočena.

Bolniki, ki so zdravljeni z zdravilom KEYTRUDA, morajo prejeti kartico za bolnika in morajo biti obveščeni o tveganjih, povezanih z zdravljenjem z zdravilom KEYTRUDA (glejte tudi Navodilo za uporabo).

Posebne populacije bolnikov

Starejši

Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic zdravilo KEYTRUDA ni raziskano (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter zdravilo KEYTRUDA ni raziskano (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani, razen pri mladostnikih, starih 12 let ali več, z melanomom ali cHL. Priporočeni odmerek za mladostnike, stare 12 let ali več in s telesno maso 40 kg ali manj, ni bil določen (glejte poglavja 4.8,

5.1 in 5.2.

Način uporabe

Pomembno je preveriti nalepko viale in tako zagotoviti pripravo in uporabo pravilne, bolniku predpisane oblike zdravila (intravenske ali subkutane), da se zmanjša tveganje za napake pri uporabi zdravila.

Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje je namenjeno le za subkutano uporabo. Zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje se ne sme dajati intravensko.

Zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje se ne sme zamenjati z intravensko obliko pembrolizumaba in obratno, ker imata različne priporočene odmerke in poti uporabe.

Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje je namenjeno le za subkutano injiciranje v stegno ali trebuh.

Pred injiciranjem vzemite zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje iz hladilnika in ga pustite vsaj 30 minut, da doseže sobno temperaturo. Za navodila o uporabi in rokovanju z zdravilom KEYTRUDA raztopina za injiciranje pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Raztopino za injiciranje KEYTRUDA injicirajte v podkožno tkivo na stegnu ali trebuhu, pri čemer se izogibajte predelu 5 cm okrog popka. Zdravila ne injicirajte v kožo, ki je poškodovana, ranjena, podpluta, zabrazgotinjena, se lušči ali so na njej rdeče lise. Mesta injiciranja menjajte pri vsakem naslednjem injiciranju.

Med zdravljenjem z zdravilom KEYTRUDA raztopina za injiciranje ne dajajte drugih zdravil za subkutano uporabo na isto mesto kot zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje.

Če se zdravilo KEYTRUDA uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko

kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA dajati prvo.

Če se zdravilo KEYTRUDA uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z enfortumab vedotinom, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati po enfortumab vedotinu, kadar sta uporabljena na isti dan.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Posebna opozorila

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Ocena statusa PD-L1

Pri ocenjevanju statusa PD-L1 tumorja je pomembno izbrati dobro validirano in robustno

metodologijo, da bi čim bolj zmanjšali možnost lažno negativnih ali lažno pozitivnih določitev.

Imunsko pogojeni neželeni učinki

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili

med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Imunsko pogojeni neželeni učinki so se pojavili tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba. Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki prizadenejo več organskih sistemov, se lahko pojavijo hkrati.

V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide. Po izboljšanju na ≤ 1. stopnjo je treba začeti postopoma zmanjševati odmerek kortikosteroida v obdobju vsaj 1 meseca. Na podlagi maloštevilnih podatkov iz kliničnih študij se lahko pri bolnikih, pri katerih se imunsko pogojenih neželenih učinkov ne da obvladati z uporabo kortikosteroidov, razmisli o uporabi drugih sistemskih imunosupresivov.

Pembrolizumab se lahko začne znova uporabljati v 12 tednih po zadnjem odmerku zdravila KEYTRUDA, če se neželeni učinek zmanjša na ≤ 1. stopnjo in je bil odmerek kortikosteroida znižan na ≤ 10 mg prednizona ali ekvivalenta na dan.

Pembrolizumab je treba trajno ukiniti, če se kateri koli imunsko pogojeni neželeni učinek 3. stopnje znova pojavi oziroma če se pojavi toksičen imunsko pogojeni neželeni učinek 4. stopnje, razen v primeru endokrinopatij, ki so obvladljive z nadomeščanjem hormonov (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Podatki iz opazovalnih študij nakazujejo, da je pri bolnikih s predhodno obstoječo avtoimunsko boleznijo tveganje za imunsko pogojene neželene učinke po zdravljenju z zaviralcem imunskih kontrolnih točk lahko povečano v primerjavi s tveganjem pri bolnikih brez predhodno obstoječe avtoimunske bolezni. Poleg tega so bili zagoni osnovne avtoimunske bolezni pogosti, vendar večinoma blagi in obvladljivi.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o pnevmonitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov pnevmonitisa. V primeru suma na pnevmonitis je treba pnevmonitis potrditi z radiografskim slikanjem in izključiti druge vzroke. Za učinke, ki

so ≥ 2. stopnje, je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1-2 mg/kg/dan prednizona ali ekvivalenta, nato se jih postopno zmanjšuje); uporabo pembrolizumaba je treba v primeru pnevmonitisa 2. stopnje zadržati in jo v primeru pnevmonitisa 3., 4. stopnje ali ponovnega pnevmonitisa 2. stopnje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Imunsko pogojeni kolitis

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o kolitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov kolitisa in izključiti druge vzroke. Za učinke, ki

so ≥ 2. stopnje, je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1-2 mg/kg/dan prednizona ali

ekvivalenta, nato se jih postopno zmanjšuje); uporabo pembrolizumaba je treba v primeru kolitisa

2. ali 3. stopnje zadržati in jo v primeru kolitisa 4. ali ponovne 3. stopnje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2). Upoštevati je treba morebitno tveganje za perforacije v prebavilih.

Imunsko pogojeni hepatitis

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hepatitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede sprememb delovanja jeter (na začetku zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano glede na klinično oceno) in simptomov hepatitisa ter izključiti druge vzroke.

Uporabiti je treba kortikosteroide (začetni odmerek 0,5-1 mg/kg/dan (za učinke 2. stopnje) in

1-2 mg/kg/dan (za učinke ≥ 3. stopnje) prednizona ali ekvivalenta, nato se jih postopno zmanjšuje) in glede na izrazitost zvišanja jetrnih encimov uporabo pembrolizumaba zadržati ali pembrolizumab trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Imunsko pogojeni nefritis

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o nefritisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede sprememb delovanja ledvic in izključiti druge vzroke motenega delovanja ledvic. Za učinke, ki so ≥ 2. stopnje, je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1-2 mg/kg/dan

prednizona ali ekvivalenta, nato se jih postopno zmanjšuje), uporabo pembrolizumaba je treba glede

na izrazitost dviga kreatinina zadržati v primeru nefritisa 2. stopnje in jo v primeru nefritisa 3. ali

stopnje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Imunsko pogojene endokrinopatije

Med zdravljenjem s pembrolizumabom so poročali o hudih endokrinopatijah, vključno z adrenalno insuficienco, hipofizitisom, sladkorno boleznijo tipa 1, diabetično ketoacidozo, hipotiroidizmom in hipertiroidizmom.

V primeru imunsko pogojenih endokrinopatij bo morda potrebno dolgotrajno hormonsko nadomestno zdravljenje.

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o adrenalni insuficienci (primarni in sekundarni). Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali tudi o hipofizitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov adrenalne insuficience in hipofizitisa (vključno s hipopituitarizmom) in izključiti druge vzroke. Za zdravljenje adrenalne insuficience je treba uporabiti kortikosteroide in drugo nadomeščanje hormonov, kot je klinično indicirano. Uporabo pembrolizumaba je treba v primeru adrenalne insuficience ali hipofizitisa

2. stopnje zadržati, dokler stanje ni urejeno z nadomeščanjem hormonov. Uporabo pembrolizumaba je treba v primeru adrenalne insuficience ali simptomatskega hipofizitisa 3. ali 4. stopnje zadržati ali ukiniti. Po postopnem zmanjševanju odmerka kortikosteroida (če je potrebno), se lahko razmisli o nadaljevanju uporabe pembrolizumaba (glejte poglavje 4.2). Za zagotovitev ustreznega nadomeščanja hormonov je treba spremljati delovanje hipofize in vrednosti hormonov.

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o sladkorni bolezni tipa 1, vključno z diabetično ketoacidozo (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede hiperglikemije ali drugih znakov in simptomov sladkorne bolezni. Za sladkorno bolezen tipa 1 je treba uporabiti insulin in uporabo pembrolizumaba v primeru sladkorne bolezni tipa 1 povezane z ≥ 3. stopnjo hiperglikemije ali s ketoacidozo zadržati, dokler ni dosežena presnovna urejenost (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o motnjah delovanja ščitnice, ki vključujejo hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis. Pojavijo se lahko kadar koli med zdravljenjem. O hipotiroidizmu so pogosteje poročali pri bolnikih s HNSCC, ki so se predhodno zdravili z obsevanjem. Bolnike je treba spremljati glede sprememb delovanja ščitnice (na začetku zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano glede na klinično oceno) ter kliničnih znakov in simptomov motenj delovanja ščitnice. Hipotiroidizem je mogoče urejati z nadomestnim zdravljenjem brez prekinitve osnovnega zdravljenja in brez kortikosteroidov. Hipertiroidizem je mogoče obvladovati simptomatsko. Uporabo pembrolizumaba je treba v primeru hipertiroidizma ≥ 3. stopnje zadržati, dokler se ne izboljša na ≤ 1. stopnjo. Za zagotovitev ustreznega nadomeščanja hormonov je treba spremljati delovanje ščitnice in vrednosti hormonov.

Pri bolnikih z endokrinopatijami 3. ali 4. stopnje, ki se izboljšajo na 2. ali nižjo stopnjo in so urejene z nadomeščanjem hormonov, če je to indicirano, se po postopnem zmanjševanju odmerka kortikosteroida (če je potrebno) lahko razmisli o nadaljevanju uporabe pembrolizumaba. V nasprotnem primeru je treba zdravljenje ukiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o imunsko pogojenih hudih kožnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede hudih kožnih reakcij in izključiti druge vzroke. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba v primeru kožnih reakcij 3. stopnje, dokler se ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo, oziroma jo trajno ukiniti v primeru kožnih reakcij 4. stopnje in uporabiti kortikosteroide (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma (SJS) in toksične epidermalne nekrolize (TEN) (glejte poglavje 4.8). V primeru suma na SJS in TEN je treba uporabo pembrolizumaba zadržati, bolnika pa napotiti k ustreznemu specialistu na preiskave

in zdravljenje. V primeru potrditve SJS ali TEN je treba pembrolizumab trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Pri odločitvi glede uporabe pembrolizumaba pri bolnikih, ki so pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo imeli hude ali življenjsko nevarne kožne reakcije, je potrebna previdnost.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

V kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so poročali o naslednjih klinično pomembnih imunsko pogojenih neželenih učinkih: uveitisu, artritisu, miozitisu, miokarditisu, pankreatitisu, Guillain-Barréjevem sindromu, miasteničnem sindromu, hemolitični anemiji, sarkoidozi, encefalitisu, mielitisu, vaskulitisu, sklerozirajočem holangitisu, gastritisu, neinfektivnem cistitisu, hipoparatiroidizmu, perikarditisu in prekrivajočem se sindromu miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Glede na izrazitost in vrsto neželenega učinka je treba v primeru učinkov 2. ali 3. stopnje zadržati

uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide.

Pembrolizumab se lahko začne znova uporabljati v 12 tednih po zadnjem odmerku zdravila KEYTRUDA, če se neželeni učinek zmanjša na ≤ 1. stopnjo in je bil odmerek kortikosteroida zmanjšan na ≤ 10 mg prednizona ali ekvivalenta na dan.

Pembrolizumab je treba trajno ukiniti, če se kateri koli imunsko pogojeni neželeni učinek 3. stopnje znova pojavi oziroma če se pojavi imunsko pogojeni neželeni učinek 4. stopnje.

V primeru miokarditisa, encefalitisa ali Guillain-Barréjevega sindroma 3. ali 4. stopnje je treba pembrolizumab trajno ukiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Neželeni učinki, povezani s presaditvijo

Zavrnitev presadkov čvrstih organov

V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci PD-1, poročali o zavrnitvi presadkov čvrstih organov. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja s pembrolizumabom in tveganje za morebitno zavrnitev organa.

Zapleti alogenske presaditve krvotvornih matičnih celic (HSCT - Haematopoietic Stem Cell Transplant)

Alogenska HSCT po zdravljenju s pembrolizumabom

Pri bolnikih s cHL, pri katerih je bila po predhodnem zdravljenju s pembrolizumabom opravljena alogenska HSCT, so opažali primere bolezni presadka proti gostitelju (GVHD - graft-versus-host-disease) in venookluzivne bolezni jeter (VOD - veno-occlusive disease). Dokler ne bo na voljo več podatkov, je treba pri vsakem bolniku posebej skrbno pretehtati možne koristi HSCT in možno večje tveganje za pojav zapletov, povezanih s presaditvijo (glejte poglavje 4.8).

Alogenska HSCT pred zdravljenjem s pembrolizumabom

Pri bolnikih z alogensko HSCT v anamnezi so po zdravljenju s pembrolizumabom poročali o akutni GVHD, vključno s smrtno GVHD. Bolniki, pri katerih se je po postopku presaditve razvila GVHD, imajo lahko povečano tveganje za pojav GVHD po zdravljenju s pembrolizumabom. Pri bolnikih z alogensko HSCT v anamnezi je treba pretehtati korist zdravljenja s pembrolizumabom in tveganje za možni pojav GVHD.

Z infuzijo povezane reakcije

Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). V primeru z infuzijo povezanih reakcij 3. ali 4. stopnje je treba injiciranje ustaviti in pembrolizumab trajno ukiniti (glejte

poglavje 4.2). Bolniki z infuzijo povezanimi reakcijami 1. ali 2. stopnje lahko pembrolizumab še naprej prejemajo pod skrbnim nadzorom; razmisliti je treba o premedikaciji z antipiretikom in antihistaminikom.

Uporaba pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo

Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je treba pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo uporabljati previdno

po skrbni oceni možnih koristi in tveganj za posameznega bolnika (glejte poglavje 5.1).

Za bolezen specifični previdnostni ukrepi

Uporaba pembrolizumaba pri bolnikih z urotelijskim rakom, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki

je vključevala platino

Zdravniki morajo pred uvedbo zdravljenja s pembrolizumabom pri bolnikih z neugodnimi prognostičnimi dejavniki in/ali agresivnim potekom bolezni upoštevati zapozneli začetek delovanja pembrolizumaba. Pri urotelijskem raku so pri pembrolizumabu v 2 mesecih opažali večje število smrti kot pri kemoterapiji (glejte poglavje 5.1). Dejavnika, povezana z zgodnjimi smrtmi, sta bila hitro napredujoča bolezen med predhodnim zdravljenjem s platino in metastaze v jetrih.

Uporaba pembrolizumaba pri bolnikih z urotelijskim rakom, ki niso primerni za zdravljenje s

kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin, in pri katerih tumorji izražajo PD-L1 s CPS ≥ 10

Med izhodiščnimi in prognostičnimi značilnostmi bolezni v raziskovani populaciji študije KEYNOTE-052 je bil del bolnikov, primernih za kombinirano zdravljenje na podlagi karboplatina, za katere so korist zdravljenja ocenili v primerjalni študiji (KEYNOTE-361). V študiji KEYNOTE-361 so pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo v 6 mesecih po začetku zdravljenja opazili večje število smrti, čemur je sledila dolgoročna korist za preživetje (glejte poglavje 5.1). Ugotoviti ni bilo mogoče nobenih posebnih dejavnikov, povezanih z zgodnjimi smrtmi. Zdravniki morajo pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih z urotelijskim rakom, ki veljajo za primerne za kombinirano kemoterapijo na osnovi karboplatina, upoštevati zapozneli začetek delovanja pembrolizumaba. Študija KEYNOTE-052 je vključevala tudi bolnike, primerne za samostojno kemoterapijo, za katere podatki o randomizaciji niso na voljo. Poleg tega pri bolnikih šibkejšega zdravja (npr. ocena zmogljivosti 3 po ECOG lestvici), ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo,

podatkov o varnosti in učinkovitosti ni na voljo. Dokler takšnih podatkov ni, je treba pembrolizumab v tej populaciji uporabljati previdno, po skrbni oceni možnih koristi in tveganj za posameznega bolnika.

Uporaba pembrolizumaba za prvo linijo zdravljenja bolnikov z NSCLC

Na splošno je bila pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom opažena večja pogostnost neželenih učinkov kot pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom ali pri zdravljenju samo s kemoterapijo, kar odraža vpliv vsake od teh komponent zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Neposredna primerjava pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo in samostojnega zdravljenja s pembrolizumabom ni na voljo.

Pred začetkom zdravljenja predhodno nezdravljenih bolnikov z NSCLC, pri katerih tumorji izražajo PD-L1, morajo zdravniki upoštevati razmerje med koristmi in tveganji razpoložljivih možnosti zdravljenja (samostojno zdravljenje s pembrolizumabom ali pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo).

V študiji KEYNOTE-042 so pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo v 4 mesecih po začetku zdravljenja ugotovili več smrti, čemur pa je sledila dolgoročna korist za preživetje (glejte poglavje 5.1).

Uporaba pembrolizumaba za prvo linijo zdravljenja bolnikov s HNSCC

Na splošno je bila pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom opažena večja pogostnost neželenih učinkov kot pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom ali pri zdravljenju samo s kemoterapijo, kar odraža vpliv vsake od teh komponent zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja bolnikov s HNSCC, pri katerih tumorji izražajo PD-L1, morajo zdravniki

upoštevati razmerje med koristmi in tveganji razpoložljivih možnosti zdravljenja (samostojno

zdravljenje s pembrolizumabom ali pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo) (glejte poglavje 5.1).

Uporaba pembrolizumaba za zdravljenje bolnic z napredovalim ali ponovljenim MSI-H ali dMMR rakom endometrija

Neposredne primerjave uporabe pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom in samostojnega zdravljenja s pembrolizumabom ni na voljo. Pred začetkom zdravljenja bolnic z napredovalim ali ponovljenim MSI-H ali dMMR rakom endometrija morajo zdravniki pretehtati razmerje med koristmi in tveganji razpoložljivih možnosti zdravljenja (samostojno zdravljenje s pembrolizumabom ali pembrolizumab v kombinaciji z lenvatinibom).

Uporaba pembrolizumaba pri adjuvantnem zdravljenju bolnikov z melanomom

Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so opazili nagnjenost k povečani pogostnosti hudih in resnih neželenih učinkov. Podatkov o varnosti pembrolizumaba pri bolnikih, starih ≥ 75 let, ki so zdravilo prejemali zaradi adjuvantnega zdravljenja melanoma, je malo.

Uporaba pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom za prvo linijo zdravljenja bolnikov z rakom

ledvičnih celic

Če je bil pembrolizumab uporabljen z aksitinibom, so pri bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic poročali o pogostejših zvišanjih vrednosti ALT in AST 3. in 4. stopnje od pričakovanega (glejte poglavje 4.8). Jetrne encime je treba spremljati pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem. Lahko se razmisli o pogostejšem spremljanju jetrnih encimov, kot v primeru uporabe zdravil v okviru samostojnega zdravljenja. Za obe zdravili je treba upoštevati navodila za ukrepanje (glejte poglavje 4.2 in SmPC aksitiniba).

Uporaba pembrolizumaba za prvo linijo zdravljenja bolnikov z MSI-H/dMMR CRC

V študiji KEYNOTE-177 so bile pri zdravljenju s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo v prvih 4 mesecih zdravljenja večje stopnje ogroženosti za pojav dogodkov, s katerimi so ocenjevali celokupno preživetje, čemur je sledila dolgoročna korist za preživetje pri pembrolizumabu (glejte poglavje 5.1).

Uporaba pembrolizumaba za prvo linijo zdravljenja bolnikov z BTC

Holangitis in infekcije biliarnega trakta niso neobičajni pri bolnikih z BTC. O dogodkih, povezanih s holangitisom, so poročali v študiji KEYNOTE-966 v obeh zdravljenih skupinah (pri 11,2 % [n = 59] preiskovancev v skupini, ki je prejemala pembrolizumab in kemoterapijo, in pri 10,3 % [n = 55] preiskovancev v skupini, ki je prejemala placebo in kemoterapijo). Bolniki z biliarnimi opornicami in drenažami (n = 74) so imeli v študiji KEYNOTE-966 zvišano tveganje za holangitis in okužbe biliarnega trakta (39,4 % [n = 13] preiskovancev iz skupine, ki je prejemala pembrolizumab in kemoterapijo, v primerjavi z 29,3 % [n = 12] preiskovancev iz skupine, ki je prejemala placebo in kemoterapijo). Bolnike z BTC (predvsem tiste z biliarnimi opornicami) je treba pred uvedbo zdravljenja ter nato redno naprej skrbno spremljati glede pojava holangitisa ali okužb biliarnega trakta.

Bolniki, ki niso bili vključeni v klinične študije

V klinične študije niso bili vključeni bolniki z: aktivnimi metastazami v osrednjem živčevju, oceno zmogljivosti ≥ 2 po ECOG lestvici (razen pri urotelijskem raku in raku ledvičnih celic), okužbo s HIV, hepatitisom B ali hepatitisom C (razen pri BTC), aktivno sistemsko avtoimunsko boleznijo, intersticijsko boleznijo pljuč, predhodnim pnevmonitisom, ki je zahteval sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi, anamnezo hude preobčutljivosti za drugo monoklonsko protitelo, ki se zdravijo z imunosupresivi in z anamnezo hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov med zdravljenjem z ipilimumabom, opredeljenih kot toksičnost 4. ali 3. stopnje, ki je zahtevala več kot 12 tedensko zdravljenje s kortikosteroidi (> 10 mg/dan prednizona ali ekvivalenta). Bolniki z aktivnimi okužbami niso bili vključeni v klinične študije. Okužba je morala biti pozdravljena, preden so bolniki prejeli pembrolizumab. Bolniki, pri katerih so se aktivne okužbe pojavile med zdravljenjem s pembrolizumabom, so prejemali ustrezno zdravljenje. Bolniki s klinično pomembnimi motnjami ledvic (kreatinin > 1,5 x ZNM) ali motnjami jeter (bilirubin > 1,5 x ZNM, ALT, AST > 2,5 x ZNM brez prisotnosti metastaz v jetrih) že v izhodišču niso bili vključeni v klinične študije, zato je podatkov pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in zmerno do hudo okvaro jeter malo.

Podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila KEYTRUDA pri bolnikih z očesnim melanomom je

malo (glejte poglavje 5.1).

Pri takšnih bolnikih je pembrolizumab po skrbni oceni možnega povečanja tveganja za bolnika mogoče uporabiti ob ustreznem zdravstvenem vodenju.

Pomožne snovi z znanim učinkom Polisorbat

To zdravilo vsebuje 0,2 mg polisorbata 80 v mililitru raztopine. Polisorbati lahko povzročijo alergijske

reakcije.

Natrij

Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek,

kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Kartica za bolnika

Vsi predpisovalci zdravila KEYTRUDA morajo biti seznanjeni z informacijami za zdravnike in navodili za ukrepanje. Predpisovalec zdravila se mora o tveganjih, povezanih z zdravljenjem z zdravilom KEYTRUDA, pogovoriti z bolnikom. Bolnik bo prejel kartico za bolnika vsakokrat, ko mu bo zdravilo predpisano.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Uradnih študij farmakokinetičnega medsebojnega delovanja zdravil s pembrolizumabom niso izvedli. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati.

Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti po uvedbi zdravljenja s pembrolizumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem

odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi pembrolizumaba pri nosečnicah ni. S pembrolizumabom niso izvedli študij vpliva na sposobnost razmnoževanja na živalih, vendar pa so v modelih brejosti pri miših ugotovili, da zaviranje signalizacije PD-L1 okvari toleranco na plod in povzroči večjo izgubo plodov (glejte poglavje 5.3). Ti rezultati kažejo na možno tveganje, da bi uporaba pembrolizumaba med nosečnostjo zaradi njegovega mehanizma delovanja lahko povzročila okvaro ploda, vključno z večjimi deleži splavov ali mrtvorojenosti. Znano je, da humani imunoglobulini G4 (IgG4) prehajajo skozi placentno pregrado, in ker je pembrolizumab IgG4, obstaja možnost njegovega prenosa od matere v razvijajoči se plod. Pembrolizumaba se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s pembrolizumabom.

Dojenje

Ni znano, ali se pembrolizumab izloča v materino mleko. Ker pa je znano, da se protitelesa lahko izločajo v materino mleko, tveganja za novorojence/otroke ne moremo izključiti. Odločiti se je treba

med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja s pembrolizumabom, pri čemer je treba

pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja s pembrolizumabom za mater.

Plodnost

Kliničnih podatkov o možnih učinkih pembrolizumaba na plodnost ni na voljo. V 1- in 6-mesečnih študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov pri opicah niso zaznali opaznih učinkov na spolne organe samcev in samic (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Pembrolizumab ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so

po uporabi pembrolizumaba poročali o omotici in utrujenosti (glejte poglavje 4.8).

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pembrolizumab je najpogosteje povezan z imunsko pogojenimi neželenimi učinki. Večina, vključno s hudimi učinki, je po uvedbi ustreznega zdravljenja ali ukinitvi zdravljenja s pembrolizumabom izzvenela (glejte "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj). Pogostnosti, navedene spodaj in v preglednici 2, temeljijo na vseh poročanih neželenih učinkih zdravila, ne glede na raziskovalčevo oceno o vzročnosti.

Subkutana oblika

Varnostni profil zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje v kombinaciji z dvojno kemoterapijo s platino (ocenjen pri 126 bolnikih, zdravljenih z intravensko obliko, in 251 bolnikih, zdravljenih s subkutano obliko) je bil na splošno skladen z znanim varnostnim profilom intravenske oblike pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo. Dodatni neželen učinek so bile reakcije na mestu injiciranja (2,4 % v skupini s subkutanim pembrolizumabom), ki so bile vse 1. stopnje.

Pembrolizumab kot samostojno zdravljenje (glejte poglavje 4.2)

Varnost intravenskega pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri

7631 bolnikih, ki so imeli različne vrste raka, s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne mase na 3 tedne,

200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 8,5 meseca (v razponu od 1 dneva do 39 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom pa so bili utrujenost (31 %), diareja (22 %) in navzea (20 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje.

Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije (glejte poglavje 4.4). Pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov pri uporabi pembrolizumaba samega za adjuvantno zdravljenje je znašala 37 % za vse stopnje in 9 % od 3. do

stopnje, pri metastatski bolezni pa 25 % za vse stopnje in 6 % od 3. do 5. stopnje. Pri adjuvantnem zdravljenju niso zaznali nobenih novih imunsko pogojenih neželenih učinkov.

Pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, radioterapijo (RT – radiation therapy) ali kemoradioterapijo (CRT – chemoradiotherapy) (glejte poglavje 4.2)

Kadar je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji, pred uvedbo zdravljenja glejte povzetke glavnih

značilnosti zdravil za ostale komponente kombiniranega zdravljenja.

Varnost intravenskega pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo, RT ali CRT so ocenili pri 7015 bolnikih z različnimi vrstami raka, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg telesne mase ali 10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne oziroma

400 mg na vsakih 6 tednov. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (51 %), navzea (50 %), utrujenost (36 %), diareja (35 %), zaprtost (32 %), bruhanje (27 %) in zmanjšanje apetita (26 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom znašala 69 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 61 %, pri bolnikih s HNSCC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija ali RT s kemoterapijo ali brez nje) 80 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom ali RT s kemoterapijo ali brez nje 79 %, pri bolnikih z rakom požiralnika pri kombiniranem zdravljenju s

pembrolizumabom 86 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 %, pri bolnikih s TNBC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 80 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 77 %, pri bolnicah z rakom materničnega vratu pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija z ali brez bevacizumaba ali v kombinaciji s CRT) 77 % in pri zdravljenju s kemoterapijo z ali brez bevacizumaba ali samostojno s CRT 71 %, pri bolnikih z rakom želodca pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija z ali brez trastuzumaba) 74 % in pri kemoterapiji v kombinaciji z ali brez trastuzumaba 68 %, pri bolnikih z rakom biliarnega trakta pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri samostojni kemoterapiji 84 %, pri bolnicah z EC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 59 % in pri samostojni kemoterapiji 46 %, pri bolnikih z malignim mezoteliomom plevre pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 44 % in pri samostojni kemoterapiji 30 %, in pri bolnicah z rakom jajčnikov pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija z ali brez bevacizumaba) 83 % in pri zdravljenju s kemoterapijo z ali brez bevacizumaba 71 %.

Pembrolizumab v kombinaciji z zaviralcem tirozin-kinaze (TKI - tyrosine kinase inhibitor) (glejte poglavje 4.2)

V primeru uporabe pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pred uvedbo zdravljenja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za aksitinib ali lenvatinib. Za dodatne informacije o varnosti lenvatiniba v zvezi z napredovalim RCC glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisplyx, v zvezi z napredovalim EC pa povzetek glavnih značilnosti zdravila Lenvima. Za dodatne informacije o varnosti aksitiniba pri zvišanih jetrnih encimih glejte tudi poglavje 4.4.

Varnost intravenskega pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pri napredovalem RCC in v kombinaciji z lenvatinibom pri napredovalem EC so ocenili pri skupno 1456 bolnikih z napredovalim RCC ali napredovalim EC, ki so v kliničnih študijah prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne skupaj s 5 mg aksitiniba dvakrat na dan ali z 20 mg lenvatiniba enkrat na dan, kot je bilo ustrezno. V teh populacijah bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki

diareja (58 %), hipertenzija (54 %), hipotiroidizem (46 %), utrujenost (41 %), zmanjšan apetit (40 %), navzea (40 %), artralgija (30 %), bruhanje (28 %), zmanjšanje telesne mase (28 %), disfonija (28 %), bolečine v trebuhu (28 %), proteinurija (27 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (26 %), izpuščaj (26 %), stomatitis (25 %), zaprtost (25 %), mišično-skeletna bolečina (23 %),

glavobol (23 %) in kašelj (21 %). Neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje je bilo pri bolnikih z RCC med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom 80 % in med uporabo sunitiniba samega 71 %. Pri bolnicah z EC je bilo neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom 89 % in med uporabo kemoterapije same 73 %.

Povzetek neželenih učinkov v preglednici

V preglednici 2 so navedeni neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah samostojnega zdravljenja z intravenskim pembrolizumabom ali zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo, RT ali CRT ali drugimi protitumorskimi zdravili ali o katerih so poročali v obdobju trženja pembrolizumaba. Ti učinki so prikazani po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1000 do < 1/100), redki

(od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pri kombiniranem zdravljenju se lahko pojavijo neželeni učinki, za katere je znano, da se lahko pojavijo pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom ali zdravljenju s posameznimi komponentami kombiniranega zdravljenja, tudi če o teh neželenih učinkih v kliničnih študijah kombiniranega zdravljenja niso poročali.

Za dodatne informacije o varnosti v primeru uporabe pembrolizumaba v kombinaciji glejte povzetke

glavnih značilnosti zdravila za posamezne komponente kombiniranega zdravljenja.

Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s pembrolizumabom^†

MedDRA podatkovna baza glede na organske sisteme innavedba pogostnosti	Samostojno zdravljenje	Kombinacija s kemoterapijo, radioterapijo ali kemoradioterapijo	Kombinacija z aksitinibom ali lenvatinibom
Infekcijske in parazitske bolezni
Zelo pogosti			okužba urinarnegatrakta
Pogosti	pljučnica	pljučnica	pljučnica
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zelo pogosti	anemija	anemija, nevtropenija, trombocitopenija	anemija
Pogosti	trombocitopenija, nevtropenija, limfopenija	febrilna nevtropenija, levkopenija, limfopenija	nevtropenija, trombocitopenija, limfopenija,levkopenija
Občasni	levkopenija, imunska trombocitopenija, eozinofilija	hemolitična anemija^⁎, eozinofilija	eozinofilija
Redki	hemolitična anemija^⁎, hemofagocitna limfohistiocitoza, čista aplazija rdečih krvnihcelic	imunska trombocitopenija
Bolezni imunskega sistema
Pogosti	z infuzijo povezana reakcija^⁎	z infuzijo povezana reakcija^⁎	z infuzijo povezana reakcija^⁎
Občasni	sarkoidoza^⁎
Redki		sarkoidoza
Neznana pogostnost	zavrnitev presadkačvrstega organa
Bolezni endokrinega sistema
Zelo pogosti	hipotiroidizem^⁎	hipotiroidizem^⁎	hipotiroidizem
Pogosti	hipertiroidizem	adrenalna insuficienca^⁎, hipertiroidizem^⁎, tiroiditis^⁎	adrenalna insuficienca^⁎,hipertiroidizem, tiroiditis^⁎
Občasni	adrenalna insuficienca^⁎,hipofizitis^⁎, tiroiditis^⁎	hipofizitis^⁎	hipofizitis^⁎
Redki	hipoparatiroidizem	hipoparatiroidizem	hipoparatiroidizem
Presnovne in prehranske motnje
Zelo pogosti	zmanjšanje apetita	hipokaliemija,zmanjšanje apetita	zmanjšanje apetita
Pogosti	hiponatriemija, hipokaliemija,hipokalciemija	hiponatriemija, hipokalciemija	hiponatriemija, hipokaliemija,hipokalciemija
Občasni	sladkorna bolezen tipa 1^⁎	sladkorna bolezen tipa 1^⁎	sladkorna bolezen tipa 1^⁎
Psihiatrične motnje
Zelo pogosti		nespečnost
Pogosti	nespečnost		nespečnost

MedDRA podatkovna baza glede na organske sisteme in navedbapogostnosti	Samostojno zdravljenje	Kombinacija s kemoterapijo, radioterapijo ali kemoradioterapijo	Kombinacija z aksitinibom ali lenvatinibom
Bolezni živčevja
Zelo pogosti	glavobol	periferna nevropatija, glavobol	glavobol, disgevzija
Pogosti	omotica, perifernanevropatija, letargija, disgevzija	omotica, disgevzija	omotica, periferna nevropatija, letargija
Občasni	miastenični sindrom^⁎^¶, epilepsija	encefalitis^⁎, letargija	miasteničnisindrom^⁎^¶, encefalitis^⁎
Redki	Guillain-Barréjev sindrom^⁎, encefalitis^⁎, mielitis^⁎, optični nevritis, meningitis (aseptični)^⁎	miastenični sindrom^⁎^¶, Guillain-Barréjev sindrom^⁎, mielitis, optični nevritis, epilepsija, meningitis(aseptični)	optični nevritis
Očesne bolezni
Pogosti	suho oko	suho oko	suho oko
Občasni	uveitis^⁎	uveitis^⁎	uveitis^⁎
Redki	sindromVogt-Koyanagi-Harad a		sindromVogt-Koyanagi-Hara da
Srčne bolezni
Pogosti	motnja srčnega ritma^‡ (vključno z atrijsko fibrilacijo)	motnja srčnega ritma^‡ (vključno z atrijsko fibrilacijo)	motnja srčnega ritma^‡ (vključno z atrijsko fibrilacijo)
Občasni	miokarditis^¶, perikarditis^⁎,perikardialna efuzija	miokarditis^⁎^¶, perikarditis^⁎,perikardialna efuzija	miokarditis^¶, perikardialna efuzija
Žilne bolezni
Zelo pogosti			hipertenzija
Pogosti	hipertenzija	hipertenzija
Občasni		vaskulitis^⁎	vaskulitis^⁎
Redki	vaskulitis^⁎
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Zelo pogosti	dispneja, kašelj	dispneja, kašelj	dispneja, kašelj
Pogosti	pnevmonitis^⁎	pnevmonitis^⁎	pnevmonitis^⁎
Bolezni prebavil
Zelo pogosti	diareja, bolečine vtrebuhu^⁎, navzea, bruhanje, zaprtost	diareja, navzea, bruhanje, bolečine vtrebuhu^⁎, zaprtost	diareja, bolečine vtrebuhu^⁎, navzea, bruhanje, zaprtost
Pogosti	kolitis^⁎, suha usta	kolitis^⁎, gastritis^⁎, suha usta	kolitis^⁎, pankreatitis^⁎, gastritis^⁎, suha usta
Občasni	pankreatitis^⁎, gastritis^⁎, razjede v prebavilih^⁎	pankreatitis^⁎, razjede v prebavilih^⁎	razjede v prebavilih^⁎
Redki	eksokrina insuficienca trebušne slinavke, perforacija tankegačrevesa, celiakija	eksokrina insuficienca trebušne slinavke, perforacija tankegačrevesa, celiakija	perforacija tankegačrevesa

MedDRA podatkovna baza glede na organske sisteme in navedbapogostnosti	Samostojno zdravljenje	Kombinacija s kemoterapijo, radioterapijo ali kemoradioterapijo	Kombinacija z aksitinibom ali lenvatinibom
Neznana pogostnost			eksokrinainsuficienca trebušneslinavke, celiakija
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Pogosti	hepatitis^⁎	hepatitis^⁎	hepatitis^⁎
Redki	sklerozirajočiholangitis	sklerozirajoči holangitis^⁎
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosti	pruritus^⁎, izpuščaj^⁎	alopecija, pruritus^⁎,izpuščaj^⁎	izpuščaj^⁎, pruritus^⁎
Pogosti	hude kožne reakcije^⁎, eritem, dermatitis, suha koža, vitiligo^⁎, ekcem, alopecija,akneiformni dermatitis	hude kožne reakcije^⁎, dermatitis, eritem, suha koža, akneiformni dermatitis, ekcem	hude kožne reakcije^⁎, dermatitis, suha koža, eritem, akneiformnidermatitis, alopecija
Občasni	psoriaza, lihenoidna keratoza^⁎, papule, spremembe barve las/dlak	psoriaza, lihenoidna keratoza^⁎, vitiligo^⁎, papule	ekcem, lihenoidna keratoza^⁎, psoriaza, vitiligo^⁎, papule,spremembe barve las/dlak
Redki	Stevens-Johnsonov sindrom, nodozni eritem, toksičnaepidermalna nekroliza	Stevens-Johnsonov sindrom, nodoznieritem, spremembe barve las/dlak	toksična epidermalnanekroliza,Stevens-Johnsonov sindrom
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo pogosti	mišično-skeletna bolečina^⁎, artralgija	artralgija, mišično-skeletna bolečina^⁎	artralgija, mišično-skeletna bolečina^⁎,miozitis^⁎^¶, bolečine v okončini
Pogosti	miozitis^⁎^¶, bolečine v okončini, artritis^⁎	miozitis^⁎^¶, bolečine v okončini, artritis^⁎	artritis^⁎
Občasni	tendosinovitis^⁎	tendosinovitis^⁎	tendosinovitis^⁎
Redki	Sjögrenov sindrom	Sjögrenov sindrom	Sjögrenov sindrom
Bolezni sečil
Pogosti		akutna okvara ledvic	nefritis^⁎
Občasni	nefritis^⁎	nefritis^⁎, neinfektivni cistitis
Redki	neinfektivni cistitis		neinfektivni cistitis
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Zelo pogosti	utrujenost, astenija, edem^⁎, zvišana telesnatemperatura	utrujenost, astenija,zvišana telesnatemperatura, edem^⁎	utrujenost, astenija, edem^⁎, zvišanatelesna temperatura
Pogosti	gripi podobna bolezen, mrzlica	gripi podobna bolezen,mrzlica, reakcija na mestu injiciranja^§	gripi podobna bolezen, mrzlica

MedDRA podatkovna baza glede na organske sisteme in navedbapogostnosti	Samostojno zdravljenje	Kombinacija s kemoterapijo, radioterapijo ali kemoradioterapijo	Kombinacija z aksitinibom ali lenvatinibom
Preiskave
Zelo pogosti		zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-aminotransferaza	zvišana lipaza, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišan kreatinin vkrvi
Pogosti	zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, hiperkalciemija, zvišan bilirubin v krvi, zvišankreatinin v krvi	zvišan bilirubin v krvi, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišan kreatinin v krvi, hiperkalciemija	zvišana amilaza, zvišan bilirubin v krvi, zvišana alkalna fosfataza v krvi, hiperkalciemija
Občasni	zvišana amilaza	zvišana amilaza

†Pogostnosti neželenih učinkov, navedene v preglednici 2, morda niso v celoti posledica le zdravljenja s pembrolizumabom,

temveč lahko odražajo tudi osnovno bolezen ali uporabo drugih zdravil v kombinaciji.

‡Na podlagi standardne poizvedbe, vključno z bradikardnimi in tahikardnimi motnjami srčnega ritma.

¶Miokarditis, miozitis in miastenija gravis se lahko pojavijo sočasno (kot prekrivajoči se sindrom miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis).

§Poročano v študiji izven združenega nabora podatkov (povezano s subkutanim injiciranjem). Pogostnost temelji na izpostavljenosti zdravilu KEYTRUDA raztopina za injiciranje v študiji MK-3475A-D77 in vključuje reakcije na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, zatrdlino na mestu injiciranja in bolečino na mestu injiciranja.

⁎Naslednji izrazi predstavljajo skupino sorodnih učinkov, ki opisujejo zdravstveno stanje, ne enega posameznega učinka:

hemolitična anemija (avtoimunska hemolitična anemija in po Coombsu negativna hemolitična anemija)
z infuzijo povezana reakcija (preobčutljivost na zdravilo, anafilaktična reakcija, anafilaktoidna reakcija, preobčutljivost, z infuzijo povezana preobčutljivostna reakcija, sindrom sproščanja citokinov in serumska bolezen)
sarkoidoza (kožna sarkoidoza in pljučna sarkoidoza)
hipotiroidizem (miksedem, imunsko pogojeni hipotiroidizem in avtoimunski hipotiroidizem)
adrenalna insuficienca (Addisonova bolezen, akutna adrenokortikalna insuficienca, sekundarna adrenokortikalna insuficienca in primarna adrenalna insuficienca)
tiroiditis (avtoimunski tiroiditis, tihi tiroiditis, bolezni ščitnice, akutni tiroiditis in imunsko pogojeni tiroiditis)
hipertiroidizem (Gravesova bolezen)
hipofizitis (hipopituitarizem in limfocitni hipofizitis)
sladkorna bolezen tipa 1 (diabetična ketoacidoza)
miastenični sindrom (miastenija gravis, vključno s poslabšanjem)
encefalitis (avtoimunski encefalitis in neinfektivni encefalitis)
Guillain-Barréjev sindrom (aksonska nevropatija in demielinizacijska polinevropatija)
mielitis (vključno s transverznim mielitisom)
aseptični meningitis (meningitis in neinfekcijski meningitis)
uveitis (horioretinitis, iritis in iridociklitis)
miokarditis (avtoimunski miokarditis in imunsko pogojeni miokarditis)
perikarditis (avtoimunski perikarditis, plevroperikarditis in mioperikarditis)
vaskulitis (vaskulitis centralnega živčnega sistema, aortitis in arteritis velikih celic)
pnevmonitis (intersticijska bolezen pljuč, organizirajoča pljučnica, imunsko pogojeni pnevmonitis, imunsko pogojena bolezen pljuč in avtoimunska bolezen pljuč)
bolečine v trebuhu (nelagodje v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha in bolečine v spodnjem delu trebuha)
kolitis (mikroskopski kolitis, enterokolitis, hemoragični enterokolitis, avtoimunski kolitis in imunsko pogojeni enterokolitis)
gastritis (erozivni gastritis, hemoragični gastritis in imunsko pogojeni gastritis)
pankreatitis (avtoimunski pankreatitis, akutni pankreatitis in imunsko pogojeni pankreatitis)
razjede v prebavilih (razjede želodca in dvanajstnika)
hepatitis (avtoimunski hepatitis, imunsko pogojeni hepatitis, z zdravilom izzvana poškodba jeter in akutni hepatitis)
sklerozirajoči holangitis (imunsko pogojeni holangitis)
pruritus (urtikarija, papulozna urtikarija in srbenje spolovil)
izpuščaj (eritematozni izpuščaj, folikularni izpuščaj, makularni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj, vezikularni izpuščaj in izpuščaj na spolovilih)
hude kožne reakcije (eksfoliativni izpuščaj, pemfigus in naslednji neželeni učinki ≥ 3. stopnje: kožni vaskulitis, bulozni dermatitis, eksfoliativni dermatitis, generaliziran eksfoliativni dermatitis, multiformni eritem, lihen planus, oralni lihen planus, pemfigoid, pruritus, izpuščaj na spolovilih, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj, pustulozni izpuščaj, kožna nekroza in toksična kožna erupcija)
vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože in hipopigmentacija vek)
lihenoidna keratoza (lichen planus in lichen sclerosus)
mišično-skeletna bolečina (mišično-skeletno nelagodje, bolečine v hrbtu, mišično-skeletna togost, mišično-skeletna bolečina v prsnem košu in tortikolis)
miozitis (mialgija, miopatija, nekrotizirajoči miozitis, revmatična polimialgija in rabdomioliza)
artritis (oteklost sklepov, poliartritis, sklepni izliv, avtoimunski artritis in imunsko pogojeni artritis)
tendosinovitis (tendinitis, sinovitis in bolečina v kitah)
nefritis (avtoimunski nefritis, imunsko pogojeni nefritis, tubulointersticijski nefritis, odpoved ledvic, akutna odpoved ledvic ali akutna poškodba ledvic z dokazanim nefritisom, nefrotski sindrom, glomerulonefritis, membranski glomerulonefritis in akutni glomerulonefritis)
edem (periferni edem, generaliziran edem, preobremenitev s tekočino, zastajanje tekočine, edem vek, edem ustnic, edem obraza, lokaliziran edem in periorbitalni edem)

Pembrolizumab v kombinaciji z enfortumab vedotinom (glejte poglavje 4.2)

Če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji z enfortumab vedotinom, pred uvedbo zdravljenja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za enfortumab vedotin.

