Duloksetin STADA 30 mg trde gastrorezistentne kapsule

Zdravljenje velikih depresivnih motenj.

Zdravljenje bolečine diabetične periferne nevropatije. Zdravljenje generalizirane anksiozne motnje.

Zdravilo Duloksetin STADA je indicirano za zdravljenje odraslih. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

Odmerjanje

Velike depresivne motnje

Začetni in priporočeni vzdrževalni odmerek je 60 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje. V kliničnih preskušanjih so z vidika varnosti vrednotili odmerjanja prek 60 mg enkrat na dan, do največjega

odmerka 120 mg na dan. Vendar pa ni kliničnih dokazov, ki bi kazali, da lahko bolnikom, ki se na priporočeni začetni odmerek ne odzovejo, povečanje odmerka koristi.

Terapevtski odziv običajno opazimo po 2–4 tednih zdravljenja.

Po utrditvi odziva na antidepresivno zdravilo je priporočljivo nadaljevati zdravljenje še nekaj mesecev, da se izognemo ponovitvi bolezni. Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje z duloksetinom in imajo v anamnezi ponavljajoče epizode velikih depresij, se lahko razmisli o nadaljnjem dolgotrajnem zdravljenju z odmerkom od 60 do 120 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z generalizirano anksiozno motnjo je 30 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje. Pri bolnikih z nezadostnim odgovorom moramo odmerek povečati na 60 mg, kar je običajen vzdrževalni odmerek pri večini bolnikov.

Pri bolnikih s sočasnimi velikimi depresivnimi motnjami je začetni in vzdrževalni odmerek 60 mg enkrat na dan (prosimo glejte tudi priporočila za odmerjanje zgoraj).

Pokazali so, da so odmerki do 120 mg na dan učinkoviti in so jih v kliničnih preskušanjih ocenili tudi z vidika varnosti. Pri bolnikih z nezadostnim odgovorom na odmerek 60 mg se lahko razmisli o povečanju do 90 mg ali 120 mg. Povečanje odmerka mora biti osnovano na kliničnem odgovoru in prenašanju zdravila.

Po utrditvi odziva je za preprečitev ponovitve bolezni priporočeno nadaljevanje zdravljenja še nekaj mesecev.

Bolečina diabetične periferne nevropatije

Začetni in priporočeni vzdrževalni odmerek je 60 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje. V kliničnih preskušanjih so z vidika varnosti vrednotili odmerjanja prek 60 mg enkrat na dan, do največjega odmerka 120 mg na dan, ki so ga dajali razdeljenega na enake odmerke. Plazemska koncentracija duloksetina izkazuje veliko raznolikost med posamezniki (glejte poglavje 5.2). Zato lahko nekaterim bolnikom, ki se na odmerek 60 mg ne odzovejo zadostno, koristi večji odmerek.

Odziv na zdravljenje je treba ovrednotiti po 2 mesecih. Pri bolnikih, ki imajo nezadosten uvodni odziv, dodatni odziv po preteku tega obdobja ni verjeten.

Terapevtsko korist je treba redno ponovno ocenjevati (vsaj enkrat na vsake tri mesece) (glejte poglavje 5.1).

Prekinitev zdravljenja

Izogibati se je treba nenadni prekinitvi zdravljenja. Ob prenehanju zdravljenja z duloksetinom je treba odmerek zdravila v obdobju najmanj enega do dveh tednov postopoma zmanjševati, da zmanjšamo tveganje za pojav odtegnitvenih reakcij (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V primeru, da se ob zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja pojavijo nevzdržni simptomi, je treba razmisliti o ponovni uvedbi prej predpisanega odmerka.

Kasneje lahko zdravnik nadaljuje z zmanjševanjem odmerka, vendar bolj postopno.

Posebne populacije

Starejši

Samo na podlagi starosti pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno. Vendar pa je pri zdravljenju starejših potrebna previdnost, posebno pri odmerku 120 mg duloksetina na dan za zdravljenje velike depresivne motnje ali generalizirane anksiozne motnje, za kar je na voljo malo podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Duloksetina se pri bolnikih z jetrno boleznijo, ki ima za posledico okvaro jeter, ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina 30 do 80 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Duloksetina se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min; glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Duloksetina se ne sme uporabljati za zdravljenje velike depresivne motnje pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi pomislekov glede varnosti in učinkovitosti (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).

