Zoledronska kislina Sandoz 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zoledronska 4 mg/5 ml
-
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija, obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.
-
Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH- “tumour-induced hypercalcaemia”) pri odraslih bolnikih.
Zdravilo Zoledronska kislina Sandoz smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov.
Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Sandoz, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.
Odmerjanje
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti
Odrasli in starejši bolniki
Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.
Bolniki morajo prejemati tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.
Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z metastazami v kosteh je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.
Zdravljenje TIH
Odrasli in starejši bolniki
Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij ≥ 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.
Okvara ledvic
TIH
Pri bolnikih s TIH in hudo okvaro ledvic pride zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz v poštev šele po oceni tveganj in koristi zdravljenja. V klinične študije niso vključevali bolnikov s serumskim kreatininom > 400 mikromolov/l ali > 4,5 mg/dl. Bolnikom s TIH in serumskim kreatininom < 400 mikromolov/l ali < 4,5 mg/dl odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:
Ob uvedbi zdravila Zoledronska kislina Sandoz pri bolnikih z večkratnim mielomom ali metastatskimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz vrednosti serumskega kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli. Zdravilo Zoledronska kislina Sandoz ni priporočljivo za bolnike, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja hudo okvaro ledvic, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. V klinična preizkušanja niso vključevali bolnikov s serumskim kreatininom > 265 mikromolov/l ali > 3,0 mg/dl.
Za bolnike z metastazami v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr 30–60 ml/min, so priporočljivi naslednji odmerki zdravila Zoledronska kislina Sandoz (glejte tudi poglavje 4.4):
Priporočeni odmerek zdravila Zoledronska
Izhodiščni očistek kreatinina (ml/min) kislina Sandoz*
> 60 4,0 mg zoledronske kisline
50-60 3,5 mg* zoledronske kisline
40-49 3,3 mg* zoledronske kisline
30-39 3,0 mg* zoledronske kisline
* Odmerki so izračunani ob predpostavki, da je ciljna AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pričakovati je mogoče, da ti manjši odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic dosežejo enake AUC, kot so pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.
Po uvedbi zdravljenja je treba serumski kreatinin izmeriti pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Sandoz in zdravljenje prekiniti, če se delovanje ledvic poslabša. V kliničnih preskušanjih je bilo poslabšanje opredeljeno takole:
-
Pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali < 124 mikromolov/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 mikromolov/l;
-
Pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 mikromolov/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 mikromolov/l.
V kliničnih študijah so zdravljenje z zoledronsko kislino nadaljevali šele, ko se je raven kreatinina vrnila na raven znotraj 10 % od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih, starih od 1 do 17 let, nista bili ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče oblikovati priporočil glede odmerjanja.
Način uporabe
intravenska uporaba
Zdravilo Zoledronska kislina Sandoz 4 mg koncentrat za raztopino za infundiranje, nadaljnje razredčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dati v enkratni intravenski infuziji v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je priporočena uporaba zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Sandoz 4 mg koncentrat za raztopino za infundiranje (glejte razdelek “Odmerjanje” zgoraj in poglavje 4.4).
Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Sandoz Odvzemite ustrezno količino potrebnega koncentrata:
-
4,4 ml za odmerek 3,5 mg
-
4,1 ml za odmerek 3,3 mg
-
3,8 ml za odmerek 3,0 mg
Za informacije o rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.6. Odvzeto količino koncentrata je treba nadaljnje razredčiti v 100 ml sterilne 0,9-odstotne m/v raztopine natrijevega klorida ali 5-odstotne m/v raztopine glukoze. Odmerek je treba dati v enkratni intravenski infuziji v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.
Zdravila Zoledronska kislina Sandoz koncentrat se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, npr. z raztopino Ringerjevega laktata, in ga je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.
Pred uporabo zdravila Zoledronska kislina Sandoz in po njej morajo biti bolniki dobro hidrirani.
-
preobčutljivost na učinkovino, na druge difosfonate ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1;
-
dojenje (glejte poglavje 4.6).
Splošno
Pred uporabo zdravila Zoledronska kislina Sandoz je treba bolnike pregledati in tako preveriti, da so ustrezno hidrirani.
Bolniki s tveganjem za srčno popuščanje ne smejo biti prekomerno hidrirani.
Po začetku zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz je treba skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, npr. serumsko raven kalcija, fosfata in magnezija. Če se pojavi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, je lahko potrebno kratkotrajno zdravljenje z dodajanjem. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno določeno mero okvare ledvic, zato jim je treba natančno spremljati delovanje ledvic.