Varnost intravenskega pembrolizumaba v kombinaciji z enfortumab vedotinom so ocenili pri 564 bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim urotelijskim rakom, ki so prejemali 200 mg

pembrolizumaba 1. dan in 1,25 mg/kg enfortumab vedotina 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Na splošno so opazili, da je bila pojavnost neželenih učinkov za pembrolizumab v kombinaciji z enfortumab vedotinom višja kot pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom, kar odraža prispevek enfortumab vedotina in daljšega trajanja kombiniranega zdravljenja.

Neželeni učinki so bili na splošno podobni neželenim učinkom, ki so jih opazili pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab ali enfortumab vedotin kot samostojno zdravljenje. Pojavnost makulopapuloznega izpuščaja vseh stopenj je bila 36 % (10 % od 3. do 4. stopnje), kar je višje, kot je bilo opaženo pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom.

Na splošno so bile pogostnosti neželenih učinkov višje pri bolnikih, starih ≥ 65 let, v primerjavi z bolniki, starimi < 65 let, predvsem za resne neželene učinke (56,3 % pri bolnikih, starih ≥ 65 let, in 35,3 % pri bolnikih, starih < 65 let) in učinke ≥ 3. stopnje (80,3 % pri bolnikih, starih ≥ 65 let, in 64,2 % pri bolnikih, starih < 65 let), podobno kot opažanja pri primerjalni kemoterapiji.

Varnost intravenskega pembrolizumaba v kombinaciji z enfortumab vedotinom so ocenili pri 167 bolnikih z MIBC, ki so prejemali 200 mg pembrolizumaba 1. dan in 1,25 mg/kg enfortumab

vedotina 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa kot neoadjuvantno zdravljenje in v nadaljevanju po radikalni cistektomiji kot adjuvantno zdravljenje. Na splošno so opazili, da je bila pojavnost neželenih učinkov pri pembrolizumabu v kombinaciji z enfortumab vedotinom višja kot pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom, kar odraža prispevek enfortumab vedotina. Neželeni učinki so bili na splošno podobni neželenim učinkom, opaženim pri bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim urotelijskim rakom, ki so bili zdravljeni s pembrolizumabom v kombinaciji z enfortumab vedotinom.

Opis izbranih neželenih učinkov

Podatki za spodaj opisane imunsko pogojene neželene učinke so pridobljeni pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali intravenski pembrolizumab po štirih različnih shemah odmerjanja (2 mg/kg telesne mase na 3 tedne, 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne ali 200 mg na 3 tedne) (glejte poglavje 5.1). Navodila za ukrepanje pri teh neželenih učinkih so opisana v poglavju 4.4.

Imunsko pogojeni neželeni učinki (glejte poglavje 4.4)

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pnevmonitis se je pojavil pri 324 bolnikih (4,2 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri 143 bolnikih (1,9 %) je bil 2. stopnje, pri 81 bolnikih (1,1 %) 3. stopnje, pri 19 bolnikih (0,2 %) 4. stopnje in pri 9 bolnikih (0,1 %) 5. stopnje. Mediani čas do pojava pnevmonitisa je bil 3,9 meseca (v razponu od 2 dni do 27,2 meseca). Njegovo mediano trajanje je bilo 2,0 meseca (v razponu od 1 dneva do 51,0+ meseca). Pnevmonitis se je pojavil pogosteje pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z obsevanjem v predelu prsnega koša (8,1 %), kot pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z obsevanjem v predelu prsnega koša (3,9 %). Pnevmonitis je bil razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri 131 bolnikih (1,7 %). Izzvenel je pri 196 bolnikih, pri 6 je pustil posledice.

Pnevmonitis se je pojavil pri 230 bolnikih (6,1 %) z NSCLC; pri 103 bolnikih (2,7 %) je bil 2. stopnje, pri 63 bolnikih (1,7 %) 3. stopnje, pri 17 bolnikih (0,4 %) 4. stopnje in pri 10 bolnikih (0,3 %)

5. stopnje. Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC se je pnevmonitis pojavil pri 8,9 % tistih, ki so imeli v anamnezi predhodno obsevanje prsnega koša. Pri bolnikih s cHL je bila pojavnost pnevmonitisa (vseh stopenj) v razponu od 5,2 % v študiji KEYNOTE-087 (n = 210) do 10,8 % v študiji KEYNOTE-204 (n = 148).

Imunsko pogojeni kolitis

Kolitis se je pojavil pri 158 bolnikih (2,1 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri 49 bolnikih (0,6 %) je bil 2. stopnje, pri 82 bolnikih (1,1 %) 3. stopnje in pri 6 bolnikih (0,1 %) 4. stopnje. Mediani čas do pojava kolitisa je bil 4,3 meseca (v razponu od 2 dni do 24,3 meseca). Njegovo mediano trajanje je bilo 1,1 meseca (v razponu od 1 dneva do 45,2 meseca). Kolitis je bil razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri 48 bolnikih (0,6 %). Izzvenel je pri 132 bolnikih, pri 2 je pustil posledice. Pri bolnikih s CRC, ki so prejemali pembrolizumab kot samostojno zdravilo (n = 153), je pojavnost kolitisa znašala 6,5 % (vse stopnje); pojavnost 3. stopnje je bila 2,0 %, 4. stopnje pa 1,3 %.

Imunsko pogojeni hepatitis

Hepatitis se je pojavil pri 80 bolnikih (1,0 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri 12 bolnikih (0,2 %) je bil 2. stopnje, pri 55 bolnikih (0,7 %) 3. stopnje in pri 8 bolnikih (0,1 %) 4. stopnje. Mediani čas do pojava hepatitisa je bil 3,5 meseca (v razponu od 8 dni do 26,3 meseca). Njegovo mediano trajanje je bilo 1,3 meseca (v razponu od 1 dneva do 29,0+ meseca). Hepatitis je bil razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri 37 bolnikih (0,5 %). Izzvenel je pri 60 bolnikih.

Imunsko pogojeni nefritis

Nefritis se je pojavil pri 37 bolnikih (0,5 %), ki so prejemali pembrolizumab kot samostojno zdravilo; pri 11 bolnikih (0,1 %) je bil 2. stopnje, pri 19 bolnikih (0,2 %) 3. stopnje in pri 2 bolnikih (< 0,1 %)

4. stopnje. Mediani čas do pojava nefritisa je bil 4,2 meseca (v razponu od 12 dni do 21,4 meseca). Njegovo mediano trajanje je bilo 3,3 meseca (v razponu od 6 dni do 28,2+ meseca). Nefritis je bil razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri 17 bolnikih (0,2 %). Izzvenel je pri 25 bolnikih, pri 5 je pustil posledice. Pri bolnikih z neploščatoceličnim NSCLC, ki so se zdravili s pembrolizumabom v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine (n = 488), je pojavnost nefritisa znašala 1,4 % (vse stopnje). Pojavnost 3. stopnje je bila 0,8 %, 4. stopnje pa 0,4 %.

Imunsko pogojene endokrinopatije

Adrenalna insuficienca se je pojavila pri 74 bolnikih (1,0 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri 34 bolnikih (0,4 %) je bila 2. stopnje, pri 31 bolnikih (0,4 %) 3. stopnje in pri 4 bolnikih (0,1 %)

4. stopnje. Mediani čas do pojava adrenalne insuficience je bil 5,4 meseca (v razponu od 1 dneva do 23,7 meseca). Njegovo mediano trajanje ni bilo doseženo (v razponu od 3 dni do 40,1+ meseca). Adrenalna insuficienca je bila razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri

13 bolnikih (0,2 %). Izzvenela je pri 28 bolnikih, pri 11 je pustila posledice.

Hipofizitis se je pojavil pri 52 bolnikih (0,7 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri 23 bolnikih (0,3 %) je bil 2. stopnje, pri 24 bolnikih (0,3 %) 3. stopnje in pri 1 bolniku (< 0,1 %) 4. stopnje.

Mediani čas do pojava hipofizitisa je bil 5,9 meseca (v razponu od 1 dneva do 17,7 meseca). Njegovo mediano trajanje je bilo 3,6 meseca (v razponu od 3 dni do 48,1+ meseca). Hipofizitis je bil razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri 14 bolnikih (0,2 %). Izzvenel je pri 23 bolnikih, pri 8 je pustil posledice.

Hipertiroidizem se je pojavil pri 394 bolnikih (5,2 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri

108 bolnikih (1,4 %) je bil 2. stopnje in pri 9 bolnikih (0,1 %) 3. stopnje. Mediani čas do pojava hipertiroidizma je bil 1,4 meseca (v razponu od 1 dneva do 23,2 meseca). Njegovo mediano trajanje je bilo 1,6 meseca (v razponu od 4 dni do 43,1+ meseca). Hipertiroidizem je bil razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri 4 bolnikih (0,1 %). Izzvenel je pri 326 bolnikih (82,7 %), pri 11 je pustil posledice. Pri bolnikih z melanomom, NSCLC in RCC, ki so prejemali pembrolizumab kot samostojno adjuvantno zdravljenje (n = 2060), je pojavnost hipertiroidizma znašala 11,0 %, od katerih je bila večina 1. ali 2. stopnje.

Hipotiroidizem se je pojavil pri 939 bolnikih (12,3 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri

687 bolnikih (9,0 %) je bil 2. stopnje in pri 8 bolnikih (0,1 %) 3. stopnje. Mediani čas do pojava hipotiroidizma je bil 3,4 meseca (v razponu od 1 dneva do 25,9 meseca). Njegovo mediano trajanje ni bilo doseženo (v razponu od 2 dni do 63,0+ meseca). Zaradi hipotiroidizma so zdravljenje s pembrolizumabom ukinili pri 6 bolnikih (0,1 %). Hipotiroidizem je izzvenel pri 216 bolnikih (23,0 %), pri 16 je pustil posledice. Pri bolnikih s cHL (n = 389) je bila pojavnost hipotiroidizma 17 % (v vseh primerih 1. ali 2. stopnje). Pri bolnikih s ponovljenim ali metastatskim HNSCC, ki so prejemali samostojno zdravljenje s pembrolizumabom (n = 909), je pojavnost hipotiroidizma znašala 16,1 % (vse stopnje). Pojavnost 3. stopnje je bila 0,3 %. Pri bolnikih s ponovljenim ali metastatskim HNSCC, ki so prejemali pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (n = 276), je bila pojavnost hipotiroidizma 15,2 %, vsi primeri so bili 1. ali 2. stopnje. Pri bolnikih z operabilnim lokalno napredovalim HNSCC, ki so prejemali pembrolizumab kot neoadjuvantno zdravljenje in v kombinaciji z radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega za adjuvantno zdravljenje

(n = 361), je bila pojavnost hipotiroidizma 24,7 % , vsi primeri so bili 1. ali 2. stopnje. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom (n = 1456), je znašala pojavnost hipotiroidizma 46,2 % (vse stopnje) z 0,8 % 3. ali 4. stopnje. Pri bolnikih z melanomom, NSCLC in RCC, ki so prejemali pembrolizumab kot samostojno adjuvantno zdravljenje (n = 2060), je pojavnost hipotiroidizma znašala 18,5 %, od katerih je bila večina 1. ali 2. stopnje.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Imunsko pogojene hude kožne reakcije so se pojavile pri 130 bolnikih (1,7 %), ki so prejemali pembrolizumab; pri 11 bolnikih (0,1 %) so bile 2. stopnje, pri 103 bolnikih (1,3 %) 3. stopnje, pri 1 bolniku (< 0,1 %) 4. stopnje in pri 1 bolniku (< 0,1 %) 5. stopnje. Mediani čas do pojava hudih

kožnih reakcij je bil 2,8 meseca (v razponu od 2 dni do 25,5 meseca). Mediano trajanje hudih kožnih reakcij je bilo 1,9 meseca (v razponu od 1 dneva do 47,1+ meseca). Hude kožne reakcije so bile razlog za ukinitev zdravljenja s pembrolizumabom pri 18 bolnikih (0,2 %). Izzvenele so pri 95 bolnikih, pri 2 so pustile posledice.

Redko so opazili primere SJS in TEN, v nekaterih primerih so se ti končali s smrtnim izidom (glejte

poglavji 4.2 in 4.4).

Zapleti alogenske HSCT pri cHL

Med 14 bolniki v študiji KEYNOTE-013, pri katerih je bila po zdravljenju s pembrolizumabom opravljena alogenska HSCT, so pri 6 bolnikih poročali o akutni GVHD in pri 1 bolniku o kronični GVHD, v nobenem primeru s smrtnim izidom. Pri dveh bolnikih se je pojavila VOD jeter, v enem primeru s smrtnim izidom. Pri enem bolniku se je po presaditvi pojavil sindrom presaditve (engraftment syndrome).

Med 32 bolniki v študiji KEYNOTE-087, pri katerih je bila po zdravljenju s pembrolizumabom opravljena alogenska HSCT, so pri 16 bolnikih poročali o akutni GVHD in pri 7 bolnikih o kronični GVHD, v dveh primerih s smrtnim izidom. Pri nobenem bolniku se ni pojavila VOD jeter. Pri nobenem bolniku se po presaditvi ni pojavil sindrom presaditve.

Med 14 bolniki v študiji KEYNOTE-204, pri katerih je bila po zdravljenju s pembrolizumabom opravljena alogenska HSCT, so pri 8 bolnikih poročali o akutni GVHD in pri 3 bolnikih o kronični GVHD, v nobenem primeru s smrtnim izidom. Pri nobenem bolniku se ni pojavila VOD jeter. Pri enem bolniku se je po presaditvi pojavil sindrom presaditve.

Zvišanje jetrnih encimov med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom pri raku ledvičnih

celic

V klinični študiji pri predhodno nezdravljenih bolnikih z rakom ledvičnih celic, ki so prejemali pembrolizumab v kombinaciji z aksitinibom, je bila pogostnost zvišanj vrednosti ALT ali AST 3. in

4. stopnje večja od pričakovane (zvišanje vrednosti ALT 20 %, zvišanje vrednosti AST 13 %). Mediani čas do zvišanja vrednosti ALT je bil 2,3 meseca (v razponu od 7 dni do 19,8 meseca). Pri bolnikih z vrednostjo ALT ≥ 3-kratno ZNM (2. do 4. stopnja, n = 116) se je vrednost ALT v 94 % znižala na 0. ali 1. stopnjo. Devetinpetdeset odstotkov bolnikov z zvišano vrednostjo ALT je prejemalo sistemske kortikosteroide. Med bolniki, ki so okrevali, so pri 92 (84 %) ponovno uporabili ali pembrolizumab (3 %) ali aksitinib (31 %) kot samostojni zdravljenji ali kombinacijo obeh (50 %). Pri teh bolnikih se pri 55 % zvišanje vrednosti ALT na > 3-krat nad ZNM ni ponovilo, bolniki, pri katerih se je vrednost ALT ponovno zvišala za > 3-krat nad ZNM, pa so vsi okrevali. Jetrnih učinkov

5. stopnje ni bilo.

Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti

Pri bolnikih, ki so se zdravili s pembrolizumabom kot samostojnim zdravilom, je bil delež bolnikov, pri katerih je prišlo do premika vrednosti laboratorijskih parametrov od izhodiščnih do nepravilnosti

3. ali 4. stopnje, naslednji: 9,9 % za zmanjšanje števila limfocitov, 7,3 % za znižanje vrednosti natrija, 5,7 % za znižanje vrednosti hemoglobina, 4,6 % za zvišanje vrednosti glukoze, 4,5 % za znižanje vrednosti fosfata, 3,1 % za zvišanje vrednosti ALT, 2,9 % za zvišanje vrednosti AST, 2,6 % za zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, 2,2 % za znižanje vrednosti kalija, 2,1 % za zmanjšanje števila nevtrofilcev, 1,7 % za zvišanje vrednosti bilirubina, 1,7 % za zmanjšanje števila trombocitov, 1,7 % za zvišanje vrednosti kalija, 1,6 % za zvišanje vrednosti kalcija, 1,4 % za znižanje vrednosti albumina, 1,3 % za znižanje vrednosti kalcija, 1,2 % za zvišanje vrednosti kreatinina, 0,8 % za zmanjšanje števila levkocitov, 0,8 % za zvišanje vrednosti magnezija, 0,6 % za znižanje vrednosti glukoze, 0,2 % za znižanje vrednosti magnezija in 0,2 % za zvišanje vrednosti natrija.

Pri bolnikih, ki so se zdravili s pembrolizumabom v kombinaciji s kemoterapijo, RT ali CRT, je bil delež bolnikov, pri katerih je prišlo do premika vrednosti laboratorijskih parametrov od izhodiščnih do nepravilnosti 3. ali 4. stopnje, naslednji: 36,4 % za zmanjšanje števila nevtrofilcev, 31,7 % za zmanjšanje števila limfocitov, 23,7 % za zmanjšanje števila levkocitov, 20,2 % za znižanje vrednosti hemoglobina, 11,4 % za zmanjšanje števila trombocitov, 9,5 % za znižanje vrednosti natrija, 7,8 % za

znižanje vrednosti kalija, 7,2 % za znižanje vrednosti fosfata, 5,5 % za zvišanje vrednosti glukoze, 5,3 % za zvišanje vrednosti ALT, 4,7 % za zvišanje vrednosti AST, 3,4 % za znižanje vrednosti kalcija, 3,1 % za zvišanje vrednosti kreatinina, 3,0 % za zvišanje vrednosti bilirubina, 3,0 % za zvišanje vrednosti kalija, 2,4 % za znižanje vrednosti albumina, 2,3 % za zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, 1,6 % za zvišanje vrednosti kalcija, 0,9 % za znižanje vrednosti glukoze, 0,4 % za zvišanje vrednosti natrija in 0,2 % za zvišanje vrednosti hemoglobina.

Pri bolnikih, zdravljenih s pembrolizumabom v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom, so bili deleži bolnikov, pri katerih je prišlo do premika od izhodiščne vrednosti do laboratorijskih nepravilnosti 3. ali 4. stopnje, naslednji: 23,0 % za zvišanje vrednosti lipaze (ni bila merjena pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab in aksitinib), 12,3 % za zmanjšanje števila limfocitov, 11,4 % za znižanje vrednosti natrija, 11,2 % za zvišanje vrednosti amilaze, 11,2 % za zvišanje vrednosti trigliceridov, 10,4 % za zvišanje vrednosti ALT, 8,9 % za zvišanje vrednosti AST, 7,8 % za zvišanje vrednosti glukoze, 6,8 % za znižanje vrednosti fosfata, 6,1 % za znižanje vrednosti kalija, 5,1 % za zvišanje vrednosti kalija, 4,5 % za zvišanje vrednosti holesterola, 4,4 % za zvišanje vrednosti kreatinina, 4,2 % za znižanje vrednosti hemoglobina, 4,0 % za zmanjšanje števila nevtrofilcev, 3,1 % za zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, 3,0 % za zmanjšanje števila trombocitov, 2,8 % za zvišanje vrednosti bilirubina, 2,2 % za znižanje vrednosti kalcija, 2,2 % za zvišanje vrednosti magnezija, 1,7 % za zmanjšanje števila levkocitov, 1,5 % za znižanje vrednosti magnezija, 1,5 % za zvišanje vrednosti INR protrombina, 1,4 % za znižanje vrednosti glukoze, 1,2 % za znižanje vrednosti albumina, 1,0 % za zvišanje vrednosti kalcija, 0,4 % za zvišanje vrednosti natrija in 0,1 % za zvišanje vrednosti hemoglobina.

Imunogenost

V klinični študiji pri bolnikih, ki so subkutano prejemali 790 mg zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje na 6 tednov ali intravensko 400 mg pembrolizumaba na 6 tednov, kjer je mediano trajanje zdravljenja s subkutanim pembrolizumabom trajalo več kot 6 mesecev (v razponu od 1 dne do

12,5 meseca), so se med zdravljenjem nastala protitelesa proti pembrolizumabu pojavila pri 1,4 % (3/211) bolnikov, nevtralizirajoča protitelesa pa pri 0,5 % (1/211) bolnikov. V skupini z intravenskim pembrolizumabom so se med zdravljenjem nastala protitelesa proti pembrolizumabu pojavila pri

0,9 % (1/114) bolnikov, nevtralizirajoča protitelesa pa pri 0 % (0/114) bolnikov. V primeru nastanka vežočih ali nevtralizirajočih protiteles proti pembrolizumabu niso ugotovili spremenjenega farmakokinetičnega ali varnostnega profila. Profil imunogenosti subkutanega pembrolizumaba je bil skladen z znanim profilom imunogenosti intravenskega pembrolizumaba.

Pojavnost med zdravljenjem nastalih protiteles proti rekombinantni berahialuronidazi alfa je bila 1,5 % (3/194), pri čemer so pri vseh treh preiskovancih poročali o nizkih vrednostih titrov in brez zaznavne sistemske koncentracije rekombinantne berahialuronidaze alfa. Klinični pomen pojava

protiteles proti rekombinantni berahialuronidazi alfa po zdravljenju s subkutanim pembrolizumabom ni znan.

Pediatrična populacija

Subkutana oblika

Varnost pembrolizumaba v raztopini za injiciranje za zdravljenje melanoma in cHL pri mladostnikih, starih 12 let ali več in s telesno maso več kot 40 kg, je ekstrapolirana iz študij intravenskega pembrolizumaba pri odraslih. Poleg tega so farmakokinetično modeliranje in simulacijske analize pokazali, da je izpostavljenost pembrolizumabu pri mladostnikih, starih 12 let ali več in s telesno maso več kot 40 kg, podobna kot pri odraslih, kar nakazuje, da je varnostni profil podoben kot pri odraslih bolnikih (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Intravenska oblika

Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v študiji I./II. faze KEYNOTE-051 ocenili pri 161 pediatričnih bolnikih, starih od 9 mesecev do 17 let, z napredovalim melanomom, limfomom ali PD-L1-pozitivnimi, napredovalimi, ponovljenimi ali neodzivnimi solidnimi tumorji v odmerku

2 mg/kg telesne mase na 3 tedne. Populacija s cHL (n = 22) je vključevala bolnike, stare od 11 do

17 let. Varnostni profil je bil pri pediatričnih bolnikih na splošno podoben kot pri odraslih, zdravljenih s pembrolizumabom. Najpogostejši neželeni učinki (o katerih so poročali pri vsaj 20 % pediatričnih

bolnikov) so bili zvišana telesna temperatura (33 %), bruhanje (30 %), glavobol (26 %), bolečine v trebuhu (22 %), anemija (21 %), kašelj (21 %) in zaprtost (20 %). Večina neželenih učinkov, o katerih so poročali pri samostojnem zdravljenju, je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Šestinsedemdeset

(47,2 %) bolnikov je imelo enega ali več neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje, 5 od teh bolnikov (3,1 %) je imelo enega ali več neželenih učinkov, ki so povzročili smrt. Pogostnosti temeljijo na vseh poročanih neželenih učinkih zdravila, ne glede na raziskovalčevo oceno o vzročnosti. Dolgoročni podatki o varnosti pembrolizumaba pri mladostnikih z melanomom v stadiju IIB, IIC ali III, ki so zdravljeni adjuvantno, trenutno niso na voljo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Informacij o prevelikem odmerjanju pembrolizumaba ni.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov in simptomov

neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

Farmakološke lastnosti - KEYTRUDA 395 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci PD-1/PDL-1

(receptor programirane celične smrti 1/ligand 1). Oznaka ATC: L01FF02

Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje vsebuje učinkovino pembrolizumab, ki zagotavlja terapevtski učinek tega zdravila, in rekombinantno berahialuronidazo alfa (različica humane hialuronidaze PH20), encima, ki začasno in lokalno razgrajuje hialuronsko kislino. Hialuronska kislina je polisaharid v zunajceličnem matriksu podkožnega tkiva. Aktivnost rekombinantne berahialuronidaze alfa izboljša disperzijo in prehajanje, kar olajša absorpcijo sočasno subkutano uporabljenih zdravil.

Mehanizem delovanja

Zdravilo KEYTRUDA je humanizirano monoklonsko protitelo, ki se veže na receptor programirane celične smrti 1 (PD-1) in blokira njegovo interakcijo z ligandi PD-L1 in PD-L2. PD-1 receptor je negativni regulator aktivnosti T celic, ki je dokazano povezana z nadzorovanjem imunskega odziva T celic. Zdravilo KEYTRUDA okrepi odziv T celic, vključno s protitumorskim odzivom, tako, da povzroči blokado vezave PD-1 na PD-L1 in PD-L2, ki sta izražena na antigen prezentirajočih celicah in sta lahko izražena na tumorskih ali drugih celicah v mikrookolju tumorja.

Antiangiogeni učinek lenvatiniba (multi-TKI) v kombinaciji z imunostimulacijskim učinkom pembrolizumaba (zdravilo proti PD-1) ustvari mikrookolje tumorja z večjo aktivacijo celic T, ki pomaga premagati primarno in pridobljeno odpornost proti imunoterapiji in lahko izboljša tumorske odgovore v primerjavi s katerim koli od samostojnih zdravljenj. V predkliničnih modelih na miših so zaviralci PD-1 skupaj z zaviralci TKI pokazali večje protitumorsko delovanje kot vsaka posamezna učinkovina.

Klinična učinkovitost in varnost

V kliničnih študijah so pri bolnikih z melanomom ali predhodno zdravljenim NSCLC primerjali odmerke intravenskega pembrolizumaba 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne, 10 mg/kg telesne mase na 3 tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 tedna. Na podlagi modeliranja in simulacije razmerja odmerek/izpostavljenost za učinkovitost in varnost pembrolizumaba ni klinično pomembnih razlik v

učinkovitosti ali varnosti pembrolizumaba med odmerki 200 mg na 3 tedne, 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne in 400 mg na 6 tednov za intravenski pembrolizumab pri vseh odobrenih shemah odmerjanja. Izpostavljenosti, dosežene s subkutanimi odmerki 790 mg pembrolizumaba na 6 tednov ali 395 mg na 3 tedne, so znotraj razpona izpostavljenosti, doseženih z intravensko uporabljenimi odmerki pembrolizumaba.

Subkutana oblika

Študija MK-3475A-D77

Študija MK-3475A-D77 je bila randomizirana, multicentrična, odprta, z učinkovino nadzorovana študija izvedena za primerjavo subkutanega in intravenskega pembrolizumaba, obeh v kombinaciji s kemoterapijo, pri bolnikih z metastatskim, ploščatoceličnim ali neploščatoceličnim NSCLC, ki pred tem niso prejemali sistemskega zdravljenja za metastatski NSCLC in niso imeli genomskih tumorskih aberacij EGFR, ALK ali ROS1. Študija MK-3475A-D77 je bila načrtovana za oceno neinferiornosti AUC0-6tednov pembrolizumaba v 1. ciklusu in Ctrough v stanju dinamičnega ravnovesja v 3. ciklusu na podlagi modela za subkutani pembrolizumab v primerjavi z intravenskim (primarni opazovani dogodek). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali objektivni delež odgovora (ORR – objective response rate) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival), ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - blinded independent central review) z uporabo meril RECIST, (različica 1.1) ter celokupno preživetje (OS – overall survival).

Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, ali bolniki, ki so v predhodnih 26 tednih prejeli več kot 30 Gy obsevanja v predelu prsnega koša, niso bili primerni za vključitev. Randomizacija je bila stratificirana glede na stanje zmogljivosti po ECOG (0 v primerjavi z 1), histologijo (ploščatocelična v primerjavi z neploščatocelično), PD-L1 TPS (< 50 % v primerjavi z

≥ 50 %) in geografsko regijo (Vzhodna Azija v primerjavi s Severno Ameriko/Zahodno Evropo/Avstralijo/Novo Zelandijo v primerjavi s preostalim svetom).

Bolnike so randomizirali (v razmerju 2:1) na prejemanje 790 mg pembrolizumaba subkutano na 6 tednov skupaj z dvojno kemoterapijo s platino ali na prejemanje 400 mg pembrolizumaba intravensko na 6 tednov skupaj z dvojno kemoterapijo s platino. Sheme kemoterapije na osnovi histologije so:

Neploščatocelični NSCLC: pemetreksed 500 mg/m² in kemoterapija na osnovi platine (cisplatin 75 mg/m² ali karboplatin AUC 5 mg/ml/min) intravensko na 3 tedne 4 cikluse, nato pa pemetreksed 500 mg/m² intravensko na 3 tedne.
Ploščatocelični NSCLC: karboplatin AUC 6 mg/ml/min in taksan (paklitaksel 200 mg/m² 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa ali nab-paklitaksel 100 mg/m² 1., 8. in 15. dan vsakega

21-dnevnega ciklusa) intravensko na 3 tedne 4 cikluse.

Zdravljenje s subkutanim ali intravenskim pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 18 ciklusov (približno 24 mesecev). Zdravljenje s subkutanim ali intravenskim pembrolizumabom se je lahko ponovno začelo zaradi poznejšega napredovanja bolezni in je bilo lahko uporabljeno do največ 9 dodatnih ciklusov (približno 1 leto). Stanje tumorja so ocenjevali na 6 tednov do 18. tedna, na 9 tednov do 45. tedna in potem na 12 tednov.

Izhodiščne značilnosti 377 bolnikov v študiji MK-3475A-D77 (251 bolnikov v skupini s subkutanim pembrolizumabom in 126 bolnikov v skupini z intravenskim pembrolizumabom) so bile: mediana starost 65 let (v razponu od 37 do 87 let); 53 % bolnikov starih 65 let ali več, 14 % pa 75 let ali več; 71 % moških; 63 % belcev, 29 % Azijcev, 3 % črncev, 4 % večrasnih, 31 % Latinoameričanov; 35 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 65 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici.

Devetnajst odstotkov jih je imelo PD-L1 TPS ≥ 50 %; 34 % je imelo tumorje s ploščatocelično

histologijo in 66 % z neploščatocelično histologijo; 9 % z anamnezo metastaz v možganih.

Mediani čas za subkutano aplikacijo 790 mg pembrolizumaba je bil 2 minuti (v razponu od 1 do 12 minut).

Mediani čas spremljanja je bil 8,6 meseca (v razponu od 0,2 do 16,4 meseca). Preglednica 3 povzema rezultate učinkovitosti za ORR.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti v študiji MK-3475A-D77

opazovani dogodek	subkutani pembrolizumab + dvojna kemoterapija s platinon = 251	intravenski pembrolizumab + dvojna kemoterapija s platinon = 126
objektivni delež odgovora*
ORR^† % (95 % IZ)	45,4 % (39,1; 51,8)	42,1 % (33,3; 51,2)
razlika v ORR^‡ (95 % IZ)	3,5 % (-7,0; 13,7)

* Opisna analiza

† Na podlagi bolnikov z najboljšim celokupnim odgovorom, potrjenim kot popolni oziroma delni

odgovor

‡ s.c. minus i.v. skupina; na podlagi stratificirane Miettinenove in Nurminenove metode

Intravenska oblika Melanom

KEYNOTE-006: kontrolirana študija pri bolnikih z melanomom, ki predhodno niso bili zdravljeni z

ipilimumabom

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-006. To je bila multicentrična, odprta, kontrolirana študija III. faze pri bolnikih z napredovalim melanomom, ki predhodno niso bili zdravljeni z ipilimumabom. Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1:1) na zdravljenje s pembrolizumabom v odmerku 10 mg/kg telesne mase na 2 tedna (n = 279) ali na 3 tedne (n = 277) ali na zdravljenje z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg telesne mase na 3 tedne (n = 278). Pri bolnikih, ki so imeli melanom z mutacijo BRAF V600E, ni bilo zahtevano predhodno zdravljenje z zaviralcem BRAF.

Od 834 bolnikov je bilo 60 % moških, 44 % starih ≥ 65 let (mediana starost je bila 62 let

[razpon 18-89]) in 98 % je bilo belcev. Petinšestdeset odstotkov bolnikov je imelo M1c stadij, 9 % jih je imelo v anamnezi metastaze v možganih, 66 % jih predhodno ni prejemalo zdravljenja, 34 % pa jih je predhodno prejemalo eno zdravljenje. Enaintrideset odstotkov bolnikov je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 1, 69 % je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 0 in 32 % jih je imelo zvišan LDH. O mutacijah BRAF so poročali pri 302 bolnikih (36 %). Med bolniki, ki so imeli tumorje z mutacijo BRAF, jih je bilo 139 (46 %) predhodno zdravljenih z zaviralcem BRAF.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili PFS, ocenjeno po integrirani radiološki in onkološki presoji [IRO], na podlagi meril RECIST 1.1 ter OS. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili ORR in trajanje odgovora. Preglednica 4 povzema ključna merila učinkovitosti končne analize, opravljene po najmanj 21 mesecih spremljanja, pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni z ipilimumabom.

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni na podlagi končne analize sta prikazani na slikah 1 in 2.

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-006

opazovani dogodek	pembrolizumab 10 mg/kg telesnemase na 3 tedne n = 277	pembrolizumab 10 mg/kg telesnemase na 2 tedna n = 279	ipilimumab3 mg/kg telesne mase na 3 tednen = 278
celokupno preživetje(OS)
število (%) bolnikovz dogodkom	119 (43 %)	122 (44 %)	142 (51 %)
razmerje ogroženosti(HR)* (95 % IZ)	0,68 (0,53; 0,86)	0,68 (0,53; 0,87)	---
vrednost p^†	< 0,001	< 0,001	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	ni doseženo(24, NP)	ni doseženo(22, NP)	16(14, 22)
preživetje breznapredovanja bolezni (PFS)
število ( %) bolnikovz dogodkom	183 (66 %)	181 (65 %)	202 (73 %)
razmerje ogroženosti(HR)* (95 % IZ)	0,61 (0,50; 0,75)	0,61 (0,50; 0,75)	---
vrednost p^†	< 0,001	< 0,001	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	4,1(2,9; 7,2)	5,6(3,4; 8,2)	2,8(2,8; 2,9)
najboljši objektivniodgovor
ORR % (95 % IZ)	36 %(30; 42)	37 %(31; 43)	13 %(10; 18)
popolni odgovor	13 %	12 %	5 %
delni odgovor	23 %	25 %	8 %
trajanje odgovora‡
mediana v mesecih (razpon)	ni doseženo(2,0; 22,8+)	ni doseženo(1,8; 22,8+)	ni doseženo(1,1+; 23,8+)
% še trajajočih po18 mesecih	68 %^§	71 %^§	70 %^§

* Razmerje ogroženosti (HR - hazard ratio) (pembrolizumab v primerjavi z ipilimumabom) na podlagi

stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni oziroma delni

odgovor

§ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene NP = ni podatka

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji

KEYNOTE-006 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT – intent to treat population))

delež OS po 24 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

zdravljena skupina

pembrolizumab 10 mg/kg na 2 tedna

pembrolizumab 10 mg/kg na 3 tedne ipilimumab

55,1 %

55,3 %

43,0 %

0,68 (0,53; 0,87) 0,00085

0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

100

celokupno preživetje (OS) (%)

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab 10 mg/kg na 2 tedna:

pembrolizumab 10 mg/kg na 3 tedne: ipilimumab:

0 4 8 12 16 20 24 28

čas v mesecih

279 249 221 202 176 156 44 0

277 251 215 184 174 156 43 0

278 213 170 145 122 110 28 0

Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-006 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

delež PFS po 18 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

zdravljena skupina

pembrolizumab 10 mg/kg na 2 tedna

pembrolizumab 10 mg/kg na 3 tedne ipilimumab

32,4 %

32,9 %

15,2 %

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

100

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab 10 mg/kg na 2 tedna:

pembrolizumab 10 mg/kg na 3 tedne: ipilimumab:

0 4 8 12 16 20 24 28

čas v mesecih

279 148 116 98 82 52 16 0

277 136 111 91 84 60 13 0

278 88 48 34 29 16 5 0

KEYNOTE-002: kontrolirana študija pri bolnikih z melanomom, predhodno zdravljenih z

ipilimumabom

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-002. To je bila multicentrična, dvojno slepa, kontrolirana študija pri bolnikih z napredovalim melanomom, ki so bili predhodno zdravljeni z ipilimumabom in, v primeru pozitivne mutacije BRAF V600, z zaviralcem BRAF ali MEK. Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1:1) na zdravljenje s pembrolizumabom v odmerku 2 (n = 180) ali 10 mg/kg telesne mase (n = 181) na 3 tedne ali na kemoterapijo (n = 179, vključno z dakarbazinom, temozolomidom, karboplatinom, paklitakselom ali kombinacijo karboplatin + paklitaksel). V študijo niso bili vključeni bolniki z avtoimunskimi boleznimi in bolniki, ki so prejemali imunosupresivno zdravljenje; dodatna merila za nevključitev so bila anamneza hudih ali življenjsko nevarnih imunsko pogojenih neželenih učinkov zaradi zdravljenja z ipilimumabom, kar je bilo opredeljeno kot kateri koli toksični učinek 4. stopnje ali toksični učinek 3. stopnje, ki je

zahteval več kot 12 tedensko zdravljenje s kortikosteroidi (> 10 mg/dan prednizona ali ekvivalenta); še trajajoč neželen učinek ≥ 2. stopnje od predhodnega zdravljenja z ipilimumabom; predhodna huda preobčutljivost za druga monoklonska protitelesa; anamneza pnevmonitisa ali intersticijske bolezni pljuč; okužba s HIV, hepatitisom B ali hepatitisom C in ocena zmogljivosti ≥ 2 po ECOG lestvici.

Bolnike so s pembrolizumabom zdravili do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Klinično stabilni bolniki z začetnimi znaki napredovanja bolezni so lahko nadaljevali zdravljenje, dokler napredovanje bolezni ni bilo potrjeno. Stanje tumorja so ocenili po 12 tednih, potem na 6 tednov do 48. tedna in potem na 12 tednov. Bolniki na kemoterapiji, pri katerih je po prvi predvideni oceni bolezni po 12 tednih zdravljenja prišlo do napredovanja bolezni, ki je bilo neodvisno potrjeno, so lahko prešli na dvojno slepo prejemanje pembrolizumaba v odmerku 2 mg/kg telesne mase ali 10 mg/kg telesne mase na 3 tedne.

Od 540 bolnikov je bilo 61 % moških, 43 % starih ≥ 65 let (mediana starost je bila 62 let

[razpon 15-89]) in 98 % je bilo belcev. Dvainosemdeset odstotkov je imelo M1c stadij, 73 % je imelo predhodno vsaj dve in 32 % je imelo predhodno tri ali več sistemskih zdravljenj za napredovali

melanom. Petinštirideset odstotkov bolnikov je imelo oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici,

40 % jih je imelo zvišan LDH in 23 % jih je imelo tumor z mutacijo BRAF.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni, ocenjeno po IRO na podlagi meril RECIST, različica 1.1, ter celokupno preživetje. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupni delež odgovora in trajanje odgovora. Preglednica 5 povzema ključna merila učinkovitosti končne analize pri bolnikih, predhodno zdravljenih z ipilimumabom, Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni pa je prikazana na sliki 3. Glede na PFS je bil pembrolizumab v obeh skupinah učinkovitejši kot kemoterapija, pri čemer ni bilo razlik med posameznimi odmerki pembrolizumaba. Končna analiza celokupnega preživetja (nekorigirana za možne moteče vplive terapevtskega prehoda) ni pokazala statistično značilne razlike med pembrolizumabom in kemoterapijo. Terapevtski prehod je bil narejen pri 55 % bolnikov, randomiziranih na kemoterapijo; ti bolniki so nato prejemali zdravljenje s pembrolizumabom.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-002

opazovani dogodek	pembrolizumab2 mg/kg telesne mase na 3 tednen = 180	pembrolizumab 10 mg/kg telesnemase na 3 tedne n = 181	kemoterapijan = 179
preživetje breznapredovanja bolezni (PFS)
število ( %) bolnikov zdogodkom	150 (83 %)	144 (80 %)	172 (96 %)
razmerje ogroženosti(HR)* (95 % IZ)	0,58 (0,46; 0,73)	0,47 (0,37; 0,60)	---
vrednost p^†	< 0,001	< 0,001	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	2,9 (2,8; 3,8)	3,0 (2,8; 5,2)	2,8 (2,6; 2,8)
celokupno preživetje (OS)
število ( %) bolnikov zdogodkom	123 (68 %)	117 (65 %)	128 (72 %)
razmerje ogroženosti(HR)* (95 % IZ)	0,86 (0,67; 1,10)	0,74 (0,57; 0,96)	---
vrednost p^†	0,1173	0,0106^‡	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	13,4 (11,0; 16,4)	14,7 (11,3; 19,5)	11,0 (8,9; 13,8)
najboljši objektivniodgovor
ORR % (95 % IZ)	22 % (16; 29)	28 % (21; 35)	5 % (2; 9)
popolni odgovor	3 %	7 %	0 %
delni odgovor	19 %	20 %	5 %
trajanje odgovora§
mediana v mesecih (razpon)	22,8(1,4+; 25,3+)	ni doseženo(1,1+; 28,3+)	6,8(2,8; 11,3)
% še trajajočih po12 mesecih	73 % ^¶	79 % ^¶	0 % ^¶

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Ni statistično značilno po prilagoditvi glede multiplikativnosti

§ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni oziroma delni odgovor, v končni

analizi

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno

skupino v študiji KEYNOTE-002 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

delež PFS po 18 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

zdravljena skupina

pembrolizumab 2 mg/kg na 3 tedne

pembrolizumab 10 mg/kg na 3 tedne kemoterapija

19,6 %

25,0 %

1,3 %

0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

0,47 (0,37; 0,60) <0,0001

100

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

število izpostavljenih tveganju

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

čas v mesecih

pembrolizumab 2 mg/kg na 3 tedne:	180	59	36	29	19	1
pembrolizumab 10 mg/kg na 3 tedne:	181	69	48	42	30	5
kemoterapija:	179	31	9	2	1	0

KEYNOTE-001: odprta študija pri bolnikih z melanomom, ki predhodno niso bili zdravljeni z

ipilimumabom in predhodno zdravljenih z ipilimumabom

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba pri bolnikih z napredovalim melanomom so raziskali v nekontrolirani, odprti študiji KEYNOTE-001. Učinkovitost so ocenili pri 276 bolnikih iz dveh opredeljenih kohort. Ena je vključevala bolnike, ki so bili predhodno zdravljeni z ipilimumabom (in zaviralcem BRAF ali MEK, če so imeli pozitivno mutacijo BRAF V600), druga pa bolnike, ki predhodno niso bili zdravljeni z ipilimumabom. Bolnike so randomizirali na zdravljenje s pembrolizumabom v odmerku 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne ali 10 mg/kg telesne mase na 3 tedne. Bolnike so s pembrolizumabom zdravili do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Klinično stabilni bolniki z začetnimi znaki napredovanja bolezni so lahko nadaljevali zdravljenje, dokler napredovanje bolezni ni bilo potrjeno. Merila za nevključitev so bila podobna kot v študiji KEYNOTE-002.

