Aloxi 250 mikrogramov raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Aloxi 250 mikrogramov
Zdravilo Aloxi je indicirano pri odraslih za:
-
preprečevanje akutne slabosti in bruhanja, povezanih z visoko emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka,
-
preprečevanje slabosti in bruhanja, povezanih z zmerno emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka.
Zdravilo Aloxi je indicirano pri pediatričnih bolnikih od starosti 1 meseca naprej za:
-
preprečevanje akutne slabosti in bruhanja, povezanih z visoko emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka in preprečevanje slabosti in bruhanja, povezanih z zmerno emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka.
Zdravilo Aloxi se sme uporabiti samo pred dajanjem kemoterapije. To zdravilo sme uporabljati samo zdravstveni delavec pod ustreznim medicinskim nadzorom.
Odmerjanje
Odrasli
Odmerek 250 mikrogramov palonosetrona dajemo kot enkratni intravenski bolus približno 30 minut pred pričetkom kemoterapije. Zdravilo Aloxi je potrebno injicirati v 30 sekundah.
Učinkovitost zdravila Aloxi pri preprečevanju slabosti in bruhanja, povzročenih z visoko emetogenimi kemoterapijami, se poveča, če pred kemoterapijo dodamo kortikosteroid.
Starejši ljudje
Odmerjanja pri starejših ni potrebno prilagoditi.
Pediatrična populacija
Otroci in mladostniki (stari od 1 meseca do 17 let):
20 mikrogramov/kg (največji skupni odmerek ne sme preseči 1500 mikrogramov) palonosetrona, danega v obliki ene 15-minutne intravenske infuzije, ki se začne približno 30 minut pred začetkom kemoterapije.
Varnost in učinkovitost zdravila Aloxi pri otrocih, mlajših od 1 meseca, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Podatkov o uporabi zdravila Aloxi za preprečevanje navzee in bruhanja pri otrocih, mlajših od 2 let, je malo.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z jetrno okvaro odmerjanja ni potrebno prilagajati.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro odmerjanja ni potrebno prilagajati. Ni podatkov za bolnike s končno ledvično okvaro na hemodializi.
Način uporabe
Za intravensko uporabo.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ker palonosetron lahko podaljša čas prehoda skozi široko črevo, je potrebno bolnike, ki so zaprti ali so imeli subakutno obstrukcijo črevesja, po dajanju palonosetrona spremljati. V povezavi z jemanjem palonosetrona 750 mikrogramov so poročali o dveh primerih s konstipacijo in zaprtjem z blatom, ki
sta potrebovala hospitalizacijo.
V vseh preskušanih odmerkih palonosetron ni induciral klinično pomembnega podaljšanja QT intervala. Pri zdravih prostovoljcih so opravili posebno temeljito študijo QT/QTc, da bi pridobili dokončne podatke, ki bi pokazali učinek palonosetrona na interval QT/QTc (glejte poglavje 5.1).
Toda, kot pri drugih 5-HT3 antagonistih je potrebna previdnost pri uporabi palonosetrona pri bolnikih, ki imajo ali pri katerih se bo verjetno razvilo podaljšanje intervala QT. To vključuje bolnike z osebno ali rodbinsko anamnezo podaljšanja QT, elektrolitskih motenj, kongestivnega popuščanja srca, bradiaritmij, prevodnih motenj in bolnike, ki jemljejo antiaritmike ali druga zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT ali elektrolitske motnje. Hipokaliemijo in hipomagneziemijo je treba korigirati pred uvedbo antagonistov 5-HT3.
Pri uporabi antagonistov serotoninskih 5-HT3 receptorjev, bodisi samih bodisi skupaj z drugimi serotoninergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI) in zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)), so poročali o serotoninskem sindromu. Priporočljivo je ustrezno opazovanje bolnikov glede simptomov, podobnih serotoninskemu sindromu.
Zdravilo Aloxi se ne sme uporabljati za preprečevanje ali zdravljenje navzee in bruhanja v dneh po kemoterapiji, razen če se ne uporabi zaradi dajanja naslednje kemoterapije.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Palonosetron večinoma metabolizira encim CYP2D6, nekaj pa tudi izoencima CYP3A4 in CYP1A2. Glede na in vitro raziskave, palonosetron v klinično pomembnih koncentracijah ne inhibira ali inducira izoencima citokrom P450.