Za zdravljenje osteoporoze in Pagetove bolezni kosti so na voljo druga zdravila, ki kot učinkovino vsebujejo zoledronsko kislino. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Sandoz, sočasno ne smejo prejemati drugih zdravil, ki vsebujejo zoledronsko kislino ali drugo difosfonatno učinkovino, saj kombinacije navedenih učinkov zdravil niso znane.
Insuficienca ledvic
Bolnike s TIH in z znaki poslabšanja delovanja ledvic je treba ustrezno oceniti in presoditi, ali možna korist zdravljenja z zoledronsko kislino odtehta možna tveganja.
Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z metastazami v kosteh je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.
Zoledronska kislina, je bila povezana s poročili o motenem delovanju ledvic. Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost za poslabšanje delovanja ledvic, so dehidracija, že obstoječa okvara ledvic, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se tveganje zmanjša, če traja dajanje 4 mg odmerka zoledronske kisline 15 minut, se delovanje ledvic kljub temu lahko poslabša. Poročali so o poslabšanju delovanja ledvic, napredovanju v odpoved ledvic in dializi po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Med kronično uporabo zoledronske kisline v
priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov se lahko zviša kreatinin v serumu, vendar se to zgodi redkeje.
Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Sandoz določiti raven serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z metastazami v kosteh in blago do zmerno okvaro ledvic so priporočljivi zmanjšani odmerki zoledronske kisline. Bolnikom, ki se jim med zdravljenjem poslabša delovanje ledvic, je treba zdravilo Zoledronska kislina Sandoz ukiniti. Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz se sme znova začeti šele, ko se serumski kreatinin vrne na vrednost, ki je znotraj 10 % od izhodiščne vrednosti. Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz je treba nadaljevati z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.
Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ter na pomanjkanje kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno kot serumski kreatinin ≥ 400 mikromolov/l ali ≥ 4,5 mg/dl pri bolnikih s TIH oziroma kot serumski kreatinin ≥ 265 mikromolov/l ali ≥ 3,0 mg/dl pri bolnikih z rakom in metastazami v kosteh) in glede na omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), uporaba zoledronske kisline pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljiva .
Insuficienca jeter
Za bolnike s hudo insuficienco jeter je kliničnih podatkov malo, zato za to skupino bolnikov ni mogoče dati specifičnih priporočil.
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi čeljustnic (ONJ - “osteonecrosis of the jaw”) so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zoledronska kislina Sandoz v kliničnih preskušanjih ali so se z njim zdravili po začetku trženja zdravila.
Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja oziroma nov ciklus zdravljenja odložiti, razen v primeru nujnih stanj. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočeno opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.
Pri oceni tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic pri posamezniku je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:
-
potentnost difosfonatov (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek difosfonata;
-
sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;
-
sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), zdravljenje z obsevanjem vratu in glave, kortikosteroidi;
-
zobozdravstvene bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, peridontalna bolezen, invazivni zobozdravstveni postopki (npr. puljenje zoba) in slabo prilagajanje protez.
Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz skrbijo za dobro ustno higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline ali neceljenje ran ali vnetje, pa naj takoj obvestijo zdravnika.
Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri izvajanju invazivnih zobozdravstvenih posegov, povsem pa se jim je treba izogibati v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline. Pri bolnikih, pri katerih se med difosfonatnim zdravljenjem razvije osteonekroza čeljustnic, utegne stomatološka operacija stanje poslabšati. Glede bolnikov, pri katerih so potrebni zobozdravstveni postopki, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic.
Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne razreši in dokler se ne zmanjša vpliv vpletenih dejavnikov tveganja, če je to mogoče doseči.
Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah
Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.
Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz.
Mišično-skeletne bolečine
V izkušnjah v obdobju trženja so bile pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, opisane hude bolečine v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki so bolnike v nekaterih primerih povsem onesposobile. Vendar so bili takšni primeri redki. Simptomi so se pojavili v času od enega dneva do več mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov so simptomi po prenehanju zdravljenja minili. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi zdravila Zoledronska kislina Sandoz ali drugega difosfonata.
