ARAVA 10 mg filmsko obložene tablete

Leflunomid je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z:

• aktivnim revmatoidnim artritisom kot imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo

  (DMARD – disease-modifying antirheumatic drug),

• aktivnim psoriatičnim artritisom.

  Nedavno ali sočasno zdravljenje s hepatotoksičnimi ali hematotoksičnimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (npr. z metotreksatom) lahko poveča tveganje za resne neželene učinke; zato je treba pri uvedbi leflunomida skrbno pretehtati korist in tveganje tega zdravljenja.

  Tveganje za resne neželene učinke lahko poleg tega poveča tudi prehod z leflunomida na drugo imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo brez postopka izpiranja (glejte poglavje 4.4), in to celo dalj časa po prehodu.

Zdravljenje lahko prične in nadzira le specialist, ki ima izkušnje pri zdravljenju revmatoidnega artritisa in psoriatičnega artritisa.

Alanin-aminotransferazo (ALT) oz. serumsko glutamat-piruvat-transferazo (SGPT) in celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko in številom trombocitov, je treba preveriti sočasno in z enako pogostnostjo:

• pred uvedbo leflunomida,

• vsaka dva tedna v prvih 6 mesecih zdravljenja in

• potem vsakih 8 tednov (glejte poglavje 4.4).

  Odmerjanje

• Pri revmatoidnem artritisu: zdravljenje z leflunomidom se ponavadi začne z začetnim odmerkom 100 mg enkrat na dan 3 dni. Izpustitev začetnega odmerka lahko zmanjša tveganje za neželene učinke (glejte poglavje 5.1).

  Priporočeni vzdrževalni odmerek je 10 do 20 mg leflunomida enkrat na dan, odvisno od resnosti (aktivnosti) obolenja.

• Pri psoriatičnem artritisu: zdravljenje z leflunomidom se začne z začetnim odmerkom 100 mg enkrat na dan 3 dni.

  Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg leflunomida enkrat na dan (glejte poglavje 5.1).

  Terapevtski učinek se ponavadi pojavi po 4 do 6 tednih in se lahko dodatno povečuje še do 4 do 6 mesecev.

  Pri bolnikih z blago ledvično insuficienco odmerka ni treba prilagajati. Prav tako odmerka ni treba prilagajati pri bolnikih, starejših od 65 let.

  Pediatrična populacija

  Zdravila Arava ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih do 18. leta starosti, ker učinkovitost in varnost

  pri juvenilnem revmatoidnem artritisu (JRA) nista dokazani (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

  Način uporabe

  Tablete Arava so za peroralno uporabo. Tablete je treba pogoltniti cele, z zadostno količino tekočine. Zaužitje leflunomida s hrano ne vpliva na obseg njegove absorpcije.

• Preobčutljivost (posebno s predhodnim Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo, multiformnim eritemom) na učinkovino, osnovni aktivni presnovek teriflunomid ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter.

• Bolniki s hudo imunsko pomanjkljivostjo, npr. AIDS.

• Bolniki z občutno okvarjenim delovanjem kostnega mozga ali izrazito anemijo, levkopenijo, nevtropenijo ali trombocitopenijo, katerih vzrok ni revmatoidni ali psoriatični artritis.

• Bolniki z resnimi okužbami (glejte poglavje 4.4).

• Bolniki z zmerno do hudo ledvično insuficienco, ker v tej skupini ni dovolj kliničnih izkušenj.

• Bolniki s hudo hipoproteinemijo, npr. pri nefrotskem sindromu.

• Nosečnice ali ženske v rodni dobi, ki med zdravljenjem z leflunomidom ne uporabljajo zanesljive kontracepcije; to velja tudi še po zdravljenju, vse dokler je plazemska koncentracija aktivnega presnovka nad 0,02 mg/l (glejte poglavje 4.6). Pred začetkom zdravljenja z leflunomidom je treba izključiti nosečnost.

• Doječe ženske (glejte poglavje 4.6).

Sočasna uporaba hepatotoksičnih ali hematotoksičnih imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil

(npr. metotreksata) ni priporočljiva.

Aktivni presnovek leflunomida, A771726, ima dolg razpolovni čas, ponavadi od 1 do 4 tedne. Resni neželeni učinki (npr. hepatotoksični in hematotoksični učinki ali alergijske reakcije, glejte spodaj) se lahko pojavijo tudi po prekinitvi zdravljenja z leflunomidom. Če se pojavijo takšni toksični učinki oz.