Od 89 bolnikov, ki so prejemali pembrolizumab v odmerku 2 mg/kg telesne mase in so bili predhodno zdravljeni z ipilimumabom, je bilo 53 % moških, 33 % starih ≥ 65 let, mediana starost pa je bila 59 let (razpon: 18-88). Vsi bolniki razen dveh so bili belci. Štiriinosemdeset odstotkov je imelo M1c stadij in 8 % bolnikov je imelo v anamnezi metastaze v možganih. Sedemdeset odstotkov bolnikov je predhodno prejelo vsaj dve in 35 % bolnikov tri ali več sistemskih zdravljenj za napredovali melanom. Mutacije BRAF so bile ugotovljene pri 13 % študijske populacije. Vsi bolniki, ki so imeli tumorje z mutacijo BRAF, so bili predhodno zdravljeni z zaviralcem BRAF.

Od 51 bolnikov, ki so prejemali pembrolizumab v odmerku 2 mg/kg telesne mase in predhodno niso bili zdravljeni z ipilimumabom, je bilo 63 % moških, 35 % starih ≥ 65 let, mediana starost pa je bila 60 let (razpon: 35-80). Vsi bolniki razen enega so bili belci. Triinšestdeset odstotkov je imelo

M1c stadij in 2 % bolnikov sta imela v anamnezi metastaze v možganih. Petinštirideset odstotkov jih predhodno ni bilo zdravljenih zaradi napredovalega melanoma. Mutacije BRAF so bile ugotovljene pri 20 (39 %) bolnikih. Med bolniki, ki so imeli tumorje z mutacijo BRAF, jih je bilo 10 (50 %) predhodno zdravljenih z zaviralcem BRAF.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bil ORR, ocenjen po neodvisni presoji na podlagi RECIST 1.1. Sekundarna merila izida učinkovitosti so bila delež nadzora nad boleznijo (DCR, vključno s popolnim odgovorom, delnim odgovorom in stabilno boleznijo), trajanje odgovora, preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje. Odgovor tumorja so ocenjevali v 12-tedenskih presledkih.

Preglednica 6 povzema ključna merila učinkovitosti pri bolnikih, predhodno zdravljenih ali še nezdravljenih z ipilimumabom, ki so prejemali pembrolizumab v odmerku 2 mg/kg telesne mase, na podlagi vsaj 30 mesečnega časa spremljanja pri vseh bolnikih.

Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-001

opazovani dogodek	pembrolizumab 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ipilimumabn = 89	pembrolizumab 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali ipilimumaban = 51
najboljši objektivni odgovor* poIRO†
ORR % (95 % IZ)	26 % (17; 36)	35 % (22; 50)
popolni odgovor	7 %	12 %
delni odgovor	19 %	24 %
delež nadzora nad boleznijo %^‡	48 %	49 %
trajanje odgovora§
mediana v mesecih (razpon)	30,5 (2,8+; 30,6+)	27,4 (1,6+; 31,8+)
% še trajajočih po 24 mesecih^¶	75 %	71 %
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)
mediana v mesecih (95 % IZ)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
delež preživetja breznapredovanja bolezni po 12 mesecih	34 %	38 %
celokupno preživetje (OS)
mediana v mesecih (95 % IZ)	18,9 (11, ni na voljo)	28,0 (14, ni na voljo)
delež celokupnega preživetja po24 mesecih	44 %	56 %

* Vključuje bolnike, ki izhodiščno po neodvisni radiološki presoji niso imeli merljive bolezni

† IRO = integrirana radiološka in onkološka presoja z uporabo RECIST 1.1

‡ Na podlagi najboljšega odgovora "stabilna bolezen" ali boljše

§ Pri bolnikih, ki so imeli po neodvisni presoji potrjen odgovor, za začetek le-tega se upošteva datum, ko je bil odgovor prvič zabeležen; n = 23 za bolnike, predhodno zdravljene z ipilimumabom, in n = 18 za bolnike, ki predhodno niso bili zdravljeni z ipilimumabom

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Rezultati pri bolnikih, predhodno zdravljenih z ipilimumabom (n = 84) ali nezdravljenih z ipilimumabom (n = 52), ki so prejemali pembrolizumab v odmerku 10 mg/kg telesne mase na 3 tedne, so bili podobni kot pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab v odmerku 2 mg/kg telesne mase na

3 tedne.

Analize podpopulacij

Status mutacije BRAF pri melanomu

V okviru končne analize v študiji KEYNOTE-002 je bila opravljena analiza podskupin bolnikov z divjim tipom BRAF (n = 414; 77 %) ali mutacijo BRAF s predhodnim zdravljenjem BRAF

(n = 126; 23 %), kot je povzeto v preglednici 7.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti glede na status mutacij BRAF v študiji KEYNOTE-002

	divji tip BRAF		mutacija BRAF s predhodnim zdravljenjem BRAF
opazovani dogodek	pembrolizumab 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne (n = 136)	kemoterapija (n = 137)	pembrolizumab(n = 44)	kemoterapija (n = 42)
PFS HR* (95 % IZ)	0,50 (0,39; 0,66)	---	0,79 (0,50; 1,25)	---
OS HR* (95 % IZ)	0,78 (0,58; 1,04)	---	1,07 (0,64; 1,78)	---
ORR %	26 %	6 %	9 %	0 %

mg/kg telesne mase na
tedne

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega Coxovega modela

sorazmernih ogroženosti

V okviru končne analize v študiji KEYNOTE-006 je bila opravljena analiza podskupin bolnikov z divjim tipom BRAF (n = 525; 63 %), z mutacijo BRAF in brez predhodnega zdravljenja BRAF (n = 163; 20 %) ter z mutacijo BRAF in predhodnim zdravljenjem BRAF (n = 139; 17 %), kot je povzeto v preglednici 8.

Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti glede na status mutacij BRAF v študiji KEYNOTE-006

	divji tip BRAF		mutacija BRAF brez predhodnega zdravljenja BRAF		mutacija BRAF s predhodnim zdravljenjem BRAF
opazovani dogodek	pembrolizumab 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne(kumulativno)	ipilimumab (n = 170)	pembrolizumab 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne(kumulativno)	ipilimumab (n = 55)	pembrolizumab 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne(kumulativno)	ipilimumab (n = 52)
PFS HR* (95 % IZ)	0,61 (0,49; 0,76)	---	0,52 (0,35; 0,78)	---	0,76 (0,51; 1,14)	---
OS HR* (95 % IZ)	0,68 (0,52; 0,88)	---	0,70 (0,40; 1,22)	---	0,66 (0,41; 1,04)	---
ORR %	38 %	14 %	41 %	15 %	24 %	10 %

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi z ipilimumabom) na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

Status PD-L1 pri melanomu

V okviru končne analize v študiji KEYNOTE-002 je bila opravljena analiza podskupin bolnikov, ki so bili PD-L1 pozitivni (izraženost PD-L1 pri ≥ 1 % tumorskih in s tumorjem povezanih imunskih celic v primerjavi z vsemi razpoložljivimi tumorskimi celicami - ocena po lestvici MEL), in PD-L1 negativni.

Testiranje izraženosti PD-L1 je bilo opravljeno retrospektivno z imunohistokemičnim

(IHC - immunohistochemistry) preizkusom s protitelesom 22C3 proti PD-L1. Med bolniki, ki jih je

bilo mogoče oceniti glede izraženosti PD-L1 (79 %), je bilo 69 % (n = 294) PD-L1 pozitivnih in

31 % (n = 134) PD-L1 negativnih. Preglednica 9 povzema rezultate učinkovitosti glede na izraženost

PD-L1.

Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti glede na izraženost PD-L1 v študiji KEYNOTE-002

opazovani dogodek	pembrolizumab 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne	kemoterapija	pembrolizumab 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne	kemoterapija
	PD-L1 pozitivni		PD-L1 negativni
PFS HR* (95 % IZ)	0,55 (0,40; 0,76)	---	0,81 (0,50; 1,31)	---
OS HR* (95 % IZ)	0,90 (0,63; 1,28)	---	1,18 (0,70; 1,99)	---
ORR %	25 %	4 %	10 %	8 %

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

V okviru končne analize v študiji KEYNOTE-006 je bila opravljena analiza podskupin bolnikov, ki so bili PD-L1 pozitivni (n = 671; 80 %), in PD-L1 negativni (n = 150; 18 %). Med bolniki, ki jih je bilo mogoče oceniti glede izraženosti PD-L1 (98 %), je bilo 82 % PD-L1 pozitivnih in 18 % PD-L1 negativnih. Preglednica 10 povzema rezultate učinkovitosti glede na izraženost PD-L1.

Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti glede na izraženost PD-L1 v študiji KEYNOTE-006

opazovani dogodek	pembrolizumab 10 mg/kg telesne mase na2 ali 3 tedne (kumulativno)	ipilimumab	pembrolizumab 10 mg/kg telesne mase na2 ali 3 tedne (kumulativno)	ipilimumab
	PD-L1 pozitivni		PD-L1 negativni
PFS HR* (95 % IZ)	0,53 (0,44; 0,65)	---	0,87 (0,58; 1,30)	---
OS HR* (95 % IZ)	0,63 (0,50; 0,80)	---	0,76 (0,48; 1,19)	---
ORR %	40 %	14 %	24 %	13 %

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi z ipilimumabom) na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

Očesni melanom

Med 20 preiskovanci z očesnim melanomom, ki so bili vključeni v študijo KEYNOTE-001, ni bilo

objektivnega odgovora; o stabilni bolezni so poročali pri 6 bolnikih.

KEYNOTE-716: S placebom nadzorovana študija adjuvantnega zdravljenja bolnikov s kirurško

odstranjenim melanomom v stadiju IIB ali IIC

Učinkovitost pembrolizumaba so ovrednotili v študiji KEYNOTE-716, to je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri bolnikih s kirurško odstranjenim melanomom v stadiju IIB ali IIC. Skupno 976 bolnikov so randomizirali (v razmerju 1:1) na prejemanje pembrolizumaba v odmerku 200 mg na tri tedne (ali pediatričnega odmerka [za starost od 12 do 17 let] 2 mg/kg intravensko [do največ 200 mg] na tri tedne) (n = 487) ali placeba (n = 489) do enega leta oziroma do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Randomizacija je bila stratificirana glede na T stadije po 8. izdaji kriterijev Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC - American Joint Committee on Cancer). Bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo ali z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijo, ali z melanomom sluznice ali očesa niso bili primerni za sodelovanje v študiji. Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni zaradi melanoma (razen z operacijo) niso bili primerni za sodelovanje v študiji. Pri bolnikih so slikovne preiskave opravljali vsakih šest mesecev od randomizacije do 4. leta, nato pa enkrat na leto v 5. letu po randomizaciji ali do ponovitve bolezni, kar koli je nastopilo prej.

Izhodiščne značilnosti 976 bolnikov so bile: mediana starost 61 let (v razponu od 16 do 87; 39 % starih 65 let ali več; 2 bolnika mladostnika [eden na študijsko skupino]), 60 % moških ter ocena zmogljivosti po ECOG 0 (93 %) ali 1 (7 %). Štiriinšestdeset odstotkov bolnikov je imelo stadij IIB in 35 % stadij IIC.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS - recurrence-free survival) v celotni populaciji, ocenjeno s strani raziskovalca. Preživetje brez ponovitve bolezni je bilo opredeljeno kot čas med datumom randomizacije in datumom prve ponovitve (lokalno, regionalno ali oddaljene metastaze) ali smrti, kar koli je nastopilo prej. Sekundarni merili izida sta bili preživetje brez oddaljenih metastaz (DMFS - distant metastasis-free survival) in celokupno preživetje (OS) v celotni populaciji. Celokupno preživetje ni bilo formalno ocenjeno v času teh analiz. Študija je uvodoma v vnaprej določeni vmesni analizi pokazala statistično značilno izboljšanje RFS (HR 0,65; 95 % IZ 0,46; 0,92; vrednost p = 0,00658) pri bolnikih, randomiziranih v skupino s pembrolizumabom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo. Rezultati, ki so jih poročali iz vnaprej določene končne analize za RFS z medianim časom spremljanja 20,5 meseca so povzeti v preglednici 11. Posodobljeni rezultati za RFS z medianim časom spremljanja 38,5 meseca so bili skladni s končno analizo RFS za bolnike, randomizirane v skupino s pembrolizumabom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo (HR 0,62; 95 % IZ 0,49; 0,79) (glejte sliko 4). Študija je v vnaprej določeni vmesni analizi z medianim časom spremljanja 26,9 meseca pokazala statistično značilno izboljšanje DMFS (HR 0,64; 95 % IZ 0,47; 0,88; vrednost p = 0,00292) pri bolnikih, randomiziranih v skupino s pembrolizumabom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi v skupino s placebom. Rezultati, ki so jih poročali iz vnaprej določene končne analize za DMFS z medianim časom spremljanja 38,5 meseca so povzeti v preglednici 11 in na sliki 5.

Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-716

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na3 tednen = 487	placebon = 489
preživetje brez ponovitve bolezni (RFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	72 (15 %)	115 (24 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (ND, ND)	ND (29,9; ND)
razmerje ogroženosti (HR)^*(95 % IZ)	0,61 (0,45; 0,82)
vrednost p (stratificirani log-rank)^†	0,00046
preživetje brez oddaljenih metastaz (DMFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	74 (15,2 %)	119 (24,3 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (ND, ND)	ND (ND, ND)
razmerje ogroženosti (HR)^*(95 % IZ)	0,59 (0,44; 0,79)

* Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Nominalna vrednost p na podlagi log-rank testa s stratifikacijo glede na T stadije po

8. izdaji kriterijev Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC)

ND = ni doseženo

Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez ponovitve bolezni (RFS) glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-716 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez ponovitve bolezni (RFS) (%)

zdravljena skupina delež RFS po 36 mesecih HR (95 % IZ) pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49; 0,79) placebo 63 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab placebo

zdravljena skupina delež DMFS po 36 mesecih HR (95 % IZ) pembrolizumab placebo 84 % 75 % 0,59 (0,44; 0,79)

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab placebo

preživetje brez oddaljenih metastaz (DMFS) (%)

Slika 5: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez oddaljenih metastaz (DMFS) glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-716 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

KEYNOTE-054: S placebom nadzorovana študija adjuvantnega zdravljenja bolnikov s popolnoma kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III

Učinkovitost pembrolizumaba so ovrednotili v študiji KEYNOTE-054. To je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri bolnikih s popolnoma kirurško odstranjenim melanomom v stadiju IIIA (> 1 mm metastaze v bezgavkah), IIIB ali IIIC. Skupno 1019 odraslih bolnikov so randomizirali (v razmerju 1:1) na prejemanje pembrolizumaba v odmerku 200 mg vsake tri tedne (n = 514) ali placeba (n = 505) do enega leta oziroma do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Randomizacija je bila stratificirana glede na stadije po

izdaji kriterijev AJCC (IIIA v primerjavi s IIIB v primerjavi s IIIC (1-3 pozitivne bezgavke) v primerjavi s IIIC (≥ 4 pozitivne bezgavke)) in geografsko področje (Severna Amerika, evropske države, Avstralija in druge države, kot je bilo določeno). Bolniki so morali imeti kirurško odstranjene bezgavke in so se morali zdraviti z obsevanjem, če je bilo le-to indicirano, v 13 tednih pred začetkom zdravljenja. Bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, in bolniki s sluzničnim ali očesnim melanomom niso bili primerni za vključitev v študijo. V študijo tudi niso bili vključeni bolniki, ki so se predhodno zaradi melanoma zdravili ne kirurško ali z interferonom zaradi debelega primarnega melanoma brez dokazov prizadetosti bezgavk. Pri bolnikih so slikovne preiskave opravljali vsakih 12 tednov po prvem odmerku pembrolizumaba prvi dve leti, nato pa vsakih 6 mesecev od 3. do 5. leta in nato enkrat na leto.

Pri 1019 bolnikih so bile izhodiščne lastnosti naslednje: mediana starost 54 let (25 % bolnikov starih 65 let ali starejših), 62 % bolnikov moškega spola, 94 % bolnikov je imelo oceno zmogljivosti 0 po

ECOG lestvici, 6 % bolnikov pa je imelo oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Šestnajst odstotkov bolnikov je imelo bolezen v stadiju IIIA, 46 % bolnikov v stadiju IIIB, 18 % bolnikov v stadiju IIIC (1-3 pozitivne bezgavke) in 20 % bolnikov v stadiju IIIC (≥ 4 pozitivne bezgavke), 50 % bolnikov je imelo pozitivno mutacijo BRAF V600, 44 % bolnikov pa je imelo divji tip BRAF. Izraženost PD-L1 so testirali retrospektivno z IHC testom s protitelesom 22C3 proti PD-L1; 84 % bolnikov je imelo

PD-L1-pozitivni melanom (izraženost PD-L1 pri ≥ 1 % tumorskih in s tumorjem povezanih imunskih celic v primerjavi z vsemi razpoložljivimi tumorskimi celicami). Sistem točkovanja je enak kot je bil uporabljen pri metastatskem melanomu (ocena po lestvici MEL).

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS), ki ga je ocenil raziskovalec, v celotni populaciji in v populaciji bolnikov s PD-L1 pozitivnimi tumorji. RFS je bilo opredeljeno kot čas med datumom randomizacije in datumom prve ponovitve (lokalno, regionalno ali oddaljene metastaze) ali nastopa smrti, kar koli se je zgodilo prej. Sekundarni merili izida sta bili preživetje brez oddaljenih metastaz (DMFS) in OS v celotni populaciji in populaciji bolnikov s PD-L1 pozitivnimi tumorji. Celokupno preživetje ni bilo formalno ocenjeno v času teh analiz. Študija je prvotno pokazala statistično pomembno izboljšanje RFS (HR 0,57; 98,4 % IZ 0,43; 0,74;

vrednost p < 0,0001) pri bolnikih, randomiziranih v skupino s pembrolizumabom, v primerjavi s placebom, pri vnaprej določeni vmesni analizi. Posodobljeni rezultati učinkovitosti z medianim časom spremljanja 45,5 meseca so povzeti v preglednici 12 in na slikah 6 in 7.

Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-054

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg vsake3 tednen = 514	placebon = 505
preživetje brez ponovitve bolezni (RFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	203 (40 %)	288 (57 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND	21,4 (16,3;27,0)
razmerje ogroženosti(HR)* (95 % IZ)	0,59 (0,49; 0,70)
preživetje brez oddaljenih metastaz (DMFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	173 (34 %)	245 (49 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND	40,0 (27,7; ND)
razmerje ogroženosti(HR)* (95 % IZ)	0,60 (0,49; 0,73)
vrednost p (stratificiranilog-rank)	< 0,0001

* Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti ND = ni doseženo

Slika 6: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez ponovitve bolezni (RFS) glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-054 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez ponovitve bolezni (RFS) (%)

zdravljena skupina delež RFS po 36 mesecih HR (95 % IZ) pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49; 0,70) placebo 44 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab:

placebo:

Slika 7: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez oddaljenih metastaz (DMFS) glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-054 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez oddaljenih metastaz (DMFS) (%)

zdravljena skupina delež DMFS po 36 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49; 0,73) < 0,0001 placebo 52 % število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab:

placebo:

čas v mesecih

Koristi RFS in DMFS so bile med podskupinami konsistentno dokazane, vključno z izraženostjo

PD-L1 tumorja, statusom mutacije BRAF in stadijem bolezni (glede na 7. izdajo kriterijev AJCC). Ti

rezultati so bili v naknadni analizi po reklasifikaciji skladni s trenutnim sistemom razvrstitve stadijev glede na 8. izdajo kriterijev AJCC.

Nedrobnocelični pljučni rak

KEYNOTE-671: nadzorovana študija neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja bolnikov z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC)

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje platino, za neoadjuvatno zdravljenje, ter v nadaljevanju kot samostojnega zdravljenja za adjuvantno zdravljenje so raziskali v študiji KEYNOTE-671, to je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija. Ključni vključitveni kriterij so bili predhodno nezdravljeni in operabilni bolniki z NSCLC, ki so imeli visoko tveganje (stadij II, IIIA ali IIIB (N2) glede na 8. izdajo AJCC) za ponovitev bolezni, ne glede na status izraženosti PD-L1 tumorja. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Testiranje genomskih tumorskih aberacij ali onkogenih povzročiteljev ni bilo obvezno za vključitev.

Naslednji kriteriji izbire opredeljujejo bolnike z visokim tveganjem za ponovitev bolezni, ki so

vključeni v terapevtsko indikacijo in odražajo populacijo bolnikov s stadijem II – IIIB (N2) glede na

izdajo sistema za določanje stadijev: velikost tumorja > 4 cm; ali tumorji katere koli velikosti s spremljajočim statusom bodisi N1 ali N2; ali tumorji, ki se širijo v strukture prsnega koša (neposredna širitev v parietalno plevro, steno prsnega koša, diafragmo, frenični živec, mediastinalno plevro, parietalni perikard, mediastinum, srce, velike žile, sapnik, ponavljajoči se laringealni živec, požiralnik, telo vretenca, karino); ali tumorji, ki vključujejo glavni bronhij z velikostjo tumorja > 4 cm; ali tumorji z velikostjo > 4 cm, ki povzročajo obstruktivno atelektazo, ki sega do hiluma; ali tumorji z ločenim nodulom (ločenimi noduli) v istem režnju ali drugem ipsilateralnem režnju kot je primarni pljučni rak.

Če je bilo indicirano, so bolniki prejeli adjuvantno radioterapijo pred adjuvantnim pembrolizumabom ali placebom. Bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, ali bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, niso bili primerni za vključitev. Randomizacija je bila stratificirana glede na stadij (II ali III), izraženost PD-L1 tumorja (TPS ≥ 50 % ali < 50 %), histologijo (skvamozni ali neskvamozni) in geografsko področje (vzhodna Azija ali ne-vzhodna Azija).

Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:
- Terapevtska skupina A: neoadjuvantno pembrolizumab 200 mg 1. dan v kombinaciji s cisplatinom 75 mg/m² ter bodisi pemetreksedom 500 mg/m² 1. dan bodisi gemcitabinom 1000 mg/m² 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa, do 4 cikluse. Po kirurškem posegu je bil pembrolizumab 200 mg apliciran na 3 tedne do 13 ciklusov.
- Terapevtska skupina B: neoadjuvantno placebo 1. dan v kombinaciji s cisplatinom

75 mg/m² ter bodisi pemetreksedom 500 mg/m² 1. dan bodisi gemcitabinom 1000 mg/m²

1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa, do 4 cikluse. Po kirurškem posegu je bil

placebo apliciran na 3 tedne do 13 ciklusov.

Vsa zdravila v študiji so bila uporabljena v obliki intravenske infuzije. Zdravljenje s pembrolizumabom ali placebom se je nadaljevalo do zaključka zdravljenja (17 ciklusov), napredovanja bolezni, ki je izključevala definitivni kirurški poseg, ponovitve bolezni v adjuvantni fazi, napredovanja bolezni pri tistih, ki niso imeli kirurškega posega ali so imeli nepopolno kirurško odstranitev in so vstopili v adjuvantno fazo, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Vrednotenje statusa tumorja so v neoadjuvantni fazi izvajali v izhodišču, v 7. tednu in 13. tednu, ter znotraj 4 tednov pred začetkom adjuvantne faze. Po začetku adjuvantne faze so vrednotenje statusa tumorja izvajali na 16 tednov do konca 3. leta, nato pa na 6 mesecev.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS) in preživetje brez dogodka (EFS – event-free-survival), ocenjeno s strani raziskovalca. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili delež popolnega patološkega odgovora (pCR) in delež pomembnega patološkega odgovora

(mPR - major pathological response), ocenjenega s slepim neodvisnim patološkim pregledom

(BIPR - blinded independent pathology review).

Skupno so randomizirali 797 bolnikov iz študije KEYNOTE-671: 397 bolnikov v skupino s pembrolizumabom in 400 bolnikov v skupino s placebom. Izhodiščne značilnosti so bile: mediana starost 64 let (v razponu od 26 do 83), 45 % starih 65 let ali več, 71 % moških, 61 % belcev, 31 % Azijcev in 2 % črncev. Triinšestdeset odstotkov je imelo oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 37 % oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici, 30 % je imelo bolezen v stadiju II in 70 % v stadiju III, 33 % je imelo TPS ≥ 50 % in 67 % je imelo TPS < 50 %, 43 % je imelo tumorje s skvamozno histologijo in 57 % je imelo tumorje z neskvamozno histologijo, 31 % je bilo iz vzhodno-azijske

regije. Štirje odstotki bolnikov so imeli mutacije EGFR in pri 66 % je bil status mutacij EGFR neznan. Trije odstotki bolnikov so imeli ALK translokacije in pri 68 % je bil status ALK translokacije neznan.

Definitivni kirurški poseg je imelo enainosemdeset odstotkov bolnikov, ki so bili v skupini s pembrolizumabom v kombinaciji s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v primerjavi s 76 % bolnikov, ki so bili v skupini s kemoterapijo, ki je vključevala platino.

Študija je pokazala statistično značilna izboljšanja celokupnega preživetja (OS), preživetja brez dogodka (EFS), delež popolnega patološkega odgovora (pCR) in delež pomembnega patološkega odgovora (mPR) pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, ki je vključevala platino, čemur je sledilo samostojno zdravljenje s pembrolizumabom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo v kombinaciji s kemoterapijo, ki je vključevala platino, čemur je sledilo samostojno zdravljenje s placebom. V vnaprej določeni vmesni analizi (mediani čas spremljanja 21,4 meseca (v razponu od 0,4 do 50,6 meseca) je HR za EFS znašal 0,58 (95 % IZ: 0,46; 0,72; p < 0,0001) pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, ki je vključevala platino, čemur je sledilo samostojno zdravljenje s pembrolizumabom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo v kombinaciji s kemoterapijo, ki je vključevala platino, čemur je sledilo samostojno zdravljenje s placebom. V času te analize rezultati za celokupno preživetje (OS) še niso bili končni.

Preglednica 13 povzema ključna merila učinkovitosti v vnaprej določeni vmesni analizi ob medianem času spremljanja 29,8 meseca (v razponu od 0,4 do 62,0 meseca). Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja in preživetja brez dogodka sta prikazani na slikah 8 in 9.

Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-671

opazovani dogodek	pembrolizumab s kemoterapijo/ pembrolizumabn = 397	placebo s kemoterapijo/ placebon = 400
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	110 (28 %)	144 (36 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	ND (ND, ND)	52,4 (45,7; ND)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,72 (0,56; 0,93)

vrednost p^‡	0,00517
preživetje brez dogodka (EFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	174 (44 %)	248 (62 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	47,2 (32,9; ND)	18,3 (14,8; 22,1)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,59 (0,48; 0,72)

* Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

† Na podlagi Coxovega regresijskega modela z zdravljenjem kot sospremenljivko, stratificirano glede na stadij,

izraženost PD-L1 tumorja, histologijo in geografsko področje

‡ Na podlagi stratificiranega log-rank testa

ND = ni doseženo

Slika 8: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji

KEYNOTE-671 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 30 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab 74 % 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 kontrola 68 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab kontrola

Slika 9: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez dogodka glede na zdravljeno skupino v

študiji KEYNOTE-671 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez dogodka (EFS) (%)

zdravljena skupina delež EFS po 30 mesecih HR (95 % IZ) pembrolizumab 57 % 0,59 (0,48; 0,72) kontrola 38 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab kontrola

Post-hoc eksplorativno analizo podskupin so v študiji KEYNOTE-671 izvedli pri bolnikih, ki so imeli PD-L1 TPS ≥ 50 % (skupina s pembrolizumabom [n = 132; 33 %] v primerjavi s skupino s placebom [n = 134; 34 %]), TPS = 1 – 49 % (skupina s pembrolizumabom [n = 127; 32 %] v primerjavi s skupino s placebom [n = 115; 29 %]) in TPS < 1 % (skupina s pembrolizumabom [n = 138; 35 %] v primerjavi s skupino s placebom [n = 151; 38 %]). HR za EFS je znašal 0,48 (95 % IZ: 0,33; 0,71) pri bolnikih s TPS ≥ 50 %, 0,52 (95 % IZ: 0,36; 0,73) pri bolnikih s TPS = 1 – 49 % in 0,75 (95 % IZ:

0,56; 1,01) pri bolnikih s TPS < 1 %. HR za OS je znašal 0,55 (95 % IZ: 0,33; 0,92) pri bolnikih s

TPS ≥ 50 %, 0,69 (95 % IZ: 0,44; 1,07) pri bolnikih s TPS = 1 – 49 % in 0,91 (95 % IZ: 0,63; 1,32) pri

bolnikih s TPS < 1 %.

KEYNOTE-091: s placebom nadzorovana študija adjuvantnega zdravljenja bolnikov s kirurško

odstranjenim NSCLC

Učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-091, to je multicentrična, randomizirana, trojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri bolnikih z NSCLC z visokim tveganjem (stadij IB [T2a ≥ 4 cm], II ali IIIA glede na 7. izdajo AJCC) za ponovitev bolezni po popolni kirurški odstranitvi, ne glede na status izraženosti PD-L1 tumorja, brez predhodne neoadjuvantne radioterapije in/ali neoadjuvantne kemoterapije, in brez predhodne ali načrtovane adjuvantne radioterapije za trenutno malignost. Testiranje genomskih tumorskih aberacij/onkogenih povzročiteljev ni bilo obvezno za vključitev.

Naslednji kriteriji izbire opredeljujejo bolnike z visokim tveganjem za ponovitev bolezni, ki so vključeni v terapevtsko indikacijo in odražajo populacijo bolnikov s stadijem IB [T2a ≥ 4 cm], II ali IIIA, glede na 7. izdajo sistema določanja stadijev: velikost tumorja ≥ 4 cm; ali tumorji katere koli velikosti s spremljajočim statusom bodisi N1 ali N2; ali tumorji, ki se širijo v strukture prsnega koša (neposredna širitev v parietalno plevro, steno prsnega koša, diafragmo, frenični živec, mediastinalno plevro, parietalni perikard, mediastinum, srce, velike žile, sapnik, ponavljajoči se laringealni živec, požiralnik, telo vretenca, karino); ali tumorji, ki vključujejo glavni bronhij < 2 cm distalno od karine, vendar brez prizadetosti karine; ali tumorji, ki so povezani z atelektazo ali obstruktivnim pnevmonitisom celotnih pljuč; ali tumorji z ločenim nodulom (ločenimi noduli) v istem režnju ali drugem ipsilateralnem režnju kot primarnim(i). Študija ni vključevala bolnikov s statusom N2 s tumorji, ki se tudi širijo v mediastinum, srce, velike žile, sapnik, ponavljajoči se laringealni živec, požiralnik, telo vretenca, karino, ali z ločenim tumorskim nodulom (ločenimi tumorskimi noduli) v drugem ipsilateralnem režnju.

Bolniki so ali niso prejeli adjuvantne kemoterapije, kot je priporočil njihov zdravnik. Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, ali bolniki, ki so prejeli več kot 4 cikluse adjuvantne kemoterapije, niso bili primerni za vključitev v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na stadij (IB ali II ali IIIA), adjuvantno kemoterapijo (brez adjuvantne kemoterapije ali z adjuvantno kemoterapijo), status PD-L1 (TPS < 1 % [negativno] ali TPS 1 – 49 % ali TPS ≥ 50 %) in geografsko področje (Zahodna Evropa ali Vzhodna Evropa ali Azija ali preostali svet). Bolnike so randomizirali (1:1) na prejemanje pembrolizumaba v odmerku 200 mg (n = 590) ali placeba (n = 587) intravensko na 3 tedne.

Zdravljenje se je nadaljevalo do ponovitve bolezni na podlagi meril RECIST 1.1, kot je bilo potrjeno s strani raziskovalca, do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali približno 1 leto (18 odmerkov). Pri bolnikih so po prvem odmerku pembrolizumaba opravljali slikovne preiskave prvo leto na 12 tednov, nato 2. in 3. leto na 6 mesecev, nato pa letno do konca 5. leta. Po 5. letu so slikovne preiskave opravljali glede na lokalne smernice oskrbe.

Od 1177 randomiziranih bolnikov jih je 1010 (86 %) prejelo adjuvantno kemoterapijo na osnovi platine po popolni kirurški odstranitvi. Izhodiščne značilnosti teh 1010 bolnikov iz študije KEYNOTE-091 so bile: mediana starost 64 let (v razponu od 35 do 84), 49 % starih 65 let ali več, 68 % moških, 77 % belcev in 18 % Azijcev, ter 86 % sedanjih ali nekdanjih kadilcev. Enainšestdeset odstotkov je imelo oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 39 % oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Dvanajst odstotkov je imelo bolezen v stadiju IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % v stadiju II in 31 % v stadiju IIIA. Devetintrideset odstotkov je imelo tumorje z izraženostjo PD-L1 s TPS < 1 % [negativno], 33 % s TPS 1 – 49 % in 28 % s TPS ≥ 50 %. Sedem odstotkov je imelo znane mutacije EGFR, osemintrideset odstotkov ni imelo mutacij EGFR in pri šestinpetdesetih odstotkih je bil status

mutacij EGFR neznan. Dvainpetdeset odstotkov je bilo iz Zahodne Evrope, 20 % iz Vzhodne Evrope, 17 % iz Azije in 11 % iz preostalega sveta.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili s strani raziskovalca ocenjeno preživetje brez bolezni

(DFS - disease free survival) pri celokupni populaciji in pri populaciji, ki je imela tumorje z izraženostjo PD-L1 s TPS ≥ 50 %, pri čemer je bil DFS definiran kot čas med datumom randomizacije in datumom prve ponovitve (lokalna/regionalna ponovitev, oddaljene metastaze), sekundarne malignosti ali smrti, kar je nastopilo prej. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili s strani raziskovalca ocenjeno preživetje brez bolezni (DFS) pri populaciji, ki je imela tumorje z izraženostjo PD-L1 s TPS ≥ 1 %, in celokupno preživetje (OS) pri celokupni populaciji ter pri populacijah, ki sta imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s TPS ≥ 50 % in TPS ≥ 1 %.

Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez bolezni (DFS) pri celokupni populaciji (HR = 0,76 [95 % IZ: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) pri vnaprej določeni vmesni analizi z medianim časom spremljanja 32,4 meseca (v razponu od 0,6 do 68 mesecev) pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino s pembrolizumabom, v primerjavi z bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s placebom. Preglednica 14 in slika 10 povzemata rezultate učinkovitosti pri bolnikih, ki so prejeli adjuvantno kemoterapijo pri končni analizi preživetja brez bolezni (DFS), izvedeni ob

medianem času spremljanja 46,7 meseca (v razponu od 0,6 do 84,2 meseca). V času te analize rezultati za celokupno preživetje (OS) z le 58 % vnaprej določenih dogodkov celokupnega preživetja (OS) pri celokupni populaciji še niso bili končni. Eksploratorna analiza celokupnega preživetja (OS) je nakazovala nagnjenost v korist pembrolizumabu v primerjavi s placebom s HR 0,79 (95 % IZ: 0,62; 1,01) pri bolnikih, ki so prejeli adjuvantno kemoterapijo.

Preglednica 14: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-091 pri bolnikih, ki so prejeli adjuvantno kemoterapijo

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tednen = 506	placebon = 504
preživetje brez bolezni (DFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	225 (44 %)	262 (52 %)
razmerje ogroženosti^*(95 % IZ)	0,76 (0,64; 0,91)
mediana v mesecih (95% IZ)	53,8 (46,2; 70,4)	40,5 (32,9; 47,4)

* Na podlagi Coxovega regresijskega modela večih spremenljivk

Slika 10: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-091 (pri bolnikih, ki so prejeli adjuvantno kemoterapijo)

preživetje brez bolezni (DFS) (%)

zdravljena skupina delež DFS po 24 mesecih HR (95 % IZ) pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64; 0,91) placebo 59 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab placebo

KEYNOTE-024: kontrolirana študija pri predhodno še nezdravljenih bolnikih z NSCLC

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so preučevali v študiji KEYNOTE-024. To je bila multicentrična, odprta, kontrolirana študija pri bolnikih s predhodno še nezdravljenim metastatskim NSCLC. Bolniki so imeli 50 % izraženost PD-L1 (TPS) v tumorskih celicah. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Bolnike so (v razmerju 1:1) randomizirali na zdravljenje s pembrolizumabom v odmerku 200 mg na 3 tedne (n = 154) ali na kemoterapijo po izboru raziskovalca, ki je vključevala platino (n = 151; vključno s kombinacijami pemetreksed + karboplatin, pemetreksed + cisplatin, gemcitabin + cisplatin, gemcitabin + karboplatin ali paklitaksel + karboplatin; bolniki z neploščatoceličnim NSCLC so lahko prejemali vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom).

Bolnike so s pembrolizumabom zdravili do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali napredovanja bolezni. Zdravljenje se je lahko nadaljevalo tudi še po napredovanju bolezni, če je bil bolnik klinično stabilen in je raziskovalec presodil, da zdravljenje bolniku klinično koristi. Bolnike brez napredovanja bolezni so lahko zdravili do 24 mesecev. V študijo niso bili vključeni bolniki s tumorskima genomskima aberacijama EGFR ali ALK, bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zahtevala sistemsko zdravljenje, bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, ter bolniki, ki so v predhodnih 26 tednih prejeli več kot 30 Gy obsevanja v predelu prsnega koša. Stanje tumorja so ocenjevali na 9 tednov. Bolniki na kemoterapiji, pri katerih je prišlo do neodvisno potrjenega napredovanja bolezni, so lahko prešli na zdravljenje s pembrolizumabom.

Pri 305 bolnikih v študiji KEYNOTE-024 so bile izhodiščne značilnosti: mediana starost 65 let (54 % starih 65 let ali več), 61 % moških, 82 % belcev, 15 % Azijcev; in 35 % z oceno zmogljivosti 0 ter

65 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Značilnosti bolezni so bile: ploščatocelična (18 %) in

neploščatocelična (82 %), M1 (99 %) in metastaze v možganih (9 %).

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo PFS, ocenjeno z BICR z uporabo RECIST 1.1. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili OS in ORR (po oceni BICR z uporabo RECIST 1.1). Preglednica 15 povzema ključna merila učinkovitosti za celotno populacijo z-namenom-zdravljenja (ITT – intent to treat). O rezultatih PFS in ORR so poročali iz vmesne analize pri medianem času spremljanja

11 mesecev. O rezultatih OS so poročali iz končne analize pri medianem času spremljanja

25 mesecev.

Preglednica 15: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-024

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na3 tednen = 154	kemoterapijan = 151
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	73 (47 %)	116 (77 %)
razmerje ogroženosti (HR)*(95 % IZ)	0,50 (0,37; 0,68)
vrednost p^†	< 0,001
mediana v mesecih (95 % IZ)	10,3 (6,7; NP)	6,0 (4,2; 6,2)
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	73 (47 %)	96 (64 %)
razmerje ogroženosti (HR)*(95 % IZ)	0,63 (0,47; 0,86)
vrednost p^†	0,002
mediana v mesecih (95 % IZ)	30,0(18,3; NP)	14,2(9,8; 19,0)
objektivni delež odgovora
ORR % (95 % IZ)	45 % (37, 53)	28 % (21, 36)
popolni odgovor	4 %	1 %
delni odgovor	41 %	27 %
trajanje odgovora‡
mediana v mesecih (razpon)	ni dosežena(1,9+; 14,5+)	6,3(2,1+; 12,6+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev	88 %§	59 %^¶

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali

delni odgovor

§ Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen; vključuje 43 bolnikov z odgovorom 6 mesecev

ali več

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen; vključuje 16 bolnikov z odgovorom 6 mesecev

ali več

NP = ni podatka

Slika 11: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-024 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 6 mes. delež PFS po 12 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	62 %	48 %	0,50 (0,37; 0,68)	<0,001
kemoterapija	50 %	15 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab kemoterapija

celokupno preživetje (OS) (%)

Slika 12: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-024 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

zdravljena skupina delež OS po 12 mesecih delež OS po 24 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	70 %	52 %	0,63 (0,47; 0,86) 0,002
kemoterapija	55 %	35 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab kemoterapija

V analizi podskupine so pri majhnem številu bolnikov, ki niso nikoli kadili, opazili zmanjšano korist pembrolizumaba za preživetje v primerjavi s kemoterapijo, vendar zaradi majhnega števila bolnikov končni zaključki na podlagi teh podatkov niso mogoči.

KEYNOTE-042: kontrolirana študija pri predhodno še nezdravljenih bolnikih z NSCLC

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so raziskali tudi v študiji KEYNOTE-042, multicentrični, kontrolirani študiji pri bolnikih s predhodno še nezdravljenim lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC. Načrt študije je bil podoben načrtu študije KEYNOTE-024, le da so imeli bolniki izraženost PD-L1 TPS 1 %. Status PD-L1 je bil določen z uporabo PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) na zdravljenje s pembrolizumabom v odmerku 200 mg na 3 tedne

(n = 637) ali na kemoterapijo po izboru raziskovalca, ki je vključevala platino (n = 637, vključno s kombinacijo pemetreksed + karboplatin ali paklitaksel + karboplatin; bolniki z neploščatoceličnim NSCLC so lahko prejemali vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom). Stanje tumorja so prvih 45 tednov ocenjevali na 9 tednov, potem pa na 12 tednov.

Pri 1274 bolnikih v študiji KEYNOTE-042 je imelo 599 (47 %) bolnikov tumorje z izraženostjo

PD-L1 TPS ≥ 50 %. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Izhodiščne značilnosti teh 599 bolnikov so bile: mediana starost 63 let (45 % starih 65 let ali več),

69 % moških, 63 % belcev in 32 % Azijcev, 17 % Latinoameričanov; 31 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 69 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Značilnosti bolezni so bile: ploščatocelična (37 %) in neploščatocelična (63 %), stadij IIIA (0,8 %), stadij IIIB (9 %), stadij IV (90 %) in zdravljene metastaze v možganih (6 %).

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili PFS in ORR (ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1). Študija je dokazala statistično značilno izboljšanje OS pri bolnikih, ki so imeli izražen PD-L1 s TPS ≥ 1 %, randomiziranih na samostojno zdravljenje s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo (HR 0,82; 95 % IZ 0,71; 0,93 ob končni analizi), ter pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 s TPS ≥ 50 %, randomiziranih na samostojno zdravljenje s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo.