Kemoterapevtiki
V predkliničnih študijah palonosetron ni inhibiral antitumorske aktivnosti petih preiskovanih kemoterapevtikov (cisplatina, ciklofosfamida, citarabina, doksorubicina in mitomicina C).
Metoklopramid
Klinična študija ni pokazala nobenih pomembnih farmakokinetičnih interakcij po enkratnem intravenskem odmerku palonosetrona in peroralno danem metoklopramidu (ki je CYP2D6 inhibitor) v ravnotežni koncentraciji.
Induktorji in inhibitorji CYP2D6
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala pomembnega vpliva na očistek palonosetrona pri sočasnem jemanju CYP2D6 induktorjev (deksametazona in rifampicina) ali inhibitorjev (vključno z amiodaronom, celekoksibom, klorpromazinom, cimetidinom, doksorubicinom, fluoksetinom, haloperidolom, paroksetinom, kvinidinom, ranitidinom, ritonavirjem, sertralinom ali terbinafinom).
Kortikosteroidi
Palonosetron je varen pri sočasni uporabi s kortikosteroidi.
Serotoninergična zdravila (npr. SSRI in SNRI)
Po sočasni uporabi antagonistov serotoninskih 5-HT3 receptorjev in drugih serotoninergičnih zdravil (vključno z SSRI in SNRI) so poročali o serotoninskem sindromu.
Druga zdravila
Palonosetron je varen pri sočasnem jemanju z analgetiki, antiemetiki/zdravili proti slabosti, spazmolitiki in antiholinergiki.
Nosečnost
Za palonosetron ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. O prehodu skozi placento je na voljo le omejena količina podatkov, pridobljenih v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).
Izkušenj s palonosetronom pri človeških nosečnostih ni. Zato naj se palonosetron uporablja pri nosečih ženskah le, če zdravnik meni, da je to nujno potrebno.
Dojenje
Ker ni podatkov o izločanju palonosetrona v materino mleko, je potrebno med zdravljenjem s palonosetronom dojenje prekiniti.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu palonosetrona na plodnost.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.
Ker lahko palonosetron povzroči vrtoglavico, zaspanost in utrujenost, je potrebno bolnike, ki upravljajo s stroji in voznike na te učinke opozoriti.
V kliničnih študijah pri odraslih pri odmerku 250 mikrogramov (skupaj 633 bolnikov) sta bila najpogostejša neželena učinka, ki ju je mogoče pripisati zdravilu Aloxi, glavobol (9 %) in zaprtje (5 %).
V kliničnih študijah so opažali naslednje neželene učinke, ki jih je mogoče pripisati jemanju zdravila Aloxi. Te so razvrstili kot pogoste (≥1/100 do <1/10) in občasne (≥1/1.000 do <1/100). V študijah po prihodu zdravila na trg so poročali o zelo redkih (<1/10.000) neželenih učinkih.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Vrsta organskega sistema | pogosti neželeni učinki(≥1/100 do<1/10) | občasni neželeni učinki (≥1/1.000 do <1/100) | zelo redki neželeni učinki° (<1/10.000) |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost, anafilaksija, anafilaktične/anafil aktoidne reakcije in šok | ||
| Presnovne in prehranske motnje | hiperkaliemija, presnovne motnje, hipokalciemija, hipokaliemija, anoreksija, hiperglikemija, zmanjšanje apetita | ||
| Psihiatrične motnje | anksioznost, evforija | ||
| Bolezni živčevja | glavobol vrtoglavica | zaspanost, nespečnost, parastezije, hipersomnija, periferna senzorna nevropatija | |
| Očesne bolezni | draženje oči, ambliopija | ||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | morska bolezen, zvonjenje v ušesih | ||
| Srčne bolezni | tahikardija, bradikardija, prezgodnji utripi, miokardna ishemija, sinusna tahikardija, sinusna aritmija, nadprekatni prezgodnji utripi | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija, vensko razbarvanje, razširitev ven | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kolcanje | ||
| Bolezni prebavil | zaprtje driska | dispepsija, bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, suha usta, napihnjenost | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hiperbilirubinemija | ||
| Bolezni kože in podkožja | alergični dermatitis, srbeč izpuščaj | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | ||
| Bolezni sečil | retenca urina, glikozurija | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija, zvišana telesna temperatura, utrujenost, občutek vročine, gripi podobna bolezen | reakcija na mestu injiciranja* | |
| Preiskave | zvišane transaminaze- elektrokardiogram – podaljšan QT interval |
°Iz izkušenj po prihodu zdravila na trg.