če je zaradi katerega koli drugega razloga potrebno A771726 nemudoma očistiti iz telesa, je potrebno slediti postopku izpiranja. Postopek se lahko ponavlja, v kolikor je to klinično potrebno.

Za postopke izpiranja in druge priporočene ukrepe v primeru načrtovane ali nenačrtovane nosečnosti

glejte poglavje 4.6. Jetrne reakcije

Med zdravljenjem z leflunomidom so opisani redki primeri hude okvare jeter, tudi s smrtnim izidom. Večina primerov se je pojavila v prvih 6 mesecih zdravljenja. Pogosto so ti bolniki sočasno dobivali druga hepatotoksična zdravila. Strogo upoštevanje priporočil za spremljanje je ključnega pomena.

ALT (SGPT) je treba preveriti pred uvedbo leflunomida in z enako pogostnostjo kot celotno krvno sliko (vsaka dva tedna) v prvih 6 mesecih zdravljenja, potem pa vsakih 8 tednov.

V primeru zvišanja ALT (SGPT) med 2- in 3-kratno zgornjo mejo normale je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka z 20 mg na 10 mg in vsak teden opravljati spremljanje. Če zvišanje ALT (SGPT) na več kot 2-kratno zgornjo mejo normale traja ali če presega 3-kratno zgornjo mejo normale, je uporabo leflunomida treba prekiniti in začeti postopke izpiranja. Spremljanje jetrnih encimov je priporočljivo nadaljevati tudi po prekinitvi zdravljenja z leflunomidom, vse dokler se njihove vrednosti ne normalizirajo.

Zaradi možnosti aditivnih hepatotoksičnih učinkov naj bolniki med zdravljenjem z leflunomidom ne

pijejo alkohola.

Aktivni presnovek leflunomida, A771726, je v veliki meri vezan na beljakovine in se odstranjuje z jetrno presnovo in biliarno sekrecijo, zato je mogoče pri bolnikih s hipoproteinemijo pričakovati zvišano koncentracijo A771726 v plazmi. Zdravilo Arava je kontraindicirano pri bolnikih s hudo hipoproteinemijo ali okvarjenim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.3).

Hematološke reakcije

Pred začetkom zdravljenja z leflunomidom je treba hkrati z ALT določiti celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko in številom trombocitov; prvih 6 mesecev zdravljenja jo je treba ponavljati vsaka 2 tedna, potem pa vsakih 8 tednov.

Tveganje za pojav hematoloških motenj je večje pri bolnikih z obstoječo anemijo, levkopenijo in/ali trombocitopenijo, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem kostnega mozga in tistih s tveganjem za supresijo kostnega mozga. Če se pojavijo ti učinki, pride za znižanje koncentracije A771726 v plazmi v poštev postopek izpiranja (glejte spodaj).

V primeru hudih hematoloških reakcij, vključno s pancitopenijo, je treba prekiniti uporabo zdravila Arava in morebitnih drugih mielosupresivnih zdravil ter začeti postopek izpiranja leflunomida.

Kombinacije z drugimi zdravili

Uporaba leflunomida z antimalariki, ki se uporabljajo pri revmatičnih boleznih (npr. s klorokinom ali hidroksiklorokinom), intramuskularnim ali peroralnim zlatom, D-penicilaminom, azatioprinom in drugimi imunosupresivnimi zdravili, vključno z zaviralci tumorje nekrotizirajočim faktorjem alfa, doslej v randomiziranih preskušanjih ni bila zadosti raziskana (z izjemo metotreksata, glejte

poglavje 4.5). Nevarnosti, povezane s kombiniranim, zlasti dolgoročnim zdravljenjem, niso znane. Ker lahko takšno zdravljenje povzroči aditivne ali celo sinergistične (npr. hepato- ali hemato-) toksične učinke, kombiniranje z drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (npr. z metotreksatom) ni priporočljivo.

Teriflunomida in leflunomida ni priporočljivo uporabljati hkrati, ker je leflunomid matična spojina

teriflunomida.

Prehod na druga zdravila

Ker leflunomid ostane dolgo v telesu, lahko prehod na drugo imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo (npr. metotreksat) brez postopka izpiranja (glejte spodaj) celo dolgo časa po prehodu povzroči dodatna tveganja (tj. kinetične interakcije, organotoksične učinke).

Podobno lahko nedavno zdravljenje s hepatotoksičnimi ali hematotoksičnimi zdravili (npr. z metotreksatom) zveča tveganje za pojav neželenih učinkov; zato je treba uvedbo zdravljenja z leflunomidom skrbno pretehtati upoštevaje koristi in tveganja; v začetnem obdobju po zamenjavi je priporočljivo natančnejše spremljanje.