Preglednica 16 povzema ključna merila učinkovitosti za populacijo s TPS 50 % ob končni analizi, ki je bila opravljena po medianem času spremljanja 15,4 meseca. Kaplan-Meierjeva krivulja celotnega preživetja za populacijo s TPS ≥ 50 % na podlagi končne analize je prikazana na sliki 13.

Preglednica 16: Rezultati učinkovitosti (PD-L1 s TPS 50 %) v študiji KEYNOTE-042

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na3 tednen = 299	kemoterapijan = 300
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	180 (60 %)	220 (73 %)
razmerje ogroženosti (HR)*(95 % IZ)	0,70 (0,58; 0,86)
vrednost p^†	0,0003
mediana v mesecih (95 % IZ)	20,0 (15,9; 24,2)	12,2 (10,4; 14,6)
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	238 (80 %)	250 (83 %)
razmerje ogroženosti (HR)*(95 % IZ)	0,84 (0,70; 1,01)
mediana v mesecih (95 % IZ)	6,5 (5,9; 8,5)	6,4 (6,2; 7,2)
objektivni delež odgovora
ORR % (95 % IZ)	39 % (34, 45)	32 % (27, 38)
popolni odgovor	1 %	0,3 %
delni odgovor	38 %	32 %
trajanje odgovora‡
mediana v mesecih (razpon)	22,0(2,1+; 36,5+)	10,8(1,8+; 30,4+)
% s trajanjem ≥ 18 mesecev	57 %	34 %

* Razmerje ogroženosti (pembrolizumab v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi

stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali

delni odgovor

Slika 13: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-042 (pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 s TPS ≥ 50 %, populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mesecih delež OS po 24 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	64 %	45 %	0,70 (0,58; 0,86)	0,0003
kemoterapija	51 %	30 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: kemoterapija:

Rezultati post-hoc eksplorativne analize podskupin so pokazali trend k zmanjšanju koristi za preživetje s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo, pri bolnikih, ki niso nikdar kadili, in sicer tako v prvih 4 mesecih kot med celotnim trajanjem zdravljenja. Toda zaradi eksplorativne narave te analize podskupin končni zaključki niso mogoči.

KEYNOTE-189: kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja pri predhodno še nezdravljenih bolnikih z neploščatoceličnim NSCLC

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine so preučevali v multicentrični, randomizirani, z učinkovino nadzorovani, dvojno slepi študiji KEYNOTE-189. Ključna merila primernosti za vključitev v študijo so bila metastatski neploščatocelični NSCLC, brez predhodnega sistemskega zdravljenja metastatskega NSCLC in brez tumorskih genomskih aberacij EGFR ali ALK. Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zahtevala sistemsko zdravljenje, bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno

zdravljenje, in bolniki, ki so v predhodnih 26 tednih prejeli več kot 30 Gy obsevanja v predelu prsnega koša, niso bili primerni za vključitev v študijo. Bolnike so randomizirali (v razmerju 2:1) na zdravljenje z enim od naslednjih režimov zdravljenja:

pembrolizumab v odmerku 200 mg s pemetreksedom v odmerku 500 mg/m² in, po izbiri raziskovalca, s cisplatinom v odmerku 75 mg/m² ali s karboplatinom (AUC

5 mg/ml/min) intravensko na vsake 3 tedne 4 cikle nato pa s pembrolizumabom v odmerku 200 mg in pemetreksedom v odmerku 500 mg/m² intravensko na vsake 3 tedne (n = 410),
placebo s pemetreksedom v odmerku 500 mg/m² in, po izbiri raziskovalca, s cisplatinom v odmerku 75 mg/m² ali s karboplatinom (AUC 5 mg/ml/min) intravensko na vsake 3 tedne 4 cikle nato pa s placebom in pemetreksedom v odmerku 500 mg/m² intravensko na vsake 3 tedne (n = 206).

Zdravljenje s pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi meril RECIST 1.1, kar je presodil raziskovalec, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ

24 mesecev. Uporaba pembrolizumaba je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni, kar je bilo ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) na podlagi meril RECIST, ali po ukinitvi pemetrekseda, če je bil bolnik po presoji raziskovalca klinično stabilen in je zdravljenje bolniku klinično koristilo. Pri bolnikih, ki so dokončali 24-mesečno zdravljenje, ali pa je bil dosežen popolni odgovor, se je zdravljenje s pembrolizumabom lahko ponovno uvedlo, če je bolezen napredovala, bolniki pa so se lahko zdravili do 1 dodatnega leta. Vrednotenje tumorja so izvedli v 6. tednu in

12. tednu nato pa na vsakih 9 tednov. Bolnikom, ki so prejemali placebo in kemoterapijo, pri katerih je bolezen po neodvisni presoji napredovala, je bilo ponujeno samostojno zdravljenje s pembrolizumabom.

Pri 616 bolnikih v študiji KEYNOTE-189 so bile izhodiščne značilnosti naslednje: mediana starost 64 let (49 % bolnikov starih 65 let ali starejših), 59 % bolnikov moškega spola, 94 % bolnikov belcev in 3 % bolnikov Azijcev, 43 % bolnikov z oceno zmogljivosti 0 ter 56 % bolnikov z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici, 31 % bolnikov PD-L1 negativnih (TPS < 1 %) in 18 % bolnikov z zdravljenimi ali nezdravljenimi metastazami v možganih v izhodišču.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) z uporabo meril RECIST 1.1). Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora, ocenjeno z BICR z uporabo meril RECIST 1.1. Preglednica 17 povzema ključna merila učinkovitosti, na slikah 14 in 15 pa sta prikazani Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) na podlagi končne analize z medianim časom spremljanja do 18,8 meseca.

Preglednica 17: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-189

opazovani dogodek	pembrolizumab + pemetreksed + kemoterapija na osnovi platinen = 410	placebo + pemetreksed + kemoterapija na osnovi platinen = 206
celokupno preživetje (OS)*
število (%) bolnikov zdogodkom	258 (63 %)	163 (79 %)
razmerje ogroženosti (HR)^†(95 % IZ)	0,56 (0,46; 0,69)
vrednost p^‡	< 0,00001
mediana v mesecih (95 % IZ)	22,0(19,5; 24,5)	10,6(8,7; 13,6)
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	337 (82 %)	197 (96 %)
razmerje ogroženosti (HR)^†(95 % IZ)	0,49 (0,41; 0,59)
vrednost p^‡	< 0,00001
mediana v mesecih (95 % IZ)	9,0 (8,1; 10,4)	4,9 (4,7; 5,5)
objektivni delež odgovora
ORR^§ % (95 % IZ)	48 % (43; 53)	20 % (15; 26)
popolni odgovor	1,2 %	0,5 %
delni odgovor	47 %	19 %
vrednost p^¶	< 0,0001
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	12,5(1,1+; 34,9+)	7,1(2,4; 27,8+)
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^#	53 %	27 %

* Skupno 113 bolnikov (57 %), pri katerih so prekinili zdravljenje v skupini s placebom in kemoterapijo in prešli na samostojno zdravljenje s pembrolizumabom ali pa so pri nadaljnjem zdravljenju prejeli zaviralca kontrolnih točk

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali delni

odgovor

¶ Na podlagi Miettinenove in Nurminenove metode, stratificirane na podlagi statusa PD-L1, kemoterapije na osnovi platine in kadilskega statusa

# Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen

celokupno preživetje (OS) (%)

Slika 14: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-189 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

zdravljena skupina delež OS po 12 mesecih delež OS po 24 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	70 %	46 %	0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001
kontrola	48 %	27 %

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: kontrola:

čas v mesecih

Slika 15: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-189 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 12 mesecih delež PFS po 24 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	39 %	22 %	0,49 (0,41; 0,59)	< 0,00001
kontrola	18 %	3 %

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: kontrola:

čas v mesecih

V študiji KEYNOTE-189 je bila izvedena analiza pri bolnikih s PD-L1 TPS < 1 % [kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom: n = 127 (31 %) v primerjavi s kemoterapijo: n = 63 (31 %)], TPS 1-49 % [kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom: n = 128 (31 %) v primerjavi s kemoterapijo: n = 58 (28 %)] ali ≥ 50 % [kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom: n = 132 (32 %) v primerjavi s kemoterapijo: n = 70 (34 %)] (glejte preglednico 18).

Preglednica 18: Rezultati učinkovitosti glede na izraženost PD-L1 v študiji KEYNOTE-189*

opazovani dogodek	kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom	kemoterapija	kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom	kemoterapija	kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom	kemoterapija
	TPS < 1 %		TPS 1 do 49 %		TPS ≥ 50 %
OS HR^† (95 % IZ)	0,51 (0,36; 0,71)		0,66 (0,46; 0,96)		0,59 (0,40; 0,86)
PFS HR^† (95 % IZ)	0,67 (0,49; 0,93)		0,53 (0,38; 0,74)		0,35 (0,25; 0,49)
ORR %	33 %	14 %	50 %	21 %	62 %	26 %

* Na podlagi končne analize

† Razmerje ogroženosti (kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega

Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

V končni analizi je bilo v študijo KEYNOTE-189 vključenih skupno 57 bolnikov z NSCLC, starih

≥ 75 let (35 bolnikov v skupino kombiniranega zdravljenja s pembrolizumabom in 22 bolnikov v kontrolno skupino). Pri tej študijski podskupini so pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo poročali o HR = 1,54 [95 % IZ 0,76; 3,14] za celokupno preživetje (OS) in o HR = 1,12 [95 % IZ 0,56; 2,22] za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Pri tej populaciji bolnikov je na voljo malo podatkov o učinkovitosti pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine.

KEYNOTE-407: kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja pri predhodno še nezdravljenih bolnikih s ploščatoceličnim NSCLC

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi

nab-paklitakselom so raziskali v študiji KEYNOTE-407, randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom nadzorovani študiji. Ključni merili primernosti za vključitev v to študijo sta bili metastatski ploščatocelični NSCLC, ne glede na stanje izraženosti PD-L1 tumorja, in brez predhodnega sistemskega zdravljenja metastatske bolezni. Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zahtevala sistemsko zdravljenje, bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, in bolniki, ki so v predhodnih 26 tednih prejeli več kot 30 Gy obsevanja v predelu prsnega koša, niso bili primerni za vključitev v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na izraženost PD-L1 tumorja (TPS < 1 % [negativni] ali TPS ≥ 1 %), raziskovalčevo izbiro paklitaksela ali

nab-paklitaksela in geografsko regijo (vzhodna Azija ali ne-vzhodna Azija). Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin z uporabo intravenskega infundiranja:

pembrolizumab v odmerku 200 mg in karboplatin z AUC 6 mg/ml/min 1. dan vsakega

21-dnevnega ciklusa 4 cikluse ter paklitaksel 200 mg/m² 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa 4 cikluse ali nab-paklitaksel 100 mg/m² 1., 8. in 15. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa

4 cikluse, nato pa pembrolizumab v odmerku 200 mg na 3 tedne. Pembrolizumab je bil 1. dan uporabljen pred kemoterapijo.
Placebo in karboplatin z AUC 6 mg/ml/min 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa 4 cikluse ter paklitaksel 200 mg/m² 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa 4 cikluse ali nab-paklitaksel

100 mg/m² 1., 8. in 15. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa 4 cikluse, nato pa placebo na

3 tedne.

Zdravljenje s pembrolizumabom ali dajanje placeba se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, kar je bilo ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1, do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 24 mesecev. Uporaba pembrolizumaba je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni, kot to opredeljujejo smernice RECIST, če je bil bolnik po presoji raziskovalca klinično stabilen in je zdravljenje bolniku klinično koristilo.

Bolnikom v skupini s placebom so v času napredovanja bolezni ponudili pembrolizumab kot

samostojno zdravilo.

Stanje tumorja so ocenjevali na 6 tednov do 18. tedna, na 9 tednov do 45. tedna in nato na 12 tednov. Skupno je bilo randomiziranih 559 bolnikov. Značilnosti raziskovane populacije so bile: mediana

starost 65 let (razpon: od 29 do 88), 55 % starih 65 let ali več, 81 % moških, 77 % belcev, ocena zmogljivosti po ECOG lestvici 0 (29 %) in 1 (71 %) in 8 % z izhodiščno že zdravljenimi metastazami v možganih. Petintrideset odstotkov je imelo izraženost PD-L1 TPS < 1 % [negativno], 19 % je bilo vzhodnih Azijcev in 60 % je prejemalo paklitaksel.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1). Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili ORR in trajanje odgovora, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1. Preglednica 19 povzema ključna merila učinkovitosti, na slikah 16 in 17 pa sta prikazani Kaplan-Meierjevi krivulji za OS in PFS na podlagi končne analize z medianim časom spremljanja do 14,3 meseca.

Preglednica 19: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-407

opazovani dogodek	pembrolizumab karboplatinpaklitaksel/nab-paklitaksel n = 278	placebo karboplatinpaklitaksel/nab-paklitaksel n = 281
celokupno preživetje (OS)*
število (%) bolnikov z dogodkom	168 (60 %)	197 (70 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	17,1 (14,4; 19,9)	11,6 (10,1; 13,7)
razmerje ogroženosti (HR)^†(95 % IZ)	0,71 (0,58; 0,88)
vrednost p^‡	0,0006
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	217 (78 %)	252 (90 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	8,0 (6,3; 8,4)	5,1 (4,3; 6,0)
razmerje ogroženosti^†(95 % IZ)	0,57 (0,47; 0,69)
vrednost p^‡	< 0,0001
objektivni delež odgovora
ORR % (95 % IZ)	63 % (57; 68)	38 % (33; 44)
popolni odgovor	2,2 %	3,2 %
delni odgovor	60 %	35 %
vrednost p^§	< 0,0001
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	8,8 (1,3+; 28,4+)	4,9 (1,3+; 28,3+)
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^¶	38 %	25 %

* Skupno 138 bolnikov (51 %), pri katerih so prekinili zdravljenje v skupini s placebom in kemoterapijo in prešli na samostojno zdravljenje s pembrolizumabom ali pa so pri nadaljnjem zdravljenju prejeli zaviralca kontrolnih točk

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Na podlagi Miettinenove in Nurminenove metode

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen

Slika 16: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v študiji KEYNOTE-407

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mesecih delež OS po 18 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	65 %	48 %	0,71 (0,58; 0,88) 0.0006
kontrola	50 %	37 %

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: kontrola:

čas v mesecih

Slika 17: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni v študiji

KEYNOTE-407

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 12 mesecih delež PFS po 18 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	36 %	26 %	0,57 (0,47; 0,69)	< 0,0001
kontrola	18 %	11 %

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: kontrola:

čas v mesecih

V študiji KEYNOTE-407 je bila analiza izvedena pri bolnikih s PD-L1 TPS < 1 % [skupina s pembrolizumabom in kemoterapijo: n = 95 (34 %) v primerjavi s skupino s placebom in kemoterapijo: n = 99 (35 %)], TPS 1 % do 49 % [skupina s pembrolizumabom in kemoterapijo: n = 103 (37 %) v primerjavi s skupino s placebom in kemoterapijo: n = 104 (37 %)] ali TPS ≥ 50 % [skupina s pembrolizumabom in kemoterapijo: n = 73 (26 %) v primerjavi s skupino s placebom in kemoterapijo: n = 73 (26 %)] (glejte preglednico 20).

Preglednica 20: Rezultati učinkovitosti glede na izraženost PD-L1 v študiji KEYNOTE-407*

opazovani dogodek	kombinirano zdravljenje spembrolizumabom	kemoterapija	kombinirano zdravljenje spembrolizumabom	kemoterapija	kombinirano zdravljenje spembrolizumabom	kemoterapija
	TPS < 1 %		TPS 1 do 49 %		TPS ≥ 50 %
OS HR^† (95 % IZ)	0,79 (0,56; 1,11)		0,59 (0,42; 0,84)		0,79 (0,52; 1,21)
PFS HR^† (95 % IZ)	0,67 (0,49; 0,91)		0,52 (0,38; 0,71)		0,43 (0,29; 0,63)
ORR %	67 %	41 %	55 %	42 %	64 %	30 %

* Na podlagi končne analize

† Razmerje ogroženosti (kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega

Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

V končni analizi je bilo v študijo KEYNOTE-407 vključenih skupno 65 bolnikov z NSCLC, starih

≥ 75 let (34 bolnikov v skupino kombiniranega zdravljenja s pembrolizumabom in 31 bolnikov v kontrolno skupino). Pri tej študijski podskupini so pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo poročali o HR = 0,81 [95 % IZ 0,43; 1,55] za celokupno preživetje (OS), o HR = 0,61 [95 % IZ 0,34; 1,09] za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), za ORR pa 62 % oz.

45 %. Pri tej populaciji bolnikov je na voljo malo podatkov o učinkovitosti pembrolizumaba v

kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine.

KEYNOTE-010: kontrolirana študija pri bolnikih z NSCLC, predhodno zdravljenih s kemoterapijo Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-010. To je bila multicentrična, odprta, kontrolirana študija pri bolnikih z napredovalim NSCLC, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo na osnovi platine. Bolniki so imeli izraženost PD-L1 TPS 1 %. Status

PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pri bolnikih z EGFR aktivirajočo mutacijo ali ALK translokacijo je bolezen napredovala tudi med uporabo odobrenega zdravljenja za primer takšnih mutacij, preden so dobili pembrolizumab. Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1:1) na zdravljenje s pembrolizumabom v odmerku 2 (n = 344) ali 10 mg/kg telesne mase (n = 346) na

3 tedne ali z docetakselom v odmerku 75 mg/m² na 3 tedne (n = 343) do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih sopojavov. V študijo niso bili vključeni bolniki z avtoimunsko boleznijo, bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijo, in bolniki, ki so bili v zadnjih

26 tednih zdravljeni z več kot 30 Gy obsevanja v predelu prsnega koša. Stanje tumorja so ocenjevali

na 9 tednov.

Izhodiščne značilnosti te populacije so bile: mediana starost 63 let (42 % starih 65 let ali več), 61 % moških, 72 % belcev in 21 % Azijcev ter 34 % z oceno zmogljivosti 0 in 66 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Značilnosti bolezni so bile: ploščatocelični (21 %) in

neploščatocelični (70 %), stadij IIIA (2 %), stadij IIIB (7 %), stadij IV (91 %), stabilne metastaze v možganih (15 %) in incidenca mutacij EGFR (8 %) oz. ALK (1 %). Predhodno zdravljenje je obsegalo dvojno shemo s platino (100 %); bolniki so prejeli eno (69 %) ali dve ali več (29 %) linij zdravljenja.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bila ORR in trajanje odgovora. Preglednica 21 povzema ključna merila učinkovitosti za celotno populacijo (TPS 1 %) in za bolnike s TPS 50 %, slika 18 pa prikazuje Kaplan-Meierjevo krivuljo celokupnega preživetja (TPS 1 %) na podlagi končne analize z medianim časom spremljanja

42,6 meseca.

Preglednica 21: Odgovor na pembrolizumab v odmerku 2 ali 10 mg/kg telesne mase na 3 tedne

pri predhodno zdravljenih bolnikih z NSCLC v študiji KEYNOTE-010

opazovani dogodek	pembrolizumab 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne	pembrolizumab 10 mg/kg telesne mase na3 tedne	docetaksel 75 mg/m2 na3 tedne
TPS ≥ 1 %
število bolnikov	344	346	343
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	284 (83 %)	264 (76 %)	295 (86 %)
razmerje ogroženosti (HR)* (95 % IZ)	0,77 (0,66; 0,91)	0,61 (0,52; 0,73)	---
vrednost p^†	0,00128	< 0,001	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	10,4 (9,5; 11,9)	13,2 (11,2; 16,7)	8,4 (7,6; 9,5)
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)‡
število (%) bolnikov z dogodkom	305 (89 %)	292 (84 %)	314 (92 %)
razmerje ogroženosti (HR)* (95 % IZ)	0,88 (0,75; 1,04)	0,75 (0,63; 0,89)	---
vrednost p^†	0,065	< 0,001	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	3,9 (3,1; 4,1)	4,0 (2,7; 4,5)	4,1 (3,8; 4,5)
objektivni delež odgovora‡
ORR % (95 % IZ)	20 % (16, 25)	21 % (17, 26)	9 % (6, 13)
popolni odgovor	2 %	3 %	0 %
delni odgovor	18 %	18 %	9 %
trajanje odgovora‡,§
mediana v mesecih (razpon)	ni dosežena(2,8; 46,2+)	37,8(2,0+; 49,3+)	7,1(1,4+; 16,8)
% še trajajočih^¶	42 %	43 %	6 %

TPS 50 %
število bolnikov	139	151	152
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	97 (70 %)	102 (68 %)	127 (84 %)
razmerje ogroženosti (HR)* (95 % IZ)	0,56 (0,43; 0,74)	0,50 (0,38; 0,65)	---
vrednost p^†	< 0,001	< 0,001	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	15,8 (10,8; 22,5)	18,7 (12,1; 25,3)	8,2 (6,4; 9,8)
preživetje brez napredovanjabolezni(PFS)‡
število (%) bolnikov z dogodkom	107 (77 %)	115 (76 %)	138 (91 %)
razmerje ogroženosti (HR)* (95 % IZ)	0,59 (0,45; 0,77)	0,53 (0,41; 0,70)	---
vrednost p^†	< 0,001	< 0,001	---
mediana v mesecih (95 % IZ)	5,3 (4,1; 7,9)	5,2 (4,1; 8,1)	4,2 (3,8; 4,7)
objektivni delež odgovora‡
ORR % (95 % IZ)	32 % (24, 40)	32 % (25, 41)	9 % (5, 14)
popolni odgovor	4 %	4 %	0 %
delni odgovor	27 %	28 %	9 %
trajanje odgovora‡,§
mediana v mesecih (razpon)	ni dosežena(2,8; 44,0+)	37,5(2,0+; 49,3+)	8,1(2,6; 16,8)
% še trajajočih^¶	55 %	47 %	8 %

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi z docetakselom) na podlagi stratificiranega Coxovega

modela sorazmernih ogroženosti

† Na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1

§ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali delni odgovor

¶ Še trajajoči odgovor vključuje vse odzivne bolnike, ki so bili v času analize živi, brez napredovanja bolezni, niso pričeli z novim zdravljenjem proti raku in zanje ni bilo ugotovljeno, da so izpadli iz nadaljnjega spremljanja

Slika 18: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-010 (bolniki z oceno izraženosti PD-L1 v tumorskih celicah (TPS) 1 %, populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

zdravljena skupina

pembrolizumab 2 mg/kg

pembrolizumab 10 mg/kg docetaksel

delež OS po 24 mesecih delež OS po 36 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

28 %

36 %

14 %

20 %

26 %

11 %

0,77 (0,66; 0,91) 0,00128

0,61 (0,52; 0,73) 0,00001

100

celokupno preživetje (OS) (%)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab 2 mg/kg:	344	261	177	136	111	91	72	67	36	17	2
pembrolizumab 10 mg/kg:	346	262	197	159	137	120	99	84	50	28	3
docetaksel:	343	226	135	90	57	44	40	35	20	13	2

Rezultati učinkovitosti so bili v skupini s pembrolizumabom v odmerku 2 mg/kg telesne mase in skupini s pembrolizumabom v odmerku 10 mg/kg telesne mase podobni. Rezultati učinkovitosti za celokupno preživetje so bili na podlagi primerjave med skupinami skladni ne glede na starost tumorskega vzorca (nov ali arhivski).

Pri analizah podskupin bolnikov so opazili zmanjšano korist pembrolizumaba za preživetje v primerjavi z docetakselom pri bolnikih, ki niso nikoli kadili ali pri bolnikih s tumorji z EGFR aktivirajočimi mutacijami, ki so prejeli vsaj kemoterapijo na osnovi platine in zaviralec tirozinske kinaze. Vendar zaradi majhnega števila bolnikov ti podatki ne omogočajo dokončnih zaključkov.

Učinkovitost in varnost pembrolizumaba pri bolnikih s tumorji brez izraženosti PD-L1 nista bili dokazani.

Maligni mezoteliom plevre

KEYNOTE-483: nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja pri bolnikih z nezdravljenim

neoperabilnim napredovalim ali metastatskim malignim mezoteliomom plevre (MPM)

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine so raziskali v študiji KEYNOTE-483, to je multicentrična, randomizirana, odprta, z učinkovino

nadzorovana študija. Ključni vključitveni kriteriji so bili neoperabilni napredovali ali

metastatski MPM brez predhodnega sistemskega zdravljenja napredovale/metastatske bolezni. Bolniki

so bili vključeni ne glede na izraženost PD-L1 tumorja. Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v 3 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, ali z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo

imunosupresijo, niso bili primerni za vključitev v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na histološki podtip (epiteloidni v primerjavi z neepiteloidnim). Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin; vsa raziskovana zdravila so bila aplicirana v obliki intravenske infuzije:

pembrolizumab v odmerku 200 mg s pemetreksedom v odmerku 500 mg/m² in cisplatinom v odmerku 75 mg/m² ali karboplatinom z AUC 5-6 mg/ml/min 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa do 6 ciklusov, nato pa pembrolizumab v odmerku 200 mg na 3 tedne (n = 222). Pembrolizumab je bil 1. dan uporabljen pred kemoterapijo.
pemetreksed v odmerku 500 mg/m² in cisplatin v odmerku 75 mg/m² ali karboplatin z AUC 5-6 mg/ml/min na 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa do 6 ciklusov (n = 218).

Zdravljenje s pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, kot je presodil raziskovalec na podlagi spremenjenih meril RECIST 1.1 za mezoteliom (mRECIST), pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali do največ 24 mesecev. Stanje tumorja so ocenjevali na 6 tednov do 18. tedna, nato pa na 12 tednov.

Izhodiščne značilnosti 95 bolnikov z neepiteloidno histologijo v študiji KEYNOTE-483 so bile: mediana starost 71 let (v razponu od 48 do 85 let), 76 % starih 65 let ali več, 83 % moških, 85 % belcev, 15 % brez poročila o rasi ali ta ni bila znana, 1 % Latinoameričanov, 44 % je imelo oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 56 % je imelo oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Dodatna merila izida učinkovitosti so bila preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora, kot je bilo ocenjeno z BICR na podlagi meril mRECIST. Študija je pri celotni populaciji v končni analizi pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja

(OS) [HR 0,79; 95 % IZ 0,64; 0,98; vrednost p 0,0162] in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) [HR 0,80; 95 % IZ 0,65; 0,99; vrednost p 0,0194], v vmesni analizi pa statistično značilno izboljšanje objektivnega deleža odgovora (ORR) [52 % (95 % IZ 45, 59) pri bolnikih, randomiziranih

na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi z objektivnim deležem odgovora (ORR) 29 % (95 % IZ 23, 35); vrednost p < 0,00001] pri bolnikih, randomiziranih na samostojno kemoterapijo. Preglednica 22 povzema ključna merila učinkovitosti, na slikah 19 in 20 pa sta prikazani Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) na podlagi končne analize z medianim časom spremljanja 9,8 meseca (v razponu od

0,9 do 60,3 meseca) pri bolnikih z neepiteloidnim malignim mezoteliomom plevre.

Preglednica 22: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-483 pri bolnikih z neepiteloidnim malignim mezoteliomom plevre

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne +pemetreksed + kemoterapija na osnovi platine(n = 46)	pemetreksed + kemoterapija na osnovi platine(n = 49)
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	37 (80 %)	44 (90 %)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,57 (0,36; 0,89)
mediana v mesecih^† (95 % IZ)	12,3 (8,7; 21,2)	8,2 (5,8; 9,8)
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	36 (78 %)	38 (78 %)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,47 (0,29; 0,77)
mediana v mesecih^† (95 % IZ)	7,1 (4,5; 9,8)	4,5 (4,0; 6,4)
objektivni delež odgovora
ORR % (95 % IZ)^‡	41 % (27; 57)	6 % (1; 17)
trajanje odgovora†
mediana v mesecih (razpon)	11,1 (1,3+; 38,9+)	4,0 (2,4+; 5,2)
* Na podlagi Coxovega regresijskega modela z Efronovo metodo sočasnosti z zdravljenjem kot sospremenljivko† Po Kaplan-Meierjevi ("product-limit") metodi za cenzurirane podatke‡ Na podlagi eksaktne metode za binomske podatke

Slika 19: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnikih z neepiteloidnim malignim mezoteliomom plevre v študiji KEYNOTE-483

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina pembrolizumab + kemoterapija kontrola HR (95 % IZ) 0,57 (0,36; 0,89) število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija kontrola

čas v mesecih

Slika 20: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni pri

bolnikih z neepiteloidnim malignim mezoteliomom plevre v

zdravljena skupina pembrolizumab + kemoterapija kontrola HR (95 % IZ) 0,47 (0,29; 0,77)

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + kemoterapija kontrola

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

študiji KEYNOTE-483

Klasični Hodgkinov limfom

KEYNOTE-204: Kontrolirana študija pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim

Hodgkinovim limfomom (cHL)

Učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-204, randomizirani, odprti, z učinkovino nadzorovani študiji pri 304 bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim cHL. Za sodelovanje v tej študiji niso bili primerni bolniki z aktivnim neinfekcijskim pnevmonitisom, alogensko HSCT v zadnjih 5 letih (ali > 5 let, toda s simptomi GVHD), aktivno avtoimunsko boleznijo, zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijo, ali aktivno okužbo, ki je zahtevala sistemsko zdravljenje.

Randomizacija je bila stratificirana glede na predhodno ASCT ("da" ali "ne") in stanje bolezni po zdravljenju prve linije (primarno neodzivna ali ponovljena v manj kot 12 mesecih po zaključku ali ponovljena v 12 mesecih ali več po zaključku). Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

pembrolizumab 200 mg intravensko na 3 tedne,
brentuksimab vedotin (BV) 1,8 mg/kg telesne mase intravensko na 3 tedne.

Bolniki so prejemali pembrolizumab v odmerku 200 mg intravensko na 3 tedne do pojava

nesprejemljivih toksičnih učinkov ali dokumentiranega napredovanja bolezni, oziroma največ

35 ciklusov. Podatkov o trajanju odgovora po ukinitvi pembrolizumaba v 35. ciklusu je trenutno malo. Odgovor so ocenjevali na 12 tednov, s prvo načrtovano poizhodiščno oceno v 12. tednu.

Med 304 bolniki v študiji KEYNOTE-204 je podpopulacija, ki jo tvori 112 bolnikov z neuspešno presaditvijo pred vključitvijo v študijo in 137 bolnikov z neuspehom po najmanj 2 predhodnih zdravljenjih ter ob času vključitve v študijo neprimernih za ASCT. Izhodiščne značilnosti teh

249 bolnikov so bile: mediana starost 34 let (11 % bolnikov starih 65 let ali več), 56 % moških, 80 % belcev in 7 % Azijcev, 58 % z oceno zmogljivosti 0 ter 41 % z oceno 1 po ECOG lestvici. Približno 30 % je bilo neodzivnih na kemoterapijo prve linije in ~45 % je predhodno prejelo ASCT. Bolj zastopan histološki podtip cHL je bil nodularna skleroza (~81 %), približno 21 % bolnikov je imelo obsežno bolezen, 28 % B simptome in 4 % infiltracijo kostnega mozga.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in sekundarno merilo izida učinkovitosti je bil objektivni delež odgovora (ORR), oba ocenjena z BICR na podlagi revidiranih meril IWG (IWG - International Working Group) iz leta 2007. Dodatnega primarnega merila izida učinkovitosti, celokupnega preživetja (OS), v času analize niso formalno ocenili. V populaciji z-namenom-zdravljenja (ITT) je bil mediani čas spremljanja pri 151 bolnikih, zdravljenih s pembrolizumabom, 24,9 meseca (razpon: od 1,8 do 42,0 meseca). V prvotni analizi je bilo razmerje ogroženosti (HR) za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) 0,65 (95 % IZ: 0,48; 0,88), z enostransko vrednostjo p 0,0027. Objektivni delež odgovora (ORR) je pri pembrolizumabu znašal

66 % v primerjavi s 54 % pri stadardnem zdravljenju, z vrednostjo p 0,0225. Rezultati učinkovitosti za podpopulacijo so povzeti v preglednici 23. Rezultati učinkovitosti so pri tej podpopulaciji skladni s tistimi pri populaciji z-namenom-zdravljenja (ITT). Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) za to podpopulacijo je prikazana na sliki 21.

Preglednica 23: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-204 pri bolnikih s cHL z neuspešno presaditvijo pred vključitvijo v študijo ali z neuspehom po najmanj 2 predhodnih zdravljenjih in neprimernih za ASCT

opazovani dogodek	pembrolizumab200 mg na 3 tednen = 124	brentuksimab vedotin1,8 mg/kg telesnemase na 3 tedne n = 125
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	68 (55 %)	75 (60 %)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,66 (0,47; 0,92)
mediana v mesecih (95 % IZ)	12,6 (8,7; 19,4)	8,2 (5,6; 8,8)

opazovani dogodek	pembrolizumab200 mg na 3 tednen = 124	brentuksimab vedotin1,8 mg/kg telesne mase na 3 tedne n = 125
objektivni delež odgovora
ORR‡ % (95 % IZ)	65 % (56,3; 73,6)	54 % (45,3; 63,3)
popolni odgovor	27 %	22 %
delni odgovor	39 %	33 %
stabilna bolezen	12 %	23 %
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	20,5 (0,0+; 33,2+)	11,2 (0,0+; 33,9+)
število (%^¶) bolnikov s trajanjem ≥ 6 mesecev	53 (80,8 %)	28 (61,2 %)
število (%^¶) bolnikov s trajanjem ≥ 12 mesecev	37 (61,7 %)	17 (49,0 %)

* Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Na podlagi bolnikov z najboljšim celokupnim odgovorom kot popolni oziroma delni odgovor

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 21: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-204 pri bolnikih s cHL z neuspešno presaditvijo pred vključitvijo v študijo ali z neuspehom po najmanj 2 predhodnih zdravljenjih in neprimernih za ASCT

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

Zdravljena skupina delež PFS po 12 mesecih delež PFS po 24 mesecih HR (95 % IZ)

pembrolizumab	53 %	35 %	0,66 (0,47; 0,92)
brentuksimab vedotin	35 %	24 %

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: brentuksimab vedotin:

čas v mesecih

KEYNOTE-087 in KEYNOTE-013: odprti študiji pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim cHL Učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študijah KEYNOTE-087 in KEYNOTE-013, ki sta bili multicentrični, odprti študiji zdravljenja 241 bolnikov s cHL. Ti študiji sta zajeli bolnike, pri katerih ASCT in BV nista bila uspešna, bolnike, ki niso bili primerni za ASCT, ker niso mogli doseči popolne ali delne remisije z rešilno kemoterapijo in zdravljenje z BV ni bilo uspešno, ali ASCT ni bila uspešna in niso prejeli BV. Pet preiskovancev v študiji ni bilo primernih za ASCT zaradi drugih razlogov, ne zaradi neuspeha rešilne kemoterapije. V obe študiji so bili vključeni bolniki ne glede na izraženost

PD-L1. Bolniki z aktivnim neinfekcijskim pnevmonitisom, opravljeno alogensko presaditvijo v zadnjih 5 letih (ali > 5 let, toda z GVHD), aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijo, niso bili vključeni v nobeno od študij. Bolniki so prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne (n = 210; KEYNOTE-087) ali 10 mg/kg telesne mase na 2 tedna (n = 31, KEYNOTE-013) do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali dokumentiranega napredovanja bolezni.

Pri bolnikih v študiji KEYNOTE-087 so bile izhodiščne značilnosti: mediana starost 35 let (9 % starih 65 let ali več), 54 % moških, 88 % belcev; 49 % z oceno zmogljivosti 0 ter 51 % z oceno

zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Mediano število predhodnih linij zdravljenja cHL je bilo 4 (v razponu: od 1 do 12). Enainosemdeset odstotkov jih je bilo neodzivnih na vsaj eno predhodno zdravljenje, vključno s 34 %, ki so bili neodzivni na zdravljenje prve linije. Enainšestdeset odstotkov bolnikov je prejelo ASCT, 38 % jih ni bilo primernih za presaditev, 17 % jih predhodno ni prejemalo brentuksimaba vedotina in 37 % bolnikov je predhodno prejelo radioterapijo. Podtipi bolezni so bili: 81 % nodularna skleroza, 11 % mešanocelični, 4 % z limfociti bogati in 2 % tip limfocitne deplecije.

Pri bolnikih v študiji KEYNOTE-013 so bile izhodiščne značilnosti: mediana starost 32 let (7 % starih 65 let ali več), 58 % moških, 94 % belcev; 45 % z oceno zmogljivosti 0 ter 55 % z oceno

zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Mediano število predhodnih linij zdravljenja cHL je bilo 5 (v razponu: od 2 do 15). Štiriinosemdeset odstotkov jih je bilo neodzivnih na vsaj eno predhodno zdravljenje, vključno s 35 %, ki so bili neodzivni na zdravljenje prve linije. Štiriinsedemdeset odstotkov bolnikov je prejelo ASCT, 26 % jih ni bilo primernih za presaditev in 45 % bolnikov je predhodno prejelo radioterapijo. Podtipa bolezni sta bila: 97 % nodularna skleroza in

3 % mešanocelični.

Primarni merili izida učinkovitosti (ORR in CRR) sta bili ocenjeni z BICR na podlagi meril IWG iz leta 2007. Sekundarna merila izida učinkovitosti so bila trajanje odgovora na zdravljenje, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS). Odgovor so v KEYNOTE-087 ocenjevali na 12 tednov in v KEYNOTE-013 na 8 tednov; prva načrtovana poizhodiščna ocena je bila v 12. tednu. Glavni rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 24.

Preglednica 24: Rezultati učinkovitosti v študijah KEYNOTE-087 in KEYNOTE-013

	KEYNOTE-087*	KEYNOTE-013†
opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tednen = 210	pembrolizumab10 mg/kg telesne mase na 2 tednan = 31
objektivni delež odgovora‡
ORR % (95 % IZ)	71 % (64,8; 77,4)	58 % (39,1; 75,5)
popolna remisija	28 %	19 %
delna remisija	44 %	39 %
trajanje odgovora‡
mediana v mesecih (razpon)	16,6 (0,0+; 62,1+)^§	ni dosežena (0,0+; 45,6+)^¶
% s trajanjem ≥ 12 mesecev	59 %^#	70 %^Þ
% s trajanjem ≥ 24 mesecev	45 %^ß	---
% s trajanjem ≥ 60 mesecev	25 %^à	---
čas do odgovora
mediana v mesecih (razpon)	2,8 (2,1; 16,5)^§	2,8 (2,4; 8,6)^¶
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	59 (28 %)	6 (19 %)
12-mesečni delež OS	96 %	87 %
24-mesečni delež OS	91 %	87 %
60-mesečni delež OS	71 %	---

* Mediani čas spremljanja 62,9 meseca

† Mediani čas spremljanja 52,8 meseca

‡ Ocenjeno z BICR na podlagi meril IWG iz leta 2007 na podlagi slikanj PET CT

§ Na podlagi bolnikov (n = 150), pri katerih je bil odgovor ugotovljen z neodvisnim pregledom

^¶ Na podlagi bolnikov (n = 18), pri katerih je bil odgovor ugotovljen z neodvisnim pregledom ^# Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene; vključuje 62 bolnikov z odgovorom 12 mesecev ali več ^Þ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene; vključuje 7 bolnikov z odgovorom 12 mesecev ali več ^ß Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene; vključuje 37 bolnikov z odgovorom 24 mesecev ali več ^à Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene; vključuje 4 bolnike z odgovorom 60 mesecev ali več

Učinkovitost pri starejših bolnikih

Skupno 46 bolnikov s cHL, starih 65 let ali več, je bilo zdravljenih s pembrolizumabom v študijah KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 in KEYNOTE-204. Podatkov pri teh bolnikih je premalo, da bi lahko podali zaključke glede učinkovitosti v tej populaciji.

Urotelijski rak

Študija KEYNOTE-905: nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja z enfortumab vedotinom za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje bolnikov z MIBC, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji z enfortumab vedotinom za neoadjuvantno zdravljenje in

v nadaljevanju po radikalni cistektomiji za adjuvantno zdravljenje so raziskali v študiji

KEYNOTE-905. To je bila odprta, randomizirana, multicentrična, z učinkovino nadzorovana študija pri bolnikih z MIBC. Ključna merila za vključitev so bila predhodno nezdravljeni bolniki z MIBC s stadijem cT2-T4aN0M0 ali s stadijem cT1-T4aN1M0, ki niso bili primerni za kemoterapijo na osnovi cisplatina ali so jo odklonili, in so bili primerni za radikalno cistektomijo (RC) in disekcijo medeničnih bezgavk (PLND - pelvic lymph node dissection), ne glede na status PD-L1. Bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, ali bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, niso bili primerni za vključitev.

Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1:1 na prejemanje neoadjuvantnega in adjuvantnega pembrolizumaba v kombinaciji z enfortumab vedotinom, neoadjuvantnega in adjuvantnega samostojnega zdravljenja s pembrolizumabom ali samo na RC in PLND. Randomizacija je bila stratificirana glede na stadij tumorja (T2N0 ali T3/T4aN0 ali T1-T4aN1), primernost za zdravljenje s cisplatinom (neprimerni za cisplatin ali primerni za cisplatin, a so ga odklonili) in geografsko regijo (ZDA ali Evropska unija ali preostali svet). Značilnosti raziskovane populacije in ocena učinkovitosti

so temeljile na naslednjih terapevtskih skupinah; vsa raziskovana zdravila so bila uporabljena v obliki intravenske infuzije:

pembrolizumab v kombinaciji z enfortumab vedotinom (n = 170): neoadjuvantni pembrolizumab v odmerku 200 mg v 30 minutah 1. dan in 1,25 mg/kg enfortumab vedotina

1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa 3 cikluse. Po RC in PLND adjuvantni pembrolizumab v odmerku 200 mg v 30 minutah 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa 14 ciklusov in adjuvantni enfortumab vedotin v odmerku 1,25 mg/kg 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa 6 ciklusov.
samo RC in PLND (n = 174).

Zdravljenje se je nadaljevalo do zaključka uporabe raziskovanih zdravil, napredovanja bolezni, ki je onemogočilo RC in PLND, neizvedbe ali odklonitve RC in PLND, ponovitve bolezni v adjuvantni fazi ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Stanje tumorja so ocenjevali izhodiščno, v obdobju 5 tednov pred RC in PLND in 6 tednov po radikalni cistektomiji. Po RC in PLND so stanje tumorja ocenjevali na 12 tednov do 2 let, potem pa na 24 tednov.

Značilnosti raziskovane populacije so bile: mediana starost 73 let, 78 % moških, 78 % belcev; 47 % je imelo CPS ≥ 10 in 51 % CPS < 10, 86 % je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 0-1 in 14 % oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 2, 18 % je imelo bolezen v stadiju T2N0, 77 % bolezen v stadiju T3/T4aN0 in 5 % bolezen v stadiju T1-T4aN1. Enainštirideset odstotkov bolnikov je imelo izhodiščni očistek kreatinina ≥ 60 ml/min, 59 % je imelo očistek kreatinina < 60 ml/min,

vendar ≥ 30 ml/min in 0,3 % je imelo očistek kreatinina < 30 ml/min. Enaindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo histologijo urotelijskega raka; 4 % so imeli urotelijskega raka s ploščatocelično diferenciacijo, 3 % urotelijskega raka z žlezno diferenciacijo in 2 % urotelijskega raka z drugo variantno histologijo.