*Obsega naslednje: občutek pečenja, zatrdlino, neugodje in bolečino.
Pediatrična populacija
V pediatričnih kliničnih preskušanjih za preprečevanje navzee in bruhanja kot posledica zmerno ali visoko emetogene kemoterapije je 402 bolnikov prejelo enkratni odmerek palonosetrona (3, 10 ali 20 mcg/kg). Poročali so o naslednjih pogostih ali občasnih neželenih učinkih za palonosetron, o nobenem neželenem učinku niso poročali s pogostnostjo >1 %.
| Vrsta organskega sistema | pogosti neželeni učinki (≥1/100 do<1/10) | občasni neželeni učinki (≥1/1.000 do <1/100) |
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica, diskinezija |
| Srčne bolezni | podaljšanje intervala QT v elektrokardiogramu prevodna motnja, sinusnatahikardija | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj, dispnea, epistaksa | |
| Bolezni kože in podkožja | alergijski dermatitis, pruritus, kožna bolezen, koprivnica | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zvišana telesna temperatura, bolečina na mestu infuzije, reakcija na mestu infuzije,bolečina |
Neželene učinke so ocenjevali pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali palonosetron do 4 kemoterapevtske cikle.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja.
V kliničnih študijah pri odraslih so uporabljali odmerke do 6 mg. V skupini z najvišjim odmerkom je pogostost neželenih učinkov bila podobna pogostosti pri drugih skupinah odmerka. Učinkov odvisnih od odmerka niso opazili. V malo verjetnem primeru prevelikega odmerka zdravila Aloxi je potrebno le podporno zdravljenje. Raziskave z dializo niso bile opravljene, vendar zaradi velikega volumna porazdelitve, zdravljenje z dializo najverjetneje ni učinkovito pri prevelikem odmerku zdravila Aloxi.
Pediatrična populacija
V pediatričnih kliničnih študijah niso poročali o nobenem primeru prevelikega odmerjanja.
Farmakološke lastnosti - Aloxi 250 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotoninskih 5-HT3 receptorjev. Oznaka ATC: A04AA05.
Palonosetron je selektiven antagonist 5-HT3 receptorjev z veliko afiniteto.
V dveh randomiziranih, dvojno slepih študijah v katerih je sodelovalo 1132 bolnikov, ki so prejemali zmerno emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid
≤1500 mg/m2 in doksorubicin >25 mg/m2, so primerjali odmerka palonosetrona 250 mikrogramov in 750 mikrogramov v primerjavi z ondansetronom 32 mg (razpolovni čas 4 ure) ali dolasetronom
100 mg (razpolovni čas 7,3 ure), danih intravensko prvi dan kemoterapije, brez deksametazona. V randomizirani, dvojno slepi študiji, v kateri je sodelovalo 667 bolnikov, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin >60 mg/m2, ciklofosfamid >1500 mg/m2 in
dakarbazin, so primerjali odmerka 250 mikrogramov in 750 mikrogramov palonosetrona v primerjavi z ondansetronom 32 mg, danim prvi dan kemoterapije. 67 % bolnikov je prejemalo deksametazon profilaktično pred kemoterapijo.
Osrednje študije niso bile zasnovane tako, da ocenjujejo učinkovitost palonosetrona pri odloženem nastopu slabosti in bruhanja. Antiemetično učinkovitost so opazovali od 0-24 ur, 24-120 ur in 0- 120 ur. Rezultati študij pri zmerno in visoko emetogenih kemoterapijah so povzeti v naslednjih tabelah.
Palonosetron je bil v akutni fazi bruhanja enako učinkovit, tako pri zmerno kot visoko emetogeni kemoterapiji, kot primerjana zdravila.