Netipični zlomi stegnenice
Med zdravljenjem z difosfonati so bili opisani atipični subtrohanterni in diafizni zlomi stegnenice, predvsem pri bolnikih, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje za osteoporozo. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavijo kjerkoli na stegnenici, od tik pod malim trohantrom do tik nad suprakondilarno razširitvijo. Ti zlomi se pojavijo po minimalni poškodbi ali povsem brez nje. Nekateri bolniki imajo bolečine v stegnu ali dimljah, pogosto hkrati z znaki stresnega zloma na slikah, že več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski. Zato je treba bolnikom, ki prejemajo difosfonate in imajo zlom debla stegnenice, pregledati tudi drugo stegnenico. Opisano je tudi slabo celjenje teh zlomov. Pri bolnikih s sumom na atipičen zlom stegnenice je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z
difosfonatom dokler ni opravljena ocena bolnikovega stanja; pri tem je treba upoštevati individualno oceno koristi in tveganja. Med zdravljenjem z difosfonatom je treba bolnikom naročiti, naj povedo za vsako bolečino v stegnu, kolku ali dimljah, bolnike, ki imajo takšne simptome, pa je treba oceniti glede nepopolnega zloma stegnenice.
Hipokalciemija
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o razvoju aritmij in nevroloških neželenih učinkov (vključno s konvulzijami, hipestezijo in tetanijo), do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati.
Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožajoča (glejte poglavje 4.8). Pri dajanju zdravila Zoledronska kislina Sandoz skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipokalciemijo, je potrebna previdnost, saj lahko delujejo sinergistično in povzročijo hudo hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz je treba izmeriti vrednost kalcija v serumu in odpraviti morebitno hipokalciemijo. Bolniki morajo prejemati zadostno količino kalcija in vitamina D.
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar pomeni, da je v bistvu ‘brez natrija’.
V kliničnih študijah so zoledronsko kislino dajali sočasno s pogosto uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in in vitro ne zavira humanih encimov P450 (glejte poglavje 5.2), a formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi difosfonatov z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki Henlejeve zanke, saj imajo navedene učinkovine lahko aditiven učinek in posledično lahko raven kalcija znižajo za dalj časa, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).
Kadar dajemo zoledronsko kislino z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozorni moramo biti tudi na možnost, da bi se med zdravljenjem razvila hipomagneziemija.
Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne zvečati tveganje za disfunkcijo ledvic, kadar zoledronsko kislino uporabljamo v kombinaciji s talidomidom.
Pri uporabi zdravila Zoledronska kislina Sandoz skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano pogostnost osteonekroze čeljustnic.
Nosečnost
O uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije razmnoževanja na živalih z zoledronsko kislino so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Zoledronska kislina Sandoz se ne sme uporabljati med nosečnostjo. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem ne zanosijo.
Dojenje
Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Zdravilo Zoledronska kislina Sandoz je pri doječih ženskah kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost staršev in prve generacije F1 potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija v kosteh; to je povzročilo peripartalno hipokalciemijo, (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.
Neželeni učinki, npr. omotica in somnolenca, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zato je med uporabo zdravila Zoledronska kislina Sandoz potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji.
Povzetek varnostnega profila zdravila
V prvih treh dneh po uporabi zoledronske kisline je bila pogosto opisana reakcija akutne faze s simptomi kot so bolečine v kosteh, zvišana telesna temperatura, utrujenost, artralgija, mialgija, okorelost in artritis s posledičnim otekanjem. Ti simptomi po navadi izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).