Kožne reakcije

V primeru ulcerativnega stomatitisa je treba zdravljenje z leflunomidom prekiniti.

Zelo redko so pri bolnikih, zdravljenih z leflunomidom, opisani Stevens-Johnsonov sindrom ali toksična epidermalna nekroliza in neželene reakcije z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Čim se na koži in/ali sluznici pojavijo reakcije, ki zbujajo sum na takšne hude reakcije, je treba prekiniti uporabo zdravila Arava in drugih zdravil, ki bi jih lahko povzročila, in takoj začeti postopek izpiranja. V teh primerih je nujno popolno izpiranje. Ponovna uporaba leflunomida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)/Sindrom aktivacije makrofagov (MAS – macrophage activation syndrome):

Pri bolnikih, zdravljenih z leflunomidom, so poročali o hemofagocitni limfohistiocitozi (HLH),

vključno s sindromom aktivacije makrofagov (MAS).

Čeprav redko, se lahko z leflunomidom povezana neželena reakcija z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS) zaplete zaradi HLH ali MAS. Poročali so tudi o primerih HLH/MAS, ki niso bili povezani z DRESS.

HLH/MAS je resno in potencialno življenje ogrožujoče hiperinflamatorno stanje. Klinične značilnosti lahko vključujejo vztrajno zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, nevrološke simptome, hepatosplenomegalijo, limfadenopatijo, citopenije, izrazito povišano raven feritina v serumu, hipertrigliceridemijo ter motnje delovanja jeter in koagulacije krvi.

Bolnike je treba poučiti o znakih in simptomih, povezanih s HLH/MAS, ter jim svetovati, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z leflunomidom.

Če se pri bolnikih pojavi katero koli od teh stanj, je treba zdravljenje z leflunomidom prekiniti in izvesti postopek pospešenega izločanja zdravila (glejte poglavje 4.4). Za izboljšanje izidov sta pomembna zgodnje prepoznavanje in takojšnje zdravljenje.

Po jemanju leflunomida so poročali o pustularni psoriazi in njenem poslabšanju. Glede na bolnikovo bolezen in anamnezo je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom.

Med zdravljenjem z leflunomidom se lahko bolnikom pojavijo kožne razjede. V primeru suma na kožno razjedo, povezano z leflunomidom, ali če kožna razjeda vztraja kljub ustreznemu zdravljenju, je treba razmisliti o prenehanju uporabe leflunomida in izvedbi popolnega postopka izpiranja. Odločitev o ponovnem zdravljenju z leflunomidom po kožnih razjedah mora temeljiti na klinični presoji o ustreznem celjenju rane.

Med zdravljenjem z leflunomidom se lahko pri bolnikih pojavi moteno celjenje ran po operaciji. Na podlagi individualne ocene je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z leflunomidom v perioperativnem obdobju in o izvedbi postopka izpiranja, kot je opisano spodaj. V primeru prekinitve

mora odločitev o nadaljevanju zdravljenja z leflunomidom temeljiti na klinični oceni ustreznega

celjenja rane.

Bolezni mišično-skeletnega sistema

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z leflunomidom, pogosto v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so poročali o miozitisu in/ali rabdomiolizi. Klinični simptomi lahko vključujejo nepojasnjeno bolečino v mišicah, občutljivost ali mišično oslabelost. Bolnike je treba poučiti o znakih in simptomih, povezanih z miozitisom in rabdomiolizo, ter jim svetovati, naj v primeru pojava takšnih simptomov med zdravljenjem z leflunomidom takoj poiščejo zdravniško pomoč. Bolnike je treba spremljati glede zvišanja ravni kreatinske kinaze, če je to klinično indicirano. Če se pri bolnikih pojavi katero koli od teh stanj, je treba zdravljenje z leflunomidom prekiniti in izvesti postopek izpiranja (glejte

poglavje 4.4).

Okužbe

Znano je, da lahko zdravila z imunosupresivnim delovanjem, kot je leflunomid, zvečajo dovzetnost bolnikov za okužbe, vključno z oportunističnimi. Okužbe so lahko hujše in zato lahko zahtevajo zgodnje in intenzivno zdravljenje. Če se pojavijo hude, neobvladane okužbe, bo morda potrebna prekinitev zdravljenja z leflunomidom in postopek izpiranja, kot je opisano spodaj.

Poročali so o redkih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) pri bolnikih, ki so prejemali leflunomid poleg ostalih zdravil z imunosupresivnim delovanjem.