Čeprav v kontroliranih kliničnih študijah niso dokazali primerjalne učinkovitosti palonosetrona v multiplih ciklusih, je 875 bolnikov, vključenih v tretje faze 3-eh preskušanj, nadaljevalo v odprti študiji varnosti in so prejemali palonosetron 750 mikrogramov še v 9 dodatnih ciklusih kemoterapije. Celotna varnost je obdržana v teku vseh ciklusov.
stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom| Aloxi250 mikrogramov(n = 189) | Ondansetron 32 miligramov(n = 185) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Popoln odgovor (brez bruhanja in dodatnega zdravljenja) 97,5 % CIb | ||||
| 0 – 24 ur | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8 %, 22,8 %] |
| 24 – 120 ur | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5 %, 30,3 %] |
| 0 – 120 ur | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4 %, 30,7 %] |
| Popolna kontrola (popoln odgovor in le blaga slabost) p- c | ||||
| 0 – 24 ur | 76,2 | 65,4 | 10,8 | NS |
| 24 – 120 ur | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0 – 120 ur | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 |
| Brez slabosti (Likertova lestvica) p-vrednostc | ||||
| 0 – 24 ur | 60,3 | 56,8 | 3,5 | NS |
| 24 – 120 ur | 51,9 | 39,5 | 12,4 | NS |
| 0 – 120 ur | 45,0 | 36,2 | 8,8 | NS |
b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne- manjvrednost zdravila Aloxi proti primerjanemu zdravilu.
c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.
stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z dolasetronom| Aloxi250 mikrogramov(n = 185) | Dolasetron 100 miligramov(n = 191) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Popoln odgovor (brez bruhanja in dodatnega zdravljenja) 97,5 % CIb | ||||
| 0 – 24 ur | 63,0 | 52.9 | 10,1 | [-1,7 %, 21,9 %] |
| 24 – 120 ur | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4 %, 27,1 %] |
| 0 – 120 ur | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3 %, 23,7 %] |
| Popolna kontrola (popoln odgovor in le blaga slabost) p- c | ||||
| 0 – 24 ur | 57,1 | 47,6 | 9,5 | NS |
| 24 – 120 ur | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0 – 120 ur | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
| Brez slabosti (Likertova lestvica) p-vrednostc | ||||
| 0 – 24 ur | 48,7 | 41,4 | 7,3 | NS |
| 24 – 120 ur | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0 – 120 ur | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne- manjvrednost zdravila Aloxi proti primerjanemu zdravilu.
c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05
stopnjo zdravljenja v študiji visoko emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom| Aloxi250 mikrogramov(n = 223) | Ondansetron 32 miligramov(n = 221) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Popoln odgovor (brez bruhanja in dodatnega zdravljenja) 97,5 % CIb | ||||
| 0 – 24 ur | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8 %, 13,1 %] |
| 24 – 120 ur | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6 %, 17,3 %] |
| 0 – 120 ur | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9 %, 18,5 %] |
| Popolna kontrola (popoln odgovor in le blaga slabost) p- c | ||||
| 0 – 24 ur | 56,5 | 51,6 | 4,9 | NS |
| 24 – 120 ur | 40,8 | 35,3 | 5,5 | NS |
| 0 – 120 ur | 37,7 | 29,0 | 8,7 | NS |
| Brez slabosti (Likertova lestvica) | ||||
| 0 – 24 ur | 53,8 | 49,3 | 4,5 | NS |
| 24 – 120 ur | 35,4 | 32,1 | 3,3 | NS |
| 0 – 120 ur | 33,6 | 32,1 | 1,5 | NS |
b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne- manjvrednost zdravila Aloxi proti primerjanemu zdravilu
c Hi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05
Učinki palonosetrona na krvni tlak, srčno frekvenco in parametre EKG, vključno z intervalom QTc, so bile primerljivi z učinki ondansetrona in dolasetrona v kliničnih študijah CINV. V nekliničnih študijah ima palonosetron sposobnost blokiranja ionskih kanalčkov, ki so vpleteni v ventrikularno depolarizacijo in repolarizacijo, in podaljšanja trajanja akcijskega potenciala.
Učinek palonosetrona na interval QTc so ocenili v dvojno slepem, randomiziranem, paralelnem, s placebom in pozitivno (moksifloksacin) kontroliranem preskušanju na odraslih moških in ženskah. Namen je bil oceniti učinke i.v. danega palonosetrona v enkratnih odmerkih po 0,25, 0,75 ali 2,25 mg na EKG pri 221 zdravih osebah. Študija ni pokazala nikakršnega učinka na trajanje intervala QT/QTc ali na kakšen drug EKG interval v odmerkih do 2,25 mg. Pokazale se niso nikakršne klinično pomembne spremembe srčne frekvence, atrioventrikularnega (AV) prevajanja in repolarizacije srca.
