Ovaleap 300 i.e./0,5 ml raztopina za injiciranje

Pri odraslih ženskah

• Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov) pri ženskah, ki se niso odzvale na

  zdravljenje s klomifen citratom.

• Spodbujanje razvoja več foliklov pri ženskah, pri katerih je potrebno izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART – assisted reproductive technology), kot so in vitro oploditev (IVF), prenos gamete v jajcevod in prenos zigote v jajcevod.

• Zdravilo Ovaleap je indicirano skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje

  razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH.

  Pri odraslih moških

• Zdravilo Ovaleap je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indicirano za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

Zdravljenje s folitropinom alfa se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Odmerjanje

Klinična ocena folitropina alfa kaže, da je treba dnevne odmerke, režim uporabe in postopke nadzorovanja zdravljenja prilagoditi posamezni bolnici za optimiranje razvoja foliklov in zmanjšanje tveganja za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Folitropin alfa se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

V registracijskih preskušanjih se je režim, ki se je običajno uporabljal, začel z odmerkom od 75 do 150

i.e. FSH na dan, in se ja, če je bilo potrebno, povečeval za 37,5 ali 75 i.e. v 7- ali najbolje v 14-dnevnih intervalih, za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva.

V klinični praksi se začetni odmerek običajno prilagodi posamezni bolnici glede na njene klinične značilnosti, kot so označevalci ovarijske rezerve, starost in indeks telesne mase, ter predhodni odziv jajčnikov na stimulacijo, kadar je to primerno.

Začetni odmerek

Začetni odmerek se lahko prilagaja v korakih po (a) manj kot 75 i.e. na dan, če se na podlagi bolničinega kliničnega profila (starosti, indeksa telesne mase, ovarijske rezerve) pričakuje pretiran odziv jajčnikov glede števila foliklov, ali (b) več kot 75 do največ 150 i.e. na dan, o čemer se lahko razmisli, če se pričakuje majhen odziv jajčnikov.

Odziv bolnice je treba skrbno spremljati z merjenjem velikosti in števila foliklov z ultrazvokom in/ali

izločanja estrogena.

Prilagajanje odmerka

Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje (če je odziv jajčnikov majhen ali pretiran), je treba oceniti nadaljevanje tega ciklusa zdravljenja in ga izvesti v skladu z zdravnikovim standardnim zdravljenjem. V primeru majhnega odziva dnevni odmerek ne sme preseči 225 i.e. FSH.

Če po oceni zdravnika pride do pretiranega odziva jajčnikov, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Končno zorenje foliklov

Ko je dosežen optimalen odziv jajčnikov, se mora dati eno samo injekcijo 250 mikrogramov rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5000 i.e. do 10 000 i.e. hCG- ja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred in vitro oploditvijo ali

drugimi ART

V registracijskih preskušanjih je režim, ki se je običajno uporabljal za superovulacijo, vključeval

dajanje od 150 do 225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa.

V klinični praksi se začetni odmerek običajno prilagodi posamezni bolnici glede na njene klinične značilnosti, kot so označevalci ovarijske rezerve, starost in indeks telesne mase, ter predhodni odziv jajčnikov na stimulacijo, kadar je to primerno.

Začetni odmerek

Če se pričakuje majhen odziv jajčnikov, se lahko začetni odmerek prilagaja po korakih do največ

450 i.e. na dan. Če pa se pričakuje pretiran odziv jajčnikov, se lahko začetni odmerek zmanjša na manj kot 150 i.e.

Odziv bolnice je treba skrbno spremljati z merjenjem velikosti in števila foliklov z ultrazvokom in/ali

izločanja estrogena, dokler ni dosežen ustrezen razvoj foliklov.

Folitropin alfa se lahko daje samostojno ali v kombinaciji z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščujočega hormona (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) za preprečevanje prezgodnje luteinizacije.

Prilagajanje odmerka

Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje (če je odziv jajčnikov majhen ali pretiran), je treba oceniti nadaljevanje tega ciklusa zdravljenja in ga izvesti v skladu z zdravnikovim standardnim zdravljenjem. V primeru majhnega odziva dnevni odmerek ne sme preseči 450 i.e. FSH.