Pred začetkom zdravljenja je treba vse bolnike oceniti glede aktivne in neaktivne ("latentne") tuberkuloze v skladu z lokalnimi priporočili. To lahko vključuje zdravstveno anamnezo, ugotavljanje možnih predhodnih stikov s tuberkulozo in/ali ustrezne presejalne postopke, npr. rentgensko slikanje pljuč, tuberkulinski test in/ali preskus sproščanja interferona gama, kot je primerno. Zdravniki se morajo zavedati tveganja za lažno negativne izvide tuberkulinskega kožnega testa, zlasti pri hudo bolnih ali imunsko oslabelih bolnikih. Bolnike, ki imajo v anamnezi tuberkulozo, je treba skrbno spremljati, ker obstaja možnost za reaktiviranje okužbe.

Reakcije dihal

Med zdravljenjem z leflunomidom je bila opisana intersticijska bolezen pljuč, pa tudi redki primeri pljučne hipertenzije in pljučnih vozličev (glejte poglavje 4.8). Tveganje za intersticijsko bolezen pljuč in pljučno hipertenzijo je lahko povečano pri bolnikih z anamnezo intersticijske bolezni pljuč.

Intersticijska bolezen pljuč je potencialno smrtna bolezen, ki se med zdravljenjem lahko pojavi akutno. Pljučni simpotmi, npr. kašelj in dispneja, so lahko razlog za prekinitev zdravljenja in nadaljnjo preiskavo, če je to potrebno.

Periferna nevropatija

Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Arava, so poročali o primerih periferne nevropatije. Večini bolnikov se je po prenehanju jemanja zdravila Arava stanje izboljšalo. V končnem izidu je bila opazna velika variabilnost, t.j. pri nekaterih bolnikih je nevropatija izginila, drugi pa so imeli stalne simptome.

Starost nad 60 let, sočasna uporaba nevrotoksičnih zdravil in sladkorna bolezen lahko povečajo tveganje za periferno nevropatijo. Če bolnik med jemanjem zdravila Arava razvije periferno nevopatijo, je potrebno razmisliti o ukinitvi terapije z zdravilom Arava in o izvajanju postopka za izločanje zdravila (glejte poglavje 4.4).

Kolitis

Pri bolnikih, zdravljenih z leflunomidom, so poročali o kolitisu, vključno z mikroskopskim kolitisom. Pri bolnikih, zdravljenih z leflunomidom, pri katerih se pojavi nepojasnjena kronična driska, je treba izvesti ustrezne diagnostične postopke.

Krvni tlak

Krvni tlak je treba preveriti pred začetkom zdravljenja z leflunomidom in redno med zdravljenjem. Zaploditev otroka (priporočila za moške)

Moški bolniki se morajo zavedati možnih toksičnih učinkov za plod, ki jih lahko posreduje moški.

Zato je tudi med njihovim zdravljenjem z leflunomidom potrebna zanesljiva kontracepcija.

Specifičnih podatkov o toksičnih učinkih za plod, ki jih lahko posreduje moški, ni. Študije na živalih za oceno tega specifičnega tveganja ni bilo. Da bi čim bolj zmanjšali morebitno tveganje, morajo moški, ki želijo zaploditi otroka, nehati uporabljati leflunomid in 11 dni jemati po 8 g holestiramina 3-krat na dan ali 11 dni jemati po 50 g aktivnega oglja v prahu 4-krat na dan.

V obeh primerih se nato prvič izmeri plazemska koncentracija A771726. Potem je treba koncentracijo A771726 v plazmi znova izmeriti po intervalu vsaj 14 dni. Če je ta koncentracija v obeh primerih manjša od 0,02 mg/l in po vsaj 3-mesečnem čakalnem obdobju, je tveganje toksičnosti za plod zelo majhno.

Postopek izpiranja

Trikrat na dan se daje po 8 g holestiramina. Druga možnost je uporaba 50 g aktivnega oglja v prahu, 4-krat na dan. Popolno izpiranje ponavadi traja 11 dni. Trajanje izpiranja se lahko prilagodi glede na klinične ali laboratorijske parametre.

