Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, drugi

betalaktamski antibiotiki, monobaktami, oznaka ATC: J01DF51 Mehanizem delovanja

Aztreonam po vezavi na penicilin-vezavne beljakovine (PBP – penicillin-binding protein) zavira sintezo peptidoglikana bakterijske celične stene ter tako povzroči lizo in odmrtje bakterijske celice. Aztreonam je na splošno stabilen na hidrolizo z encimi razreda B (metalo-betalaktamaze).

Avibaktam je nebetalaktamski zaviralec betalaktamaze, ki deluje tako, da tvori kovalentni adukt z encimom, ki je stabilen na hidrolizo. Avibaktam zavira betalaktamaze razreda A in razreda C po Amblerju in nekatere encime razreda D, vključno z betalaktamazami razširjenega spektra (ESBL – extended-spectrum β-lactamase), karbapenemazo Klebsiella pneumoniae (KPC – Klebsiella pneumoniae carbapenemase) in karbapenemazami OXA-48, ter encime AmpC. Avibaktam ne zavira encimov razreda B in ne more zavreti veliko encimov razreda D.

Odpornost

Mehanizmi bakterijske odpornosti, ki bi lahko vplivali na aztreonam/avibaktam, vključujejo encime betalaktamaze, ki so odporni proti zaviranju z avibaktamom in lahko hidrolizirajo aztreonam, mutirane ali pridobljene PBP, zmanjšanje permeabilnosti zunanje membrane za eno ali drugo učinkovino ter aktivno izločanje ene ali druge učinkovine.

Protibakterijsko delovanje v kombinaciji z drugimi protibakterijskimi učinkovinami

V študijah kombinacij zdravil in vitro z aztreonamom-avibaktamom in amikacinom, ciprofloksacinom, kolistinom, daptomicinom, gentamicinom, levofloksacinom, linezolidom, metronidazolom, tigeciklinom, tobramicinom in vankomicinom niso dokazali sinergističnega ali antagonističnega delovanja.

Mejne koncentracije testiranja občutljivosti

Merila za razlago MIK (minimalne inhibitorne koncentracije) za testiranje občutljivosti za aztreonam/avibaktam je določil Evropski odbor za preskušanje protimikrobne občutljivosti (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) in so navedena tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Dokazali so, da je protimikrobno delovanje aztreonama proti specifičnim patogenom v največji meri povezano z odstotkom časa, ko je koncentracija prostega zdravila v odmernem intervalu nad minimalno inhibitorno koncentracijo aztreonama-avibaktama (%fT > MIK aztreonama-avibaktama). Farmakokinetični/farmakodinamični indeks avibaktama je odstotek časa, ko je koncentracija prostega zdravila v odmernem intervalu nad mejno koncentracijo (%fT > CT).

Protibakterijsko delovanje proti specifičnim patogenom

Študije in vitro kažejo, da bi bili v odsotnosti pridobljenih mehanizmov odpornosti proti aztreonamu-avibaktamu občutljivi naslednji patogeni:

Aerobni gramnegativni organizmi

• Citrobacter freundii kompleks

• Citrobacter koseri

• Escherichia coli

• Enterobacter cloacae kompleks

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

• Morganella morganii

• Proteus mirabilis

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

• Stenotrophomonas maltophilia

  Študije in vitro kažejo, da naslednje vrste niso občutljive na aztreonam/avibaktam:

• Acinetobacter spp.

• aerobni grampozitivni organizmi

• anaerobni organizmi Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Emblaveo za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju okužb z aerobnimi gramnegativnimi bakterijami pri bolnikih, pri katerih so možnosti zdravljenja omejene (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Splošni uvod

Geometrične sredine (KV%) maksimalne koncentracije aztreonama in avibaktama v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax,ss) in površine pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa v 24 urah (AUC24,ss) pri bolnikih iz študije 3. faze z normalnim delovanjem ledvic (n = 127) po večkratnih

3-urnih infuzijah 1,5 g aztreonama/0,5 g avibaktama, ki so jih dajali vsakih 6 ur, so bile 54,2 mg/l (40,8) oziroma 11,0 mg/l (44,9) ter 833 mg*h/l (45,8) oziroma 161 mg*h/l (47,5). Farmakokinetični parametri aztreonama in avibaktama po enkratnem in večkratnih odmerkih kombinacije aztreonama-avibaktama so bili podobni kot pri samostojnem dajanju aztreonama oziroma avibaktama.

Porazdelitev

Vezava avibaktama oziroma aztreonama na človeške beljakovine je neodvisna od koncentracije in je majhna ter znaša približno 8 % oziroma 38 %. Volumna porazdelitve aztreonama oziroma avibaktama pri bolnikih z zapletenimi intraabdominalnimi okužbami v stanju dinamičnega ravnovesja sta bila po večkratnih odmerkih 1,5 g/0,5 g aztreonama-avibaktama vsakih 6 ur v 3-urni infuziji primerljiva in sta znašala približno 20 l oziroma 24 l.

