Pri odraslih ženskah

• Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov) pri ženskah, ki se niso odzvale na

  zdravljenje s klomifen citratom.

• Spodbujanje razvoja več foliklov pri ženskah, pri katerih je treba izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART- assisted reproductive technologies), kot so oploditev in vitro (IVF-in vitro fertilisation), prenos gamete v jajcevod in prenos zigote v jajcevod.

• Folitropin alfa je indiciran skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH.

  Pri odraslih moških

• Folitropin alfa je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indiciran za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

Zdravljenje s folitropinom alfa se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Bolnikom je treba dati pravilno število injekcijskih peresnikov za potek zdravljenja in jih naučiti

pravilnih tehnik injiciranja.

Odmerjanje

Klinična ocena folitropina alfa kaže, da je treba njegove dnevne odmerke, režim uporabe in postopke nadzorovanja zdravljenja prilagoditi posamezni bolnici za optimiranje razvoja foliklov in zmanjšanje tveganja za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Folitropin alfa se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

V registracijskih preskušanjih se je režim, ki se je običajno uporabljal, začel z odmerkom 75 do 150 i.e. FSH na dan, tega pa je treba po potrebi povečevati za 37,5 ali 75 i.e. v 7- ali najbolje v 14-dnevnih razmikih za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva.

V klinični praksi se začetni odmerek običajno prilagodi posamezni bolnici glede na njene klinične značilnosti, kot so označevalci ovarijske rezerve, starost in indeks telesne mase, ter predhodni odziv jajčnikov na stimulacijo, kadar je to primerno.

Začetni odmerek

Začetni odmerek se lahko prilagaja v korakih po (a) manj kot 75 i.e. na dan, če se na podlagi bolničinega kliničnega profila (starosti, indeksa telesne mase, ovarijske rezerve) pričakuje pretiran odziv jajčnikov glede števila foliklov, ali (b) več kot 75 do največ 150 i.e. na dan, o čemer se lahko razmisli, če se pričakuje majhen odziv jajčnikov.

Odziv bolnice je treba skrbno spremljati z merjenjem velikosti in števila foliklov z ultrazvokom in/ali izločanja estrogena.

Prilagajanje odmerka

Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje (če je odziv jajčnikov majhen ali pretiran), je treba oceniti nadaljevanje tega ciklusa zdravljenja in ga izvesti v skladu z zdravnikovim standardnim zdravljenjem. V primeru majhnega odziva dnevni odmerek ne sme preseči 225 i.e. FSH.

Če po oceni zdravnika pride do pretiranega odziva jajčnikov, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Končno zorenje foliklov

Ko je dosežen optimalen odziv jajčnikov, je treba dati eno samo 250 mikrogramsko injekcijo rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5000 i.e. do 10 000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred oploditvijo in vitro ali drugimi postopki asistirane reprodukcije

V registracijskih preskušanjih je režim, ki se je običajno uporabljal za superovulacijo, vključeval dajanje 150 do 225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa.

V klinični praksi se začetni odmerek običajno prilagodi posamezni bolnici glede na njene klinične značilnosti, kot so označevalci ovarijske rezerve, starost in indeks telesne mase, ter predhodni odziv jajčnikov na stimulacijo, kadar je to primerno.

Začetni odmerek

Če se pričakuje majhen odziv jajčnikov, se lahko začetni odmerek prilagaja po korakih do največ

450 i.e. na dan. Če pa se pričakuje pretiran odziv jajčnikov, se lahko začetni odmerek zmanjša na manj

kot 150 i.e.

Odziv bolnice je treba skrbno spremljati z merjenjem velikosti in števila foliklov z ultrazvokom in/ali izločanja estrogena, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj. Zdravilo Bemfola se lahko daje samostojno ali v kombinaciji z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščujočega hormona (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) za preprečevanje prezgodnje luteinizacije.

Prilagajanje odmerka

Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje (če je odziv jajčnikov majhen ali pretiran), je treba oceniti nadaljevanje tega ciklusa zdravljenja in ga izvesti v skladu z zdravnikovim standardnim zdravljenjem. V primeru majhnega odziva dnevni odmerek ne sme preseči 450 i.e. FSH.