Pediatrična populacija
Preprečevanje s kemoterapijo povzročene navzee in bruhanja (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV):
Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enojnem odmerku 3 µg/kg in 10 µg/kg so raziskovali v prvi klinični študiji z 72 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: >28 dni do 23 mesecev
(12 bolnikov), 2 do 11 let (31 bolnikov) in 12 do 17 let (29 bolnikov), ki so prejemali zelo ali zmerno emetogeno kemoterapijo. Pri nobeni stopnji odmerka ni bilo varnostnih pomislekov. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bilo razmerje bolnikov s popolnim odgovorom (opredeljen kot brez bruhanja in dodatnega zdravila) v prvih 24 urah po uvedbi kemoterapije. Učinkovitost po dajanju palonosetrona 10 µg/kg je bila 54,1 % in učinkovitost palonosetrona 3 µg/kg je bila 37,1 %.
Učinkovitost zdravila Aloxi za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, pri pediatričnih bolnikih z rakom, so pokazali v drugem ključnem preskušanju ne-manjvrednosti, v katerem so primerjali enkratno intravensko infuzijo palonosetrona z i.v. shemo odmerjanja
ondansetrona. Vsega skupaj 493 pediatričnih bolnikov, starih od 64 dni do 16,9 let, ki so prejemali zmerno (69,2 %) ali visoko emetogeno kemoterapijo (30,8 %), so zdravili s palonosetronom 10 µg/kg (največji odmerek 0,75 mg), palonosetronom 20 µg/kg (največji odmerek 1,5 mg) ali ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg , največji celotni odmerek 32 mg) 30 minut pred začetkom emetogene kemoterapije med ciklom 1. Večina bolnikov (78,5 %) v vseh zdravljenih skupinah je prej že prejemala kemoterapijo. Emetogene kemoterapije, ki so jih uporabljali, so vključevale doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin in davnorubicin.
Adjuvantne kortikosteroide, vključno z deksametazonom, so dajali skupaj s kemoterapijo pri 55 % bolnikov. Primarni kriterij učinkovitosti je bil popoln odziv v akutni fazi prvega cikla kemoterapije, ki so ga definirali kot brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez rešilnega zdravila v prvih 24 urah po začetku kemoterapije. Učinkovitost je temeljila na prikazu ne-manjvrednosti intravenskega palonosetrona v primerjavi z intravenskim ondansetronom. Kriteriji ne-manjvrednosti so bili izpolnjeni, če je bila spodnja meja 97,5-odstotnega intervala za razliko med pogostnostjo popolnega odziva pri intravenskem palonosetronu in pri intravenskem ondansetronu večja kot -15 %. V skupinah s palonosetronom 10 µg/kg, 20 µg/kg in ondansetronom je bil delež bolnikov s CR0-24h 54,2 %, 59,4 % in 58,6 %. Ker je bil 97,5-odstotni interval zaupanja (stratifikacija prilagojena Mantel-Haenszelovemu testu) razlike v CR0-24h med palonosetronom 20 µg/kg in ondansetronom [-11,7 %, 12,4 %], je bil palonosetron v odmerku 20 µg/kg ne-manjvreden ondansetronu. Medtem ko je ta študija pokazala, da je pri pediatričnih bolnikih za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, potreben večji odmerek palonosetrona kot pri odraslih, se varnostni profil sklada z uveljavljenim profilom pri odraslih (glejte poglavje 4.8). Farmakokinetične informacije so navedene v poglavju 5.2.
Preprečevanje pooperativne navzee in bruhanja (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Opravili so dve pediatrični preskušanji. Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enojnem odmerku 1 µg/kg in 3 µg/kg so primerjali v prvi klinični študiji s 150 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: > 28 dni do 23 mesecev (7 bolnikov), 2 do 11 let (96 bolnikov) in 12 do 16 let (47 bolnikov) z elektivno operacijo. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo varnostnih pomislekov. Razmerje bolnikov brez bruhanja v 0-72 urah po operaciji je bilo podobno pri uporabi palonosetrona 1 µg/kg (88 %) in
3 µg/kg (84 %).