Varnost in učinkovitost duloksetina za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje pri pediatričnih bolnikih, starih od 7 do 17 let, nista bili ugotovljeni. Trenutni razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.

Varnost in učinkovitost duloksetina za zdravljenje bolečine periferne diabetične nevropatije nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Duloksetina se ne sme uporabljati sočasno z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze - MAOI (monoamine oxidase inhibitors) (glejte poglavje 4.5).

Bolezen jeter, ki ima za posledico okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).

Duloksetina se ne sme uporabljati v kombinaciji s fluvoksaminom, ciprofloksacinom ali enoksacinom (tj. močnimi zaviralci CYP1A2), saj kombinacija povzroči povišane plazemske koncentracije duloksetina (glejte poglavje 4.5).

Huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.4).

Uvedba zdravljenja z duloksetinom je kontraindicirana pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo, ki lahko bolnike izpostavi možnemu tveganju za hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.8).

Manija in epileptični napadi

Duloksetin je treba pri bolnikih z manijo v anamnezi ali z diagnozo bipolarne motnje in/ali epileptičnimi napadi uporabljati previdno.

Midriaza

V povezavi z duloksetinom so poročali o midriazi, zato je pri predpisovanju duloksetina bolnikom s povišanim intraokularnim tlakom ali s tveganjem za akutni glavkom z zaprtim zakotjem potrebna previdnost.

Krvni tlak in srčna frekvenca

Duloksetin je bil pri nekaterih bolnikih povezan s povišanjem krvnega tlaka in klinično pomembno hipertenzijo. To je lahko posledica noradrenergičnega učinka duloksetina. Pri duloksetinu so poročali o primerih hipertenzivne krize, zlasti pri bolnikih z obstoječo hipertenzijo. Zato pri bolnikih z znano hipertenzijo in/ali drugo srčno boleznijo priporočamo spremljanje krvnega tlaka, zlasti v prvem mesecu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih bi povišana srčna frekvenca ali povišanje krvnega tlaka lahko vplivala na njihovo stanje, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri uporabi duloksetina z zdravili, ki lahko poslabšajo presnovo (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki so doživeli vztrajno povišanje krvnega tlaka medtem, ko so prejemali duloksetin, je potrebno pretehtati zmanjšanje odmerka ali postopno ukinitev (glejte poglavje 4 8).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic na hemodializi (očistek kreatinina < 30 ml/min) se pojavijo povišane plazemske koncentracije duloksetina. Za bolnike s hudo okvaro ledvic glejte poglavje 4.3. Za podatke o bolnikih z blago ali zmerno okvaro delovanja ledvic glejte poglavje 4.2.

Serotoninski sindrom

Pri zdravljenju z duloksetinom se lahko pojavi potencialno življenjsko ogrožujoče stanje, še posebej pri sočasni uporabi drugih serotonergičnih zdravil (vključno s SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), zdravil, ki vplivajo na presnovo serotonina, na primer MAOI, antipsihotikov ali drugih dopaminskih antagonistov, ki lahko vplivajo na serotonergične nevrotransmiterske sisteme (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja (npr. agitacijo, halucinacije, komo), avtonomno nestabilnost (npr. tahikardijo, spremenljiv krvni tlak, zvišano telesno temperaturo), živčnomišične motnje (npr. hiperrefleksijo, motnje koordinacije) in/ali prebavne simptome (npr. navzeo, bruhanje, drisko).

Če je sočasno zdravljenje z duloksetinom in drugimi serotonergičnimi zdravili, ki lahko vplivajo na serotonergične in/ali dopaminergične nevrotransmiterske sisteme klinično upravičeno, je priporočljivo bolnika skrbno nadzirati, še posebej med uvajanjem zdravljenja in pri povečevanju odmerkov.

Šentjanževka

Ob sočasni uporabi duloksetina in zdravil rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), so lahko neželeni učinki pogostejši.

Samomor

Velike depresivne motnje in generalizirana anksiozna motnja: depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanje in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje ostaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se lahko tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja poveča.