Končno zorenje foliklov

Ko je dosežen optimalen odziv jajčnikov, se injicira enasama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5000 i.e. do 10 000 i.e. hCG-ja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa, za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Ženske s hudim pomanjkanjem LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH je cilj zdravljenja s folitropinom alfa skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) spodbujanje razvoja foliklov, ki mu sledi končno dozorevanje le teh po dajanju hCG. Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Če je bolnica amenoreična in ima nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadarkoli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75 do 150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po

7-do 14-dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5000 i.e. do 10 000 i.e. hCGja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija ali drug postopek oploditve z biomedicinsko pomočjo glede na presojo zdravnika o posameznem kliničnem primeru.

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu (glejte poglavje 4.4).

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj 4 mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje. Sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebno vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni namenjen za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Ovaleap je namenjeno za subkutano uporabo. Injiciranje prve injekcije se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Sami si jih lahko dajejo samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta.

Ker je večodmerni vložek namenjen dajanju več injekcij, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi zdravila.

Vložek zdravila Ovaleap je zasnovan samo za uporabo v povezavi z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen, ki je na voljo ločeno. Za navodilo o dajanju zdravila z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen glejte poglavje 6.6.

• preobčutljivost na učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v

  poglavju 6.1

• tumorji hipotalamusa ali hipofize

• povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, ki niso povezane s policistično boleznijo jajčnikov in so

  neznanega izvora

• ginekološka krvavitev neznanega izvora

• karcinom jajčnika, maternice ali dojk

  Zdravila Ovaleap ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

• primarna odpoved jajčnikov

• malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo

• fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo

• primarna insuficienca testisov

Sledljivost

Za izboljšanje sledljivosti biološkega zdravila je treba tržno ime in številko serije uporabljenega

zdravila jasno zabeležiti v bolnikovo kartoteko.

Splošno

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene učinke in jo zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave z neplodnostjo in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in ostalega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Tako pri moških kot pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi moramo med zdravljenjem s folitropinom alfa

skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora primerno oceniti neplodnost para ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti ali v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na minimum ob upoštevanju priporočenega odmerka in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno interpretacijo kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju interpretacije tovrstnih testov.

V kliničnih študijah se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7-do 14-dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Direktna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS – Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnostjo žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS je možno opaziti naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mladost, pusto telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, velike odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu in predhodne epizode OHSS, veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov in veliko število oocitov, pridobljenih v postopkih asistirane reprodukcije (ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. Ker se lahko OHSS razvije hitro (v

24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže maksimum približno 7 do 10 dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj 2 tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, v kolikor še traja, in bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti, v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi tehnik asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali tehnike asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah

je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa moramo upoštevati, da

nosečnost sama kot tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa se ne sme uporabiti, če ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine 4 do 6 mesecev po začetku

zdravljenja.

Vsebnost benzalkonijevega klorida

Zdravilo Ovaleap vsebuje 0,02 mg benzalkonijevega klorida na 1 ml.

Vsebnost benzilalkohola

Zdravilo Ovaleap vsebuje 10,0 mg benzilalkohola na 1 ml. Benzilalkohol lahko povzroči alergijske reakcije.

Zaradi možnega kopičenja in toksičnosti (metabolična acidoza) se morajo veliki volumni uporabljati previdno in samo, če je nujno potrebno, posebno pri posameznikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic in pri nosečnicah ali med dojenjem.

Vsebnost natrija

Zdravilo Ovaleap vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularni odziv, medtem ko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize lahko poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

Nosečnost

Za uporabo zdravila Ovaleap med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V študijah na živalih niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Ovaleap ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Ovaleap je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

Zdravilo Ovaleap nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti

Zdravljenje žensk

Preglednica 1: Neželeni učinki pri ženskah

Zdravljenje moških

Preglednica 2: Neželeni učinki pri moških

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar pa obstaja možnost, da se pojavi OHSS

(glejte poglavje 4.4).