Drugo pediatrično preskušanje je bila multicentrična, dvojno slepa, dvojno zakrita randomizirana študija ne-manjvrednosti s paralelnimi skupinami, aktivnimi kontrolami in enkratnim odmerkom, v kateri so primerjali i.v. palonosetron (1 µg/kg, največji odmerek 0,075 mg) z i.v. ondansetronom. Sodelovalo je vsega skupaj 670 pediatričnih kirurških bolnikov, starih od 30 dni do 16,9 leta. Primarni kriterij učinkovitosti, popolni odziv (CR: brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez rešilnega zdravila) med prvimi 24 urami po operaciji je doseglo 78,2 % bolnikov v skupini s palonosetronom in 82,7 % v skupini z ondansetronom. Ob vnaprej določeni meji ne-manjvrednosti, ki je bila -10 %, je bil Mantel-Haenszlov statistični ne-manjvrednostni interval zaupanja s prilagojeno stratifikacijo za razliko v primarnem kriteriju, popolnem odgovoru (CR), [-10,5, 1,7 %], kar pomeni, da ne-manjvrednost ni bila dokazana. V nobeni od zdravljenih skupin se ni pojavilo nobeno novo skrb vzbujajoče vprašanje glede varnosti.
Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.
Absorpcija
Po intravenski aplikaciji sledi prvotnemu padcu plazemske koncentracije postopna odstranitev iz telesa s srednjim končnim eliminacijskim razpolovnim časom približno 40 ur. Srednja maksimalna plazemska koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC0 - ∞) sta običajno v območju odmerka 0,3–90 µg/kg pri zdravih osebah in osebah z rakom večinoma proporcionalna odmerku.
Po intravenskem dajanju palonosetrona v odmerku 0,25 mg vsak drugi dan je po 3 odmerkih pri 11 bolnikih z rakom mod koncentracija v plazmi od 1. do 5. dne povprečno (± SD) zrasla za 42 ± 34 %.
Po intravenskem dajanju palonosetrona 12 zdravim osebam v odmerku 0,25 mg enkrat na dan 3 dni je koncentracija palonosetrona v plazmi od 1. do 3. dne povprečno (± SD) zrasla za 110 ± 45 %.
Farmakokinetične simulacije kažejo, da je bila celotna izpostavljenost (AUC0-∞) po 0,25 mg intravenskega palonosetrona, dajanega enkrat na dan 3 zaporedne dni, podobna kot po enkratnem intravenskem odmerku 0,75 mg, čeprav je bila Cmax enkratnega odmerka 0,75 mg višja.
Porazdelitev
Palonosetron se v priporočenem odmerku v telesu v veliki meri porazdeli, z volumnom porazdelitve približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonosetrona je vezanega na plazemske proteine.
Biotransformacija
Palonosetron se iz telesa izloča po dveh poteh. Približno 40 % se ga izloči preko ledvic, 50 % pa se ga metabolizira v dva primarna metabolita, ki imata manj kot 1 % aktivnosti antagonista receptorja 5HT3 palonosetrona. Študije metabolizma in vitro so pokazale, da so v metabolizem palonosetrona vključeni CYP2D6 in v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2 izoencimi. Vendar pa klinični farmakokinetični parametri niso pomembno različni med bolj in manj učinkovitimi substancami, ki metabolizirajo CYP2D6 substrate. Palonosetron pri klinično pomembnih koncentracijah ne inhibira ali inducira citokrom P450 izoencimov.
Izločanje
Po enojnem intravenskem odmerku 10 mikrogramov/kg [14C] - palonosetrona, se 80 % odmerka v 144 urah izloči v urinu, kjer je 40 % danega odmerka palonosetrona aktivna nespremenjena substanca. Po enkratnem intravenskem bolusu danem zdravim preiskovancem je očistek palonosetrona
173 ± 29 ml/min in ledvični očistek 53 ± 29 ml/min. Zaradi nizkega očistka in visokega volumna porazdelitve je končni eliminacijski razpolovni čas v plazmi približno 40 ur. Deset odstotkov bolnikov ima srednji končni eliminacijski razpolovni čas višji od 100 ur.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Starejši ljudje
Starost ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Za starejše bolnike ni potrebno prilagajati odmerka.
Spol
Spol bolnika ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Odmerka glede na spol bolnika ni potrebno prilagajati.