Aztreonam prehaja skozi placento in se izloča v materino mleko.

Prodiranja aztreonama v epitelijsko tekočino v pljučih (ELF – epithelial lining fluid) niso klinično preučevali; pri intubiranih bolnikih so 2 do 8 ur po enkratnem intravenskem odmerku 2 g aztreonama poročali o povprečnem razmerju koncentracije v bronhialnih izločkih in koncentracije v serumu 21 % proti 60 %.

Avibaktam pri človeku prodira v bronhialno ELF, kjer doseže koncentracijo približno 30 % koncentracije v plazmi, časovno-koncentracijski profil v ELF in plazmi pa je podoben. Avibaktam prodre v podkožno tkivo na mestu okužb kože, pri čemer so koncentracije v tkivu približno enake koncentracijam prostega zdravila v plazmi.

Prodiranje aztreonama skozi nepoškodovano krvno-možgansko pregrado je omejeno, zato je raven aztreonama v likvorju ob odsotnosti vnetja nizka, kadar so meninge vnete, pa so koncentracije v likvorju povečane.

Biotransformacija

Aztreonam se ne presnavlja v veliki meri. Glavni presnovek je neaktiven in nastane z odprtjem betalaktamskega obroča zaradi hidrolize. Podatki o zaznani učinkovini kažejo, da se v obliki tega presnovka izloči približno 10 % odmerka. V preparatih človeških jeter (mikrosomih in hepatocitih) niso opazili presnove avibaktama. Po odmerjanju [¹⁴C]-avibaktama je bila glavna z zdravilom povezana sestavina v človeški plazmi in urinu nespremenjeni avibaktam.

Izločanje

Končni razpolovni čas (t½) aztreonama in avibaktama po intravenskem dajanju je približno 2 do 3 ure.

Aztreonam se izloča v urin z aktivno tubularno sekrecijo in glomerulno filtracijo. Približno 75 % do 80 % intravenskega ali intramuskularnega odmerka se je pojavilo v urinu. Radioaktivne sestavine v urinu so bile nespremenjeni aztreonam (približno 65 % se ga je pojavilo v 8 urah), neaktivni produkt hidrolize betalaktamskega obroča aztreonama (približno 7 %) in neznani presnovki (približno 3 %). Približno 12 % aztreonama se izloči v blato.

Avibaktam se nespremenjen izloča v urin z izločanjem skozi ledvice s hitrostjo približno 158 ml/min, kar kaže, da poleg glomerulne filtracije poteka tudi aktivna tubularna sekrecija. Odstotek nespremenjenega zdravila, ki se izloča v urin, je bil neodvisen od danega odmerka in je v stanju dinamičnega ravnovesja predstavljal od 83,8 % do 100 % odmerka avibaktama. Manj kot 0,25 % avibaktama se izloči v blato.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetiki aztreonama in avibaktama sta v preučevanem razponu odmerkov (od 1500 mg do 2000 mg aztreonama; od 375 mg do 600 mg avibaktama) približno linearni. Po večkratnih intravenskih infuzijah 1500 mg/500 mg aztreonama-avibaktama, ki so jih dajali vsakih 6 ur največ

11 dni zdravim odraslim z normalnim delovanjem ledvic, niso opazili znatnega kopičenja aztreonama ali avibaktama.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je izločanje aztreonama in avibaktama zmanjšano. Vrednost AUC avibaktama se je v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem ledvic (tu opredeljeno kot CrCl > 80 ml/min) pri preskušancih z blago okvaro ledvic (tu opredeljeno kot CrCl od 50 do

79 ml/min), zmerno okvaro ledvic (tu opredeljeno kot CrCl od 30 do 49 ml/min) in hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min, brez potrebe po dializi) povprečno povečala za 2,6-krat, 3,8-krat oziroma 7-krat, pri preskušancih s končno ledvično odpovedjo pa za 19,5-krat. Pri bolnikih z ocenjenim

CrCl ≤ 50 ml/min je potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Farmakokinetike avibaktama pri bolnikih s katerokoli stopnjo okvare jeter niso preučevali. Ker se aztreonam in avibaktam ne presnavljata v jetrih v pomembnem obsegu, ni pričakovati, da bi okvara jeter pomembno spremenila sistemski očistek ene ali druge učinkovine.

Starejši bolniki (starost ≥ 65 let)

Pri starejših bolnikih je povprečni razpolovni čas izločanja aztreonama in avibaktama podaljšan, plazemski očistek pa zmanjšan, kar je skladno s starostnim zmanjšanjem ledvičnega očistka aztreonama in avibaktama.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike aztreonama-avibaktama pri pediatričnih bolnikih niso ocenili.