Laktoza

Zdravilo Arava vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko

zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Vpliv na določanje ravni ioniziranega kalcija

Pri merjenju ravni ioniziranega kalcija se med zdravljenjem z leflunomidom in/ali teriflunomidom (aktivnim presnovkom leflunomida) lahko pokažejo lažno znižane vrednosti, odvisno od vrste uporabljenega analizatorja za ionizirani kalcij (npr. plinski analizator krvi). Zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z leflunomidom ali teriflunomidom, podvomiti o verodostojnosti opaženih znižanih ravni ioniziranega kalcija. V primeru dvomljivih meritev je priporočljivo določiti koncentracijo kalcija v serumu, prilagojeno glede na skupni albumin.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Če se leflunomid uporabi sočasno s hepatotoksičnimi ali hematotoksičnimi zdravili ali če zdravljenju z leflunomidom sledi zdravljenje s takšnimi zdravili brez obdobja izpiranja, se lahko neželeni učinki stopnjujejo (glejte tudi smernice glede kombiniranja z drugimi zdravili, poglavje 4.4). V začetnem obdobju po zamenjavi je zato priporočljivo natančnejše spremljanje jetrnih encimov in hematoloških parametrov.

Metotreksat

V majhni (n = 30) študiji sočasne uporabe leflunomida (10 do 20 mg na dan) in metotreksata (10 do 25 mg na teden) se je pri 5 od 30 bolnikov pojavilo 2- do 3-kratno zvišanje jetrnih encimov. V vseh primerih je zvišanje izginilo, pri 2 bolnikih ob nadaljevanju uporabe obeh zdravil in pri 3 po opustitvi leflunomida. Pri drugih 5 bolnikih se je pojavilo več kot 3-kratno zvišanje. Tudi pri teh je izginilo, pri 2 ob nadaljevanju uporabe obeh zdravil in pri 3 po opustitvi leflunomida.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni bilo ugotovljenih farmakokinetičnih interakcij med

leflunomidom (10 do 20 mg na dan) in metotreksatom (10 do 25 mg na teden). Cepljenja

O učinkovitosti in varnosti cepljenj med zdravljenjem z leflunomidom ni kliničnih podatkov. Vendar cepljenje z živim oslabljenim cepivom ni priporočljivo. Pri odločanju za uporabo živega oslabljenega cepiva po koncu zdravljenja z zdravilom Arava je treba upoštevati dolg razpolovni čas leflunomida.

Varfarin in drugi kumarinski antikoagulanti

Med sočasno uporabo leflunomida in varfarina so opisani primeri podaljšanja protrombinskega časa. V klinični farmakološki študiji (glejte spodaj) so ugotovili farmakodinamično medsebojno delovanje varfarina in A771726. Zato sta med sočasno uporabo varfarina ali drugih kumarinskih antikoagulantov priporočljiva skrben nadzor in spremljanje internacionalnega normaliziranega razmerja (INR).

NSAIDs/kortikosteroidi

Če bolnik že prejema nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs – nonsteroidal anti-inflammatory drugs) in/ali kortikosteroide, jih lahko po začetku jemanja leflunomida uporablja še naprej.

Vpliv drugih zdravil na leflunomid:

Holestiramin ali aktivno oglje

Bolniki, ki dobivajo leflunomid, naj ne jemljejo holestiramina ali aktivnega oglja v prahu, ker hitro in pomembno znižata plazemsko koncentracijo A771726 (aktivnega presnovka leflunomida; glejte tudi poglavje 5). Domnevni mehanizem tega učinka je prekinitev enterohepatične recirkulacije in/ali gastrointestinalna dializa A771726.

Zaviralci in induktorji CYP450

Študije zavrtja in vitro z mikrosomi človeških jeter kažejo, da so v presnovo leflunomida vključeni 1A2, 2C19 in 3A4 citokroma P450 (CYP). Študija interakcij z leflunomidom in cimetidinom (nespecifičnim šibkim zaviralcem citokroma P450 (CYP)) in vivo ni pokazala pomembnega vpliva na izpostavljenost A771726. Po sočasni aplikaciji enega samega odmerka leflunomida osebam, ki so prejemale ponavljajoče se odmerke rifampicina (nespecifičnega induktorja citokroma P450), so se najvišje koncentracije A771726 zvišale za približno 40 %, AUC pa se ni pomembno spremenila.

Mehanizem tega učinka ni jasen.

Vpliv leflunomida na druga zdravila:

Peroralni kontraceptivi

V študiji, v kateri so zdravim prostovoljkam dajali leflunomid sočasno s trifaznimi kontracepcijskimi tabletami, ki so vsebovale 30 µg etinilestradiola, se kontracepcijsko delovanje tablet ni zmanjšalo, farmakokinetika A771726 pa je bila v predvidenem območju. Opazili so farmakokinetično interakcijo peroralnih kontraceptivov in A771726 (glejte spodaj).