Pomembna ugotovljena tveganja med uporabo zoledronske kisline pri odobrenih indikacijah so: moteno delovanje ledvic, osteonekroza čeljustnic, reakcija akutne faze, hipokalciemija, atrijska fibrilacija, anafilaksa, intersticijska bolezen pljuč. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v Preglednici 1.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Naslednji neželeni učinki, navedeni v Preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročil iz obdobja trženja zdravil po pretežno kroničnemu zdravljenju s 4 mg zoledronske kisline:
Preglednica 1
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Neželeni učinki so razvrščeni po oznakah pogostnosti, najpogostejši najprej, upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Pogosti: | anemija |
| Občasni: | trombocitopenija, levkopenija |
| Redki: | pancitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Občasni: | preobčutljivostna reakcija |
| Redki: | angionevrotični edem |
| Psihiatrične motnje | |
| Občasni: | anksioznost, motnja spanja |
| Redki: | zmedenost |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti: | glavobol |
| Občasni:Zelo redki: | omotica, parestezije, disgevzija, hipestezija, hiperestezija, tremor, somnolencakonvulzije, hipestezija in tetanija (zaradi hipokalciemije) |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti: | konjunktivitis |
| Občasni: | zamegljen vid, skleritis in orbitalno vnetje |
| Redki: | uveitis |
| Zelo redki: | episkleritis |
| Srčne bolezni | |
| Občasni: | hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija, hipotenzija, ki povzroči sinkopo ali kolapsobtočil |
| Redki: | bradikardija, aritmija srca (zaradihipokalciemije) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Občasni:Redki: | dispneja, kašelj, bronhokonstrikcijaintersticijska pljučna bolezen |
| Bolezni prebavil | |
| Pogosti: | navzea, bruhanje, zmanjšan apetit |
| Občasni: | driska, zaprtost bolečine v trebuhu,dispepsija, stomatitis, suha usta |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Občasni: | srbenje, izpuščaj (vključno z eritematoznim in makularnim izpuščajem)močnejšeznojenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Pogosti: | bolečine v kosteh, mialgija, artralgija,generalizirana bolečina, |
| Občasni: | mišični spazmi, osteonekroza čeljustnic |
| Zelo redki: | osteonekroza zunanjega slušnega kanala(neželeni učinek skupine bisfosfonatov) in |
| osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah, vključno s stegnenico in kolkom | |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti: | okvara ledvic |
| Občasni: | akutna odpoved ledvic, hematurija,proteinurija |
| Redki: | pridobljen Fanconijev sindrom |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Pogosti: | zvišana telesna temperatura, gripi podobni simptomi (vključno z utrujenostjo, okorelostjo, splošnim slabim počutjem inzardevanjem) |
| Občasni: | astenija, periferni edemi, reakcije na mestu injiciranja (vključno z bolečino, draženjem, oteklostjo, zatrdlino), bolečina v prsih,povečanje telesne mase, anafilaktična reakcija/šok, urtikarija |
| Redki: | artritis in otekanje sklepov kot simptomreakcije akutne faze |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti: | hipofosfatemija |
| Pogosti: | zvišanje kreatinina in sečnine v krvi,hipokalciemija |
| Občasni: | hipomagneziemija, hipokaliemija |
| Redki: | hiperkaliemija, hipernatremija |
Opis izbranih neželenih učinkov
Moteno delovanje ledvic
Zoledronska kislina je bila povezana s poslabšanim delovanjem ledvic. V skupni analizi podatkov o varnosti zoledronske kisline iz registracijskih preskušanj pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino (torej neželenih učinkov), naslednje: večkratni mielom (3,2 %), rak prostate (3,1 %), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna okvara ledvic, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, pa tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil in čas infundiranja, krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje v odpoved ledvic in dializo so bili opisani pri bolnikih po začetnem ali enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zdravilo Zoledronska kislina Sandoz (glejte poglavje 4.4). Izmed teh bolnikov so številni prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne
infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih zobozdravniških operativnih posegih.
Atrijska fibrilacija
V 3-letnem randomiziranem dvojno slepem nadzorovanem preskušanju so ocenjevali učinkovitost in varnost zoledronske kisline v odmerku 5 mg, danem enkrat na leto v primerjavi s placebom pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PMO-»postmenopausal
osteoporosis«). V tem preskušanju je bila skupna pojavnost atrijske fibrilacije 2,5 % (pri 96 od 3862 bolnic) med bolnicami, ki so prejemale zoledronsko kislino in 1,9 % (pri 75 od 3852 bolnic) med bolnicami, ki so prejemale placebo. Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline 1,3 % (pri 51 od 3862 bolnic) in pri bolnicah, ki so prejemale placebo 0,6 % (pri 22 od 3852 bolnic).
Neravnovesja, opaženega v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji 4 mg zoledronske kisline vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem večje pojavnosti atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju ni znan.
Reakcija akutne faze
Ta neželeni učinek zdravila obsega sklop simptomov, med katerimi so zvišana telesna temperatura, mialgija, glavobol, bolečine v okončinah, navzea, bruhanje, driska, artralgija in artritis s posledičnim otekanjem sklepov. Ti simptomi se pojavijo ≤ 3 dni po infundiranju zdravila Zoledronska kislina Sandoz; reakcijo imenujejo tudi "gripi podobni" simptomi ali "poodmerni" simptom.
Atipični zlomi stegnenice
V izkušnjah v obdobju trženja so bili opisani naslednji (po pogostnosti redki) neželeni učinki: atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).