Spol, rasa in telesna masa

Spol ali rasa ne vplivata pomembno na farmakokinetiko aztreonama-avibaktama. V populacijski farmakokinetični analizi aztreonama-avibaktama niso ugotovili klinično pomembnih razlik v izpostavljenostih pri odraslih bolnikih z indeksom telesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m² v primerjavi z odraslimi bolniki z ITM < 30 kg/m².

arginin

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Suh prašek

3 leta

Po rekonstituciji:

Rekonstituirano vialo je treba uporabiti v 30 minutah za pripravo infuzijske vrečke ali osnovne raztopine, s katero dovedemo ustrezen odmerek ATM-AVI za intravensko infundiranje.

Po redčenju

Infuzijske vrečke

Če intravensko raztopino pripravimo z (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali raztopino Ringerjevega laktata, sta kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo dokazani za 24 ur pri temperaturi 2 °C - 8 °C in nato do 12 ur pri največ 30 °C.

Če intravensko raztopino pripravimo s (5-odstotno) raztopino glukoze za injiciranje, sta kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo dokazani za 24 ur pri temperaturi 2 °C - 8 °C in nato do 6 ur pri največ 30 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če sta rekonstitucija in redčenje opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če zdravila ne uporabite takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik in ne smejo presegati tistih, ki so navedeni zgoraj.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

30 ml steklena viala (iz stekla tipa I), zaprta z gumijastim (klorobutilnim) zamaškom in aluminijasto zaporko s snemljivim pokrovčkom.

Zdravilo je na voljo v pakiranjih po 10 vial.

Prašek je treba rekonstituirati s sterilno vodo za injekcije, nastali koncentrat pa nato takoj razredčiti pred uporabo. Rekonstituirana raztopina je bistra, brezbarvna do rumena raztopina, ki ne vsebuje vidnih delcev.

Za pripravo raztopine in dajanje je treba uporabiti standardne aseptične tehnike. Odmerke je treba pripraviti v primerno veliki infuzijski vrečki.

Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev. Ena viala je samo za enkratno uporabo.

Skupni časovni interval med začetkom rekonstitucije in koncem priprave intravenske infuzije ne sme presegati 30 minut.

Zdravilo Emblaveo (aztreonam/avibaktam) je kombinirano zdravilo; ena viala vsebuje 1,5 g aztreonama in 0,5 g avibaktama v nespremenljivem razmerju 3 : 1.

Navodila za pripravo odmerkov za odrasle v INFUZIJSKI VREČKI:

OPOMBA: Postopek v nadaljevanju opisuje korake za pripravo raztopine za infundiranje s končno koncentracijo 1,5–40 mg/ml aztreonama in 0,50–13,3 mg/ml avibaktama. Pred začetkom teh korakov je treba opraviti vse izračune.

1. Pripravite rekonstituirano raztopino (131,2 mg/ml aztreonama in 43,7 mg/ml avibaktama):

   1. Vstavite iglo skozi zaporko viale in injicirajte 10 ml sterilne vode za injekcije.

   2. Izvlecite iglo in nežno pretresite vialo, da bo nastala bistra, brezbarvna do rumena raztopina, ki ne bo vsebovala vidnih delcev.

2. Pripravite končno raztopino za infundiranje (končna koncentracija mora biti 1,5–40 mg/ml

aztreonama in 0,50–13,3 mg/ml avibaktama):

Infuzijska vrečka: Rekonstituirano raztopino nadalje razredčite, tako da ustrezno izračunan volumen rekonstituirane raztopine prenesete v infuzijsko vrečko, ki vsebuje karkoli od naslednjega: (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injiciranje, (5-odstotno) raztopino glukoze za injiciranje ali raztopino Ringerjevega laktata.

Glejte preglednico 4 spodaj.

Preglednica 4. Priprava odmerkov zdravila Emblaveo za odrasle v INFUZIJSKI VREČKI

1. Pri infuzijskih vrečkah, ki vsebujejo (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali raztopino Ringerjevega laktata, razredčite do končne koncentracije aztreonama 1,5–40 mg/ml (končna koncentracija avibaktama 0,50–13,3 mg/ml) za stabilnost med uporabo do 24 ur pri temperaturi 2 °C - 8 °C in nato do 12 ur pri največ 30 °C.

2. Pri infuzijskih vrečkah, ki vsebujejo (5-odstotno) raztopino glukoze za injiciranje, razredčite do končne koncentracije aztreonama 1,5–40 mg/ml (končna koncentracija avibaktama 0,50–13,3 mg/ml) za stabilnost med uporabo do 24 ur pri temperaturi

2 °C - 8 °C in nato do 6 ur pri največ 30 °C.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.