Z A771726 (glavnim aktivnim presnovkom leflunomida) so opravili naslednje študije farmakokinetičnega in farmakodinamičnega medsebojnega delovanja. Ker med uporabo leflunomida v priporočenih odmerkih ni mogoče izključiti podobnih medsebojnih delovanj, je treba med zdravljenjem z leflunomidom upoštevati naslednje rezultate študij in priporočila:

Vpliv na repaglinid (substrat CYP2C8)

Po ponavljajočih se odmerkih A771726 so ugotovili povečanje povprečne Cmax repaglinida za 1,7-krat

in njegove povprečne AUC za 2,4-krat; to kaže, da A771726 in vivo zavira CYP2C8. Med uporabo zdravil, ki se presnavljajo s CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ali rosiglitazon), je izpostavljenost lahko večja, zato je bolnike, ki prejemajo takšna zdravila, priporočljivo spremljati.

Vpliv na kofein (substrat CYP1A2)

Ponavljajoči se odmerki A771726 so zmanjšali povprečno Cmax kofeina (ki je substrat CYP1A2) za 18 % in njegovo povprečno AUC za 55 %; to kaže, da A771726 in vivo morda šibko inducira CYP1A2. Zato je treba med zdravljenjem previdno uporabljati zdravila, ki se presnavljajo s CYP1A2 (npr. duloksetin, alosetron, teofilin in tizanidin), ker lahko zmanjša učinkovitost teh zdravil.

Vpliv na substrate prenašalca organskih anionov 3 (OAT3)

Po ponavljajočih se odmerkih A771726 so ugotovili povečanje povprečne Cmax cefaklorja za 1,43-krat in njegove povprečne AUC za 1,54-krat; to kaže, da A771726 in vivo zavira OAT3. Zato je med sočasno uporabo s substrati OAT3, kakršni so cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat ali zidovudin, priporočljiva previdnost.

Vpliv na substrate BCRP (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein) in/ali transportne polipeptide organskih anionov B1 in B3 (OATP1B1/B3)

Po ponavljajočih se odmerkih A771726 se je povprečna Cmax rosuvastatina povečala za 2,65-krat in njegova povprečna AUC za 2,51-krat. Vendar to povečanje izpostavljenosti rovastatinu v plazmi ni opazno vplivalo na aktivnost HMG-CoA-reduktaze. Če sta uporabljena skupaj, odmerek rosuvastatina ne sme preseči 10 mg enkrat na dan. Previdnost je potrebna tudi v primeru sočasne uporabe drugih substratov BCRP (npr. metotreksata, topotekana, sulfasalazina, daunorubicina, doksorubicina) in družine OATP, zlasti zaviralcev HMG-CoA-reduktaze (npr. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotreksata, nateglinida, repaglinida, rifampicina). Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov prekomerne izpostavljenosti zdravilom in v poštev pride zmanjšanje odmerka teh zdravil.

Vpliv na peroralne kontraceptive (0,03 mg etinilestradiola in 0,15 mg levonorgestrela)

Po ponavljajočih se odmerkih A771726 se je povprečna Cmax etinilestradiola povečala za 1,58-krat in njegova povprečna AUC0-24 za 1,54-krat; povprečna Cmax levonorgestrela se je povečala za 1,33-krat in povprečna AUC0-24 za 1,41-krat. Sicer ni pričakovati, da bi to medsebojno delovanje poslabšalo učinkovitost peroralnih kontraceptivov, razmisliti pa je treba o vrsti peroralne kontracepcije.

Vpliv na varfarin (substrat CYP2C9)

Ponavljajoči se odmerki A771726 niso vplivali na farmakokinetiko S-varfarina; to kaže, da A771726 ni ne zaviralec ne induktor CYP2C9. Toda med sočasno uporabo A771726 in varfarina se je največja vrednost internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) v primerjavi z uporabo samega varfarina zmanjšala za 25 %. Zato sta med sočasno uporabo varfarina priporočljiva skrben nadzor in spremljanje INR.

Nosečnost

Aktivni presnovek leflunomida, A771726, domnevno povzroča resne okvare ploda, če ga jemljejo nosečnice.

Zdravilo Arava je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do dve leti po prenehanju zdravljenja (glejte tudi “čakalno obdobje” spodaj), ali do 11 dni po prenehanju zdravljenja (glejte skrajšani “postopek izpiranja” spodaj).

Če se pojavi zamuda menstruacije ali obstaja kakšen drug razlog za sum, da je bolnica zanosila, mora o tem takoj obvestiti zdravnika in se z njim dogovoriti za nosečnostni test; če je nosečnostni test pozitiven, se morata zdravnik in bolnica pogovoriti o tveganjih v nosečnosti. Hitro zmanjšanje krvne koncentracije aktivnega presnovka s postopkom za izločanje zdravila (opisanim spodaj) takoj ob zamudi menstruacije morda lahko zmanjša tveganje leflunomida za plod.