Neželeni učinki zaradi hipokalciemije
Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali po prihodu zdravila na trg, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z zoledronsko kislino, opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih in so vključevali konvulzije, hipestezijoin tetanijo (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke,
Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana;
Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510,
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si
Kliničnih izkušenj z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline je malo. Opisana je uporaba odmerkov do 48 mg zoledronske kisline po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba natančno spremljati, ker so pri takšnih bolnikih opažali moteno delovanje ledvic (vključno z odpovedjo ledvic) in neravnovesje elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata, v skladu s klinično indikacijo.
Farmakološke lastnosti - Zoledronska 4 mg/5 ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonat, oznaka ATC: M05BA08
Zoledronska kislina spada v skupino difosfonatov in deluje predvsem na kost. Zavira osteoklastno resorpcijo kosti.
Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti, vendar natančen molekulski mehanizem zavrtja aktivnosti osteoklastov še ni jasen. V dolgotrajnih študijah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na nastajanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.
Poleg tega, da močno zavira resorpcijo kosti, ima zoledronska kislina tudi več protitumorskih lastnosti; te bi lahko pripomogle k njeni celotni učinkovitosti pri zdravljenju metastatske bolezni kosti. V predkliničnih študijah so ugotovili naslednje lastnosti:
-
In vivo: Zavrtje osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da postane manj primerno za rast tumorskih celic, antiangiogeno in protibolečinsko aktivnost.
-
In vitro: Zavrtje proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in proapoptotično delovanje na tumorske celice, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, antiadhezijsko in anti-invazivno delovanje.
Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti
V prvi randomizirani, dvojno slepi raziskavi, kontrolirani s placebom, so primerjali zoledronsko kislino 4 mg s placebom za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs) pri bolnikih z rakom prostate. Zoledronska kislina 4 mg je pomembno zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli vsaj po en z okostjem povezan dogodek (SRE), odložila mediano časa nastopa prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 5mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika – stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 36 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Bolniki, ki so dobivali zoledronsko kislino 4mg, so poročali o manjšem porastu bolečin kot tisti, ki so dobivali placebo, ta razlika pa je dosegla statistično značilnost v 3., 9., 21. in 24.mesecu. Manj bolnikov, ki so prejemali zoledronsko
kislino 4mg, je imelo patološke zlome. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 2.
V drugi raziskavi, v katero so bili vključeni čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate, je zoledronska kislina 4mg pomembno zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli z okostjem povezani dogodek (SRE), podaljšala mediano časa do prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za >2 meseca in zmanjšala stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 30,7 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs)v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4mg, v primerjavi s placebom. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 3.
Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki prejemajo hormonsko zdravljenje)
| Katerikoli SRE (+TIH) | Zlomi* | Zdravljenje kosti z obsevanjem | ||||
| Zoledronsk a kislina4 mg | Placebo | Zoledronsk a kislina4 mg | Place bo | Zoledrons ka kislina 4 mg | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Delež bolnikov s SRE (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| Vrednost p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Mediana časa do SRE (dnevi) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| Vrednost p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Stopnja obolevnosti skeleta | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Vrednost p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Zmanjšanje tveganja za pojav večkratnih dogodkov ** (%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| Vrednost p | 0,002 | NA | NA | |||
* Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome
** Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med preskušanjem
NR (NR-»Not Reached«) Ni bil dosežen
NA (NA-»Not Applicable«) Ne velja za ta primer
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (čvrsti tumorji razen raka dojke ali prostate)
| Katerikoli SRE (+TIH) | Zlomi* | Zdravljenje kosti z obsevanjem | ||||
| Zoledronsk a kislina | Placebo | Zoledron ska | Placeb o | Zoledrons ka kislina | Placebo | |
| 4 mg | kislina 4 mg | 4 mg | ||||
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Delež bolnikov s SRE (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Vrednost p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| Mediana časa do SRE (dnevi) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| Vrednost p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
| Stopnja obolevnosti skeleta | 1,74 | 2,71 | 0,.39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| Vrednost p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| Zmanjšanje tveganjaza pojav večkratnih dogodkov ** (%) | 30.7 | - | NA | NA | NA | NA |
| Vrednost p | 0.003 | NA | NA | |||
* Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome
** Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med preskušanjem NR (NR-»Not Reached«) Ni bil dosežen
NA (NA-»Not Applicable«) Ne velja za ta primer
V tretjem randomiziranem, dvojno slepem preskušanju III. faze so pri bolnicah/bolnikih z večkratnim mielomom ali rakom dojke, ki so imeli vsaj eno kostno lezijo, primerjali 4 mg zoledronske kisline in 90 mg pamidronata na 3 do 4 tedne. Rezultati so pokazali, da je 4 mg zoledronske kisline preprečilo SRE podobno učinkovito kot 90 mg pamidronata. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala značilno, 16 % zmanjšanje tveganja pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino v primerjavi z bolniki, ki so prejemali pamidronat.