Končno zorenje foliklov

Ko je dosežen optimalen odziv jajčnikov, se injicira ena sama 250 mikrogramska injekcija r-hCG ali 5000 i.e. do 10 000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Ženske hudim pomanjkanjem LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH, je cilj zdravljenja s folitropinom alfa skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) spodbujanje razvoja foliklov, ki mu sledi končno dozorevanje le teh po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG). Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Če je bolnica amenoreična in ima nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadar koli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75 do 150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po

7- do14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v katerem koli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama 250 mikrogramska injekcija r-hCG ali 5000 i.e. do 10 000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede

intrauterina inseminacija ali drug postopek medicinsko asistirane reprodukcije glede na presojo

zdravnika o posameznem kliničnem primeru.

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu (glejte poglavje 4.4).

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj štiri mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje; sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebnih vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejši

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso

bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih. Način uporabe

Zdravilo Bemfola se uporablja subkutano. Injekcijo je treba dajati vsak dan ob istem času.

Injiciranje prve injekcije zdravila Bemfola se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Zdravilo Bemfola si lahko sami dajejo le tisti bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo možnost posvetovati se s strokovnjakom.

Mesto injiciranja mora biti vsak dan drugo.

Ker je zdravilo Bemfola napolnjen injekcijski peresnik z enoodmernim vložkom namenjeno samo enkratnemu injiciranju, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi enoodmerne oblike zdravila.

Za navodilo o dajanju zdravila z napolnjenim injekcijskim peresnikom glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• tumorji hipotalamusa ali hipofize;

• povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, ki niso povezane s policistično boleznijo jajčnikov in so neznanega izvora;

• ginekološka krvavitev neznanega izvora;

• rak na jajčniku, maternici ali dojkah.

  Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot so npr.:

• primarna odpoved jajčnikov;

• malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo;

• fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo;

• primarna insuficienca testisov.

Sledljivost

Z namenom, da bi izboljšali sledljivost bioloških zdravil, morata biti ime in številka serije

uporabljenega zdravila jasno zabeležena.

Splošna priporočila

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene reakcije, zato ga smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in ostalega zdravstvenega osebja določen čas ter tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Pri moških in ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali porfirijo v družinski anamnezi je treba med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko povzroči, da je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora primerno oceniti neplodnost para ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebno pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti bodisi v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na najmanjši možni obseg ob upoštevanju priporočenega odmerka in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno tolmačenje kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju tolmačenja tovrstnih testov.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7- do 14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Neposredna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko pripelje do nabiranja tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake, vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mladost, pusto telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, velike odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu in predhodne epizode OHSS, veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov in veliko število oocitov, pridobljenih v postopkih asistirane reprodukcije (ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjša tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se najmanj štiri dni vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva. OHSS se lahko hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh razvije v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže vrhunec približno sedem do deset dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, če to še traja, bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti v primerjavi z naravno zanositvijo povečana. V večini večplodnih zanositev gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi postopkov asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s možnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali postopke asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti ne glede na to, ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot je osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar moramo upoštevati, da nosečnost sama in tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine štiri do šest mesecev po začetku

zdravljenja.

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko lahko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z medicinskimi produkti.

Nosečnost

Za uporabo folitropina alfa med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Folitropin alfa ni indiciran v obdobju dojenja. Plodnost

Folitropin alfa je indiciran za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

Folitropin alfa nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem sindromu hiperstimulacije jajčnikov (OHSS), ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte

poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki

(< 1/10 000).

Zdravljenje žensk

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: glavobol

Žilne bolezni

Zelo redki: trombembolizem, (tako v povezavi z in ločeno od OHSS)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečina v trebuhu, abdominalna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje,

driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti: ciste jajčnikov

Pogosti: blag do zmeren OHSS (vključno s povezanimi simptomi) Občasni: hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4) Redki: zapleti pri hudem OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja)

Zdravljenje moških

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: akne

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja)

Preiskave

Pogosti: pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar obstaja možnost, da se pojavi OHSS

(glejte poglavje 4.4).