V mali prospektivni študiji, ki je vključevala ženske (n = 64), ki so nenačrtovano zanosile in prejemale leflunomid v obdobju, ki ni bil daljši od treh tednov po zanositvi in je vključeval tudi obdobje postopka izločanja zdravila iz telesa, niso opazili statistično pomembnih razlik (p = 0,13) v skupnem številu večjih strukturnih defektov (5,4 %), v primerjavi z obema primerjanima skupinama (4,2 % v skupini, ki je identična glede na bolezen [n = 108] in 4,2 % v skupini zdravih nosečnic [n = 78]).

Pri ženskah, ki prejemajo leflunomid in želijo zanositi, je treba z enim od naslednjih postopkov zagotoviti, da plod ne bo izpostavljen toksični koncentraciji A771726 (ciljna koncentracija je pod 0,02 mg/l):

Čakalno obdobje

Pričakovati je mogoče, da bo plazemska koncentracija A771726 dolgo časa nad 0,02 mg/l. Znižanje koncentracije pod 0,02 mg/l je mogoče pričakovati približno 2 leti po prenehanju zdravljenja z leflunomidom.

Po 2-letnem čakalnem obdobju se prvič izmeri plazemsko koncentracijo A771726.

Potem je treba plazemsko koncentracijo A771726 znova izmeriti po intervalu vsaj 14 dni. Če je plazemska koncentracija v obeh primerih manjša od 0,02 mg/l, ni pričakovati tveganja za teratogenost.

Za dodatne informacije o testiranju vzorca se obrnite na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali njegovega lokalnega predstavnika (glejte poglavje 7).

Postopek izpiranja

Po prenehanju zdravljenja z leflunomidom:

• se v obdobju 11 dni uporabi po 8 g holestiramina 3-krat na dan,

• druga možnost je, da se v obdobju 11 dni uporabi po 50 g aktivnega oglja v prahu 4-krat na dan.

Vendar je tudi po katerem koli od obeh postopkov izpiranja treba koncentracijo preveriti z 2 ločenima testoma v presledku vsaj 14 dni, z zanositvijo pa počakati še en mesec in pol po prvem znižanju plazemske koncentracije pod 0,02 mg/l.

Ženskam v rodni dobi je treba povedati, da morajo po koncu zdravljenja upoštevati 2-letno čakalno obdobje, preden smejo zanositi. Če približno 2-letno čakalno obdobje, med katerim je treba zagotoviti zanesljivo kontracepcijo, za žensko ni primerno, je priporočljiva profilaktična izvedba izpiranja.

Tako holestiramin kot aktivno oglje v prahu lahko vplivata na absorpcijo estrogenov in progestagenov, tako da peroralni kontraceptivi med postopkom izpiranja s holestiraminom ali aktivnim ogljem v prahu ne zagotavljajo zanesljive kontracepcijske zaščite. Priporočljivo je uporabiti druge načine kontracepcije.

Dojenje

Študije na živalih so pokazale, da leflunomid ali njegovi presnovki prehajajo v mleko. Doječe ženske

zato ne smejo jemati leflunomida. Plodnost

Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost samcev in samic, o neželenih učinkih na moških reproduktivnih organih pa so poročali v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov (glejte poglavje 5.3).

V primeru neželenih učinkov, npr. omotice, je lahko prizadeta bolnikova sposobnost koncentracije in

ustreznega reagiranja. V takšnih primerih naj bolnik ne vozi in ne upravlja s stroji.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih poročajo in so povezani z leflunomidom, so: blago zvišanje krvnega tlaka, levkopenija, parestezija, glavobol, omotica, driska, navzea, bruhanje, bolezni ustne sluznice (npr. aftozni stomatitis, razjede v ustih), bolečina v trebuhu, zvečano izpadanje las, ekcem, izpuščaj (vključno z makulopapularnim izpuščajem), pruritus, suha koža, tendosinovitis, zvišan CPK, anoreksija, izguba telesne mase (ponavadi nepomembno), astenija, blage alergijske reakcije in zvišanje jetrnih parametrov (transaminaze (zlasti ALT), manj pogosto gama-GT, alkalne fosfataze, bilirubina).

Razvrstitev po pričakovani pogostnosti:

Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki: hude okužbe, vključno s sepso, ki je lahko usodna.