Rezultate učinkovitosti prikazuje Preglednica 4.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (pri raku dojke in večkratnem mielomu)
| Katerikoli SRE (+TIH) | Zlomi* | Zdravljenje kosti z obsevanjem | ||||
| Zoledrons kakislina4 mg | Pam 90 mg | Zoledrons kakislina4 mg | Pam 90 mg | Zoledrons kakislina4 mg | Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Delež bolnikov s SRE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Vrednost p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Mediana časa do SRE (dnevi) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Vrednost p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Stopnja obolevnosti Skeleta | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Vrednost p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Zmanjšanje tveganja za pojav večkratnih dogodkov ** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| Vrednost p | 0,030 | NA | NA | |||
* Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome
** Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med preskušanjem.
NR (NR-»Not Reached«) Ni bil dosežen
NA (NA-»Not Applicable«) Ne velja za ta primer
Zoledronsko kislino 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepem, randomiziranem s placebom kontroliranem preskušanju pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi metastazami raka dojke, da bi ocenili učinek 4 mg zoledronske kisline na pogostnost SRE, izračunano kot količnik celotnega števila SRE (brez hiperkalciemije in prilagojenega na predhodne zlome) in celotnega obdobja tveganja. Bolnice so eno leto na štiri tedne prejemale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo. Bolnice so bile enakomerno razdeljene v skupino, ki se je zdravila z zoledronsko kislino, in skupino, ki je prejemala placebo.
Pogostnost SRE (dogodki/osebe leto ) je bila 0,628z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, 29,8 %, v skupini s placebom pa 49,6 % (p=0,003). Mediana časa do pojava prvega SRE v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, do konca študije ni bila dosežena in je bila značilno daljša kot v skupini s placebom (p=0,007). Analiza večkratnih dogodkov je pokazala, da je 4 mg zoledronska kislina v primerjavi s placebom zmanjšala tveganje za SRE za 41% (razmerje tveganj=0,59, p=0,019).
V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, so opažali statistično značilno izboljšanje na bolečinskih lestvicah (uporabili so Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tednih in ob vseh nadaljnjih terminih primerjave s placebom v študiji (slika 1). Z zoledronsko kislino so bile vrednosti na bolečinski lestvici ves čas pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečine je spremljal trend zmanjševanja na lestvici.
Slika 1: Povprečne spremembe ocene od izhodišča na BPI lestvici, označene so statistično značilne vrednosti p (*p<0,05) za primerjavo med obema vrstama zdravljenja (4 mg zoledronska kislina v primerjavi s placebom).
𝚫 = Placebo
= Zoledronska kislina
Os Y: BPI: povprečne spremembe od izhodišča Os X: čas v študiji (tedni)
Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju TIH
Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V študijah I. faze za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2-2,5 mg.
Za oceno učinkov 4 mg zoledronske kisline in 90 mg pamidronata so v vnaprej načrtovani analizi združili rezultate dveh ključnih multicentričnih študij pri bolnikih s TIH. Prilagojeni serumski kalcij se je hitreje normaliziral 4. dan z 8 mg zoledronske kisline in 7. dan s 4 mg in 8 mg zoledronske kisline. Ugotovili so naslednje stopnje odzivnosti:
Preglednica 5: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih študijah TIH
| 4. dan | 7. dan | 10. dan | |
| Zoledronska kislina 4 mg (N=86) | 45,3 % (p=0,104) | 82,6 % (p=0,005)* | 88,4 % (p=0,002)* |
| Zoledronska kislina 8 mg (N=90) | 55,6 % (p=0,021)* | 83,3 % (p=0,010)* | 86,7 % (p=0,015)* |
| Pamidronat 90 mg (N=99) | 33,3 % | 63,6 % | 69,7 % |
| * Vrednosti p v primerjavi s pamidronatom. | |||
Mediana časa do normalne vrednosti kalcija je bila 4 dni. Mediana časa do ponovitve (ponovno zvišanje za albumin korigiranega serumskega kalcija ≥ 2,9 mmol/l) je bila v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino od 30 do 40 dni in v skupini, ki je prejemala 90 mg pamidronata 17 dni (vrednosti p: 0,001 za 4mg in 0,007 za 8mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih razlik.