Radikalna cistektomija je bila opravljena pri 149 (88 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala pembrolizumab v kombinaciji z enfortumab vedotinom, in pri 156 (90 %) bolnikov v skupini, zdravljeni samo z RC in PLND.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez dogodka (EFS) po oceni BICR. Dodatni merili izida učinkovitosti sta bili delež pCR po oceni BICR ter OS. Študija je pri bolnikih, zdravljenih z neoadjuvantnim in adjuvantnim pembrolizumabom v kombinaciji z enfortumab vedotinom, pokazala statistično značilno izboljšanje EFS, OS in pCR v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo z RC in PLND. Mediani čas spremljanja bolnikov, ki so bili randomizirani na zdravljenje s pembrolizumabom v kombinaciji z enfortumab vedotinom, je bil 20,4 meseca (v razponu od 1,4 do 52,6 meseca).

Preglednica 25 povzema ključna merila učinkovitosti. Sliki 22 in 23 prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji EFS in OS.

Preglednica 25: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-905

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne v kombinaciji z enfortumab vedotinomn = 170	samo RC in PLND n = 174
preživetje brez dogodka (EFS)
število bolnikov z dogodkom (%)	48 (28 %)	95 (55 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	ND (37,3; ND)	15,7 (10,3; 20,5)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,40 (0,28; 0,57)
vrednost p^‡	< 0,0001
celokupno preživetje (OS)
število bolnikov z dogodkom (%)	38 (22 %)	68 (39 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	ND (ND; ND)	41,7 (31,8; ND)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,50 (0,33; 0,74)
vrednost p^‡	0,0002
pCR
število bolnikov s pCR	97	15
delež pCR (%), (95 % IZ)	57,1 (49,3; 64,6)	8,6 (4,9; 13,8)
ocena razlike v zdravljenju (%), (95 % IZ)^§	48,3 (39,5; 56,5)
vrednost p	< 0,0001

* Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen

† Na podlagi stratificiranega Coxovega regresijskega modela z Efronovo metodo sočasnosti z

zdravljenjem kot sospremenljivko

‡ Na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Na podlagi stratificirane Miettinenove in Nurminenove metode ND = ni doseženo

Slika 22: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez dogodka glede na zdravljeno skupino v

zdravljena skupina pembrolizumab + EV RC + PLND HR (95 % IZ) 0,40 (0,28; 0,57)

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + EV RC + PLND

preživetje brez dogodka (EFS) (%)

študiji KEYNOTE-905

Slika 23: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v

celokupno preživetje (OS) (%)

študiji KEYNOTE-905

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab + EV 0,50 (0,33; 0,74) RC + PLND

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + EV RC + PLND

KEYNOTE-A39: Nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja z enfortumab vedotinom za prvo

linijo zdravljenja neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega raka

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji z enfortumab vedotinom so raziskali v študiji KEYNOTE-A39, to je odprta, multicentrična, randomizirana, z učinkovino nadzorovana študija, v katero je bilo vključenih 886 bolnikov z neoperabilnim ali metastatskim urotelijskim rakom. V študijo niso bili vključeni bolniki z avtoimunsko boleznijo ali z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, bolniki z aktivnimi metastazami v osrednjem živčevju, bolniki s prisotno senzorično ali motorično nevropatijo ≥ 2. stopnje ali bolniki z neurejeno sladkorno boleznijo, opredeljeno kot hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % ali HbA1c ≥ 7 % v povezavi s simptomi sladkorne bolezni, pnevmonitisom ali drugimi oblikami intersticijske bolezni pljuč. Bolniki, ki so prejemali neoadjuvantno kemoterapijo ali bolniki, ki so prejemali adjuvantno kemoterapijo po cistektomiji, so bili v študijo vključeni, če se je ponovitev pojavila > 12 mesecev po dokončanju zdravljenja. Bolniki niso bili primerni za zdravljenje s cisplatinom, če so imeli vsaj enega od naslednjih kriterijev: hitrost glomerulne filtracije 30 - 59 ml/min, ocena zmogljivosti po ECOG lestvici ≥ 2, izguba

sluha ≥ 2. stopnje ali srčno popuščanje razreda III po lestvici NYHA (NYHA - New York Heart Association). Bolniki, randomizirani v skupino, ki je prejemala gemcitabin in kemoterapijo na osnovi platine, so smeli prejemati vzdrževalno imunoterapijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na primernost za zdravljenje s cisplatinom (primerni ali neprimerni), izraženost PD-L1 (CPS ≥ 10 ali CPS < 10 določena z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) in metastaze v jetrih (prisotne ali neprisotne). Bolniki so bili randomizirani (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin; vsa raziskovana zdravila so bila aplicirana v obliki intravenske infuzije:

200 mg pembrolizumaba v 30 minutah 1. dan in 1,25 mg/kg enfortumab vedotina 1. in

8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
1000 mg/m² gemcitabina 1. in 8. dan ter 70 mg/m² cisplatina ali karboplatina (AUC 4,5 ali 5 mg/ml/min v skladu z lokalnimi smernicami) po raziskovalčevi izbiri 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.

Zdravljenje s pembrolizumabom in enfortumab vedotinom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, opredeljenega na podlagi meril RECIST v1.1, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali za pembrolizumab do največ 35 ciklusov (do približno 2 leti). Stanje tumorja so ocenjevali na 9 tednov prvih 18 mesecev, pozneje pa na 12 tednov.

Izhodiščne značilnosti 886 bolnikov z urotelijskim rakom so bile: mediana starost 69 let, 77 % moških in 67 % belcev. Petindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo bolezen v stadiju M1 in 5 % v stadiju M0. Triinsedemdeset odstotkov bolnikov je imelo primarni tumor v spodnjem traktu in 27 % v zgornjem traktu. Štiriinpetdeset odstotkov bolnikov je bilo primernih za zdravljenje s cisplatinom,

58 % je imelo PD-L1 CPS ≥ 10 in 72 % jih je imelo visceralne metastaze, vključno z 22 %, ki so imeli metastaze v jetrih. Dvajset odstotkov bolnikov je imelo normalno delovanje ledvic, 37 % blago, 41 % zmerno in 2 % hudo okvaro ledvic. Sedemindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 0-1 in 3 % je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 2.

Petinosemdeset odstotkov bolnikov je imelo histologijo prehodnoceličnega raka (TCC – transitional cell carcinoma), 2 % sta imela prehodnoceličnega raka (TCC) z drugo histologijo in 6 % je imelo prehodnoceličnega raka (TCC) s ploščatocelično diferenciacijo. Dvaintrideset odstotkov bolnikov v skupini z gemcitabinom in kemoterapijo na osnovi platine je prejemalo vzdrževalno imunoterapijo.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST v1.1, in celokupno preživetje (OS). Sekundarni merili izida sta bili objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora po oceni BICR na podlagi meril RECIST v1.1 in čas do napredovanja bolečin (TTPP – time to pain progression).

Študija je pri bolnikih, ki so bili randomizirani na pembrolizumab v kombinaciji z enfortumab vedotinom, pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS), preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in objektivnega deleža odgovora (ORR), v primerjavi z bolniki, ki so bili randomizirani na gemcitabin in kemoterapijo na osnovi platine.

Mediani čas spremljanja 442 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pembrolizumabom in enfortumab vedotinom, je bil 17,3 meseca (v razponu od 0,3 do 37,2 meseca). Ključni rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 26 in na slikah 24 in 25.

Preglednica 26: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-A39

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne v kombinaciji z enfortumab vedotinomn = 442	gemcitabin + kemoterapija s platino z vzdrževalno imunoterapijo ali brez njen = 444
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	133 (30 %)	226 (51 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	31,5 (25,4; ND)	16,1 (13,9; 18,3)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,47 (0,38; 0,58)
vrednost p^†	< 0,00001
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	223 (50 %)	307 (69 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,45 (0,38; 0,54)
vrednost p^†	< 0,00001
objektivni delež odgovora‡
ORR^§ % (95 % IZ)	68 % (63,1; 72,1)	44 % (39,7; 49,2)
vrednost p^¶	< 0,00001
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	ND (2,0+; 28,3+)	7,0(1,5+; 30,9+)

* Na podlagi stratificiranega Coxovega regresijskega modela sorazmernih ogroženosti

† Dvostranska vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Vključuje le bolnike, ki so imeli merljivo bolezen v izhodišču

§ Na podlagi bolnikov z najboljšim celokupnim odgovorom kot potrjenim popolnim ali delnim

odgovorom

¶ Dvostranska vrednost p na podlagi Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, stratificirana po

izraženosti PD-L1, primernosti za zdravljenje s cisplatinom in metastazah v jetrih

ND = ni doseženo

celokupno preživetje (OS) (%)

Slika 24: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v študiji KEYNOTE-A39

zdravljena skupina delež OS po 6 mes. delež OS po 12 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + EV	90 %	78 %	0,47 (0,38; 0,58)	< 0,00001
kemoterapija	82 %	61 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + EV kemoterapija

Slika 25: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni v študiji

KEYNOTE-A39

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 6 mes. delež PFS po 12 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + EV	73 %	51 %	0,45 (0,38; 0,54)	< 0,00001
kemoterapija	61 %	22 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + EV kemoterapija

KEYNOTE-045: kontrolirana študija pri bolnikih z urotelijskim rakom, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so ocenili v študiji KEYNOTE-045. To je bila multicentrična, odprta, randomizirana (v razmerju 1:1), kontrolirana študija zdravljenja lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala med kemoterapijo, ki je vključevala platino, ali po takšnem zdravljenju. Bolniki so morali predhodno prejemati prvo linijo zdravljenja, ki je vključevala platino, za lokalno napredovalo/metastatsko bolezen ali kot neoadjuvantno/adjuvantno zdravljenje s ponovitvijo/napredovanjem ≤ 12 mesecev po dokončanju zdravljenja. Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) na zdravljenje bodisi z 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne (n = 270) ali (po raziskovalčevi izbiri) z eno od naslednjih shem kemoterapije, ki so bile vse uporabljene intravensko na 3 tedne (n = 272): paklitaksel 175 mg/m²

(n = 84), docetaksel 75 mg/m² (n = 84) ali vinflunin 320 mg/m² (n = 87). Bolnike so s pembrolizumabom zdravili do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali napredovanja bolezni. Zdravljenje se je lahko nadaljevalo tudi še po napredovanju bolezni, če je bil bolnik klinično stabilen in je raziskovalec presodil, da zdravljenje bolniku koristi. Bolnike brez napredovanja bolezni so lahko zdravili do 24 mesecev. V študijo niso bili vključeni bolniki z avtoimunsko boleznijo, boleznimi, ki so zahtevale imunosupresijo, in bolniki, ki so predhodno prejeli že več kot 2 liniji sistemske kemoterapije za metastatski urotelijski rak. Bolniki z oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 2 so morali imeti hemoglobin ≥ 10 g/dl, niso smeli imeti metastaz v jetrih in so morali prejeti zadnji odmerek svoje

zadnje predhodne sheme kemoterapije ≥ 3 mesece pred vključitvijo v študijo. Stanje tumorja so ocenili

9 tednov po prvem odmerku, potem na 6 tednov prvo leto, pozneje pa na 12 tednov.

Pri 542 bolnikih, randomiziranih v študiji KEYNOTE-045, so bile izhodiščne značilnosti: mediana

starost 66 let (v razponu od 26 do 88), 58 % starih 65 let ali več, 74 % moških, 72 % belcev in

23 % Azijcev, 56 % z oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 1 in 1 % z oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 2, 96 % z boleznijo v stadiju M1 in 4 % z boleznijo v stadiju M0. Sedeminosemdeset odstotkov bolnikov je imelo visceralne metastaze, vključno s 34 % odstotki, ki so imeli metastaze v jetrih. Šestinosemdeset odstotkov jih je imelo primarni tumor v spodnjem traktu in 14 % v zgornjem traktu. Petnajstim odstotkom bolnikov je bolezen napredovala po predhodni neoadjuvantni ali adjuvantni kemoterapiji, ki je vključevala platino. Enaindvajset odstotkov bolnikov je v okoliščinah z metastazami prejelo 2 predhodni shemi sistemskega zdravljenja. Šestinsedemdeset odstotkov bolnikov je predhodno prejemalo cisplatin, 23 % je predhodno prejemalo karboplatin in 1 % druge sheme na podlagi platine.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili OS in PFS, ocenjeni s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) na podlagi meril RECIST v1.1. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili ORR (po oceni BICR na podlagi meril RECIST v1.1) in trajanje odgovora. Preglednica 27 povzema ključna merila učinkovitosti za populacijo ITT pri končni analizi. Kaplan-Meierjeva krivulja na podlagi končne analize za OS je prikazana na sliki 26. Študija je dokazala statistično značilno izboljšanje OS in ORR pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na kemoterapijo. PFS se med prejemniki pembrolizumaba in kemoterapije ni statistično značilno razlikovalo.

Preglednica 27: Odgovor na pembrolizumab v odmerku 200 mg na 3 tedne pri bolnikih z

urotelijskim rakom, predhodno zdravljenih s kemoterapijo v študiji KEYNOTE-045

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tednen = 270	kemoterapijan = 272
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	200 (74 %)	219 (81 %)
razmerje ogroženosti (HR)* (95 % IZ)	0,70 (0,57; 0,85)
vrednost p^†	< 0,001
mediana v mesecih (95 % IZ)	10,1 (8,0; 12,3)	7,3 (6,1; 8,1)
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)‡
število (%) bolnikov z dogodkom	233 (86 %)	237 (87 %)
razmerje ogroženosti (HR)* (95 % IZ)	0,96 (0,79; 1,16)
vrednost p^†	0,313
mediana v mesecih (95 % IZ)	2,1 (2,0; 2,2)	3,3 (2,4; 3,6)
objektivni delež odgovora‡
ORR % (95 % IZ)	21 % (16, 27)	11 % (8, 15)
vrednost p^§	< 0,001
popolni odgovor	9 %	3 %
delni odgovor	12 %	8 %
stabilna bolezen	17 %	34 %
trajanje odgovora‡,¶
mediana v mesecih (razpon)	ni dosežena(1,6+; 30,0+)	4,4(1,4+; 29,9+)
število (%^#) bolnikov s trajanjem ≥ 6 mesecev	46 (84 %)	8 (47 %)
število (%^#) bolnikov s trajanjem ≥ 12 mesecev	35 (68 %)	5 (35 %)

* Razmerje ogroženosti (HR) (pembrolizumab v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega Coxovega

modela sorazmernih ogroženosti

† Na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Na podlagi ocene BICR z uporabo RECIST 1.1

§ Na podlagi metode Miettinena in Nurminena

¶ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni oziroma delni odgovor

# Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 26: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-045 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

zdravljena skupina delež OS po 6 mes. delež OS po 12 mes. HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab 64 % kontrola 57 % 44 % 30 % 0,70 (0,57; 0,85) 0,00015

100

celokupno preživetje (OS) (%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

število izpostavljenih tveganju

čas v mesecih

pembrolizumab: ^{270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80}	76	67	52 33	14	7	0	0	0	0
kontrola: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42	35	34	24 18	10	4	0	0	0	0

V študiji KEYNOTE-045 je bila narejena analiza pri bolnikih, ki so imeli PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n = 186 (69 %), kemoterapija: n = 176 (65 %)] ali ≥ 10 [pembrolizumab: n = 74

(27 %), kemoterapija: n = 90 (33 %)], v obeh skupinah - s pembrolizumabom in s kemoterapijo (glejte preglednico 28).

Preglednica 28: OS glede na izraženost PD-L1

izraženost PD-L1	pembrolizumab	kemoterapija
	OS glede na izraženost PD-L1 število (%) bolnikov z dogodkom*		razmerjeogroženosti (HR)†(95 % IZ)
CPS < 10	140 (75%)	144 (82%)	0,75 (0,59; 0,95)
CPS ≥ 10	53 (72%)	72 (80%)	0,55 (0,37; 0,81)

* Na podlagi končne analize

† Razmerje ogroženosti (pembrolizumab v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi stratificiranega Coxovega modela

sorazmernih ogroženosti

Izidi po navedbi bolnikov (PRO – patient-reported outcome) so bili ocenjeni z uporabo EORTC QLQ-C30. Čas do poslabšanja celotnega zdravstvenega stanja/kakovosti življenja po EORTC

QLQ-C30 je bil pri bolnikih, zdravljenih s pembrolizumabom, daljši kot pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo po raziskovalčevi izbiri (razmerje ogroženosti 0,70; 95 % IZ 0,55-0,90). Med

15-tedenskim spremljanjem so imeli bolniki, zdravljeni s pembrolizumabom, stabilno celotno zdravstveno stanje/kakovost življenja, medtem ko se je bolnikom, ki so prejemali kemoterapijo po raziskovalčevi izbiri, celotno zdravstveno stanje/kakovost življenja poslabšalo. Te rezultate je treba tolmačiti v okviru odprtega načrta študije in jih torej previdno obravnavati.

KEYNOTE-052: odprta študija pri bolnikih z urotelijskim rakom, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vključuje cisplatin

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-052. To je bila multicentrična, odprta študija zdravljenja lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri bolnikih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vključuje cisplatin. Bolnike so s pembrolizumabom v odmerku 200 mg na 3 tedne zdravili do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali napredovanja bolezni. Zdravljenje se je lahko nadaljevalo tudi še po napredovanju bolezni, če je bil bolnik klinično stabilen in je raziskovalec presodil, da zdravljenje bolniku koristi. Bolnike brez napredovanja bolezni so lahko zdravili do 24 mesecev. V študijo niso bili vključeni bolniki z avtoimunsko boleznijo in boleznimi, ki so zahtevale imunosupresijo. Stanje tumorja so ocenili

9 tednov po prvem odmerku, potem na 6 tednov prvo leto, pozneje pa na 12 tednov.

Pri 370 bolnikih z urotelijskim rakom, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje

cisplatin, so bile izhodiščne značilnosti: mediana starost 74 let (82 % starih 65 let ali več),

77 % moških ter 89 % belcev in 7 % Azijcev. Oseminosemdeset odstotkov bolnikov je imelo bolezen v stadiju M1 in 12 % v stadiju M0. Petinosemdeset odstotkov bolnikov je imelo visceralne metastaze, vključno z 21 odstotki, ki so imeli metastaze v jetrih. Med razlogi, zaradi katerih bolniki niso bili primerni za zdravljenje s cisplatinom, so bili: izhodiščni očistek kreatinina < 60 ml/min (50 %), ocena zmogljivosti po ECOG lestvici 2 (32 %), ocena zmogljivosti po ECOG lestvici 2 in izhodiščni očistek kreatinina < 60 ml/min (9 %) in drugo (srčno popuščanje v razredu III, periferna nevropatija 2. stopnje ali več in izguba sluha 2. stopnje ali več; 9 %). Devetdeset odstotkov bolnikov predhodno še ni bilo zdravljenih, 10 % pa jih je predhodno prejemalo adjuvantno ali neoadjuvantno kemoterapijo na osnovi platine. Enainosemdeset odstotkov jih je imelo primarni tumor v spodnjem traktu in 19 % v zgornjem traktu.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo ORR, ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) na podlagi meril RECIST v1.1. Sekundarna merila izida učinkovitosti so bila trajanje odgovora, PFS in OS. Preglednica 29 povzema ključna merila učinkovitosti v raziskovani populaciji študije ob končni analizi na podlagi medianega časa spremljanja 11,4 meseca (v razponu od 0,1 do 41,2 meseca) za vse bolnike.

Preglednica 29: Odgovor na pembrolizumab v odmerku 200 mg na 3 tedne pri bolnikih z urotelijskim rakom, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin, v študiji KEYNOTE-052

opazovani dogodek	n = 370
objektivni delež odgovora*
ORR % (95 % IZ)	29 % (24, 34)
delež nadzora nad boleznijo^†	47 %
popolni odgovor	9 %
delni odgovor	20 %
stabilna bolezen	18 %
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	30,1(1,4+; 35,9+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev	81 %^‡
čas do odgovora
mediana v mesecih (razpon)	2,1 (1,3; 9,0)
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)*
mediana v mesecih (95 % IZ)	2,2 (2,1; 3,4)
6-mesečni delež PFS	33 %
12-mesečni delež PFS	22 %
celokupno preživetje (OS)
mediana v mesecih (95 % IZ)	11,3 (9,7; 13,1)
6-mesečni delež OS	67 %
12-mesečni delež OS	47 %

* Na podlagi ocene BICR z uporabo RECIST 1.1

† Na podlagi najboljšega odgovora "stabilna bolezen" ali boljšega

‡ Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen; vključuje 84 bolnikov, ki so imeli odgovor 6 mesecev

ali več

V študiji KEYNOTE-052 je bila narejena analiza pri bolnikih, ki so imeli tumorje z izraženostjo

PD-L1 s CPS < 10 (n = 251; 68 %) ali ≥ 10 (n = 110; 30 %) (glejte preglednico 30). Status PD-L1 je

bil določen z uporabo testa

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Preglednica 30: ORR in OS glede na izraženost PD-L1

opazovani dogodek	CPS < 10n = 251	CPS ≥ 10n = 110
objektivni delež odgovora*
ORR % (95 % IZ)	20 % (16, 26)	47 % (38, 57)
celokupno preživetje (OS)
mediana v mesecih (95 % IZ)	10 (8, 12)	19 (12, 29)
12-mesečni delež OS	41 %	61 %

* BICR z uporabo RECIST 1.1

KEYNOTE-361 je randomizirana, kontrolirana, odprta klinična študija III. faze pembrolizumaba s kombinirano kemoterapijo na osnovi platine (npr. cisplatin ali karboplatin z gemcitabinom) ali brez takšne kemoterapije v primerjavi s kemoterapijo kot prvo linijo zdravljenja pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim urotelijskim rakom. Rezultati študije KEYNOTE-361 za pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s samostojnim zdravljenjem s kemoterapijo niso pokazali statistično pomembnega izboljšanja PFS, ocenjenega z BICR na podlagi meril RECIST

1.1 (HR 0,78; 95 % IZ: 0,65; 0,93; p = 0,0033), in OS (HR 0,86; 95 % IZ: 0,72; 1,02; p = 0,0407).

Glede na vnaprej določen hierarhični vrstni red preizkušanja, uradnih testov statistične pomembnosti pembrolizumaba v primerjavi s kemoterapijo ni bilo mogoče izvesti. Ključni rezultati učinkovitosti samostojnega zdravljenja s pembrolizumabom pri bolnikih, pri katerih je raziskovalec kot boljšo kemoterapijo izbora izbral karboplatin namesto cisplatina, so bili skladni z rezultati študije KEYNOTE-052. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, pri katerih tumorji izražajo PD-L1 s CPS ≥ 10, so bili podobni celokupni populaciji, pri kateri je bil karboplatin izbran kot kemoterapija izbora. Glejte preglednico 31 ter sliki 27 in 28.

Preglednica 31: Odgovor na pembrolizumab v odmerku 200 mg na 3 tedne ali na kemoterapijo v študiji KEYNOTE-361 pri bolnikih s predhodno nezdravljenim urotelijskim rakom, pri katerih je raziskovalec kot boljšo kemoterapijo izbora izbral karboplatin namesto cisplatina

opazovani dogodek	pembrolizumabn = 170	kemoterapijan = 196	pembrolizumab CPS ≥ 10n = 84	kemoterapija CPS ≥ 10n = 89
objektivni deležodgovora*
ORR % (95 % IZ)	28 % (21,1; 35,0)	42 % (34,8; 49,1)	30 % (20,3;40,7)	46 % (35,4; 57,0)
popolni odgovor	10 %	11 %	12 %	18 %
delni odgovor	18 %	31 %	18 %	28 %
trajanje odgovora*
mediana v mesecih (razpon)	ND (3,2+; 36,1+)	6,3 (1,8+; 33,8+)	ND (4,2; 36,1+)	8,3 (2,1+; 33,8+)
% s trajanjem≥ 12 mesecev^†	57 %	30 %	63 %	38 %
preživetje breznapredovanjabolezni (PFS)*
mediana v mesecih (95 % IZ)	3,2 (2,2; 5,5)	6,7 (6,2; 8,1)	3,9 (2,2; 6,8)	7,9 (6,1; 9,3)
12-mesečni deležPFS	25 %	24 %	26 %	31 %
celokupnopreživetje (OS)
mediana v mesecih (95 % IZ)	14,6 (10,2; 17,9)	12,3 (10,0; 15,5)	15,6 (8,6; 19,7)	13,5 (9,5; 21,0)
12-mesečni deležOS	54 %	51 %	57 %	54 %

* Ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1

† Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene ND = ni doseženo

Slika 27: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-361 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT), izbira karboplatina)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	54 %	36 %	0,83 (0,65; 1,06)	0,0693
standardno zdravljenje	51 %	29 %

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: standardno zdravljenje:

čas v mesecih

Slika 28: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-361 (bolniki z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10, populacija

z-namenom-zdravljenja (ITT), izbira karboplatina)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	57 %	39 %	0,82 (0,57; 1,17)	0,1324
standardno zdravljenje	54 %	35 %

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab: standardno zdravljenje:

čas v mesecih

Ploščatocelični rak glave in vratu

KEYNOTE-689: kontrolirana študija neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja bolnikov z

operabilnim lokalno napredovalim HNSCC

Učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-689, to je randomizirani, multicentrični, odprti, z učinkovino nadzorovani študiji pri 714 bolnikih z operabilnim lokalno napredovalim HNSCC (v stadiju III–IVA). Bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih dveh letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, ali bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, niso bili primerni za vključitev v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na mesto primarnega tumorja (orofarinks/ustna votlina v primerjavi z grlom v primerjavi s hipofarinksom), stadij tumorja po 8. izdaji kriterijev AJCC (III v primerjavi s IVA) in status PD-L1 (TPS ≥ 50 % v primerjavi s TPS < 50 %).

Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih zdravljenih skupin:

zdravljena skupina A: neoadjuvantno pembrolizumab 200 mg 2 ciklusa pred kirurško odstranitvijo. V 6 tednih po kirurškem posegu pembrolizumab 200 mg 3 cikluse v kombinaciji ali z radioterapijo + 3 ciklusi sočasnega dajanja cisplatina 100 mg/m² na

3 tedne pri bolnikih z visoko tveganimi patološkimi značilnostmi po kirurškem posegu ali samo z radioterapijo pri bolnikih brez visoko tveganih patoloških značilnosti po kirurškem posegu. Temu je sledilo zdravljenje s pembrolizumabom 200 mg na 3 tedne do 12 ciklusov.
zdravljena skupina B: brez neoadjuvantnega zdravljenja pred kirurškim posegom. V

6 tednih po kirurškem posegu ali radioterapija + 3 ciklusi sočasnega dajanja cisplatina 100 mg/m² na 3 tedne pri bolnikih z visoko tveganimi patološkimi značilnostmi po kirurškem posegu ali samo radioterapija pri bolnikih brez visoko tveganih patoloških značilnosti po kirurškem posegu.

Visoko tvegane patološke značilnosti so opredeljene z znaki pozitivnih robov ali ekstranodalno razširitvijo po kirurški odstranitvi.

Zdravljenje s pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi

meril RECIST v1.1 po oceni BICR, zaključka zdravljenja (17 ciklusov), napredovanja bolezni, ki je izključevalo definitivni kirurški poseg, ponovitve bolezni v adjuvantni fazi, napredovanja bolezni pri tistih, ki niso imeli kirurškega posega ali so imeli nepopolno kirurško odstranitev in so vstopili v adjuvantno fazo, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Stanje tumorja so ocenili pred kirurškim posegom v 6. tednu v neoadjuvantni fazi. Po začetku adjuvantne faze so stanje tumorja ocenili 12 tednov po koncu zdravljenja z RT ± cisplatinom in nato na 3 mesece do konca 3. leta, potem pa na 6 mesecev do konca 5. leta. V skupini A je bil kirurški poseg opravljen pri 89 % bolnikov v primerjavi s skupino B, v kateri je bil kirurški poseg opravljen pri 88 % bolnikov. V skupini A je 29 % bolnikov prejemalo cisplatin in radioterapijo, 46 % pa jih je prejemalo samo radioterapijo. V skupini B je 40 % bolnikov prejemalo cisplatin in radioterapijo, 39 % pa jih je prejemalo samo radioterapijo.

Med 714 bolniki v študiji KEYNOTE-689 je 682 bolnikov (96 %) imelo tumorje z izraženostjo

PD-L1 s CPS ≥ 1. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Izhodiščne značilnosti teh 682 bolnikov so bile: mediana starost 60 let (v razponu od 22 do 87), 33 % starih 65 let ali več; 79 % moških; 78 % belcev, 13 % Azijcev in 2,5 % črncev; 43 % jih je imelo oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici, 79 % pa jih je bilo nekdanjih/trenutnih kadilcev. Štirje odstotki tumorjev pri bolnikih so bili HPV-pozitivni, 26 % je imelo bolezen v stadiju III, 74 % pa je imelo bolezen v stadiju IVA.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo EFS po oceni BICR, opredeljeno kot čas od randomizacije do prvega pojava katerega koli izmed naslednjih dogodkov: napredovanje bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, lokalno ali oddaljeno napredovanje ali ponovitev bolezni ali smrt zaradi katerega koli vzroka. Sekundarna primarna malignost se ni štela za dogodek. Dodatna merila izida učinkovitosti so bila mPR, ocenjen z BIPR, OS in pCR, ocenjen z BIPR.

V prvi vnaprej določeni vmesni analizi je študija pri celokupni populaciji pokazala statistično značilno izboljšanje EFS (HR 0,73; 95 % IZ 0,58; 0,92; vrednost p 0,00411) pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji z radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega. OS v vmesni analizi niso formalno testirali. Preglednica 32 povzema ključne rezultate učinkovitosti za vnaprej določeno podskupino bolnikov, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1 pri medianem času spremljanja 27,0 meseca (v razponu od 0,5 do 66,5 meseca). Kaplan-Meierjevi krivulji za EFS in OS sta prikazani na slikah 29 in 30.

Preglednica 32: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-689 pri bolnikih z izraženostjo

PD-L1 (CPS ≥ 1)

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne zRT s cisplatinom ali brez njegan = 347	RT s cisplatinom ali brez njegan = 335
preživetje brez dogodka (EFS)
število bolnikov z dogodkom(%)	128 (37 %)	156 (47 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	59,7 (37,9; ND)	29,6 (19,5; 41,9)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,70 (0,55; 0,89)
vrednost p^‡	0,00140
celokupno preživetje (OS)
število bolnikov z dogodkom (%)	106 (31 %)	128 (38 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	ND (ND; ND)	61,8 (49,2; ND)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,72 (0,56; 0,94)

* Po Kaplan-Meierjevi ("product-limit") metodi za cenzurirane podatke

† Na podlagi Coxovega regresijskega modela z Efronovo metodo sočasnosti z zdravljenjem kot

sospremenljivko, stratificirano glede na mesto primarnega tumorja in stadij tumorja

‡ Enostranska vrednost p na podlagi log-rank testa s stratifikacijo glede na mesto primarnega tumorja in stadij tumorja: v primerjavi z mejo enostranske vrednosti p 0,0124

ND = ni doseženo

Slika 29: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez dogodka glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-689 pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

preživetje brez dogodka (EFS) (%)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89) SOC

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab SOC

Slika 30: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-689 pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94) SOC

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab SOC

KEYNOTE-048: kontrolirana študija samostojnega in kombiniranega zdravljenja pri bolnikih s HNSCC, predhodno še nezdravljenih zaradi ponovljene ali metastatske bolezni

Učinkovitost pembrolizumaba so preučevali v študiji KEYNOTE-048, to je multicentrični, randomizirani, odprti, z učinkovino nadzorovani študiji pri bolnikih s histološko potrjenim metastatskim ali ponovljenim HNSCC ustne votline, žrela ali grla, ki predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja za ponovljeno ali metastatsko bolezen, ki je bila ocenjena kot neozdravljiva z lokalnimi načini zdravljenja. Za sodelovanje v tej študiji niso bili primerni bolniki z rakom nazofarinksa, aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je zahtevala sistemsko zdravljenje v zadnjih dveh letih pred tem zdravljenjem, ali z boleznijo, ki je zahtevala imunosupresijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na izraženost PD-L1 na tumorju (TPS ≥ 50 % ali < 50 %), stanje HPV (pozitivno ali negativno) in oceno zmogljivosti po ECOG lestvici (0 v prim. z 1). Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

pembrolizumab 200 mg na 3 tedne,
pembrolizumab 200 mg na 3 tedne, karboplatin z AUC 5 mg/ml/min na 3 tedne ali cisplatin 100 mg/m² na 3 tedne ter 5-fluorouracil 1000 mg/m²/dan 4 dni zapored na 3 tedne (največ 6 ciklusov platine in 5-fluorouracila),
cetuksimab s polnilnim odmerkom 400 mg/m² in nato 250 mg/m² enkrat na teden, karboplatin z AUC 5 mg/ml/min na 3 tedne ali cisplatin 100 mg/m² na 3 tedne ter

5-fluorouracil 1000 mg/m²/dan 4 dni zapored na 3 tedne (največ 6 ciklusov platine in 5-fluorouracila).

Zdravljenje s pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi meril RECIST 1.1, potrjenega s strani raziskovalca, do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali do največ 24 mesecev. Uporaba pembrolizumaba je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni, kot to opredeljujejo smernice RECIST, če je bil bolnik klinično stabilen in mu je zdravljenje po presoji raziskovalca klinično koristilo. Vrednotenje statusa tumorja so izvedli v 9. tednu, nato na 6 tednov prvo leto in potem na 9 tednov do 24. meseca.

Pri 882 bolnikih v študiji KEYNOTE-048 je 754 bolnikov (85 %) imelo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Izhodiščne značilnosti teh 754 bolnikov so bile naslednje: mediana starost 61 let (v razponu od 20 do 94), 36 % starih 65 let ali starejših, 82 % moških, 74 % belcev in 19 % Azijcev, 61 % z oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 1 in 77 % nekdanjih/trenutnih kadilcev. Značilnosti bolezni so bile: 21 % HPV-pozitivnih in 95 % bolnikov z boleznijo v IV. stadiju (stadij IVa 21 %, stadij IVb 6 % in stadij IVc

69 %).

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS) ter preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) z uporabo meril RECIST 1.1). Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja pri vseh bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s standardnim zdravljenjem (HR 0,72; 95 % IZ 0,60 – 0,87), in pri bolnikih, ki so imeli izražen PD-L1 s CPS ≥ 1, randomiziranih na samostojno zdravljenje s pembrolizumabom v primerjavi s standardnim

zdravljenjem. Preglednici 33 in 34 povzemata ključna merila učinkovitosti za pembrolizumab v študiji KEYNOTE-048 pri bolnikih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, ob času končne analize, ki je bila opravljena po medianem času spremljanja 13 mesecev za pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo in po medianem času spremljanja 11,5 meseca za samostojno zdravljenje s pembrolizumabom. Kaplan-Meierjeve krivulje celokupnega preživetja na podlagi končne analize so prikazane na slikah 31 in 32.

Preglednica 33: Rezultati učinkovitosti pembrolizumaba skupaj s kemoterapijo v študiji

KEYNOTE-048 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

opazovani dogodek	pembrolizumab + kemoterapija s platino +5-FU n = 242	standardno zdravljenje* n = 235
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	177 (73 %)	213 (91 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	13,6 (10,7; 15,5)	10,4 (9,1; 11,7)
razmerje ogroženosti (HR)^† (95 % IZ)	0,65 (0,53; 0,80)
vrednost p^‡	0,00002
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	212 (88 %)	221 (94 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	5,1 (4,7; 6,2)	5,0 (4,8; 6,0)
razmerje ogroženosti (HR)^† (95 % IZ)	0,84 (0,69; 1,02)
vrednost p^‡	0,03697
objektivni delež odgovora
ORR^§ % (95 % IZ)	36 % (30,3; 42,8)	36 % (29,6; 42,2)
popolni odgovor	7 %	3 %
delni odgovor	30 %	33 %
vrednost p^¶	0,4586
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	6,7 (1,6+; 39,0+)	4,3 (1,2+; 31,5+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev	54 %	34 %

* Cetuksimab, platina in 5-fluorouracil

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni oziroma delni odgovor

¶ Na podlagi Miettinenove in Nurminenove metode, stratificirane na podlagi ocene zmogljivosti po ECOG lestvici (0 v prim. z 1), stanja HPV (pozitivno v prim. z negativnim) in statusa PD-L1 (močno pozitiven v prim. z ne močno pozitivnim)

Slika 31: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja za pembrolizumab skupaj s kemoterapijo v študiji KEYNOTE-048 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

delež OS po 12 mesecih delež OS po 24 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

zdravljena skupina

pembrolizumab + kemoterapija 55 %

kontrola 44 %

31 %

17 %

0,65 (0,53; 0,80) 0,00002

100

celokupno preživetje (OS) (%)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

število izpostavljenih tveganju
pembrolizumab + kemoterapija: ²⁴²	197	144	109	84	70	52	29	5	0	0
kontrola: 235	191	122	83	54	35	17	5	1	0	0

čas v mesecih

Preglednica 34: Rezultati učinkovitosti samostojnega zdravljenja s pembrolizumabom v študiji

KEYNOTE-048 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

opazovani dogodek	pembrolizumab n = 257	standardno zdravljenje*n = 255
celokupno preživetje
število (%) bolnikov z dogodkom	197 (77 %)	229 (90 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	12,3 (10,8; 14,3)	10,3 (9,0; 11,5)
razmerje ogroženosti (HR)^†(95 % IZ)	0,74 (0,61; 0,90)
vrednost p^‡	0,00133
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	228 (89 %)	237 (93 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	3,2 (2,2; 3,4)	5,0 (4,8; 6,0)
razmerje ogroženosti (HR)^† (95 % IZ)	1,13 (0,94; 1,36)
vrednost p^‡	0,89580
objektivni delež odgovora
ORR^§ % (95 % IZ)	19,1 % (14,5; 24,4)	35 % (29,1; 41,1)
popolni odgovor	5 %	3 %
delni odgovor	14 %	32 %
vrednost p^¶	1,0000
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	23,4 (1,5+; 43,0+)	4,5 (1,2+; 38,7+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev	81 %	36 %

* Cetuksimab, platina in 5-fluorouracil

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni oziroma delni odgovor

Slika 32: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja za samostojno zdravljenje s pembrolizumabom v študiji KEYNOTE-048 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

zdravljena skupina delež OS po 12 mesecih delež OS po 24 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab 50 %

kontrola 44 %

29 %

17 %

0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

100

celokupno preživetje (OS) (%)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

število izpostavljenih tveganju

čas v mesecih

pembrolizumab: ²⁵⁷	197	152	110	91	70	43	21	13	1	0
kontrola: 255	207	131	89	59	40	21	9	5	0	0

V študiji KEYNOTE-048 je bila izvedena analiza podatkov pri bolnikih, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 20 [pembrolizumab in kemoterapija: n = 126 (49 %) v primerjavi s standardnim zdravljenjem: n = 110 (43 %) in samostojno zdravljenje s pembrolizumabom:

n = 133 (52 %) v primerjavi s standardnim zdravljenjem: n = 122 (48 %)] (glejte preglednico 35).

Preglednica 35: Rezultati učinkovitosti pembrolizumaba skupaj s kemoterapijo in samostojnega

zdravljenja s pembrolizumabom glede na izraženost PD-L1 v študiji KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

opazovani dogodek	pembrolizumab + kemoterapija s platino +5-FUn = 126	standardno zdravljenje* n = 110	samostojno zdravljenje s pembrolizumabom n = 133	standardno zdravljenje* n = 122
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov zdogodkom	84 (66,7 %)	98 (89,1 %)	94 (70,7 %)	108 (88,5 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	14,7 (10,3; 19,3)	11,0 (9,2; 13,0)	14,8 (11,5; 20,6)	10,7 (8,8; 12,8)
razmerje ogroženosti (HR)^†(95 % IZ)	0,60 (0,45; 0,82)		0,58 (0,44; 0,78)
vrednost p^‡	0,00044		0,00010
delež celokupnega preživetjapo 6 mesecih (95 % IZ)	74,6 (66,0; 81,3)	80,0 (71,2; 86,3)	74,4 (66,1; 81,0)	79,5 (71,2; 85,7)
delež celokupnega preživetjapo 12 mesecih (95 % IZ)	57,1 (48,0; 65,2)	46,1 (36,6; 55,1)	56,4 (47,5; 64,3)	44,9 (35,9; 53,4)
delež celokupnega preživetjapo 24 mesecih (95 % IZ)	35,4 (27,2; 43,8)	19,4 (12,6; 27,3)	35,3 (27,3; 43,4)	19,1 (12,7; 26,6)
preživetje breznapredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	106 (84,1 %)	104 (94,5 %)	115 (86,5 %)	114 (93,4 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	5,8 (4,7; 7,6)	5,3 (4,9; 6,3)	3,4 (3,2; 3,8)	5,3 (4,8; 6,3)
razmerje ogroženosti (HR)^†(95 % IZ)	0,76 (0,58; 1,01)		0,99 (0,76; 1,29)
vrednost p^‡	0,02951		0,46791
delež preživetja breznapredovanja bolezni po 6 mesecih (95 % IZ)	49,4 (40,3; 57,9)	47,2 (37,5; 56,2)	33,0 (25,2; 41,0)	46,6 (37,5; 55,2)
delež preživetja breznapredovanja bolezni po 12 mesecih (95 % IZ)	23,9 (16,7; 31,7)	14,0 (8,2; 21,3)	23,5 (16,6; 31,1)	15,1 (9,3; 22,2)
delež preživetja brez napredovanja bolezni po 24 mesecih (95 % IZ)	14,6 (8,9; 21,5)	5,0 (1,9; 10,5)	16,8 (10,9; 23,8)	6,1 (2,7; 11,6)
objektivni delež odgovora
ORR^§ % (95 % IZ)	42,9 (34,1; 52,0)	38,2 (29,1; 47,9)	23,3 (16,4; 31,4)	36,1 (27,6; 45,3)
trajanje odgovora
število odzivnih	54	42	31	44
mediana v mesecih (razpon)	7,1 (2,1+; 39,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)	22,6 (2,7+; 43,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)

* Cetuksimab, platina in 5-fluorouracil

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni oziroma delni odgovor

V študiji KEYNOTE-048 je bila izvedena raziskovalna analiza podatkov podskupine pri bolnikih, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1 do < 20 [pembrolizumab in kemoterapija: n = 116 (45 %) v primerjavi s standardnim zdravljenjem: n = 125 (49 %) in samostojno zdravljenje s pembrolizumabom: n = 124 (48 %) v primerjavi s standardnim zdravljenjem: n = 133 (52 %)] (glejte preglednico 36).