Tako kot druga zdravila z imunosupresivnim delovanjem lahko tudi leflunomid zveča dovzetnost za okužbe, vključno z oportunističnimi (glejte tudi poglavje 4.4). Zaradi tega se lahko zveča celotna pogostnost okužb (zlasti rinitisa, bronhitisa in pljučnice).

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Uporaba nekaterih imunosupresivnih zdravil poveča nevarnost malignomov, zlasti limfoproliferativnih

bolezni.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti: levkopenija (levkociti > 2 x 10⁹/l)

Občasni: anemija, blaga trombocitopenija (trombociti < 100 x 10⁹/l)

Redki: pancitopenija (verjetno zaradi antiproliferativnega mehanizma), levkopenija (levkociti

< 2 x 10⁹/l), eozinofilija Zelo redki: agranulocitoza

Nedavno, sočasno ali zaporedno zdravljenje s potencialno mielotoksičnimi zdravili poveča nevarnost za hematološke učinke.

Bolezni imunskega sistema

Pogosti: blage alergijske reakcije

Zelo redki: hude anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, vključno s kožnim nekrotizirajočim vaskulitisom

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti: zvišan CPK

Občasni: hipokaliemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija Redki: zvišan LDH

Neznana: hipourikemija

Psihiatrične motnje

Občasni: tesnoba

Bolezni živčevja

Pogosti: parestezija, glavobol, omotica, periferna nevtropatija

Srčne bolezni

Pogosti: blago zvišanje krvnega tlaka

Redki: izrazito zvišanje krvnega tlaka

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Redki: intersticijska bolezen pljuč (vključno z intersticijsko pljučnico), ki je lahko usodna. Neznana: pljučna hipertenzija, pljučni vozlič

Bolezni prebavil

Pogosti: kolitis, vključno z mikroskopskim kolitisom, kot je na primer limfocitni kolitis, kolagenski kolitis, driska, navzea, bruhanje, bolezni ustne sluznice (npr. aftozni stomatitis, razjede v ustih), bolečina v trebuhu

Občasni: motnje okusa Zelo redki: pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti: zvišanje jetrnih parametrov (transaminaze [zlasti ALT], manj pogosto gama-GT, alkalne fosfataze, bilirubina)

Redki: hepatitis, zlatenica/holestaza

Zelo redki: huda okvara jeter, npr. odpoved jeter in akutna jetrna nekroza, ki sta lahko usodni

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: zvečano izpadanje las, ekcem, izpuščaj (vključno z makulopapularnim izpuščajem), pruritus, suha koža

Občasni: urtikarija

Zelo redki: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem Neznana: kožni eritematozni lupus, pustularna psoriaza ali njeno poslabšanje, neželena reakcija

z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), kožna razjeda

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti: tenosinovitis

Občasni: pretrganje tetive

Bolezni sečil

Neznana: ledvična odpoved

Motnje reprodukcije in dojk

Neznana: mejno (reverzibilno) znižanje koncentracije semenčic, celotnega števila semenčic in

hitre progresivne gibljivosti

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: anoreksija, izguba telesne mase (ponavadi nepomembno), astenija

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Obstajajo poročila o kroničnem prevelikem odmerjanju pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Arava v dnevnih odmerkih, do petkrat večjih od priporočenega dnevnega odmerka, in poročila o akutnem prevelikem odmerjanju pri odraslih in otrocih. V večini poročil o primerih prevelikega odmerjanja niso poročali o neželenih učinkih. Neželeni učinki, skladni z varnostnim profilom leflunomida, so bili: bolečina v trebuhu, navzea, driska, zvišani jetrni encimi, anemija, levkopenija, srbenje in izpuščaj.

Ukrepanje

V primeru prevelikega odmerjanja ali toksičnih učinkov je treba za pospešitev izločanja uporabiti holestiramin ali oglje. Holestiramin, uporabljen peroralno v odmerku 8 g trikrat na dan 24 ur je pri treh zdravih prostovoljcih znižal plazemsko koncentracijo A771726 za približno 40 % v 24 urah in za 49 % do 65 % v 48 urah.

Dokazano je, da uporaba aktivnega oglja (prašek, pripravljen v suspenziji) peroralno ali po nazogastrični sondi (50 g na 6 ur v 24 urah) zniža plazemsko koncentracijo aktivnega presnovka A771726 za 37 % v 24 urah in za 48 % v 48 urah.

Te postopke izpiranja je mogoče ponavljati, če je klinično potrebno.

Študije s hemodializo in kontinuirano ambulantno peritonealno dializo (CAPD – chronic ambulatory peritoneal dialysis) kažejo, da A771726, primarnega presnovka leflunomida, ni mogoče odstraniti z dializo.