V kliničnih preskušanjih so 69 bolnikov s ponovitvijo ali odpornostjo proti začetnemu zdravljenju (4 ali 8 mg zoledronske kisline ali 90 mg pamidronata) ponovno zdravili z 8 mg zoledronske kisline. Delež odziva pri teh bolnikih je bil okrog 52%. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske kisline.
V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) je bil celotni varnostni profil v vseh treh zdravljenih skupinah (4 in 8 mg zoledronske kisline oz. 90 mg pamidronata) podoben glede na vrsto in izraženost.
Pediatrična populacija
Rezultati kliničnih preskušanj pri zdravljenju hude oblike osteogenesis imperfecta (OI) pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 leta do 17 let
Učinkovitost zoledronske kisline (i.v.) pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (1 do 17 let) s hudo obliko OI (tip I, III in IV) so primerjali s pamidronatom (i.v.) v eni mednarodni, multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin. V študiji so bili en dojenček/malček, star 1 do < 2 leti, 6 otrok, starih 2 do < 3 leta, 30 otrok, starih 3 do < 9 let in 37 otrok/mladostnikov, starih 9 do 17 let, izpostavljeni zoledronski kislini. Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev, pred tem so imeli bolniki 4- do 9-tedensko obdobje presejanja, v katerem so vsaj 2 tedna jemali vitamin D in nadomestke z elementarnim kalcijem. V kliničnem programu so bolniki v starosti od 1 leta do < 3 leta prejeli 0,025 mg/kg zoledronske kisline vsake 3 mesece; najvišji enkratni odmerek je bil največ 0,35 mg. Bolniki v starosti od 3 do 17 let so prejeli 0,05 mg/kg zoledronske kisline vsake 3mesece, najvišji enkratni odmerek je bil 0,85 mg. Pri otrocih, ki so zaključili enoletno zdravljenje z bodisi zoledronsko kislino ali s pamidronatom v osnovni študiji, so izvedli še podaljšanje študije, da bi dolgoročno preverili splošno varnost in varnost za ledvice pri odmerjanju zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto v 12-mesečnem obdobju podaljšanja.
Primarni cilj opazovanja v študiji je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti ledvenega dela hrbtenice po 12 mesecih zdravljenja. Ocenjeni učinki zdravljenja na mineralno gostoto kosti so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar zasnova preskušanja ni bila dovolj robustna, da bi lahko potrdili ne-inferiorno učinkovitost zoledronske kisline. V študiji namreč niso mogli jasno potrditi učinkovitosti na pogostnost zlomov ali na bolečino. O zlomih dolgih kosti spodnjih okončin so pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta, ki so prejemali zoledronsko kislino, poročali v približno 24 % (zlom stegnenice) in v 14 % (zlom golenice) v primerjavi z enakovrednimi bolniki, ki so prejemali pamidronat, pri katerih so o zlomu stegnenice poročali v 12 %, o zlomu golenice pa v 5 %. Do teh neželenih dogodkov je pri bolnikih prihajalo neodvisno od vrste bolezni oziroma od vzročne povezanosti z zdravilom. Pogostnost vseh zlomov skupaj je bila pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, primerljiva s pogostnostjo vseh zlomov pri bolnikih, ki so prejemali pamidronat: 43 % (32/74) v primerjavi z 41% (31/76). Tveganje za zlom
je težko pojasniti, saj na to vpliva dejstvo, da so zlomi pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta pogosti že zaradi osnovne bolezni.
Vrste neželenih učinkov, ki so jih opažali v tej populaciji, so bile večinoma podobne tistim, ki so jih prej opažali pri odraslih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti
(glejte poglavje 4.8). V preglednici 6 so prikazani neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 6: Neželeni učinki, ki so jih opažali pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta1
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti: | glavobol |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti: | tahikardija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti: | nazofaringitis |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | bruhanje, navzeja |
| Pogosti: | bolečine v trebuhu |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Pogosti: | bolečine v okončinah, artralgija, mišično-skeletne bolečine |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | pireksija, utrujenost |
| Pogosti: | reakcija akutne faze, bolečine |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti: | hipokalciemija |
| Pogosti: | hipofosfatemija |
1Neželene učinke s pogostnostjo <5 % so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se ujemajo z že ugotovljenim varnostnim profilom zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8).
Kaže, da je pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta uporaba zoledronske kisline povezana z večjim tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.