Preglednica 36: Rezultati učinkovitosti pembrolizumaba skupaj s kemoterapijo in samostojnega

zdravljenja s pembrolizumabom glede na izraženost PD-L1 v študiji KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 do < 20)

opazovani dogodek	pembrolizumab+kemoterapija s platino +5-FUn = 116	standardno zdravljenje* n = 125	samostojno zdravljenje s pembrolizumabom n = 124	standardno zdravljenje* n = 133
celokupno preživetje(OS)
število (%) bolnikov zdogodkom	93 (80,2 %)	115 (92,0 %)	103 (83,1 %)	121 (91,0 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	12,7 (9,4; 15,3)	9,9 (8,6; 11,5)	10,8 (9,0; 12,6)	10,1 (8,7; 12,1)
razmerje ogroženosti (HR)† (95 % IZ)	0,71 (0,54; 0,94)		0,86 (0,66; 1,12)
delež celokupnega preživetja po 6 mesecih(95 % IZ)	76,7 (67,9; 83,4)	77,4 (69,0; 83,8)	67,6 (58,6; 75,1)	78,0 (70,0; 84,2)
delež celokupnega preživetja po 12 mesecih (95 % IZ)	52,6 (43,1; 61,2)	41,1 (32,4; 49,6)	44,0 (35,1; 52,5)	42,4 (33,9; 50,7)
delež celokupnegapreživetja po 24 mesecih (95 % IZ)	25,9 (18,3; 34,1)	14,5 (9,0; 21,3)	22,0 (15,1; 29,6)	15,9 (10,3; 22,6)
preživetje breznapredovanja bolezni
število (%) bolnikov zdogodkom	106 (91,4 %)	117 (93,6 %)	113 (91,1 %)	123 (92,5 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	4,9 (4,2; 5,3)	4,9 (3,7; 6,0)	2,2 (2,1; 2,9)	4,9 (3,8; 6,0)
razmerje ogroženosti(HR)^† (95 % IZ)	0,93 (0,71; 1,21)		1,25 (0,96; 1,61)
delež preživetja breznapredovanja bolezni po 6 mesecih (95 % IZ)	40,1 (31,0; 49,0)	40,0 (31,2; 48,5)	24,2 (17,1; 32,0)	41,4 (32,8; 49,7)
delež preživetja breznapredovanja bolezni po 12 mesecih (95 % IZ)	15,1 (9,1; 22,4)	11,3 (6,4; 17,7)	17,5 (11,4; 24,7)	12,1 (7,2; 18,5)
delež preživetja breznapredovanja bolezni po 24 mesecih (95 % IZ)	8,5 (4,2; 14,7)	5,0 (1,9; 10,1)	8,3 (4,3; 14,1)	6,3 (2,9; 11,5)
objektivni deležodgovora
ORR^‡ % (95 % IZ)	29,3 (21,2; 38,5)	33,6 (25,4; 42,6)	14,5 (8,8; 22,0)	33,8 (25,9; 42,5)
trajanje odgovora
število odzivnih	34	42	18	45
mediana v mesecih (razpon)	5,6 (1,6+; 25,6+)	4,6 (1,4+; 31,4+)	ND (1,5+; 38,9+)	5,0 (1,4+; 38,7+)

* Cetuksimab, platina in 5-fluorouracil

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni oziroma delni odgovor

ND = ni doseženo

KEYNOTE-040: kontrolirana študija pri bolnikih s HNSCC, ki so se predhodno zdravili s

kemoterapijo, ki je vključevala platino

Varnost in učinkovitost pembrolizumaba so preučevali v študiji KEYNOTE-040, multicentrični, odprti, randomizirani, nadzorovani študiji zdravljenja histološko potrjenega ponovljenega ali metastatskega HNSCC ustne votline, žrela ali grla pri bolnikih, pri katerih je bolezen med

zdravljenjem s kemoterapijo, ki je vključevala platino, ali po njem napredovala ali pa je napredovala po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, ki je bilo del indukcije, sočasnega ali adjuvantnega zdravljenja, bolniki pa niso bili primerni za lokalno zdravljenje z namenom ozdravitve. Bolnike so stratificirali glede na izraženost PD-L1 (TPS ≥ 50 %), status HPV in oceno zmogljivosti po ECOG lestvici in nato randomizirali (v razmerju 1:1) na zdravljenje s pembrolizumabom v odmerku 200 mg na vsake 3 tedne (n = 247) ali na eno od treh standardnih zdravljenj (n = 248): metotreksat v odmerku 40 mg/m² enkrat na teden (n = 64), docetaksel v odmerku 75 mg/m² enkrat na vsake 3 tedne (n = 99) ali cetuksimab v polnilnem odmerku 400 mg/m² in nato v odmerku 250 mg/m² enkrat na teden (n = 71). Zdravljenje se je lahko nadaljevalo po napredovanju bolezni, če je bil bolnik po presoji raziskovalca klinično stabilen in je zdravljenje bolniku klinično koristilo. Študija ni vključevala bolnikov z rakom nazofarinksa, aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zahtevala sistemsko zdravljenje, bolnikov z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresivno zdravljenje, in bolnikov, ki so se predhodno zdravili s 3 ali več režimi sistemskega zdravljenja ponovljenega in/ali metastatskega HNSCC. Vrednotenje statusa tumorja so izvedli v 9. tednu, nato na vsakih 6 tednov do 52. tedna in na vsakih 9 tednov do 24. meseca.

Pri 495 bolnikih v študiji KEYNOTE-040 je 129 bolnikov (26 %) imelo tumorje z izraženostjo PD-L1 s TPS ≥ 50 %. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Izhodiščne značilnosti teh 129 bolnikov so bile naslednje: mediana starost 62 let (40 % bolnikov starih 65 let ali starejših), 81 % bolnikov moškega spola, 78 % bolnikov belcev, 11 % bolnikov Azijcev in 2 % bolnikov črncev, 23 % bolnikov z oceno zmogljivosti 0 in 77 % bolnikov z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici ter 19 % bolnikov s HPV pozitivnimi tumorji. Sedeminšestdeset odstotkov (67 %) bolnikov je imelo M1 bolezen, večina bolnikov pa je imela bolezen v stadiju IV (stadij IV 32 %, stadij IVa 14 %, stadij IVb 4 % in stadij IVc 44 %). Pri šestnajstih odstotkih (16 %) bolnikov je

bolezen napredovala po neoadjuvantnem ali adjuvantnem zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, 84 % bolnikov pa se je predhodno zdravilo z 1-2 režimoma sistemskega zdravljenja za metastatsko bolezen.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS) v populaciji z-namenom-zdravljenja (ITT – intent to treat). Pri začetni analizi je razmerje ogroženosti (HR) za celokupno preživetje (OS) znašalo 0,82 (95 % IZ: 0,67; 1,01) z enostransko vrednostjo p 0,0316. Mediana celokupnega preživetja (OS) je pri pembrolizumabu znašala 8,4 meseca v primerjavi s 7,1 meseca pri standardnem zdravljenju. Preglednica 37 povzema ključna merila učinkovitosti za TPS ≥ 50 % populacijo. Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (OS) za TPS ≥ 50 % populacijo je prikazana na sliki 33.

Preglednica 37: Učinkovitost pembrolizumaba v odmerku 200 mg vsake 3 tedne pri bolnikih s HNSCC s TPS ≥ 50 %, ki so se predhodno zdravili s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v študiji KEYNOTE-040

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg vsake 3 tednen = 64	standardno zdravljenje* n = 65
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	41 (64 %)	56 (86 %)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,53 (0,35; 0,81)
vrednost p^‡	0,001
mediana v mesecih (95 % IZ)	11,6 (8,3; 19,5)	6,6 (4,8; 9,2)
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)§
število (%) bolnikov z dogodkom	52 (81 %)	58 (89 %)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,58 (0,39; 0,86)
vrednost p^‡	0,003
mediana v mesecih (95 % IZ)	3,5 (2,1; 6,3)	2,1 (2,0; 2,4)
delež (%) v 6. mesecu (95 % IZ)	40,1 (28,1; 51,9)	17,1 (8,8; 27,7)
objektivni delež odgovora§
ORR % (95 % IZ)	26,6 (16,3; 39,1)	9,2 (3,5; 19,0)
vrednost p^¶	0,0009
popolni odgovor	5 %	2 %
delni odgovor	22 %	8 %
stabilna bolezen	23 %	23 %
trajanje odgovora§,#
mediana v mesecih (razpon)	ni dosežena (2,7; 13,8+)	6,9 (4,2; 18,8)
število (%^Þ) bolnikov s trajanjem≥ 6 mesecev	9 (66 %)	2 (50 %)

* Metotreksat, docetaksel ali cetuksimab

† Razmerje ogroženosti (pembrolizumab v primerjavi s standardnim zdravljenjem) na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Enostranska vrednost p na podlagi log-rank testa

§ Ocenjeno z BICR z uporabo meril RECIST 1.1

¶ Na podlagi Miettinenove in Nurminenove metode

# Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali delni odgovor

Þ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 33: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-040 pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (TPS ≥ 50 %)

zdravljena skupina delež OS po 12 mesecih HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab 47 % 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

celokupno preživetje (OS) (%)

standardno zdravljenje 25 % število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab standardno zdravljenje

čas v mesecih

Rak ledvičnih celic

KEYNOTE-426: kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja z aksitinibom pri bolnikih z rakom ledvičnih celic, ki predhodno še niso bili zdravljeni

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom so preučevali v študiji KEYNOTE-426, to je randomizirana, multicentrična, odprta, z učinkovino nadzorovana študija pri bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic s svetlocelično komponento, ne glede na izraženost PD-L1 tumorja in ne glede na kategorijo tveganja po IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). V študijo niso bili vključeni bolniki z avtoimunsko boleznijo ali kakšnim zdravstvenim stanjem, ki bi zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje. Randomizacija je bila stratificirana po kategorijah tveganja (ugodna kategorija v primerjavi s srednjo in v primerjavi s slabo) in po geografskem področju (Severna Amerika v primerjavi z Zahodno Evropo v primerjavi s "preostalim svetom"). Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

pembrolizumab v odmerku 200 mg intravensko na 3 tedne v kombinaciji z aksitinibom v odmerku 5 mg peroralno dvakrat na dan. Bolnikom, ki so prenesli 5 mg aksitiniba dvakrat na dan 2 zaporedna ciklusa zdravljenja (tj. 6 tednov), niso imeli z aksitinibom povezanih neželenih učinkov > 2. stopnje in so imeli krvni tlak dobro urejen do ≤ 150/90 mm Hg, je bilo odmerek aksitiniba dovoljeno povečati na 7 mg dvakrat na dan. Povečanje odmerka aksitiniba na 10 mg dvakrat na dan je bilo dovoljeno z uporabo enakih meril. Uporabo aksitiniba je bilo mogoče prekiniti ali odmerek zmanjšati na 3 mg dvakrat na dan in nato na 2 mg dvakrat na dan, da bi obvladali toksične učinke.
sunitinib v odmerku 50 mg peroralno enkrat na dan 4 tedne in nato 2 tedna brez zdravljenja.

Zdravljenje s pembrolizumabom in aksitinibom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi meril RECIST v1.1, preverjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) ali potrjeno s strani raziskovalca, do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali za pembrolizumab do največ 24 mesecev. Uporaba pembrolizumaba in aksitiniba je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni, kot to opredeljujejo smernice RECIST, če je bil bolnik klinično stabilen in mu je zdravljenje po presoji raziskovalca klinično koristilo. Vrednotenje tumorja je bilo narejeno ob izhodišču, po randomizaciji v

12. tednu, nato na 6 tednov do 54. tedna in potem na 12 tednov.

V celoti je bilo randomiziranih 861 bolnikov. Značilnosti študijske populacije so bile: mediana starost 62 let (v razponu od 26 do 90), 38 % starih 65 let ali več, 73 % moških, 79 % belcev in 16 % Azijcev, 80 % s stanjem zmogljivosti po Karnofskem (KPS – Karnofsky Performance Score) 90-100 ter 20 % s KPS 70-80 in porazdelitev po kategorijah tveganja IMDC 31 % ugodna, 56 % srednja in 13 % slaba.

značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS) (HR 0,53; 95 % IZ 0,38; 0,74; vrednost p = 0,00005) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (HR 0,69; 95 % IZ 0,56; 0,84; vrednost p = 0,00012) pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino s kombiniranim zdravljenjem s pembrolizumabom, v primerjavi s sunitinibom. Preglednica 38 povzema ključna merila učinkovitosti, sliki 34 in 35 prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) ter preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), ki temeljita na osnovi končne analize z medianim časom spremljanja 37,7 meseca.

Preglednica 38: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-426

opazovani dogodek	pembrolizumab aksitinibn = 432	sunitinib n = 429
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov zdogodkom	193 (45 %)	225 (52 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	45,7 (43,6; NP)	40,1 (34,3; 44,2)
razmerje ogroženosti^*(95 % IZ)	0,73 (0,60; 0,88)
vrednost p^†	0,00062
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)‡
število (%) bolnikov zdogodkom	286 (66 %)	301 (70 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	15,7 (13,6; 20,2)	11,1 (8,9; 12,5)
razmerje ogroženosti^*(95 % IZ)	0,68 (0,58; 0,80)
vrednost p^†	< 0,00001
objektivni delež odgovora
ORR^§ % (95 % IZ)	60 (56, 65)	40 (35, 44)
popolni odgovor	10 %	3 %
delni odgovor	50 %	36 %
vrednost p^¶	< 0,0001
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	23,6 (1,4+; 43,4+)	15,3 (2,3; 42,8+)
število (%^#) bolnikov strajanjem ≥ 30 mesecev	87 (45 %)	29 (32 %)

* Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Nominalna vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa

‡ Ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) na podlagi meril RECIST 1.1

§ Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali delni odgovor

¶ Nominalna vrednost p na podlagi metode Miettinena in Nurminena, stratificirano po kategoriji tveganja IMDC in geografskem področju. Pri vnaprej določeni vmesni analizi ORR (mediani čas spremljanja 12,8 meseca) je bila dosežena statistično značilna superiornost ORR s primerjavo pembrolizumaba in aksitiniba s sunitinibom pri vrednosti p < 0,0001.

# Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene NP = ni podatka

Slika 34: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-426 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 36 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + aksitinib	90 %	63 %	0,73 (0,60; 0,88) 0,00062
sunitinib	79 %	54 %

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + aksitinib sunitinib

čas v mesecih

Slika 35: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-426 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 12 mes. delež PFS po 36 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + aksitinib	60 %	29 %	0,68 (0,58; 0,80) < 0,00001
sunitinib	47 %	15 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + aksitinib sunitinib

V študiji KEYNOTE-426 so analize podskupin izvedli pri bolnikih s PD-L1 CPS ≥ 1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n = 243 (56 %) v primerjavi s sunitinibom: n = 254 (59 %)] in CPS < 1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n = 167 (39 %) v primerjavi s sunitinibom: n = 158 (37 %)]. Koristi za celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) so bile opazne ne glede na raven izraženosti PD-L1.

Moč študije KEYNOTE-426 ni bila zadostna za ocenjevanje učinkovitosti po posameznih

podskupinah.

Preglednica 39 povzema ključna merila učinkovitosti po kategoriji tveganja IMDC na podlagi končne analize celokupnega preživetja (OS) pri medianem času spremljanja 37,7 meseca.

Preglednica 39: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-426 po kategoriji tveganja IMDC

opazovani dogodek*	pembrolizumab + aksitinibn = 432	sunitinib n = 429	pembrolizumab + aksitinib v prim. S sunitinibom
celokupnopreživetje (OS)	12-mesečni delež celokupnega preživetja (OS), %(95 % IZ)		HR za OS (95 % IZ)
ugodna	95,6 (90,5; 98,0)	94,6 (89,0; 97,4)	1,17 (0,76; 1,80)
srednja	90,7 (86,2; 93,8)	77,6 (71,8; 82,3)	0,67 (0,52; 0,86)
slaba	69,6 (55,8; 79,9)	45,1 (31,2; 58,0)	0,51 (0,32; 0,81)

opazovani dogodek*	pembrolizumab + aksitinibn = 432	sunitinib n = 429	pembrolizumab + aksitinib v prim. S sunitinibom
preživetje breznapredovanja bolezni (PFS)	mediana (95 % IZ), meseci		HR za PFS (95 % IZ)
ugodna	20,7 (15,2; 28,9)	17,8 (12,5; 20,7)	0,76 (0,56; 1,03)
srednja	15,3 (12,5; 20,8)	9,7 (8,0; 12,4)	0,69 (0,55; 0,86)
slaba	4,9 (2,8; 12,4)	2,9 (2,7; 4,2)	0,53 (0,33; 0,84)
potrjen ORR	% (95 % IZ)		razlika ORR, % (95 % IZ)
ugodna	68,8 (60,4; 76,4)	50,4 (41,5; 59,2)	18,5 (6,7; 29,7)
srednja	60,5 (54,0; 66,8)	39,8 (33,7; 46,3)	20,7 (11,8; 29,2)
slaba	39,3 (26,5; 53,2)	11,5 (4,4; 23,4)	27,7 (11,7; 42,8)

* n (%) za kategorijo tveganja ugodna pri pembrolizumabu/aksitinibu je bil 138 (32 %) v primerjavi s sunitinibom 131 (31 %); za kategorijo tveganja srednja pri pembrolizumabu/aksitinibu 238 (55 %) v primerjavi s sunitinibom 246 (57 %); za kategorijo tveganja slaba pri pembrolizumabu/aksitinibu 56 (13 %) v primerjavi s sunitinibom 52 (12 %)

KEYNOTE-581 (CLEAR): kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja z lenvatinibom pri bolnikih z rakom ledvičnih celic, ki predhodno še niso bili zdravljeni

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom v okviru zdravljenja prve linije so raziskali v študiji KEYNOTE-581 (CLEAR), to je multicentrična, odprta, randomizirana študija pri 1069 bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic s svetlocelično komponento, vključno z drugimi histološkimi značilnostmi, kot sta sarkomatoidna in papilarna. Bolniki so bili vključeni v študijo ne glede na status tumorske izraženosti PD-L1. V študijo niso bili vključeni bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje.

Randomizacija je bila stratificirana po geografskem področju (Severna Amerika v primerjavi z Zahodno Evropo v primerjavi s "preostalim svetom") in po prognostičnih skupinah MSKCC (MSKCC - Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (ugodna kategorija v primerjavi s srednjo in v primerjavi s slabo).

Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

pembrolizumab v odmerku 200 mg intravensko na 3 tedne do 24 mesecev v kombinaciji z lenvatinibom v odmerku 20 mg peroralno enkrat na dan.
lenvatinib v odmerku 18 mg peroralno enkrat na dan v kombinaciji z everolimusom v odmerku 5 mg peroralno enkrat na dan.
sunitinib v odmerku 50 mg peroralno enkrat na dan 4 tedne in nato 2 tedna brez zdravljenja.

Zdravljenje se je nadaljevalo do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali do napredovanja bolezni, kot je bilo določeno s strani raziskovalca in potrjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1. Uporaba pembrolizumaba z lenvatinibom je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni, kot to opredeljujejo smernice RECIST, če je bil bolnik klinično stabilen in mu je zdravljenje po presoji raziskovalca klinično koristilo. Uporaba pembrolizumaba se je nadaljevala do največ 24 mesecev, zdravljenje z lenvatinibom pa se je lahko nadaljevalo tudi po 24 mesecih. Vrednotenje statusa tumorja so izvedli v izhodišču in nato na vsakih 8 tednov.

Izhodiščne značilnosti študijske populacije (355 bolnikov v skupini s pembrolizumabom in lenvatinibom in 357 bolnikov v skupini s sunitinibom) so bile: mediana starost 62 let (v razponu od 29 do 88 let), 41 % starih 65 let ali več; 74 % moških; 75 % belcev, 21 % Azijcev, 1 % črncev in 2 % drugih ras; 17 % je imelo v izhodišču KPS od 70 do 80, 83 % pa od 90 do 100; porazdelitev bolnikov po kategorijah tveganja IMDC je bila 33 % ugodna, 56 % srednja in 10 % slaba, po prognostičnih skupinah MSKCC pa 27 % ugodna, 64 % srednja in 9 % slaba. Metastatsko bolezen je imelo 99 % bolnikov, lokalno napredovalo bolezen pa 1 % bolnikov. Pogosta mesta metastaz so bila pljuča

(69 %), bezgavke (46 %) in kosti (26 %).

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1. Med ključnimi sekundarnimi merili izida učinkovitosti sta bila celokupno preživetje (OS) in objektivni delež odgovora (ORR). Študija je pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji z lenvatinibom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sunitinib, pokazala statistično značilno izboljšanje PFS (HR 0,39; 95 % IZ 0,32; 0,49; vrednost p < 0,0001), OS (HR 0,66; 95 % IZ 0,49; 0,88; vrednost p 0,0049) in ORR (71 %; [95 % IZ 66, 76] v primerjavi z

36 %; [95 % IZ 31, 41]; vrednost p < 0,0001), in sicer v vnaprej določeni vmesni analizi z medianim časom spremljanja preživetja 26,5 meseca in medianim trajanjem zdravljenja s pembrolizumabom in lenvatinibom 17,0 meseca. Primarna analiza celokupnega preživetja (OS) ni bila prilagojena z upoštevanjem nadaljnjih zdravljenj.

Rezultati učinkovitosti študije KEYNOTE-581 (CLEAR) v končni analizi, določeni s protokolom, z medianim časom spremljanja 49,4 meseca so povzeti v preglednici 40 in na slikah 36 in 37. Rezultati PFS so bili skladni v vnaprej določenih podskupinah, prognostičnih skupinah MSKCC in statusu tumorske izraženosti PD-L1. Rezultati učinkovitosti po prognostičnih skupinah MSKCC so povzeti v preglednici 41.

Preglednica 40: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-581 (CLEAR)

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne in lenvatinibn = 355	sunitinibn = 357
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)*
število (%) bolnikov z dogodkom	207 (58 %)	214 (60 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,47 (0,38; 0,57)
vrednost p^‡	< 0,0001
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	149 (42 %)	159 (45 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	53,7 (48,7; ND)	54,3 (40,9; ND)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,79 (0,63; 0,99)
vrednost p^‡	0,0424
objektivni delež odgovora
ORR^§ % (95 % IZ)	71 % (66,6; 76,0)	37 % (31,7; 41,7)
popolni odgovor	18 %	5 %
delni odgovor	53 %	32 %
vrednost p^¶	< 0,0001
trajanje odgovora#
mediana v mesecih (razpon)	26,7 (1,64+;55,92+)	14,7 (1,64+; 54,08+)

* Primarna analiza PFS je vključevala krnjenje za novo onkološko zdravljenje. Rezultati PFS so se skladali tako s krnjenjem za novo onkološko zdravljenje kot brez takšnega krnjenja.

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Nominalna vrednost p, dvostransko na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni odgovor ali delni odgovor

¶ Nominalna dvostranska vrednost p na podlagi stratificiranega

Cochran-Mantel-Haenszelovega (CMH) testa. Zgodnejša vnaprej določena končna analiza ORR (mediani čas spremljanja 17,3 meseca) je pokazala statistično značilno superioren ORR s pembrolizumabom in lenvatinibom v primerjavi s sunitinibom (razmerje obetov: 3,84 [95 % IZ: 2,81; 5,26], vrednost p < 0,0001).

# Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen

ND = ni doseženo

Končna analiza celokupnega preživetja (OS) ni bila prilagojena z upoštevanjem nadaljnjih zdravljenj, z 195/357 (54,6 %) bolnikov v skupini s sunitinibom in 56/355 (15,8 %) bolnikov v skupini s pembrolizumabom in lenvatinibom, ki so prejemali nadaljnje zdravljenje z anti-PD-1/PD-L1.

Slika 36: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-581 (CLEAR)

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 24 mes. delež PFS po 36 mes. HR (95 % IZ)

pembrolizumab + lenvatinib	49 %	37 %	0,47 (0,38; 0,57)
sunitinib	23 %	18 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + lenvatinib sunitinib

Slika 37: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-581 (CLEAR)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 24 mes. delež OS po 36 mes. HR (95 % IZ)

pembrolizumab + lenvatinib	80 %	66 %	0,79 (0,63; 0,99)
sunitinib	70 %	60 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + lenvatinib sunitinib

Moč študije KEYNOTE-581 (CLEAR) ni bila zadostna za oceno učinkovitosti po posameznih

podskupinah.

Analize podskupin je opravila prognostična skupina MSKCC.

Preglednica 41 povzema merila učinkovitosti po prognostični skupini MSKCC na osnovi končne analize celokupnega preživetja (OS) pri medianem času spremljanja 49,4 meseca.

Preglednica 41: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-581 (CLEAR) po prognostični

skupini MSKCC

	pembrolizumab + lenvatinib(n = 355)		sunitinib (n = 357)		pembrolizumab + lenvatinib v prim. s sunitinibom
	številobolnikov	številodogodkov	številobolnikov	številodogodkov
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR*					HR za PFS (95 % IZ)
ugodno	96	56	97	65	0,46 (0,32; 0,67)
srednje	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
slabo	32	22	32	19	0,18 (0,08; 0,42)
celokupno preživetje (OS)*					HR za OS (95 % IZ)
ugodno	96	27	97	31	0,89 (0,53; 1,50)
srednje	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
slabo	32	18	32	20	0,59 (0,31; 1,12)

* Mediani čas spremljanja: 49,4 meseca (datum zamejitve podatkov – 31. julij 2022)

KEYNOTE-B61: odprta študija II. faze z eno skupino

Iz študije KEYNOTE-B61, odprte študije II. faze z eno skupino, so na voljo dodatni podatki glede pembrolizumaba (400 mg na 6 tednov) v kombinaciji z lenvatinibom (20 mg enkrat na dan) za prvo linijo zdravljenja bolnikov z napredovalim ali metastatskim RCC z nesvetlocelično histologijo

(n = 158), ki je vključevala 59 % papilarnih, 18 % kromofobnih, 4 % translokacijskih,

1 % medularnih, 13 % neklasificiranih in 6 % drugih. Objektivni delež odgovora (ORR) je znašal 50,6 % (95 % IZ: 42,6; 58,7) in mediani čas trajanja odgovora je znašal 19,5 meseca (95 % IZ: 15,3; ni doseženo).

KEYNOTE-564: s placebom kontrolirana študija adjuvantnega zdravljenja bolnikov s kirurško

odstranjenim RCC

Učinkovitost pembrolizumaba za adjuvantno zdravljenje RCC so raziskali v študiji KEYNOTE-564, to je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri 994 bolnikih s povišanim tveganjem za ponovitev bolezni, definiranim kot srednjevisoko ali visoko tveganje, ali z M1 brez znakov bolezni (NED - no evidence of disease). Kategorija srednjevisokega tveganja je vključevala pT2 z gradusom 4 ali sarkomatoidnimi značilnostmi; pT3 katerega koli gradusa brez prizadetih bezgavk (N0) ali oddaljenih metastaz (M0). Kategorija visokega tveganja je vključevala pT4 katerega koli gradusa N0 in M0; kateri koli pT katerega koli gradusa s prizadetimi bezgavkami in M0. M1 NED kategorija je vključevala bolnike z metastatsko boleznijo, pri katerih je bila opravljena popolna kirurška odstranitev primarnih in metastatskih lezij. Pri bolnikih je morala biti opravljena delna nefroprotektivna ali radikalna popolna nefrektomija (in popolna kirurška odstranitev trdne(ih), izolirane(ih), metastatske(ih) lezij(e) mehkega tkiva pri preiskovancih z M1 NED) z negativnimi robovi ≥ 4 tedne pred pregledom za potencialno vključitev v študijo. Študija ni vključevala bolnikov z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje. Bolniki z RCC s svetlocelično komponento so bili randomizirani (v razmerju 1:1) na prejemanje pembrolizumaba 200 mg na 3 tedne (n = 496) ali placeba (n = 498) do 1 leta oziroma do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Randomizacija je bila stratificirana po statusu metastaz (M0, M1 NED), ter znotraj skupine M0 dodatno stratificirana po oceni zmogljivosti po ECOG lestvici (0,1), in geografski regiji (ZDA, izven ZDA). Pri bolnikih so od randomizacije dalje opravljali slikovne preiskave vsakih 12 tednov prvi 2 leti, nato vsakih 16 tednov od 3. do 5. leta in nato vsakih 24 tednov enkrat na leto.

Pri 994 bolnikih so bile izhodiščne značilnosti: mediana starost 60 let (v razponu od 25 do 84), 33 % starih 65 let ali več, 71 % moških, 85 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 15 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Štiriindevetdeset odstotkov jih je bilo N0; 83 % jih ni imelo sarkomatoidnih značilnosti; 86 % je imelo pT2 z gradusom 4 ali sarkomatoidnimi značilnostmi ali

pT3; 8 % je imelo pT4 ali prizadete bezgavke; in 6 % je imelo M1 NED. Izhodiščne in demografske značilnosti so bile v skupini s pembrolizumabom in skupini s placebom na splošno primerljive.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) glede na oceno raziskovalca. Ključno sekundarno merilo izida je bilo celokupno preživetje (OS). Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje DFS in OS pri bolnikih, randomiziranih v skupino, ki je prejemala pembrolizumab, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. V vnaprej določeni vmesni analizi z medianim časom spremljanja 23,9 meseca je HR za DFS znašal 0,68 (95 % IZ 0,53; 0,87; vrednost p = 0,0010). Rezultati učinkovitosti z medianim časom spremljanja 55,8 meseca so povzeti v preglednici 42 in na slikah 38 in 39.

Preglednica 42: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-564

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tednen = 496	placebon = 498
preživetje brez bolezni (DFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	174 (35 %)	224 (45 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (ND, ND)	ND (54,9; ND)
razmerje ogroženosti (HR)^*(95 % IZ)	0,72 (0,59; 0,87)
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov zdogodkom	55 (11 %)	86 (17 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (ND, ND)	ND (ND, ND)
razmerje ogroženosti (HR)^*(95 % IZ)	0,62 (0,44; 0,87)
vrednost p^†	0,0024

* Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Enostranska vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa

ND = ni doseženo

Slika 38: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez bolezni glede na zdravljeno skupino v

študiji KEYNOTE-564 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez bolezni (DFS) (%)

zdravljena skupina delež DFS po 24 mesecih delež DFS po 48 mesecih HR (95 % IZ)

pembrolizumab	78 %	65 %	0,72 (0,59; 0,87)
placebo	67 %	57 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab placebo

Slika 39: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v

študiji KEYNOTE-564 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 24 mes. delež OS po 48 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab	96 %	91 %	0,62 (0,44; 0,87)	0,0024
placebo	94 %	86 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab placebo

Raki z MSI-H ali dMMR Kolorektalni rak

KEYNOTE-177: kontrolirana študija pri bolnikih z MSI-Hali dMMR CRC, ki predhodno še niso bili

zdravljeni, v stadiju z metastazami

Učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-177, to je multicentrična, randomizirana, odprta, z učinkovino nadzorovana študija, ki je vključevala bolnike s predhodno nezdravljenim metastatskim MSI-H ali dMMR CRC. Tumorska statusa MSI ali MMR (pomanjkljivo popravljanje neujemanja pri podvojevanju DNA) so določili lokalno bodisi z uporabo verižne reakcije s polimerazo (PCR - polymerase chain reaction) bodisi z uporabo IHC. Bolniki z avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenim stanjem, ki bi zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje, niso bili primerni za vključitev v študijo.

Bolnike so randomizirali (1:1) na prejemanje pembrolizumaba v odmerku 200 mg intravensko vsake 3 tedne ali po izboru raziskovalca na enega od režimov kemoterapije intravensko vsaka 2 tedna:

mFOLFOX6 (oksaliplatin, folinska kislina in FU) ali mFOLFOX6 v kombinaciji z bevacizumabom ali cetuksimabom: oksaliplatin 85 mg/m², folinska kislina 400 mg/m² (ali levo-izomer folinske kisline 200 mg/m²) in FU 400 mg/m² z bolusno injekcijo 1. dan, nato 2400 mg/m² FU v 46 – 48 urah. Bevacizumab 5 mg/kg telesne mase 1. dan ali cetuksimab 400 mg/m² s prvo infuzijo, nato 250 mg/m² vsak teden.
FOLFIRI (irinotekan, folinska kislina in FU) ali FOLFIRI v kombinaciji z bevacizumabom ali cetuksimabom: irinotekan 180 mg/m², folinska kislina 400 mg/m² (ali levo-izomer

folinske kisline 200 mg/m²) in FU 400 mg/m² z bolusno injekcijo 1. dan, nato 2400 FU mg/m² v 46 – 48 urah. Bevacizumab 5 mg/kg telesne mase 1. dan ali cetuksimab 400 mg/m² s prvo infuzijo, nato 250 mg/m² vsak teden.

Zdravljenje s pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi meril

RECIST v1.1, kar je presodil raziskovalec, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, ki so se zdravili s pembrolizumabom brez napredovanja bolezni, so lahko nadaljevali z zdravljenjem do 24 mesecev. Vrednotenje statusa tumorja so izvajali na vsakih 9 tednov. Bolnikom, ki so bili randomizirani na prejemanje kemoterapije, je bilo ob napredovanju bolezni ponujeno zdravljenje s pembrolizumabom.

Skupno je bilo vključenih 307 bolnikov, ki so bili randomizirani v skupini zdravljeni s pembrolizumabom (n = 153) ali kemoterapijo (n = 154). Izhodiščne lastnosti teh bolnikov so bile: mediana starost 63 let (v razponu od 24 do 93), 47 % starih 65 let ali več, 50 % moških, 75 % belcev in 16 % Azijcev; 52 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 48 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Status mutacij: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Od 143 bolnikov, ki so se zdravili s kemoterapijo, jih je 56 % prejelo mFOLFOX6 z bevacizumabom ali cetuksimabom ali brez njiju, 44 % pa FOLFIRI z bevacizumabom ali cetuksimabom ali brez njiju.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST v1.1, ter celokupno preživetje (OS). Sekundarni merili izida sta bili objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora. Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje PFS (HR 0,60; 95 % IZ 0,45, 0,80; vrednost p 0,0002) pri bolnikih, randomiziranih na skupino, ki je prejemala pembrolizumab, v primerjavi s kemoterapijo, v vnaprej določeni končni analizi za PFS. V končni analizi OS, v kateri je 60 % bolnikov, ki so bili randomizirani na prejemanje kemoterapije, kasneje prešlo na zdravljenje z anti-PD-1/PD-L1, ki je vključevalo pembrolizumab, med pembrolizumabom in kemoterapijo ni bilo statistično značilne razlike. Preglednica 43 povzema ključna merila učinkovitosti, sliki 40 in 41 pa prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji za posodobljena PFS in OS na podlagi končne analize z medianim časom spremljanja 38,1 meseca (v razponu od 0,2 do 58,7 meseca).

Preglednica 43: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-177

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tednen = 153	kemoterapija n = 154
preživetje brez napredovanja bolezni(PFS)*
število (%) bolnikov z dogodkom	86 (56 %)	117 (76 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	16,5 (5,4; 38,1)	8,2 (6,1; 10,2)
razmerje ogroženosti (HR)^† (95 % IZ)	0,59 (0,45; 0,79)
vrednost p^‡	0,0001
celokupno preživetje (OS)§
število (%) bolnikov z dogodkom	62 (41 %)	78 (51 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (49,2; ND)	36,7 (27,6; ND)
razmerje ogroženosti (HR)^† (95 % IZ)	0,74 (0,53; 1,03)
vrednost p^§	0,0359
objektivni delež odgovora
ORR % (95 % IZ)	45 % (37,1; 53,3)	33 % (25,8; 41,1)
popolni odgovor	13 %	4 %
delni odgovor	32 %	29 %
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	ND (2,3+; 53,5+)	10,6 (2,8; 48,3+)
% s trajanjem ≥ 24 mesecev^¶	84 %	34 %

* Z dodatnim 12-mesečnim spremljanjem po vnaprej določeni končni analizi za PFS

† Na podlagi Coxovega regresijskega modela

‡ Vrednost p je nominalna

§ Ni statistično značilno po prilagoditvi glede multiplikativnosti

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene ND = ni doseženo

Slika 40: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno

skupino v študiji KEYNOTE-177 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 24 mes. delež PFS po 36 mes. HR (95 % IZ) nominalna vrednost p

pembrolizumab	48 %	42 %	0,59 (0,45; 0,79)	0,0001
kemoterapija	20 %	11 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab kemoterapija

Slika 41: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v

študiji KEYNOTE-177 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 24 mes. delež OS po 36 mes. HR (95 % IZ) vrednost p*

pembrolizumab	68 %	61 %	0,74 (0,53; 1,03)	0,0359
kemoterapija	60 %	50 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab kemoterapija

* Ni statistično značilno po prilagoditvi glede multiplikativnosti

KEYNOTE-164: odprta študija pri bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim MSI-H ali dMMR

kolorektalnim rakom (CRC), ki so bili predhodno že zdravljeni

Učinkovitost pembrolizumaba so raziskali v študiji KEYNOTE-164, to je multicentrična, nerandomizirana, odprta študija II. faze z več skupinami, ki je vključevala bolnike z neoperabilnim ali metastatskim MSI-H ali dMMR CRC, ki je napredoval po predhodnem zdravljenju na podlagi fluoropirimidina v kombinaciji z irinotekanom in/ali oksaliplatinom.

Bolniki so prejemali pembrolizumab v odmerku 200 mg na 3 tedne do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali napredovanja bolezni. Klinično stabilni bolniki z začetnimi znaki napredovanja bolezni so lahko nadaljevali zdravljenje do potrditve napredovanja bolezni. Bolnike brez napredovanja bolezni so zdravili do 24 mesecev (do 35 ciklusov). Vrednotenje statusa tumorja so ocenjevali na

9 tednov.

Izhodiščne značilnosti 124 bolnikov, vključenih v študijo KEYNOTE-164, so bile: mediana starost 56 let (35 % starih 65 let ali več), 56 % moških, 68 % belcev, 27 % Azijcev, 41 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 59 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Dvanajst odstotkov bolnikov je imelo mutacije BRAF in 36 % mutacije RAS; mutacije BRAF niso bile določene pri 39 % bolnikov in mutacije RAS niso bile določene pri 34 % bolnikov.

Sedemindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo bolezen v stadiju M1, 3 % pa bolezen v stadiju M0 (lokalno napredovala, neoperabilna bolezen). Šestinsedemdeset odstotkov bolnikov je prejelo 2 ali več predhodnih linij zdravljenja.

Preglednica 44: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-164

opazovani dogodek	n = 124
objektivni deležodgovora*
ORR % (95 % IZ)	34 % (25,6; 42,9)
popolni odgovor	10 %
delni odgovor	24 %
trajanje odgovora*
mediana v mesecih (razpon)	ND (4,4; 58,5+)
% s trajanjem ≥ 36 mesecev^#	92 %

* Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot

popolni ali delni odgovor

# Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

+ Označuje, da v času do zadnje ocene bolezni bolezen ni napredovala

ND = ni doseženo

Objektivne odgovore so opažali ne glede na stanje mutacije BRAF ali RAS.

Ne-kolorektalni raki

KEYNOTE-158: odprta študija pri bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim MSI-H ali dMMR rakom endometrija, želodca, tankega črevesa ali biliarnega trakta, ki so bili predhodno že zdravljeni Učinkovitost pembrolizumaba so raziskali pri 377 bolnikih z neoperabilnimi ali metastatskimi solidnimi MSI-H ali dMMR nekolorektalnimi tumorji, in sicer v multicentrični, nerandomizirani, odprti študiji II. faze (KEYNOTE-158), ki je vključevala bolnike z rakom endometrija, želodca, tankega črevesa ali biliarnega trakta. Status tumorja MSI so določili prospektivno z uporabo PCR, MMR pa z uporabo IHC.

Izhodiščne značilnosti 83 bolnic z rakom endometrija so bile: mediana starost 64 let (v razponu od 42 do 86), 46 % starih 65 let ali več, 84 % belk, 6 % Azijk in 4 % črnk ter 46 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 54 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Osemindevetdeset odstotkov bolnic je imelo bolezen v stadiju M1, 2 % pa bolezen v stadiju M0. Sedeminštirideset odstotkov bolnic je prejelo 2 ali več predhodnih linij zdravljenja.

Izhodiščne značilnosti 67 bolnikov z rakom želodca so bile: mediana starost 68 let (v razponu od 41 do 89), 61 % starih 65 let ali več, 64 % moških, 61 % belcev, 25 % Azijcev ter 43 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 57 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Vsi bolniki so imeli bolezen v stadiju M1. Petinštirideset odstotkov bolnikov je prejelo 2 ali več predhodnih linij zdravljenja.

Izhodiščne značilnosti 33 bolnikov z rakom tankega črevesa so bile: mediana starost 60 let (v razponu od 21 do 78), 39 % starih 65 let ali več, 58 % moških, 85 % belcev, 9 % Azijcev ter 52 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 48 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici.

Sedemindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo bolezen v stadiju M1, 3 % pa bolezen v stadiju M0. Triintrideset odstotkov bolnikov je prejelo 2 ali več predhodnih linij zdravljenja. Vsi bolniki so imeli histološko adenokarcinom.

Izhodiščne značilnosti 22 bolnikov z rakom biliarnega trakta so bile: mediana starost 61 let (v razponu od 40 do 77), 41 % starih 65 let ali več, 73 % moških, 91 % belcev, 9 % Azijcev, 45 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 55 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici ter 82 % z boleznijo v stadiju M1 in 18 % z boleznijo v stadiju M0. Enainštirideset odstotkov bolnikov je prejelo 2 ali več predhodnih linij zdravljenja.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bil objektivni delež odgovora (ORR), ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1. Sekundarna merila izida učinkovitosti so vključevala trajanje odgovora, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS). Mediani čas spremljanja v mesecih je bil 53,5 (v razponu od 1,5 do 99,4) pri raku endometrija, 12,9 (v razponu od 1,0 do 102,6) pri raku želodca, 39,4 (v razponu od 4,2 do 103,0) pri raku tankega črevesa in 19,4 (v razponu od 1,1 do 97,1) pri raku biliarnega trakta. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 45.

Preglednica 45: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-158

opazovani dogodek	endometrij n = 83	želodec¶n = 65	tanko črevo¶n = 32	biliarni trakt n = 22
objektivni deležodgovora*
ORR % (95 % IZ)	52 %(40,6; 62,9)	40 %(28,0; 52,9)	63 %(43,7; 78,9)	45 %(24,4; 67,8)
popolni odgovor	18 %	18 %	19 %	14 %
delni odgovor	34 %	22 %	44 %	32 %
trajanje odgovora*
mediana v mesecih (razpon)	ND (2,9; 91,9+)	ND (1,9+; 96,1+)	ND (3,7+; 91,4+)	ND (6,2; 92,1+)
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^#	86 %	88 %	87 %	90 %
% s trajanjem ≥ 60 mesecev^#	64 %	72 %	72 %	50 %

* Na podlagi bolnikov z najboljšim objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali delni odgovor

# Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

+ Označuje, da v času do zadnje ocene bolezni bolezen ni napredovala

ND = ni doseženo

¶ Populacija za analizo učinkovitosti je sestavljena iz udeležencev populacije "vsi udeleženci, kot so bili zdravljeni" (APaT – All Participants as Treated), ki so bili vključeni vsaj 26 tednov pred datumom zamejitve podatkov

Rak požiralnika

KEYNOTE-590: kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja bolnikov z rakom požiralnika, ki predhodno še niso bili zdravljeni

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo so raziskali v študiji KEYNOTE-590, to je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri bolnikih z lokalno napredovalim neoperabilnim ali metastatskim rakom požiralnika ali rakom gastroezofagealnega prehoda (tipa I po Siewertu). Za sodelovanje v študiji niso bili primerni bolniki z avtoimunsko boleznijo, zdravstvenim stanjem, ki bi zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje ali bolniki z znanim HER2-pozitivnim adenokarcinomom gastroezofagealnega prehoda. Randomizacija je bila stratificirana po histologiji tumorja (ploščatocelični rak v primerjavi z adenokarcinomom), geografski regiji (Azija v primerjavi z regijo zunaj Azije) ter oceni zmogljivosti po ECOG lestvici (0 v primerjavi z 1).