Pediatrična populacija
Farmakokinetične podatke o enkratnem odmerku i.v. danega zdravila Aloxi so pridobili iz podskupine pediatričnih bolnikov z rakom (n=280), ki so prejeli 10 µg/kg ali 20 µg/kg. Ko so odmerek zvečali z 10 µg/kg na 20 µg/kg, so opazili odmerku sorazmerno zvečanje povprečne AUC. Po intravenski infuziji zdravila Aloxi v enkratnem odmerku 20 µg/kg so bile najvišje koncentracije v plazmi (CT) na koncu 15-minutne infuzije v vseh starostnih skupinah zelo variabilne, so se pa nagibale k temu, da bi bile manjše pri bolnikih, mlajših od 6 let, kot pri starejših pediatričnih bolnikih. Mediana razpolovna doba v vseh starostnih skupinah skupaj je bila 29,5 ure, v posameznih starostnih skupinah pa je bila po dajanju 20 µg/kg v mejah od okrog 20 do 30 ur.
Celotni telesni očistek (l/h/kg) pri bolnikih, starih 12 do 17 let, je bil podoben kot pri zdravih odraslih. V volumnu porazdelitve, izraženem v l/kg, ni očitnih razlik.
Preglednica 2. Farmakokinetični parametri pri pediatričnih bolnikih z rakom po intravenski infuziji zdravila Aloxi s hitrostjo 20 µg/kg v času 15 min in pri odraslih bolnikih z rakom, ki so prejeli odmerka 3 in 10 µg/kg palonosetrona v obliki intravenskega bolusa.| Pediatrični bolniki z rakoma | Odrasli bolniki z rakomb | |||||
| <2 leti | 2 do <6 let | 6 do <12 let | 12 do<17 let | 3,0µg/kg | 10 µg/kg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| AUC0-∞, h·µg/l | 69,0 | 103,5 | 98,7 | 124,5 | 35,8 | 81,8 |
| (49,5) | (40,4) | (47,7) | (19,1) | (20,9) | (23.9) | |
| t½, ure | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4(5,81) | 49,8(14,4) |
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Očistek c, l/h/kg | 0,31 | 0,23 | 0,19 | 0,16 | 0,10 | 0,13 |
| (34,7) | (51,3) | (46,8) | (27,8) | (0,04) | (0,05) | |
| Volumen porazdelitve c, d, l/kg | 6,08 | 5,29 | 6,26 | 6,20 | 7,91 | 9,56 |
| (36,5) | (57,8) | (40,0) | (29,0) | (2,53) | (4,21) | |
a FK parametri so izraženi kot geometrična sredina (CV), razen T½, ki so mediane vrednosti.
b FK parametri so izraženi kot aritmetična sredina (SD).
c Očistek in volumen porazdelitve pri pediatričnih bolnikih sta bila izračunana za skupino, združeno iz skupin z odmerkoma 10 µg /kg in 20 µg /kg, popravljeni za telesno maso. Pri odraslih sta različni ravni odmerkov navedeni v glavi stolpcev.
d Vss je naveden za pediatrične bolnike z rakom, Vz pa je naveden za odrasle bolnike z rakom.
Ledvična okvara
Blaga do zmerna ledvična okvara bistveno ne vpliva na farmakokinetične parametre palonosetrona. Huda ledvična okvara zmanjša ledvični očistek, vendar je celotni očistek pri teh bolnikih podoben zdravim preiskovancem. Pri bolnikih z ledvično insuficienco ni potrebno prilagajati odmerka. Za bolnike na hemodializi ni farmakokinetičnih podatkov.
Jetrna okvara
Jetrna okvara v primerjavi z zdravimi preiskovanci ne vpliva pomembno na celotni očistek palonosetrona. Čeprav sta končni eliminacijski razpolovni čas in povprečna sistemska izpostavljenost bila povečana pri bolnikih z hudo jetrno okvaro, odmerka ni potrebno zmanjšati.
Farmacevtski podatki - Aloxi 250 mikrogramov
manitol dinatrijev edetat natrijev citrat
citronska kislina monohidrat
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije
5 let
Po odprtju viale zdravilo takoj porabite in vso neporabljeno raztopino zavrzite.
Viala iz stekla tipa I z zamaškom iz klorobutilne silikonizirane gume in aluminijastim pokrovčkom. Na voljo je v pakiranju po 1 vialo, ki vsebuje 5 ml raztopine.