Evropska agencija za zdravila (EMA) je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje zoledronsko kislino za vse skupine pediatrične populacije glede zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pri enkratnih in večkratnih 5- in 15-minutnih infundiranjih 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih z metastazami v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.
Po začetku infundiranja zoledronske kisline se je njena koncentracija v plazmi zelo hitro povečala, dosegla vrh ob koncu infundiranja, nato je sledilo hitro zmanjšanje na < 10 % največje koncentracije po 4 urah in na < 1 % največje koncentracije po 24 urah; sledilo je dolgotrajno obdobje zelo majhne koncentracije, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline 28. dan ni presegla 0,1 % največje koncentracije.
Intravensko uporabljena zoledronska kislina se izloča iz telesa v treh fazah: najprej se pojavi hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t½α 0,24 ure in t½β 1,87 ure, ki mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t½γ 146 ur. Po večkratnih odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zoledronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urinu 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se iz telesa izloča skozi ledvice. Celotni telesni očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna masa.
Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30 % zmanjšanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije po času.
Interindividualna variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline je velika, podobno kot pri drugih difosfonatih.
Farmakokinetičnih podatkov o zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali z insuficienco jeter ni. Zoledronska kislina in vitro ne zavira humanih encimov P450, ne kaže biotransformacije, v študijah na živalih pa se je v blatu pojavilo < 3 % uporabljenega; to kaže, da delovanje jeter v farmakokinetiki zoledronske kisline nima pomembne vloge.
Ledvični očistek zoledronske kisline je koreliral z očistkom kreatinina; ledvični očistek predstavlja 75± 33 % očistka kreatinina, ki je bil pri 64 preučevanih bolnikih z rakom v povprečju 84 ± 29 ml/min (razpon: od 22 do 143 ml/min). Populacijska analiza je pokazala, da bi bil pri bolniku z očistkom kreatinina 20 ml/min (huda okvara ledvic) ustrezni predvideni očistek 37 % tistega pri bolniku z očistkom kreatinina 84 ml/min, pri bolniku z očistkom 50 ml/min (zmerna okvara) pa 72 % tistega pri bolniku z očistkom 84 ml/min. Farmakokinetičnih podatkov o bolnikih s hudo insuficienco ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je malo.
V študiji in vitro je imela zoledronska kislina nizko afiniteto za celične sestavine humane krvi, pri čemer je znašala povprečna vrednost razmerja med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi 0,59 v razponu koncentracij od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezava na beljakovine v plazmi je majhna, tako da nevezana frakcija predstavlja od 60 % pri koncentraciji zoledronske kisline 2 ng/ml do 77 % pri koncentraciji zoledronske kisline 2000 ng/ml.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrični bolniki
Omejeni farmakokinetični podatki pri otrocih s hudo obliko OI kažejo, da so farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let pri podobni ravni odmerjanja v mg/kg podobne kot pri odraslih. Starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.
Farmacevtski podatki - Zoledronska 4 mg/5 ml
To zdravilo se ne sme mešati z drugimi zdravili, izjema so zdravila, ki so navedena v poglavju 6.6.
Tega zdravila se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, npr. z raztopino Ringerjevega laktata, in ga je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja razredčene raztopine za infundiranje glejte poglavje 6.3.
Zdravilo Zoledronska kislina Sandoz 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 1, 4 ali 10 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Viala: 5-mililitrska plastična viala iz prozornega, brezbarvnega cikloolefinskega kopolimera, zaprti z zamaškom iz brombutilne gume, prekrite s fluoropolimerom, in aluminijsko zaporko s plastičnim snemnim delom.
Pred dajanjem zdravila je treba 5 ml koncentrata iz ene viale ali potrebno odvzeto količino koncentrata nadaljnje razredčiti s 100 ml raztopine za infundiranje brez kalcija (0,9-odstotna m/v raztopina natrijevega klorida ali 5-odstotna m/v raztopina glukoze).
Dodatne informacije o ravnanju z zdravilom Zoledronska kislina Sandoz, vključno z navodili za pripravo zmanjšanih odmerkov, so navedene v poglavju 4.2.
Pri pripravi infuzije je treba upoštevati aseptične postopke. Samo za enkratno uporabo. Uporabi se lahko samo bistra raztopina brez delcev ali nespremenjene barve.
Zdravstvenemu osebju svetujemo, da neuporabljenega zdravila Zoledronska kislina Sandoz ne izlijejo v gospodinjske odplake.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.