Bolnike so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

pembrolizumab 200 mg 1. dan vsakega tritedenskega ciklusa v kombinaciji s cisplatinom 80 mg/m² intravensko 1. dan vsakega tritedenskega ciklusa do šest ciklusov ter 5-FU 800 mg/m² intravensko na dan od 1. do 5. dne vsakega tritedenskega ciklusa ali po lokalnem standardu za dajanje 5-FU.
placebo 1. dan vsakega tritedenskega ciklusa v kombinaciji s cisplatinom 80 mg/m² intravensko 1. dan vsakega tritedenskega ciklusa do šest ciklusov ter 5-FU 800 mg/m² intravensko na dan od 1. do 5. dne vsakega tritedenskega ciklusa ali po lokalnem standardu za dajanje 5-FU.

Zdravljenje s pembrolizumabom ali kemoterapijo se je nadaljevalo do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali napredovanja bolezni oziroma največ 24 mesecev. Bolnikom, randomiziranim na

pembrolizumab, je bilo dovoljeno nadaljevati zdravljenje tudi po prvem napredovanju bolezni na podlagi meril RECIST v1.1, če so bili klinično stabilni do prvega radiografskega dokaza napredovanja bolezni, potrjenega vsaj 4 tedne pozneje s ponovnim slikanjem. Vrednotenje statusa tumorja so izvajali na vsakih 9 tednov.

Pri 749 bolnikih v študiji KEYNOTE-590 je 383 bolnikov (51 %) imelo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Izhodiščne značilnosti teh 383 bolnikov so bile: mediana starost 63 let (v razponu od 28 do 89), 41 % starih 65 let ali več, 82 % moških, 34 % belcev in 56 % Azijcev; 43 % bolnikov z oceno zmogljivosti 0 in 57 % bolnikov z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Triindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo bolezen v stadiju M1. Glede na tumorsko histologijo je imelo petinsedemdeset odstotkov bolnikov ploščatocelični rak in 25 % adenokarcinom.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1 pri ploščatocelični histologiji, CPS ≥ 10 in pri vseh bolnikih. Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje OS in PFS pri vseh vnaprej določenih populacijah v študiji. Pri vseh bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, je bil v primerjavi s kemoterapijo HR za celokupno preživetje 0,73 (95 % IZ: 0,62 - 0,86) in HR za preživetje brez napredovanja bolezni 0,65 (95 % IZ: 0,55 - 0,76). Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili ORR in trajanje odgovora glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1. Preglednica 46 povzema ključna merila učinkovitosti iz vnaprej določene analize pri bolnikih, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10, iz študije KEYNOTE-590, izvedene pri medianem času spremljanja 13,5 meseca (v razponu od 0,5 do 32,7 meseca). Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) sta prikazani na slikah 42 in 43.

Preglednica 46: Rezultati učinkovitosti pembrolizumaba skupaj s kemoterapijo v študiji

KEYNOTE-590 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 10)

opazovani dogodek	pembrolizumab kemoterapija s cisplatinom 5-FUn = 186	standardno zdravljenje*n = 197
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	124 (66,7 %)	165 (83,8 %)
mediana v mesecih^† (95 % IZ)	13,5 (11,1; 15,6)	9,4 (8,0; 10,7)
razmerje ogroženosti (HR)^‡(95 % IZ)	0,62 (0,49; 0,78)
vrednost p^§	< 0,0001
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)¶
število (%) bolnikov z dogodkom	140 (75,3 %)	174 (88,3 %)
mediana v mesecih^† (95 % IZ)	7,5 (6,2; 8,2)	5,5 (4,3; 6,0)
razmerje ogroženosti (HR)^‡(95 % IZ)	0,51 (0,41; 0,65)
vrednost p^§	< 0,0001
objektivni delež odgovora¶
ORR^§ % (95 % IZ)	51,1 (43,7; 58,5)	26,9 (20,8; 33,7)
popolni odgovor	5,9 %	2,5 %
delni odgovor	45,2 %	24,4 %
vrednost p^#	< 0,0001
trajanje odgovora¶,Þ
mediana v mesecih (razpon)	10,4 (1,9; 28,9+)	5,6 (1,5+; 25,0+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev^†	80,2 %	47,7 %
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^†	43,7 %	23,2 %
% s trajanjem ≥ 18 mesecev^†	33,4 %	10,4 %

* Cisplatin in 5-FU

† Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

‡ Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

§ Enostranska vrednost p na podlagi log-rank testa s stratifikacijo po geografski regiji (Azija ali preostali svet),

histologiji tumorja (adenokarcinom ali ploščatocelični karcinom) in oceni zmogljivosti po ECOG (0 ali 1)

¶ Ocena raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1

# Enostranska vrednost p za testiranje. H0: razlika v % = 0 proti H1: razlika v % > 0

Þ Najboljši objektivni odgovor kot potrjen popolni odgovor ali delni odgovor

V študijo KEYNOTE-590 je bilo vključenih skupno 32 bolnikov, starih ≥ 75 let, ki so imeli PD-L1 CPS ≥ 10 (18 v skupini s kombinacijo s pembrolizumabom in 14 v kontrolni skupini). Podatkov o učinkovitosti pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo je v tej populaciji bolnikov premalo.

Slika 42: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v

študiji KEYNOTE-590 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 10)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + SOC	54 %	31 %	0,62 (0,49; 0,78)	< 0,0001
SOC	37 %	15 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + SOC SOC

Slika 43: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno

skupino v študiji KEYNOTE-590 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 10)

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 12 mes. delež PFS po 18 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + SOC	30 %	21 %	0,51 (0,41; 0,65)	< 0,0001
SOC	9 %	5 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + SOC SOC

Trojno negativen rak dojk

Študija KEYNOTE-522: kontrolirana študija neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim trojno negativnim rakom dojk, vnetnim trojno negativnim rakom dojk ali trojno negativnim rakom dojk v zgodnjem stadiju z visokim tveganjem za ponovitev bolezni

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s kemoterapijo za neoadjuvantno zdravljenje, ter v nadaljevanju kot samostojno adjuvantno zdravljenje po kirurškem posegu, so raziskali v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom nadzorovani študiji KEYNOTE-522. Če je bilo indicirano, so bolniki prejeli adjuvantno radioterapijo pred ali sočasno z adjuvantnim pembrolizumabom ali placebom. Ključni vključitveni kriteriji za to študijo so bili lokalno napredovali, vnetni ali TNBC v zgodnjem stadiju z visokim tveganjem za ponovitev bolezni (velikost tumorja

1 cm vendar ≤ 2 cm v premeru s prizadetimi bezgavkami ali velikost tumorja > 2 cm v premeru ne glede na prizadetost bezgavk), ne glede na tumorsko izraženost PD-L1. Za sodelovanje v študiji niso bili primerni bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih pred tem zdravljenjem zahtevala sistemsko terapijo, ali z boleznijo, ki je zahtevala imunosupresijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na nodalni status (pozitiven ali negativen), velikost tumorja (T1/T2 ali T3/T4) ter izbiro karboplatina (odmerjanje na 3 tedne ali na vsak teden). Bolnike so randomizirali (v razmerju 2:1) v skupini, ki sta prejemali ali pembrolizumab ali placebo z intravensko infuzijo:
- štirje ciklusi neoadjuvantnega pembrolizumaba v odmerku 200 mg na 3 tedne ali placeba
  1. dan ciklusov 1-4 po shemi zdravljenja v kombinaciji:
    - s karboplatinom
      - AUC 5 mg/ml/min na 3 tedne 1. dan ciklusov 1-4 po shemi zdravljenja ali AUC 1,5 mg/ml/min vsak teden 1., 8. in 15. dan ciklusov 1-4 po shemi zdravljenja in
    - paklitakselom 80 mg/m² vsak teden 1., 8. in 15. dan ciklusov 1-4 po shemi zdravljenja
- čemur so sledili štirje dodatni ciklusi neoadjuvantnega pembrolizumaba v odmerku
  
  200 mg na 3 tedne ali placeba 1. dan ciklusov 5-8 po shemi zdravljenja v kombinaciji:
  - z doksorubicinom 60 mg/m² ali epirubicinom 90 mg/m² na 3 tedne 1. dan ciklusov 5-8 po shemi zdravljenja in
  - ciklofosfamidom 600 mg/m² na 3 tedne 1. dan ciklusov 5-8 po shemi zdravljenja
- Po operativnem posegu so prejeli 9 ciklusov adjuvantnega pembrolizumaba v odmerku 200 mg na 3 tedne ali placebo.

Zdravljenje s pembrolizumabom ali placebom se je nadaljevalo do zaključka zdravljenja (17 ciklusov), napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ponovitve bolezni v adjuvantni fazi ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Skupno so randomizirali 1174 bolnikov. Značilnosti študijske populacije so bile: mediana starost 49 let (v razponu od 22 do 80), 11 % starih 65 let ali več, 99,9 % žensk, 64 % belcev, 20 % Azijcev, 5 % črncev in 2 % Ameriških Indijancev ali prvotnih prebivalcev Aljaske; ocena zmogljivosti po ECOG 0 (87 %) ali 1 (13 %); 56 % pred menopavzo in 44 % po menopavzi; 7 % s primarnim

tumorjem 1 (T1), 68 % s T2, 19 % s T3 in 7 % s T4; 49 % s prizadetostjo bezgavk 0 (N0), 40 % z N1, 11 % z N2 ter 0,2 % z N3; 1,4 % bolnikov je imelo vnetni rak dojke; 75 % bolnikov je celokupno imelo stadij II in 25 % stadij III.

Dvojni primarni merili izida učinkovitosti sta bila delež popolnega patološkega odgovora (pCR – pathological complete response) in preživetje brez dogodka (EFS). pCR je bil opredeljen kot odsotnost invazivnega raka v dojki in bezgavkah (ypT0/Tis ypN0) in je bil ocenjen s strani lokalnega patologa, ki ni bil seznanjen ali bolnik prejema zdravilo ali placebo v času definitivnega kirurškega posega. EFS je bil opredeljen kot čas od randomizacije do prvega pojava katerega koli od naslednjih dogodkov: napredovanje bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, lokalna ali oddaljena ponovitev bolezni, druga primarna malignost ali smrt zaradi katerega koli vzroka. Sekundarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS).

Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje razlike deležev pCR pri vnaprej določeni primarni

analizi (n = 602), deleži pCR so bili 64,8 % (95 % IZ: 59,9 %; 69,5 %) v skupini s pembrolizumabom

in 51,2 % (95 % IZ: 44,1 %; 58,3 %) v skupini s placebom, z razliko v zdravljenju 13,6 % (95 % IZ: 5,4 %; 21,8 %; vrednost p 0,00055). Študija je pri vnaprej določeni vmesni analizi pokazala tudi statistično značilno izboljšanje EFS (mediani čas spremljanja za vse bolnike 37,8 meseca (v razponu od 2,7 do 48,0 meseca), HR = 0,63 (95 % IZ: 0,48; 0,82; vrednost p 0,00031)). Študija je prav tako pokazala statistično značilno izboljšanje OS z medianim časom spremljanja za vse bolnike

73,1 meseca (v razponu od 2,7 do 83,9 meseca).

Rezultati, ki so jih poročali iz vnaprej določene končne analize pCR (n = 1002) in

ključna merila učinkovitosti iz vnaprej določenih vmesnih analiz EFS in OS z medianim časom spremljanja za vse bolnike 73,1 meseca (v razponu od 2,7 do 83,9 meseca) so povzeti v preglednici 47. Kaplan-Meierjevi krivulji za EFS in OS sta prikazani na slikah 44 in 45.

Preglednica 47: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-522

	opazovani dogodek	pembrolizumab s kemoterapijo/pembrolizumab	placebo s kemoterapijo/placebo
	pCR (ypT0/Tis ypN0)*	n = 669	n = 333
	število bolnikov s pCR	428	182
	razmerje pCR (%) (95 % IZ)	64,0 (60,2; 67,6)	54,7 (49,1; 60,1)
	ocena razlike v zdravljenju (%) (95 % IZ)^†	9,2 (2,8; 15,6)
	vrednost p^‡	0,00221
	preživetje brez dogodka(EFS)	n = 784	n = 390
	število (%) bolnikov zdogodkom	159 (20,3 %)	114 (29,2 %)
	razmerje ogroženosti(95 % IZ)^¶	0,65 (0,51; 0,83)
	celokupno preživetje (OS)Þ	n = 784	n = 390
	število (%) bolnikov z dogodkom	115 (14,7 %)	85 (21,8 %)
	razmerje ogroženosti(95 % IZ)^¶	0,66 (0,50; 0,87)
vrednost p^#		0,00150

* Na podlagi vnaprej določene končne analize pCR (primerjano z ravnjo značilnosti 0,0028)

† Na podlagi metode Miettinen in Nurminen, stratificirane glede na nodalni status, velikost tumorja in izbiro karboplatina

‡ Enostranska vrednost p za testiranje. H0: razlika v % = 0 v primerjavi s H1: razlika v % > 0

¶ Na podlagi regresijskega Coxovega modela z metodo Efron sočasnosti z zdravljenjem kot sospremenljivko, stratificirano glede na nodalni status, velikost tumorja in izbiro karboplatina

Þ Na podlagi vnaprej določene vmesne analize OS (primerjano z ravnjo značilnosti 0,00503)

# Enostranska vrednost p na podlagi log-rank testa, stratificiranega glede na nodalni status, velikost tumorja in izbiro karboplatina

Slika 44: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez dogodka glede na zdravljeno skupino v

študiji KEYNOTE-522 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez dogodka (EFS) (%)

zdravljena skupina delež EFS po 36 mes. delež EFS po 60 mes HR (95 % IZ)

pembrolizumab + kemo/pembrolizumab	85 %	81 %	0,65 (0,51; 0,83)
placebo + kemo/placebo	76 %	72 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemo/pembrolizumab placebo + kemo/placebo

Slika 45: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v

celokupno preživetje (OS) (%)

študiji KEYNOTE-522 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

zdravljena skupina delež OS po 36 mes. delež OS po 60 mes HR (95% IZ) vrednost p

pembrolizumab + kemo/pembrolizumab	90 %	87%	0,66 (0,50; 0,87) 0,00150
placebo + kemo/placebo	87 %	82%

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemo/pembrolizumab placebo + kemo/placebo

Študija KEYNOTE-355: kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja bolnikov s TNBC, ki

predhodno niso bili zdravljeni zaradi metastatske bolezni

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s paklitakselom, nab-paklitakselom ali gemcatibinom in karboplatinom so raziskali v študiji KEYNOTE-355, to je randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, s placebom nadzorovana študija. Ključno merilo za vključitev je bila lokalna ponovitev neoperabilnega ali metastatskega TNBC, ne glede na tumorsko izraženost PD-L1, ki predhodno v obdobju napredovale bolezni ni bil zdravljen s kemoterapijo. Za sodelovanje v študiji niso bili primerni bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih pred tem zdravljenjem zahtevala sistemsko terapijo, ali z boleznijo, ki je zahtevala imunosupresijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na kemoterapijo (paklitaksel ali nab-paklitaksel v primerjavi z gemcitabinom in karboplatinom), tumorsko izraženost PD-L1 (CPS ≥ 1 v primerjavi s CPS < 1) in predhodno zdravljenje s kemoterapijo iz iste skupine v okviru neoadjuvantnega zdravljenja (da ali ne). Bolnike so randomizirali (v razmerju 2:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin z intravenskim infundiranjem zdravil:

200 mg pembrolizumaba 1. dan na vsake 3 tedne v kombinaciji s 100 mg/m²

nab-paklitaksela 1., 8. in 15. dan na vsakih 28 dni ali 90 mg/m² paklitaksela 1., 8. in

15. dan na vsakih 28 dni ali 1000 mg/m² gemcitabina in karboplatinom z AUC 2 mg/ml/min 1. in 8. dan na vsakih 21 dni.
Placebo 1. dan na vsake 3 tedne v kombinaciji s 100 mg/m² nab-paklitaksela 1., 8. in

15. dan na vsakih 28 dni ali 90 mg/m² paklitaksela 1., 8. in 15. dan na vsakih 28 dni ali 1000 mg/m² gemcitabina in karboplatinom z AUC 2 mg/ml/min 1. in 8. dan na vsakih 21 dni.

Zdravljenje s pembrolizumabom ali placebom, obeh v kombinaciji s kemoterapijo, se je nadaljevalo do napredovanja bolezni glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1, nesprejemljive toksičnosti ali največ 24 mesecev. Kemoterapija se je lahko nadaljevala skladno s standardnim zdravljenjem. Uporaba pembrolizumaba je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni na podlagi meril RECIST, če je bil bolnik klinično stabilen in je raziskovalec presodil, da je zdravljenje klinično koristno. Stanje tumorja so ocenili 8., 16. in 24. teden, nato na 9 tednov prvo leto, nadalje pa na

12 tednov.

Med 847 bolniki, randomiziranimi v študiji KEYNOTE-355, jih je 636 (75 %) imelo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1 in 323 (38 %) tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Izhodiščne značilnosti 323 bolnikov s tumorsko izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10 so bile: mediana starost 53 let (v razponu od 22 do 83 let); 20 % starih 65 let ali več, 100 % žensk, 69 % belk, 20 % Azijk in 5 % črnk, ocena zmogljivosti po ECOG 0 (61 %) ali 1 (39 %), 67 % po menopavzi, 3 % z anamnezo metastaz v možganih in 20 % z intervalom brez bolezni < 12 mesecev.

Dvojni primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1, in celokupno preživetje (OS). Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1. Vnaprej določena vmesna analiza v študiji je pokazala statistično značilno izboljšanje PFS (HR 0,65; 95 % IZ 0,49; 0,86; vrednost p 0,0012), končna analiza pa OS pri bolnicah s tumorsko izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s placebom v kombinaciji s kemoterapijo. Preglednica 48 povzema ključna merila učinkovitosti, sliki 46 in 47 pa prikazujeta Kaplan-Meierjeve krivulje PFS in OS na podlagi končne analize z medianim časom spremljanja 20,2 meseca (v razponu od 0,3 do 53,1 meseca) pri bolnicah, ki imajo tumor z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10.

Preglednica 48: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-355 pri bolnikih s CPS ≥ 10

opazovani dogodek	pembrolizumabs kemoterapijo* n = 220	placebos kemoterapijo* n = 103
preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)†
število (%) bolnikov zdogodkom	144 (65 %)	81 (79 %)
razmerje ogroženosti^‡(95 % IZ)	0,66 (0,50; 0,88)
vrednost p^§	0,0018
mediana v mesecih (95 % IZ)	9,7 (7,6; 11,3)	5,6 (5,3; 7,5)
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov zdogodkom	155 (70 %)	84 (82 %)
razmerje ogroženosti^‡(95 % IZ)	0,73 (0,55; 0,95)
vrednost p^¶	0,0093
mediana v mesecih (95 % IZ)	23,0 (19,0; 26,3)	16,1 (12,6; 18,8)
objektivni delež odgovora†
ORR % (95 % IZ)	53 % (46, 59)	41 % (31, 51)
popolni odgovor	17 %	14 %
delni odgovor	35 %	27 %
trajanje odgovora†
mediana v mesecih (razpon)	12,8 (1,6+; 45,9+)	7,3 (1,5; 46,6+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev^#	82 %	60 %
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^#	56 %	38 %

* Kemoterapija, paklitaksel, nab-paklitaksel ali gemcitabin in karboplatin

† Ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1

‡ Na podlagi regresijskega Coxovega modela z metodo Efron sočasnosti z zdravljenjem kot sospremenljivko, stratificirano s kemoterapijo v študiji (taksan v primerjavi z gemcitabinom in karboplatinom) in predhodnim zdravljenjem s kemoterapijo iz iste skupine pri neoadjuvantnem zdravljenju (da ali ne).

§ Nominalna vrednost p na podlagi log-rank testa, stratificiranega s kemoterapijo v študiji (taksan v primerjavi z gemcitabinom in karboplatinom) in predhodnim zdravljenjem s kemoterapijo iz iste skupine pri neoadjuvantnem zdravljenju (da ali ne). V vnaprej določeni vmesni analizi PFS (mediani čas spremljanja 19,2 meseca), je bila statistično značilna superiornost za PFS dosežena s primerjavo pembrolizumaba/kemoterapije in placeba/kemoterapije vrednost p 0,0012.

¶ Enostranska vrednost p na podlagi log-rank testa, stratificiranega s kemoterapijo v študiji (taksan v primerjavi z gemcitabinom in karboplatinom) in predhodnim zdravljenjem s kemoterapijo iz iste skupine pri neoadjuvantnem zdravljenju (da ali ne). Rezultati za OS so dosegli vnaprej določeno mejo statistične značilnosti 0,0113.

# Po Kaplan-Meierjevi ("product-limit") metodi za cenzurirane podatke.

+ Označuje, da do trenutka zadnje ocene bolezni ni progresivne bolezni.

Slika 46: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-355 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 10)

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 12 mes. HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab + kemoterapija 39 % 0,66 (0,50; 0,88) 0,0018 placebo + kemoterapija 23 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija placebo + kemoterapija

Slika 47: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-355 z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 10)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab + kemoterapija 48 % 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093 placebo + kemoterapija 34 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija placebo + kemoterapija

Rak endometrija

Študija KEYNOTE-868 (NRG-GY018): kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja bolnic s

primarno napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom so raziskali v študiji KEYNOTE-868 (NRG-GY018), to je randomizirana, multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri 810 bolnicah z napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, vključno s tistimi, ki imajo dMMR in pMMR tumorje. Bolnice niso prejele adjuvantnega zdravljenja s predhodnim sistemskim zdravljenjem ali predhodno kemoterapijo. Bolnice, ki so prejele predhodno adjuvantno kemoterapijo, so bile primerne za vključitev, če je obdobje brez kemoterapije znašalo vsaj 12 mesecev. Bolnice z endometrijskim sarkomom, vključno s karcinosarkomom, ali bolnice, ki so imele aktivno avtoimunsko bolezen ali zdravstveno stanje, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje, niso bile primerne za vključitev. Randomizacija je bila stratificirana glede na status MMR, glede na oceno zmogljivosti po ECOG lestvici (0 ali 1 v primerjavi z 2) ter glede na predhodno adjuvantno kemoterapijo. Bolnice so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

pembrolizumab 200 mg na 3 tedne, paklitaksel 175 mg/m² in karboplatin AUC

5 mg/ml/min 6 ciklusov, čemur sledi pembrolizumab v odmerku 400 mg na 6 tednov do 14 ciklusov.
placebo na 3 tedne, paklitaksel 175 mg/m² in karboplatin AUC 5 mg/ml/min 6 ciklusov,

čemur sledi placebo na 6 tednov do 14 ciklusov.

Vsa zdravila v študiji so bila uporabljena v obliki intravenske infuzije 1. dan vsakega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 20 ciklusov (do približno 24 mesecev). Bolnicam z merljivo boleznijo, ki so imele na podlagi meril RECIST stabilno bolezen ali delni odgovor po končanem 6. ciklusu, je bilo dovoljeno nadaljevanje prejemanja paklitaksela in karboplatina s pembrolizumabom ali placebom do

10 ciklusov, kot je bilo določeno s strani raziskovalca. Vrednotenje statusa tumorja so ocenjevali na 9 tednov prvih 9 mesecev, nato pa na 12 tednov.

Med 810 randomiziranimi bolnicami jih je 222 (27 %) imelo status tumorja dMMR in 588 (73 %) status tumorja pMMR.

Značilnosti dMMR populacije so bile: mediana starost 66 let (v razponu od 37 do 86 let); 55 % starih 65 let ali več; 79 % belk, 9 % črnk in 3 % Azijk, 5 % Latinoameričank; 64 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici, 33 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici in 3 % z oceno zmogljivosti 2 po ECOG lestvici; 61 % je imelo ponovljeno bolezen in 39 % je imelo primarno ali persistentno bolezen; 5 % je prejelo predhodno adjuvantno kemoterapijo in 43 % je prejelo predhodno radioterapijo.

Histološki podtipi so bili endometrioidni karcinom (24 % 1. stopnje, 43 % 2. stopnje in 14 %

3. stopnje), adenokarcinom, ki ni drugače opredeljen (NOS - Not Otherwise Specified) (11 %) in drugo (8 % vključuje dediferenciran/nediferenciran, serozni in mešani epitelijski).

Značilnosti pMMR populacije so bile: mediana starost 66 let (v razponu od 29 do 94 let); 54 % starih 65 let ali več; 72 % belk, 16 % črnk in 5 % Azijk, 6 % Latinoameričank; 67 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici, 30 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici in 3 % z oceno zmogljivosti 2 po ECOG lestvici; 56 % je imelo ponovljeno bolezen in 44 % je imelo primarno ali persistentno bolezen; 26 % je prejelo predhodno adjuvantno kemoterapijo in 41 % je prejelo predhodno radioterapijo.

Histološki podtipi so bili endometrioidni karcinom (17 % 1. stopnje, 19 % 2. stopnje in 16 %

3. stopnje), serozni (26 %), adenokarcinom, ki ni drugače opredeljen (NOS) (10 %), svetlocelični

karcinom (7 %) in drugi (5 % vključuje mešani epitelijski in dediferenciran/nediferenciran).

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1 pri dMMR in pMMR populacijah. Sekundarna merila učinkovitosti so vključevala celokupno preživetje (OS), objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora pri dMMR in pMMR populacijah. Študija je pokazala statistično značilna izboljšanja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) pri bolnicah, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi s placebom v kombinaciji s kemoterapijo, in sicer pri obeh, dMMR in pMMR populacijah. Mediani čas spremljanja dMMR populacije je bil 13,6 meseca (v razponu od 0,6 do 39,4 meseca), pMMR populacije pa 8,7 meseca (v razponu od 0,1 do 37,2 meseca). Opazovani dogodek celokupno preživetje (OS) ni bil uradno ocenjen v okviru kontrole multiplikativnosti. Rezultati za celokupno preživetje (OS) niso bili končni. Rezultati učinkovitosti glede na status MMR so povzeti v preglednici 49. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) glede na status MMR sta prikazani na slikah 48 in 49.

Preglednica 49: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

opazovani dogodek	dMMR populacija		pMMR populacija
opazovani dogodek	pembrolizumab s kemoterapijo* n = 110	placebo s kemoterapijo* n = 112	pembrolizumab s kemoterapijo* n = 294	placebo s kemoterapijo* n = 294
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	29 (26 %)	60 (54 %)	95 (32 %)	138 (47 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (30,7; ND)	8,3(6,5; 12,3)	13,1(10,6; 19,5)	8,7(8,4; 11,0)
razmerje ogroženosti^†(95 % IZ)	0,34 (0,22; 0,53)		0,57 (0,44; 0,74)
vrednost p^‡	< 0,0001		< 0,0001
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov zdogodkom	10 (9 %)	17 (15 %)	45 (15 %)	54 (18 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (ND, ND)	ND (ND, ND)	28,0(21,4; ND)	27,4(19,5; ND)
razmerje ogroženosti^†(95 % IZ)	0,55 (0,25; 1,19)		0,79 (0,53; 1,17)
objektivni delež odgovora
število udeležencev zmerljivo boleznijo vizhodišču	n = 95	n = 95	n = 220	n = 235
ORR^¶ % (95 % IZ)	78 % (68, 86)	69 % (59, 79)	61 % (55, 68)	51 % (45, 58)
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	ND (0,0+; 33,0+)	4,4(0,0+; 32,8+)	7,1(0,0+; 32,8+)	6,4(0,0+; 20,1+)

* Kemoterapija (paklitaksel in karboplatin)

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Enostranska vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa (primerjano z alfa mejo 0,00207 za dMMR in 0,00116 za pMMR)

¶ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni odgovor ali delni odgovor ND = ni doseženo

Slika 48: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni v študiji

KEYNOTE-868 (NRG-GY018) pri dMMR populaciji

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab + kemoterapija 0,34 (0,22; 0,53) kemoterapija

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija kemoterapija

Slika 49: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni v študiji

KEYNOTE-868 (NRG-GY018) pri pMMR populaciji

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab + kemoterapija 0,57 (0,44; 0,74) kemoterapija

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija kemoterapija

KEYNOTE-775: kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja bolnic z napredovalim rakom

endometrija, predhodno zdravljenih s sistemsko kemoterapijo

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom so raziskali v študiji KEYNOTE-775, to je randomizirana, multicentrična, odprta, z učinkovino nadzorovana študija pri bolnicah z napredovalim rakom endometrija, ki so predhodno prejele vsaj eno shemo kemoterapije na osnovi platine, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, vključno z neoadjuvantnim in adjuvantnim zdravljenjem. Udeleženke so lahko skupno prejele največ 2 zdravljenji, ki sta vključevali platino, če je bilo eno od njiju uporabljeno v okviru neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja. V študijo niso bile vključene bolnice s sarkomom endometrija, karcinosarkomom, obstoječo fistulo ≥ 3. stopnje, neurejenim krvnim tlakom (> 150/90 mmHg), pomembno srčno-žilno okvaro ali dogodkom v preteklih 12 mesecih, ali bolnice, ki so imele aktivno avtoimunsko bolezen ali zdravstveno stanje, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje. Randomizacija je bila stratificirana glede na status MMR (dMMR ali pMMR [mismatch repair proficient]) z uporabo validiranega testa IHC. Stratum pMMR je bil dodatno stratificiran glede na oceno zmogljivosti po ECOG lestvici, geografsko področje in anamnezo obsevanja v medeničnem predelu. Bolnice so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin:

pembrolizumab v odmerku 200 mg intravensko na 3 tedne v kombinaciji z lenvatinibom v odmerku 20 mg peroralno enkrat na dan.
zdravljenje po raziskovalčevi izbiri, ki je obsegalo ali doksorubicin 60 mg/m² na 3 tedne ali paklitaksel 80 mg/m² vsak teden, 3 tedne na terapiji/1 teden brez.

Zdravljenje s pembrolizumabom in lenvatinibom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi meril RECIST 1.1 in potrjeno z BICR, do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali za pembrolizumab do največ 24 mesecev. Uporaba zdravljenja iz študije je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni, kot to opredeljujejo smernice RECIST, če je lečeči raziskovalec ocenil, da zdravljenje bolnici klinično koristi, in je bolnica zdravljenje prenašala. Skupno 121/411 (29 %) bolnic, ki so bile zdravljene s pembrolizumabom in lenvatinibom, je po napredovanju bolezni, kot to opredeljujejo smernice RECIST, nadaljevalo z zdravljenjem iz študije. Mediani čas zdravljenja po napredovanju bolezni je znašal 2,8 meseca. Vrednotenje statusa tumorja so izvajali na 8 tednov.

Vključenih je bilo skupno 827 bolnic, ki so bile randomizirane na pembrolizumab v kombinaciji z lenvatinibom (n = 411) ali po raziskovalčevi izbiri na doksorubicin (n = 306) ali paklitaksel (n = 110). Izhodiščne značilnosti teh bolnic so bile: mediana starost 65 let (v razponu od 30 do 86 let), 50 % starih 65 let ali več; 61 % belk, 21 % Azijk in 4 % črnk; ocena zmogljivosti po ECOG lestvici 0

(59 %) ali 1 (41 %), 84 % s statusom tumorja pMMR in 16 % s statusom tumorja dMMR. Histološki podtipi so bili endometrioidni karcinom (60 %), serozni (26 %), svetlocelični (6 %), mešani (5 %) in drugi (3 %). Vseh 827 bolnic je predhodno zaradi raka endometrija prejemalo sistemsko zdravljenje: 69 % jih je imelo eno, 28 % dve, 3 % pa tri ali več predhodnih sistemskih zdravljenj. 37 % bolnic je prejelo le predhodno neoadjuvantno ali adjuvantno zdravljenje.

Študija je v vnaprej določeni vmesni analizi z medianim časom spremljanja 11,4 meseca (v razponu od 0,3 do 26,9 meseca) pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS). Vnaprej določeno končno analizo celokupnega preživetja (OS) s približno 16-mesečnim dodatnim obdobjem spremljanja od vmesne analize (celokupni mediani čas spremljanja 14,7 meseca [v razponu od 0,3 do 43,0 meseca]) so izvedli brez prilagoditve glede multiplikativnosti. Rezultati učinkovitosti po podskupinah MMR so bili skladni s splošnimi rezultati študije. Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), objektivnega deleža odgovora (ORR) in trajanja odgovora iz vmesne analize ter rezultati celokupnega preživetja (OS) iz končne analize so povzeti v preglednici 50. Kaplan-Meierjevi krivulji končne analize celokupnega preživetja (OS) in vmesne analize preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) pa sta prikazani na slikah 50 in 51.

Preglednica 50: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-775

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne lenvatinibn = 411	kemoterapija*n = 416
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnic zdogodkom	276 (67 %)	329 (79 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	18,7 (15,6; 21,3)	11,9 (10,7; 13,3)
stopnja ogroženosti^†(95 % IZ)	0,65 (0,55; 0,77)
vrednost p^Þ	< 0,0001
preživetje breznapredovanja bolezni (PFS)ß
število (%) bolnic zdogodkom	281 (68 %)	286 (69 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	7,2 (5,7; 7,6)	3,8 (3,6; 4,2)
stopnja ogroženosti^†(95 % IZ)	0,56 (0,47; 0,66)
vrednost p^‡	< 0,0001
objektivni delež odgovoraß
ORR^§ % (95 % IZ)	32 % (27, 37)	15 % (11, 18)
popolni odgovor	7 %	3 %
delni odgovor	25 %	12 %
vrednost p^¶	< 0,0001
trajanje odgovoraß
mediana v mesecih^# (razpon)	14,4 (1,6+; 23,7+)	5,7 (0,0+; 24,2+)

* Doksorubicin ali paklitaksel

† Na podlagi stratificiranega Coxovega regresijskega modela

Þ Enosmerna nominalna vrednost p za končno analizo na podlagi stratificiranega log-rank testa. V vnaprej določeni vmesni analizi OS z medianim časom spremljanja 11,4 meseca (v razponu od 0,3 do 26,9 meseca), je bila statistično značilna superiornost za OS dosežena s primerjavo kombinacije pembrolizumaba z lenvatinibom ter kemoterapijo (HR: 0,62 [95 % IZ: 0,51; 0,75] vrednost p < 0,0001)

ß V vnaprej določeni vmesni analizi

‡ Enosmerna vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni odgovor ali delni odgovor

¶ Na podlagi metode Miettinena in Nurminena, stratificirano glede na status MMR, oceno zmogljivosti po ECOG, geografsko področje in anamnezo obsevanja v medeničnem predelu

# Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 50: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v

študiji KEYNOTE-775 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ) nominalna vrednost p

pembrolizumab + lenvatinib	63 %	41 %	0,65 (0,55; 0,77)	< 0,0001
kemoterapija	49 %	23 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + lenvatinib kemoterapija

Slika 51: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno

skupino v študiji KEYNOTE-775 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 6 mes. delež PFS po 12 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + lenvatinib	54 %	31 %	0,56 (0,47; 0,66)	< 0,0001
kemoterapija	34 %	13 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + lenvatinib:

kemoterapija:

Rak materničnega vratu

Študija KEYNOTE-A18: kontrolirana študija kombiniranega zdravljenja s CRTpri bolnicah z lokalno napredovalim rakom materničnega vratu

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s cisplatinom in zunanjim obsevanjem (EBRT - external beam radiation therapy), čemur sledi brahiterapija (BT - brachytherapy) so raziskali v študiji KEYNOTE-A18, to je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vključevala 1060 bolnic z lokalno napredovalim rakom materničnega vratu, ki predhodno niso imele definitivnega kirurškega posega, obsevanja ali sistemskega zdravljenja zaradi raka materničnega vratu. 601 bolnica je imela po FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) 2014 bolezen v stadiju III - IVA (prisotnost tumorja v spodnjem delu nožnice, z ali brez razširitve na steno medenice ali hidronefrozo/nedelujočo ledvico, ali razširitev na sosednje medenične organe) s pozitivnimi ali negativnimi bezgavkami in 459 bolnic je imelo po FIGO 2014 bolezen v

stadiju IB2 - IIB (tumorske lezije > 4 cm ali klinično vidne lezije, ki so se razširile izven maternice, vendar se niso razširile na medenično steno ali spodnjo tretjino nožnice) s pozitivnimi bezgavkami. Bolnice z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, in bolnice z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje, niso bile primerne za vključitev v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na planiran tip EBRT (intenzitetno modulirano obsevanje [IMRT] ali volumetrična modulirana ločna terapija [VMAT] v primerjavi z

ne-IMRT in ne-VMAT), stadij pri presejanju raka materničnega vratu (stadij IB2 - IIB ali

stadij III - IVA po FIGO 2014) ter planiran celotni odmerek radioterapije ([EBRT + BT odmerek]

< 70 Gy v primerjavi z ≥ 70 Gy glede na ekvivalentni odmerek [EQD2]). Bolnice so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od dveh terapevtskih skupin:

pembrolizumab 200 mg i.v. na 3 tedne (5 ciklusov) sočasno s cisplatinom 40 mg/m² i.v. tedensko (5 ciklusov, opcijska šesta infuzija se lahko da v skladu z lokalno prakso) in

radioterapijo (EBRT, ki mu sledi BT), čemur sledi pembrolizumab 400 mg i.v. na 6 tednov (15 ciklusov).

placebo i.v. na 3 tedne (5 ciklusov) sočasno s cisplatinom 40 mg/m² i.v. tedensko

(5 ciklusov, opcijska šesta infuzija se lahko da v skladu z lokalno prakso) in radioterapijo (EBRT, ki mu sledi BT), čemur sledi placebo i.v. na 6 tednov (15 ciklusov).

Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST v1.1 ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Vrednotenje statusa tumorja so ocenili na 12 tednov prvi dve leti, na 24 tednov 3. leto, nato pa letno.

Pri 601 bolnici z boleznijo v stadiju III - IVA po FIGO 2014, vključeni v študijo KEYNOTE-A18, so bile izhodiščne značilnosti: mediana starost 51 let (v razponu od 22 do 87 let); 16 % starih 65 let ali več; 36 % belk, 1 % črnk, 34 % Azijk, 38 % Latinoameričank; 68 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 32 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici; 93 % s CPS ≥ 1; 71 % je imelo pozitivne medenične in/ali pozitivne paraaortne bezgavke, 29 % ni imelo pozitivnih niti medeničnih niti paraaortnih bezgavk, 86 % IMRT ali VMAT EBRT, 90 % ≥ 70 Gy (EQD2). Štiriinosemdeset odstotkov je imelo ploščatocelični karcinom in 16 % je imelo neploščatocelično histologijo.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST v1.1 ali histopatološko potrditev) in celokupno preživetje (OS). Študija je pokazala pri bolnicah, randomiziranih na pembrolizumab s CRT, v primerjavi z bolnicami, randomiziranimi na placebo s CRT, statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) [0,70 (95 % IZ 0,55; 0,89; vrednost p 0,0020)] iz prve vnaprej določene vmesne analize in celokupnega preživetja (OS) [0,67 (95 % IZ 0,50; 0,90; vrednost p 0,0040)] iz druge vnaprej določene vmesne analize pri celokupni populaciji. Preglednica 51 povzema ključna merila učinkovitosti iz druge vnaprej določene vmesne analize pri bolnicah z boleznijo v stadiju III - IVA po FIGO 2014 z medianim časom spremljanja 26,6 meseca (v razponu od 0,9 do 41,7 meseca).

Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (OS) na podlagi te analize pri bolnicah z boleznijo v stadiju III - IVA po FIGO 2014 je prikazana na sliki 52, Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) na podlagi te analize pri bolnicah z boleznijo v stadiju III - IVA po FIGO 2014 pa na sliki 53.

Preglednica 51: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-A18 pri bolnicah z rakom

materničnega vratu z boleznijo v stadiju III - IVA po FIGO 2014

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne in400 mg na 6 tednov s CRTn = 296	placebos CRT n = 305
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	43 (15 %)	73 (24 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (ND, ND)	ND (ND, ND)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,57 (0,39; 0,83)
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) glede na oceno raziskovalca
število (%) bolnikov z dogodkom	79 (27 %)	125 (41 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	ND (ND, ND)	ND (26,3; ND)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,57 (0,43; 0,76)

* Na podlagi nestratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

CRT = kemoradioterapija ND = ni doseženo

Slika 52: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-A18 pri bolnicah z rakom materničnega vratu v stadiju III - IVA po FIGO 2014

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + CRT CRT

Slika 53: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-A18 pri bolnicah z rakom materničnega vratu v stadiju III - IVA po FIGO 2014

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76) CRT število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + CRT CRT

čas v mesecih

KEYNOTE-826: nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja pri bolnicah s persistentnim, ponovljenim ali metastatskim rakom materničnega vratu

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom ali paklitakselom in karboplatinom, z bevacizumabom ali brez njega, so raziskali v študiji KEYNOTE-826, to je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, v katero je bilo vključenih 617 bolnic s persistentnim, ponovljenim ali v prvi liniji metastatskim rakom materničnega vratu, ki niso bile zdravljene s kemoterapijo, razen v primeru sočasne uporabe kot radiosenzibilizacijsko sredstvo. Bolnice so bile vključene ne glede na stanje izraženosti PD-L1 tumorja. Bolnice z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, in bolnice z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje, niso bile primerne za vključitev v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na stanje metastaz ob začetni diagnozi, raziskovalčevi odločitvi za uporabo bevacizumaba in status PD-L1 (CPS < 1 ali CPS 1 do < 10 ali CPS ≥ 10). Bolnice so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od dveh terapevtskih skupin:

Terapevtska skupina 1: pembrolizumab v odmerku 200 mg in kemoterapija, z bevacizumabom ali brez njega
Terapevtska skupina 2: placebo in kemoterapija, z bevacizumabom ali brez njega

Raziskovalec je pred randomizacijo izbral eno od naslednjih štirih shem zdravljenja:

paklitaksel 175 mg/m² + cisplatin 50 mg/m²
paklitaksel 175 mg/m² + cisplatin 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg
paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin AUC 5 mg/ml/min
paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg

Vsa zdravila v študiji so bila uporabljena v obliki intravenske infuzije. Vse oblike zdravljenja iz študije so bile aplicirane 1. dan vsakega 3-tedenskega ciklusa zdravljenja. Cisplatin so lahko uporabili

2. dan vsakega 3-tedenskega ciklusa zdravljenja. Glede možnosti uporabe bevacizumaba se je odločil raziskovalec še pred randomizacijo. Zdravljenje s pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi meril RECIST v1.1, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 24 mesecev. Uporaba pembrolizumaba je bila dovoljena tudi po napredovanju bolezni, kot to opredeljujejo smernice RECIST, če je bila bolnica klinično stabilna in ji je zdravljenje po presoji raziskovalca klinično koristilo. Vrednotenje statusa tumorja so ocenili v 9. tednu, nato na 9 tednov prvo leto in potem na 12 tednov.

Med 617 vključenimi bolnicami je imelo 548 bolnic (89 %) tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Med temi 548 vključenimi bolnicami s tumorji z izraženim PD-L1 je bilo 273 bolnic randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega, 275 bolnic pa je bilo randomiziranih na placebo v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega. Izhodiščne značilnosti teh 548 bolnic so bile: mediana starost 51 let (v razponu od 22 do 82), 16 % starih 65 let ali več, 59 % belk, 18 % Azijk in 1 % črnk; 37 % Latinoameričank; 56 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 43 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici, 63 % bolnic je v študiji za zdravljenje prejemalo bevacizumab, 21 % bolnic je imelo adenokarcinomsko in 5 % adenoskvamozno histologijo; med bolnicami s persistentno ali ponovljeno boleznijo (z oddaljenimi metastazami ali brez njih), jih je 39 % predhodno prejelo le kemoradioterapijo, 17 % pa kemoradioterapijo in operacijo.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST v1.1. Sekundarni merili izida učinkovitosti sta bili objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora, glede na oceno raziskovalca na podlagi meril RECIST v1.1. V vnaprej določeni vmesni analizi je študija pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS) (HR 0,64; 95 % IZ 0,50; 0,81;

vrednost p = 0,0001) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (HR 0,62; 95 % IZ 0,50; 0,77; vrednost p < 0,0001) pri bolnicah, ki so imele tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega, v primerjavi s placebom v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega. Študija je prav tako pokazala statistično značilni izboljšanji celokupnega preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) pri celokupni populaciji. Preglednica 52 povzema ključna merila učinkovitosti iz študije KEYNOTE-826 pri bolnicah, ki so imele tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, in sicer v končni analizi z medianim časom spremljanja 21,3 meseca. Kaplan-Meierjevi krivulji za celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) na podlagi končne analize sta prikazani na

slikah 54 in 55.

Preglednica 52: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-826 pri bolnicah z izraženostjo

PD-L1 (CPS ≥ 1)

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne inkemoterapija*, z bevacizumabom ali brez njegan = 273	placebo in kemoterapija*, z bevacizumabom ali brez njegan = 275
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	153 (56 %)	201 (73 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	28,6 (22,1; 38,0)	16,5 (14,5; 20,0)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,60 (0,49; 0,74)
vrednost p^‡	< 0,0001
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	171 (63 %)	220 (80 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	10,5 (9,7; 12,3)	8,2 (6,3; 8,5)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,58 (0,47; 0,71)
vrednost p^‡	< 0,0001
objektivni delež odgovora
ORR^¶ % (95 % IZ)	69 % (63; 74)	51 % (45; 57)
popolni odgovor	26 %	15 %
delni odgovor	43 %	36 %
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	19,2 (1,3+; 40,9+)	10,4 (1,5+; 40,7+)
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^#	56	45
% s trajanjem ≥ 24 mesecev^#	48	30

* Kemoterapija (paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in karboplatin)

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Nominalna vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa

¶ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni oziroma delni odgovor

^# Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 54: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-826 pri bolnicah z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab + kemoterapija* 76 % 54 % 0,60 (0,49; 0,74) < 0,0001 kemoterapija* 63 % 39 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija* kemoterapija*

* Kemoterapija (paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in karboplatin), z bevacizumabom ali brez njega

Slika 55: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-826 pri bolnicah z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 12 mes. delež PFS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + kemoterapija*	46 %	36 %	0,58 (0,47; 0,71) < 0,0001
kemoterapija*	34 %	19 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija* kemoterapija*

* Kemoterapija (paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in karboplatin), z bevacizumabom ali brez njega

Adenokarcinom želodca ali gastroezofagealnega prehoda (GEJ)

KEYNOTE-811: nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja pri bolnikih z lokalno napredovalim neoperabilnim ali metastatskim HER2-pozitivnim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki predhodno še niso bili zdravljeni

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s trastuzumabom s fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki je vključevala platino, so raziskali v študiji KEYNOTE-811, to je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vključevala 698 bolnikov s HER2-pozitivnim napredovalim adenokarcinomom želodca ali GEJ, ne glede na status izraženosti PD-L1, ki predhodno niso prejeli sistemskega zdravljenja za metastatsko bolezen. Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, in bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje, niso bili primerni za vključitev v študijo.

Randomizacija je bila stratificirana glede na izraženost PD-L1 (CPS ≥ 1 ali < 1), shemo kemoterapije (5-FU in cisplatin [FP] ali kapecitabin in oksaliplatin [CAPOX]) in geografsko področje (Evropa/Izrael/Severna Amerika/Avstralija, Azija ali preostali svet). Bolnike so randomizirali (1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin; vsa študijska zdravila, razen peroralnega kapecitabina, so bila aplicirana v obliki intravenske infuzije tekom vsakega 3-tedenskega ciklusa zdravljenja:

pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg s prvo infuzijo in 6 mg/kg v nadaljnjih ciklusih, čemur je sledila po izboru raziskovalca kombinacija kemoterapije cisplatina 80 mg/m² do 6 ciklusov in 5-FU 800 mg/m²/dan 5 dni (FP) ali oksaliplatina

130 mg/m² do 6 – 8 ciklusov in kapecitabina 1000 mg/m² dvakrat na dan 14 dni (CAPOX). Pembrolizumab so aplicirali pred trastuzumabom in kemoterapijo 1. dan vsakega ciklusa.
placebo, trastuzumab 8 mg/kg s prvo infuzijo in 6 mg/kg v nadaljnjih ciklusih, čemur

je sledila po izboru raziskovalca kombinacija kemoterapije cisplatina 80 mg/m² do 6 ciklusov in 5-FU 800 mg/m²/dan 5 dni (FP) ali oksaliplatina 130 mg/m² do

6 - 8 ciklusov in kapecitabina 1000 mg/m² dvakrat na dan 14 dni (CAPOX). Placebo so aplicirali pred trastuzumabom in kemoterapijo 1. dan vsakega ciklusa.

Zdravljenje s pembrolizumabom, trastuzumabom in kemoterapijo ali placebom, trastuzumabom in kemoterapijo se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST v1.1, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 24 mesecev. Vrednotenje statusa tumorja so izvajali na 6 tednov.

Med 698 bolniki, randomiziranih v študiji KEYNOTE-811, je 594 (85 %) bolnikov imelo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Izhodiščne značilnosti 594 bolnikov, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, so bile: mediana starost 63 let (v razponu od 19 do 85), 43 % starih 65 let ali več, 80 % moških, 63 % belcev, 33 % Azijcev in 0,7 % črncev; 42 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 58 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Osemindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo metastatsko bolezen (stadij IV) in 2 % je imelo lokalno napredovalo neoperabilno bolezen. Petindevetdeset odstotkov

(n = 562) je imelo tumorje, ki niso bili MSI-H, 1 % (n = 8) je imelo tumorje, ki so bili MSI-H, pri 4 % (n = 24) pa status ni bil znan. Petinosemdeset odstotkov bolnikov je prejelo CAPOX.

Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1, in celokupno preživetje (OS). Sekundarni merili izida učinkovitosti sta vključevali objektivni delež odgovora (ORR) in trajanje odgovora, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1.

V drugi vmesni analizi pri celokupni populaciji je študija pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (HR 0,72; 95 % IZ 0,60; 0,87; vrednost p 0,0002) pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, v primerjavi s placebom v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo. V tej vmesni analizi ni bilo statistično značilne razlike za celokupno preživetje (OS). Mediani čas spremljanja je bil 15,4 meseca (v razponu od 0,3 do 41,6 meseca). V prvi vmesni analizi, opravljeni pri prvih 264 bolnikih, randomiziranih v celotni populaciji (133 bolnikov v skupini s pembrolizumabom in 131 v skupini s placebom), so opazili statistično značilno izboljšanje objektivnega deleža odgovora (ORR) (74,4 % v primerjavi z 51,9 %, kar predstavlja 22,7 % razliko v ORR, [95 % IZ: 11,2; 33,7];

vrednost p 0,00006).

Preglednica 53 povzema rezultate ključnih meril učinkovitosti v drugi vmesni analizi za vnaprej določeno podskupino bolnikov, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, sliki 56 in 57 pa prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS).

Preglednica 53: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-811 pri bolnikih z izraženostjo

PD-L1 (CPS ≥ 1)

opazovani dogodek	pembrolizumab, trastuzumabin kemoterapijan = 298	placebo, trastuzumabin kemoterapijan = 296
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	199 (67 %)	215 (73 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	10,8 (8,5; 12,5)	7,2 (6,8; 8,4)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,7 (0,58; 0,85)
vrednost p^†	0,0001
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	167 (56 %)	183 (62 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	20,5 (18,2; 24,3)	15,6 (13,5; 18,6)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,79 (0,64; 0,98)
vrednost p^†	0,0143
objektivni delež odgovora
ORR^‡ % (95 % IZ)	73 % (67,7; 78,1)	58 % (52,6; 64,1)
popolni odgovor	14 %	10 %
delni odgovor	59 %	49 %
vrednost p^#	0,00008
trajanje odgovora
mediana v mesecih (razpon)	11,3 (1,1+; 40,1+)	9,5 (1,4+; 38,3+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev^¶	75 %	67 %
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^¶	49 %	41 %

* Na podlagi nestratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Nominalna vrednost p na podlagi nestratificiranega log-rank testa; pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1) niso opravili formalnega testiranja

‡ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni oziroma delni odgovor

# Nominalna vrednost p na podlagi nestratificirane Miettinenove in Nurminenove metode; pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1) niso opravili formalnega testiranja

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 56: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-811 pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

pembrolizumab + SOC	45,7 %	27,0 %	0,70 (0,58; 0,85)	0,0001
SOC	32,9 %	13,3 %

zdravljena skupina delež PFS po 12 mes. delež PFS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + SOC SOC

Slika 57: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-811 pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

celokupno preživetje (OS) (%)

pembrolizumab + SOC	69,2 %	56,9 %	0,79 (0,64; 0,98)	0,0143
SOC	60,6 %	45, 6 %

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 18 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembrolizumab + SOC SOC

KEYNOTE-859: nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja pri bolnikih z lokalno napredovalim neoperabilnim ali metastatskim HER2-negativnim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki predhodno še niso bili zdravljeni

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki je vključevala platino, so raziskali v študiji KEYNOTE-859. To je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vključevala 1579 bolnikov s HER2-negativnim napredovalim adenokarcinomom želodca ali GEJ, ne glede na status izraženosti PD-L1, ki predhodno niso prejeli sistemskega zdravljenja za metastatsko bolezen. Predhodno neoadjuvantno in/ali adjuvantno zdravljenje je bilo dovoljeno, če je bilo zaključeno vsaj 6 mesecev pred randomizacijo. Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje, ali bolniki, ki so se predhodno zdravili z zaviralci imunskih kontrolnih točk, niso bili primerni za vključitev v študijo.

Bolnike so randomizirali (1:1) v eno od naslednjih terapevtskih skupin; vsa študijska zdravila, razen peroralnega kapecitabina, so bila aplicirana v obliki intravenske infuzije tekom vsakega 3-tedenskega ciklusa zdravljenja:

pembrolizumab 200 mg, po izboru raziskovalca kombinacija kemoterapije cisplatina 80 mg/m² in 5-FU 800 mg/m²/dan 5 dni (FP) ali oksaliplatina 130 mg/m² in kapecitabina 1000 mg/m² dvakrat na dan 14 dni (CAPOX) do 35 ciklusov. Trajanje zdravljenja s cisplatinom ali oksaliplatinom je lahko bilo omejeno na 6 ciklusov glede na lokalne smernice države. Pembrolizumab so aplicirali pred kemoterapijo 1. dan vsakega ciklusa.
placebo, po izboru raziskovalca kombinacija kemoterapije cisplatina 80 mg/m² in 5-FU 800 mg/m²/dan 5 dni (FP) ali oksaliplatina 130 mg/m² in kapecitabina

1000 mg/m² dvakrat na dan 14 dni (CAPOX) do 35 ciklusov. Trajanje zdravljenja s cisplatinom ali oksaliplatinom je lahko bilo omejeno na 6 ciklusov glede na lokalne smernice države. Placebo so aplicirali pred kemoterapijo 1. dan vsakega ciklusa.

Zdravljenje s pembrolizumabom in kemoterapijo ali placebom in kemoterapijo se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST v1.1, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 24 mesecev. Vrednotenje statusa tumorja so izvajali na 6 tednov.

Med 1579 bolniki iz študije KEYNOTE-859, je 1235 (78 %) bolnikov imelo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Izhodiščne značilnosti 1235 bolnikov, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, so bile: mediana starost 62 let (v razponu od 24 do 86), 40 % starih 65 let ali več; 70,4 % moških; 55,5 % belcev;

33,1 % Azijcev; 36,5 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 63,5 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici. Šestindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo metastatsko bolezen (stadij IV) in 4 % je imelo lokalno napredovalo neoperabilno bolezen. Pet odstotkov (n = 66) je imelo tumorje, ki so bili MSI-H. Šestinosemdeset odstotkov bolnikov je prejelo CAPOX.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Dodatna sekundarna merila izida učinkovitosti so vključevala preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), objektivni delež odgovora (ORR) ter trajanje odgovora, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1.

Študija je pri celotni populaciji pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS)

(HR 0,78; 95 % IZ 0,70; 0,87; vrednost p < 0,0001), preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (HR

0,76; 95 % IZ 0,67; 0,85; vrednost p < 0,0001) in objektivnega deleža odgovora (ORR) (51 % [95 %

IZ 47,7; 54,8] v primerjavi z 42 % [95 % IZ 38,5; 45,5]; vrednost p 0,00009) pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi s placebom v kombinaciji s kemoterapijo. Mediani čas spremljanja je bil 12 mesecev (v razponu od 0,1 do

45,9 meseca). Preglednica 54 povzema ključne rezultate učinkovitosti za vnaprej določeno podskupino bolnikov, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, sliki 58 in 59 pa prikazujeta

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS).

Preglednica 54: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-859 pri bolnikih z izraženostjo

PD-L1 (CPS ≥ 1)

opazovani dogodek	pembrolizumab, fluoropirimidin in kemoterapija s platinon = 618	placebo, fluoropirimidin in kemoterapija s platino n = 617
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov z dogodkom	464 (75 %)	526 (85 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	13,0 (11,6; 14,2)	11,4 (10,5; 12,0)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,74 (0,65; 0,84)
vrednost p^‡	< 0,0001
preživetje brez napredovanja bolezni(PFS)
število (%) bolnikov z dogodkom	443 (72 %)	483 (78 %)
mediana v mesecih^* (95 % IZ)	6,9 (6,0; 7,2)	5,6 (5,4; 5,7)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,72 (0,63; 0,82)
vrednost p^‡	< 0,0001
objektivni delež odgovora
ORR^§ (95 % IZ)	52 % (48,1; 56,1)	43 % (38,7; 46,6)
popolni odgovor	10 %	6 %
delni odgovor	42 %	37 %
vrednost p^¶	0,00041
trajanje odgovora
mediana v mesecih^* (razpon)	8,3 (1,2+; 41,5+)	5,6 (1,3+; 34,2+)
% s trajanjem ≥ 12 mesecev^*	41 %	26 %

* Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Enosmerna vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa

§ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni odgovor ali delni odgovor

¶ Enosmerna vrednost p na podlagi metode Miettinena in Nurminena

Slika 58: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-859 pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes HR (95 % IZ) vrednost p

pembro + kemo	52 %	30 %	0,74 (0,65; 0,84)	< 0,0001
kemo	46 %	18 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembro + kemo kemo

Slika 59: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno

skupino v študiji KEYNOTE-859 pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 12 mes. delež PFS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembro + kemo	29 %	20 %	0,72 (0,63; 0,82)	< 0,0001
kemo	18 %	8 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju

pembro + kemo kemo

Analizo so izvedli v študiji KEYNOTE-859 pri bolnikih, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1 do < 10 ali CPS ≥ 10 v obeh skupinah (glejte preglednico 55).

Preglednica 55: Rezultati učinkovitosti glede na izraženost PD-L1 v študiji KEYNOTE-859

opazovani dogodek	kombinirano zdravljenje spembrolizumabom n = 337	kemoterapija n = 345	kombinirano zdravljenje spembrolizumabom n = 279	kemoterapija n = 272
	CPS ≥ 1 do < 10		CPS ≥ 10
OS HR (95 % IZ)	0,83 (0,70; 0,98)^*		0,65 (0,53; 0,79)^†
PFS HR (95 % IZ)	0,83 (0,70; 0,99)^*		0,62 (0,51; 0,76)^†
ORR^§(95 % IZ)	45 % (39,7; 50,6)	42 % (37,0; 47,7)	61 % (54,6; 66,3)	43 % (37,1;49,1)

* Razmerje ogroženosti (kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi

nestratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Razmerje ogroženosti (kombinirano zdravljenje s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo) na podlagi

stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

§ Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni odgovor ali delni odgovor

Rak biliarnega trakta

KEYNOTE-966: nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja pri bolnikih z lokalno napredovalim neoperabilnim ali metastatskim BTC

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom so raziskali v študiji KEYNOTE-966. To je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vključevala 1069 bolnikov z lokalno napredovalim neoperabilnim ali metastatskim BTC, ki predhodno niso prejeli sistemskega zdravljenja za napredovalo bolezen. Bolniki so bili vključeni ne glede na status izraženosti PD-L1 tumorja. Bolniki so pred randomizacijo morali imeti sprejemljive koncentracije bilirubina v serumu (≤ 1,5 x ZNM ali direktni bilirubin ≤ ZNM pri bolnikih s celokupno koncentracijo bilirubina > 1,5 x ZNM) ter odpravljeno vsako klinično pomembno biliarno obstrukcijo. Bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, ali bolniki z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijo, niso bili primerni za vključitev v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na geografsko področje (Azija ali neazijsko področje), lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen, in mesto izvora bolezni (žolčnik, intrahepatičen ali ekstrahepatičen holangiokarcinom).

Bolnike so randomizirali (1:1) v eno od dveh terapevtskih skupin:

pembrolizumab 200 mg 1. dan plus gemcitabin 1000 mg/m² in cisplatin 25 mg/m² 1. in

8. dan na 3 tedne,
placebo 1. dan plus gemcitabin 1000 mg/m² in cisplatin 25 mg/m² 1. in 8. dan na 3 tedne.

Vsa študijska zdravila so bila aplicirana v obliki intravenske infuzije. Zdravljenje se je nadaljevalo do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali do napredovanja bolezni. Pri pembrolizumabu se je zdravljenje nadaljevalo do največ 35 ciklusov ali približno 24 mesecev. Pri cisplatinu je zdravljenje lahko trajalo največ 8 ciklusov, pri gemcitabinu pa se je lahko zdravljenje nadaljevalo tudi po

8 ciklusih. Vrednotenje statusa tumorja so izvajali v izhodišču, nadaljnjih 54 tednov na 6 tednov, za tem pa na 12 tednov.

Značilnosti študijske populacije so bile mediana starost 64 let (v razponu od 23 do 85), 47 % starih 65 let ali več, 52 % moških, 49 % belcev, 46 % Azijcev, 46 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG

lestvici in 54 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici, 31 % bolnikov je imelo v anamnezi okužbo

s hepatitisom B in 3 % bolnikov je imelo v anamnezi okužbo s hepatitisom C.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS) in sekundarna merila izida učinkovitosti so bila preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), objektivni delež odgovora (ORR) ter trajanje odgovora, ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST 1.1. Študija je v končni analizi pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS) pri bolnikih, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo in

kemoterapijo. Preglednica 56 povzema ključne izide učinkovitosti, sliki 60 in 61 pa prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS) na podlagi končne analize z medianim časom spremljanja 11,6 meseca (v razponu od 0,2 do

37,5 meseca).

Preglednica 56: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-966

opazovani dogodek	pembrolizumab 200 mg na 3 tedne zgemcitabinom/cisplatinomn = 533	placebo z gemcitabinom/cisplatinomn = 536
celokupno preživetje (OS)
število (%) bolnikov zdogodkom	414 (78 %)	443 (83 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	12,7 (11,5; 13,6)	10,9 (9,9; 11,6)
razmerje ogroženosti^* (95 %IZ)	0,83 (0,72; 0,95)
vrednost p^†	0,0034
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)
število (%) bolnikov zdogodkom	428 (80 %)	448 (84 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	6,5 (5,7; 6,9)	5,6 (4,9; 6,5)
razmerje ogroženosti^* (95 % IZ)	0,87 (0,76; 0,99)
vrednost p^‡	0,0171
objektivni delež odgovora
ORR % (95 % IZ)	29,3 % (25,4; 33,3)	28,4 % (24,6; 32,4)
popolni odgovor	2,6 %	1,7 %
delni odgovor	26,6 %	26,7 %
vrednost p^α	0,3610
trajanje odgovora§, ¶
mediana v mesecih (razpon)	8,3 (1,2+; 33,0+)	6,8 (1,1+; 30,0+)
% s trajanjem ≥ 6 mesecev^¶	65 %	55 %
% s trajanjem≥ 12 mesecev^¶	38 %	27 %

* Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

† Enostranska vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa. Rezultat OS je dosegel vnaprej določeno enostransko raven značilnosti 0,0200

‡ Enostranska vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa. Rezultat PFS ni dosegel vnaprej

določene enostranske ravni značilnosti 0,0125

α Enostranska vrednost p na podlagi stratificirane Miettinenove in Nurminenove metode. Rezultat ORR ni

dosegel vnaprej določene enostranske ravni značilnosti 0,0125

§ Na podlagi bolnikov z objektivnim odgovorom, potrjenim kot popolni ali delni odgovor

¶ Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene

Slika 60: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-966 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

celokupno preživetje (OS) (%)

zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ) vrednost p pembrolizumab + kemoterapija 52 % 25 % 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034 placebo + kemoterapija 44 % 18 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija placebo + kemoterapija

Slika 61: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-966 (populacija z-namenom-zdravljenja (ITT))

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina delež PFS po 6 mes. delež PFS po 12 mes. HR (95 % IZ) vrednost p

pembrolizumab + kemoterapija	52 %	24 %	0,87 (0,76; 0,99)	0,0171
placebo + kemoterapija	46 %	19 %

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija placebo + kemoterapija

Rak jajčnikov

KEYNOTE-B96: nadzorovana študija kombiniranega zdravljenja pri bolnicah z rakom jajčnikov,

odpornim na platino

Učinkovitost pembrolizumaba v kombinaciji s paklitakselom, z bevacizumabom ali brez njega, so raziskali v študiji KEYNOTE-B96, to je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, v katero je bilo vključenih 643 bolnic s histološko potrjenim epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom, ki so prejele eno ali dve predhodni shemi sistemskega zdravljenja. Predhodno zdravljenje je moralo vključevati vsaj eno zdravljenje na osnovi platine in radiografsko dokazano napredovanje bolezni v 6 mesecih po zadnjem odmerku.

Predhodno zdravljenje z zaviralcem anti-PD-1/PD-L1, zaviralcem PARP ali bevacizumabom je bilo dovoljeno. Bolnice z avtoimunsko boleznijo, ki je v zadnjih 2 letih zdravljenja zahtevala sistemsko zdravljenje, bolnice z zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijsko zdravljenje, in bolnice z boleznijo, primarno neodzivno na platino, niso bile primerne za vključitev v študijo.

Randomizacija je bila stratificirana glede na raziskovalčevo odločitev za uporabo bevacizumaba, geografsko regijo in status PD-L1 (CPS < 1 ali CPS 1 do < 10 ali CPS ≥ 10). Bolnice so randomizirali (v razmerju 1:1) v eno od dveh terapevtskih skupin:

pembrolizumab v odmerku 400 mg na 6 tednov in paklitaksel v odmerku 80 mg/m², z 10 mg/kg bevacizumaba ali brez njega
placebo na 6 tednov in paklitaksel v odmerku 80 mg/m², z 10 mg/kg bevacizumaba ali brez njega

Vsa zdravila v študiji so bila uporabljena v obliki intravenske infuzije. Pembrolizumab v odmerku 400 mg ali placebo je bil apliciran 1. dan vsakega šesttedenskega ciklusa zdravljenja, paklitaksel v odmerku 80 mg/m² pa je bil apliciran 1., 8. in 15. dan vsakega tritedenskega ciklusa zdravljenja. Glede možnosti uporabe bevacizumaba se je odločil raziskovalec še pred randomizacijo. Bevacizumab v odmerku 10 mg/kg je bil apliciran 1. dan dvotedenskega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje s pembrolizumabom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni na podlagi meril RECIST v1.1, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 24 mesecev. Vrednotenje statusa tumorja so ocenili v

9. tednu, nato na 9 tednov prvo leto in potem na 12 tednov.

Med 643 bolnicami v študiji KEYNOTE-B96 je imelo 466 bolnic (72 %) tumorje z izraženostjo

PD-L1 s CPS ≥ 1. Status PD-L1 je bil določen z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Značilnosti študijske populacije teh 466 bolnic so bile: mediana starost 62 let (v razponu od 37 do 85), 38 % starih 65 let ali več; 67 % belk, 20 % Azijk in 2 % črnk, 13 % Latinoameričank; 55 % z oceno zmogljivosti 0 po ECOG lestvici in 44 % z oceno zmogljivosti 1 po ECOG lestvici; 73 % bolnic je v študiji za zdravljenje prejemalo bevacizumab; 64 % je prejemalo dve predhodni liniji zdravljenja in 36 % bolnic eno predhodno linijo, odstotki bolnic, ki so prejemale predhodno sistemsko zdravljenje,

vključujejo: 46 % z bevacizumabom, 39 % z zaviralcem PARP ali 3 % z zaviralcem anti-PD-1/PD-L1. Devetinosemdeset odstotkov je imelo serozno histologijo visokega gradusa.

Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST v1.1. Sekundarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Pri prvi vnaprej določeni vmesni analizi je študija pokazala statistično značilno izboljšanje PFS pri bolnicah, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s paklitakselom, z bevacizumabom ali brez njega, v primerjavi s placebom v kombinaciji s paklitakselom, z bevacizumabom ali brez njega, in sicer v celotni populaciji (HR = 0,70 [95 % IZ: 0,58; 0,84; vrednost p < 0,0001], mediani čas spremljanja 11,8 meseca [v razponu od 0,1 do 27,0 meseca]) in pri bolnicah, ki so imele tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje OS pri bolnicah, randomiziranih na pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega, v primerjavi s placebom v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega, pri bolnicah, ki so imele tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, pri drugi vnaprej določeni vmesni analizi, ter v celotni populaciji pri končni analizi (HR = 0,82 [95 % IZ: 0,69; 0,97; vrednost p 0,0115]), z medianim časom spremljanja 15,6 meseca (v razponu od 0,1 do

44,1 meseca).

Preglednica 57 povzema rezultate meril učinkovitosti pri bolnicah, ki so imele tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1, sliki 62 in 63 pa prikazujeta Kaplan-Meierjeve krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS).

Preglednica 57: Rezultati učinkovitosti v študiji KEYNOTE-B96 pri bolnicah z izraženostjo

PD-L1 (CPS ≥ 1)

opazovani dogodek	pembrolizumab 400 mg na 6 tednov in paklitaksel, zbevacizumabom ali brez njegan = 234	placeboin paklitaksel, z bevacizumabom ali brez njegan = 232
preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)*
število (%) bolnic z dogodkom	162 (69 %)	180 (78 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	8,3 (7,0; 9,4)	7,2 (6,2; 8,1)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,72 (0,58; 0,89)
vrednost p^‡	0,0014
celokupno preživetje (OS)§
število (%) bolnic z dogodkom	157 (67 %)	175 (75 %)
mediana v mesecih (95 % IZ)	18,2 (15,3; 21,0)	14,0 (12,5; 16,1)
razmerje ogroženosti^† (95 % IZ)	0,76 (0,61; 0,94)
vrednost p^¶	0,0053

* Na podlagi prve vnaprej določene vmesne analize z medianim časom spremljanja 12,0 meseca (v razponu od 0,5 do 27,0 meseca)

† Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti

‡ Enostranska vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa (primerjano z alfa mejo 0,0116)

§ Na podlagi druge vnaprej določene vmesne analize z medianim časom spremljanja 15,8 meseca (v razponu od 0,5 do 38,0 meseca)

¶ Enostranska vrednost p na podlagi stratificiranega log-rank testa (primerjano z alfa mejo 0,0083)

Slika 62: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-B96 pri bolnicah z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) (%)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab + kemoterapija* 0,72 (0,58 ; 0,89) placebo + kemoterapija*

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija* placebo + kemoterapija*

*kemoterapija (paklitaksel), z bevacizumabom ali brez njega.

celokupno preživetje (OS) (%)

Slika 63: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji KEYNOTE-B96 pri bolnicah z izraženostjo PD-L1 (CPS ≥ 1)

zdravljena skupina HR (95 % IZ) pembrolizumab + kemoterapija* 0,76 (0,61; 0,94) placebo + kemoterapija*

čas v mesecih

število izpostavljenih tveganju pembrolizumab + kemoterapija* placebo + kemoterapija*

*Kemoterapija (paklitaksel), z bevacizumabom ali brez njega.

Starejša populacija

Med bolniki, starimi ≥ 75 let, ter mlajšimi bolniki, ki so prejemali pembrolizumab v obliki monoterapije, na splošno niso opazili razlik v varnosti. Na podlagi maloštevilnih podatkov o varnosti pri bolnikih, starih ≥ 75 let, kjer so uporabili pembrolizumab v kombinaciji s kemoterapijo, so bolniki, stari ≥ 75 let, prenašali pembrolizumab slabše kot mlajši bolniki. Za podatke o učinkovitosti pri bolnikih, starih ≥ 75 let, glejte ustrezen odlomek pri vsaki indikaciji.

Pediatrična populacija

Subkutana oblika

Učinkovitost pembrolizumaba v raztopini za injiciranje za zdravljenje melanoma in cHL pri mladostnikih, starih 12 let ali več in s telesno maso več kot 40 kg, je ekstrapolirana iz študij intravenskega pembrolizumaba pri odraslih. Poleg tega so farmakokinetično modeliranje in simulacijske analize pokazali, da je izpostavljenost pembrolizumabu pri mladostnikih, starih 12 let ali več in s telesno maso več kot 40 kg, podobna kot pri odraslih, kar nakazuje, da je učinkovitost podobna kot pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.2).

Intravenska oblika

V študiji KEYNOTE-051 je 161 pediatričnih bolnikov (62 otrok, v starosti od 9 mesecev do manj kot 12 let, in 99 mladostnikov, v starosti od 12 do 17 let) z napredovalim melanomom ali PD-L1 pozitivnimi, napredovalimi, ponovljenimi ali neodzivnimi solidnimi tumorji ali limfomi prejemalo

2 mg/kg telesne mase intravenskega pembrolizumaba vsake 3 tedne. Vsi bolniki so prejeli mediano

4 odmerke pembrolizumaba (v razponu od 1 do 35 odmerkov) in 138 bolnikov (85,7 %) je prejelo 2 odmerka pembrolizumaba ali več. Vključeni preiskovanci so imeli kot primarno diagnozo 28 vrst tumorjev. Najpogostejše vrste tumorjev glede na histologijo so bile: Hodgkinov limfom (13,7 %),

multiformni glioblastom (9,3 %), nevroblastom (6,2 %), osteosarkom (6,2 %) in melanom (5,6 %). Od 161 bolnikov je bilo 137 vključenih s solidnimi tumorji, 22 s Hodgkinovim limfomom in 2 z drugimi limfomi. Pri bolnikih s solidnimi tumorji in drugimi limfomi je bil ORR 5,8 %, pri nobenem bolniku ni prišlo do popolnega odgovora, pri 8 bolnikih (5,8 %) pa je prišlo do delnega odgovora. V populaciji s Hodgkinovim limfomom (n = 22) pri bolnikih, starih od 11 let do 17 let, so bile izhodiščne značilnosti: mediana starost 15 let, 64 % moškega spola, 68 % belcev, 77 % z oceno zmogljivosti

90-100 ter 23 % z oceno zmogljivosti 70-80 po lestvici Lansky/Karnofsky. Šestinosemdeset odstotkov je imelo dve ali več predhodnih linij zdravljenja, 64 % je imelo stadij 3 ali več. Pri teh pediatričnih bolnikih s cHL je bil ORR, ocenjen z BICR na podlagi meril IWG iz leta 2007, 54,5 %, pri 1 bolniku (4,5 %) je prišlo do popolnega odgovora in pri 11 bolnikih (50,0 %) do delnega odgovora; ORR, ocenjen na podlagi meril Lugano iz leta 2014, je znašal 63,6 %, pri 4 bolnikih (18,2 %) je prišlo do popolnega odgovora in pri 10 bolnikih (45,5 %) do delnega odgovora. Podatkov iz kliničnih študij pri mladostnikih z melanomom je zelo malo, učinkovitost je bila dokazana z ekstrapolacijo podatkov pri odraslih. Od 5 sodelujočih mladostnikov z napredovalim melanomom, ki so bili zdravljeni v študiji KEYNOTE-051, ni imel nobeden bolnik popolnega ali delnega odgovora, in pri 1 bolniku je bila bolezen stabilna.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s pembrolizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje Hodgkinovega limfoma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetiko pembrolizumaba so raziskali pri bolnikih z različnimi vrstami tumorjev, ki so prejemali pembrolizumab subkutano (395 mg na 3 tedne ali 790 mg na 6 tednov) ali pembrolizumab intravensko (400 mg na 6 tednov) kot samostojno ali kombinirano zdravljenje. Farmakokinetika pembrolizumaba se med indikacijami in potmi uporabe ne razlikuje klinično pomembno.

Koncentracije pembrolizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene v 16. tednu. Razmerje sistemskega kopičenja je bilo po uporabi 790 mg pembrolizumaba subkutano na 6 tednov 1,6-kratno in po uporabi 395 mg pembrolizumaba subkutano na 3 tedne 2,5-kratno.

Izpostavljenost pembrolizumabu na podlagi modela po subkutani uporabi na 6 tednov je bila neinferiorna intravenski uporabi na 6 tednov, z razmerjem geometričnih sredin (GMR) 1,14 (96 % IZ: 1,06; 1,22) za AUC0-6tednov v 1. ciklu in 1,67 (94 % IZ: 1,52; 1,84) za Ctrough v 3. ciklu (tj. v stanju dinamičnega ravnovesja).

V stanju dinamičnega ravnovesja po subkutani uporabi je bila geometrična sredina pembrolizumaba na podlagi modela AUC0-6tednov 2798 µg•dan/ml za uporabo na 6 tednov, geometrična sredina pembrolizumaba na podlagi modela AUC0-3tedne pa 1343 µg•dan/ml za uporabo na 3 tedne. Ctrough pembrolizumaba je bila med uporabo na 6 tednov 39,2 µg/ml in med uporabo na 3 tedne 49,0 µg/ml.

Absorpcija

Po subkutani uporabi pembrolizumaba je njegova povprečna biološka uporabnost (KV %) približno

60 % (14 %). Mediani čas do največje koncentracije pembrolizumaba v serumu (Tmax) je približno

4 dni (v razponu od 1 do 35 dni). V stanju dinamičnega ravnovesja je povprečna Cmax pembrolizumaba za subkutani pembrolizumab 790 mg na 6 tednov 99,0 µg/ml in za subkutani pembrolizumab 395 mg na 3 tedne 76,5 µg/ml.

Porazdelitev

Skladno z majhno zunajžilno porazdelitvijo je volumen porazdelitve pembrolizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja majhen (~6,0 l, KV: 20 %). Kot je pričakovano za protitelo, se pembrolizumab ne veže specifično na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Katabolizem pembrolizumaba poteka po nespecifičnih poteh; presnova ne pripomore k njegovemu očistku.

Izločanje

Po doseženi največji spremembi v stanju dinamičnega ravnovesja je očistek pembrolizumaba približno 23 % manjši (geometrijska srednja vrednost 195 ml/dan [KV %: 40 %]) v primerjavi s prvim odmerkom (252 ml/dan [KV %: 37 %]). To zmanjšanje očistka s časom ne smatramo za klinično pomembno. V stanju dinamičnega ravnovesja geometrijska srednja vrednost (KV %) končnega razpolovnega časa znaša 22 dni (32 %).

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenost intravenskemu pembrolizumabu, izražena z največjo koncentracijo (Cmax) ali površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC), se je v razponu odmerkov za učinkovitost povečevala sorazmerno odmerku. Pri režimu ponavljajočega se odmerjanja na vsake

3 tedne so bile koncentracije pembrolizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene v 16. tednu, pri čemer je bilo opaženo 2,1-kratno sistemsko kopičenje. Mediana koncentracija tik pred naslednjim odmerkom oz. najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja (Ctrough) za intravenski pembrolizumab je bila ob odmerku 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne približno 22 µg/ml in ob odmerku 200 mg na 3 tedne 29 µg/ml. Mediana površina pod krivuljo koncentracije po času v stanju dinamičnega ravnovesja za intravenski pembrolizumab v obdobju 3 tednov (AUC0-3tedne) je bila

794 µg•dan/ml ob odmerku 2 mg/kg telesne mase na 3 tedne in 1053 µg•dan/ml ob odmerku 200 mg na 3 tedne.

Po intravenski uporabi pembrolizumaba 200 mg na 3 tedne pri bolnikih s cHL je opažena mediana Ctrough v stanju dinamičnega ravnovesja do 40 % višja kot pri drugih vrstah tumorjev, zdravljenih z enakim odmerkom, vendar pa je razpon glede na koncentracije podoben. Glede mediane Cmax med cHL in drugimi vrstami tumorjev ni opaznih razlik. Na podlagi podatkov o varnosti, ki so na voljo za cHL in druge vrste tumorjev za intravenski pembrolizumab, te razlike niso klinično pomembne.

Posebne populacije bolnikov

Vplive različnih sospremenljivk na farmakokinetiko pembrolizumaba so ocenili v populacijskih farmakokinetičnih analizah. Naslednji dejavniki niso klinično pomembno vplivali na absorpcijo pembrolizumaba po subkutani uporabi zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje: starost, spol, telesna masa (v razponu od 37 do 144 kg), vrsta tumorja, rasa in mesto injiciranja (stegno ali trebuh). Pričakovati je, da so izpostavljenosti pembrolizumabu med uporabo subkutanih odmerkov 395 mg na 3 tedne ali 790 mg na 6 tednov pri mladostnikih, starih 12 let ali več in s telesno maso več kot 40 kg, v povprečju za 30 % večje kot pri odraslih bolnikih pri enakem odmerku, vendar ta razlika ni klinično pomembna.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize intravenskega pembrolizumaba naslednji dejavniki niso klinično pomembno vplivali na očistek pembrolizumaba: starost (v razponu od 15 do 94 let), spol, rasa, blaga ali zmerna okvara ledvic, blaga ali zmerna okvara jeter in tumorsko breme. Razmerje med telesno maso in očistkom potrjuje uporabo fiksnega odmerka.

Okvara ledvic

Vpliv okvare ledvic na očistek pembrolizumaba so ocenili s populacijskimi farmakokinetičnimi analizami pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Med bolniki z blago ali zmerno okvaro ledvic in bolniki z normalnim delovanjem ledvic ni bilo klinično pomembnih razlik v očistku pembrolizumaba. Pembrolizumaba niso raziskali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Vpliv okvare jeter na očistek pembrolizumaba so ocenili s populacijskimi farmakokinetičnimi analizami pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter (opredeljeno po merilih ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta za moteno delovanje jeter) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Med bolniki z blago ali zmerno okvaro jeter in bolniki z normalnim delovanjem jeter

ni bilo klinično pomembnih razlik v očistku pembrolizumaba. Pembrolizumaba niso raziskali pri

bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).

Farmacevtski podatki - KEYTRUDA 395 mg

Seznam pomožnih snovi

rekombinantna berahialuronidaza alfa L-histidin

L-histidinijev klorid monohidrat L-metionin

saharoza

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

Inkompatibilnosti

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Rok uporabnosti

Neodprta viala 3 leta

Pripravljena brizga

Po prenosu zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje iz viale v brizgo sta kemična in fizikalna stabilnost med uporabo dokazani do 30 dni pri temperaturi 2 °C do 8 °C (zaščiteno pred svetlobo) in do 24 ur na sobni temperaturi (pri sobni svetlobi).

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino uporabiti takoj po prenosu iz viale v brizgo. Če ni uporabljena takoj, so čas in pogoji shranjevanja med uporabo in pred dajanjem odgovornost uporabnika in navadno naj ne bi presegali 8 ur na sobni temperaturi ali 24 ur pri temperaturi 2 °C do

8 °C, razen če je priprava potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih. Štiriindvajseturno obdobje lahko vključuje do 8 ur na sobni temperaturi (do vključno 25 °C). Če je čas shranjevanja daljši od teh omejitev, zdravilo zavrzite. Če je napolnjena brizga shranjena v hladilniku, jo je treba vsaj 30 minut pred uporabo pustiti, da doseže sobno temperaturo. Napolnjene brizge se ne sme zamrzniti.

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po pripravi brizge glejte poglavje 6.3.

Vrsta ovojnine in vsebina

KEYTRUDA 395 mg raztopina za injiciranje

2,4 ml raztopine v viali iz stekla tipa I s sivim klorobutilnim zamaškom in aluminijastim tesnilom z rumeno odstranljivo zaporko. Ena viala vsebuje 395 mg pembrolizumaba.

KEYTRUDA 790 mg raztopina za injiciranje

4,8 ml raztopine v viali iz stekla tipa I s sivim klorobutilnim zamaškom in aluminijastim tesnilom s svetlo zeleno odstranljivo zaporko. Ena viala vsebuje 790 mg pembrolizumaba.

Ena škatla vsebuje eno vialo.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Priprava in dajanje zdravila

Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje sme injicirati le zdravstveni delavec.

Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje je pripravljeno za uporabo. Zdravila KEYTRUDA

raztopina za injiciranje ne razredčujte.

Viale ne stresajte.

Priprava brizge

Vialo zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje pustite vsaj 30 min, da doseže sobno

temperaturo.
Neprebodena viala je lahko zunaj hladilnika (temperatura 25 °C ali manj) do 24 ur pred pripravo za injiciranje.
Parenteralna zdravila je treba pred uporabo pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje je bistra ali nekoliko opalescentna, brezbarvna do rahlo rumenkasta raztopina. Če opazite vidne delce, vialo zavrzite.
Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje je kompatibilno s polipropilenskimi in

polikarbonatnimi brizgami ter iglami za prenos in injiciranje iz nerjavečega jekla.
Potrebno količino zdravila, ali 2,4 ml (395 mg) ali 4,8 ml (790 mg), povlecite iz viale s sterilno brizgo in iglo za prenos (priporočljivo 18 G-21 G) v skladu s priporočenim odmerjanjem. Da preprečite zamašitev igle, neposredno pred subkutanim injiciranjem zamenjajte iglo s

13-milimetrsko hipodermično injekcijsko iglo 25 G-30 G.

Shranjevanje pripravljene brizge
Zdravilo ne vsebuje konzervansa in ga je treba uporabiti takoj po prenosu iz viale. Če brizga z zdravilom KEYTRUDA raztopina za injiciranje ni uporabljena takoj, jo shranite z nameščeno iglo za prenos in pokrovčkom (za čas shranjevanja pripravljene brizge glejte poglavje 6.3).
Če je napolnjena brizga shranjena v hladilniku, jo je treba vsaj 30 minut pred uporabo pustiti, da

doseže sobno temperaturo.
Napolnjene brizge se ne sme zamrzniti.

Dajanje zdravila
Zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje injicirajte v podkožno tkivo na stegnu ali trebuhu, izogibajte se predelu 5 cm okrog popka. Ne injicirajte v kožo, ki je poškodovana, ranjena, podpluta, zabrazgotinjena, se lušči ali so na njej rdeče lise.
- En 2,4-ml odmerek zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje (395 mg) injicirajte subkutano vsake 3 tedne, injiciranje naj traja 1 minuto.
- En 4,8-ml odmerek zdravila KEYTRUDA raztopina za injiciranje (790 mg) injicirajte subkutano vsakih 6 tednov, injiciranje naj traja 2 minuti.
Mesta injiciranja menjajte pri vsakem naslednjem injiciranju.
Med zdravljenjem z zdravilom KEYTRUDA raztopina za injiciranje ne dajajte drugih zdravil za subkutano uporabo na isto mesto kot zdravilo KEYTRUDA raztopina za injiciranje.
Zdravilo KEYTRUDA je samo za enkratno uporabo. Morebitni neporabljeni ostanek v viali zavrzite.