Druga psihiatrična stanja, za katera se predpisuje duloksetin, so tudi lahko povezana z večjim tveganjem za pojav dogodkov, povezanih s samomorom. Ta stanja so lahko sočasna z veliko depresivno motnjo. Iste previdnostne ukrepe, ki jih izvajamo pri zdravljenju bolnikov z veliko depresivno motnjo, moramo torej izvajati tudi pri zdravljenju bolnikov z drugimi psihiatričnimi motnjami.

Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za samomorilne misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prenehanju zdravljenja so poročali o primerih samomorilnih misli in samomorilnega vedenja (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in njihove skrbnike) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja, misli na samomor in pojav neobičajnih vedenjskih sprememb, ter da se morajo v primeru, da pride do takšnih simptomov, nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Bolečina diabetične periferne nevropatije: med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prenehanju zdravljenja so poročali o posameznih primerih samomorilnih misli in samomorilnega vedenja. Za dejavnike tveganja za samomorilnost pri depresiji glejte zgoraj. Zdravniki naj spodbujajo bolnike, da jim kadarkoli poročajo o mislih ali občutkih, ki jim povzročajo stisko.

Krvavitev

Pri selektivnih zaviralcih ponovnega privzema serotonina (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors) in zaviralcih ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI – serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors), vključno z duloksetinom, so poročali o nenormalnih krvavitvah, kot so ekhimoze, purpure in krvavitve iz prebavil. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila proti strjevanju krvi in/ali druga zdravila, za katera je znano, da vplivajo na delovanje trombocitov (npr. nesteroidne protivnetne učinkovine (NSAID – non-steroidal anti-inflammatory drugs) ali acetilsalicilna kislina (ASA – acetylsalicylic acid)), ter pri bolnikih z znano nagnjenostjo h krvavitvam je potrebna previdnost.

Hiponatriemija

Ob dajanju duloksetina so poročali o hiponatriemiji, vključno s primeri, ko je bila serumska koncentracija natrija pod 110 mmol/l. Hiponatriemija je lahko posledica sindroma neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH – syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion). O hiponatriemiji so v večini primerov poročali pri starejših, predvsem pri tistih, ki so imeli težave z ravnovesjem telesnih tekočin ali pa je bilo pri njih prisotno bolezensko stanje, ki lahko vodi do tega. Previdnost je potrebna pri bolnikih z večjim tveganjem za hiponatriemijo, kot so starejši, bolniki s cirozo, dehidrirani bolniki ali bolniki, ki jemljejo diuretike.

Prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi zdravljenja se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi, še zlasti, če je prekinitev nenadna (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih so se neželeni učinki ob nenadni prekinitvi zdravljenja pojavili pri približno 45 % bolnikov, ki so jemali duloksetin, in pri 23 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Tveganje za pojav odtegnitvenih simptomov, opaženih pri SSRI in SNRI, je odvisno od številnih dejavnikov, med drugim od trajanja zdravljenja in predpisanega odmerka ter stopnje zmanjševanja odmerka zdravila. Najpogosteje poročane reakcije so navedene v poglavju 4.8. Navadno so ti simptomi blagi do zmerni, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko tudi zelo intenzivni. Običajno se pojavijo v prvih dneh po prekinitvi zdravljenja, vendar so o njih redko poročali tudi pri bolnikih, ki so nenamerno izpustili odmerek zdravila. Navadno so ti simptomi samoomejujoči in večinoma minejo v 2 tednih, čeprav lahko pri nekaterih posameznikih trajajo dlje (2–3 mesece ali več). Zato se svetuje, da se ob prekinjanju zdravljenja v skladu z bolnikovimi potrebami odmerek duloksetina postopoma zmanjšuje v obdobju ne manj kot 2 tednov (glejte poglavje 4.2).

Starejši

Podatkov o uporabi duloksetina v odmerku 120 mg pri starejših bolnikih z veliko depresivno motnjo in generalizirano anksiozno motnjo je malo. Pri zdravljenju starejših je torej potrebna previdnost pri maksimalnem odmerjanju (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Akatizija/psihomotorični nemir

Jemanje duloksetina so povezovali s pojavom akatizije, za katero je značilen subjektivno neprijeten ali mučen nemir in potreba po gibanju, ki ju pogosto spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Ti simptomi se najpogosteje pojavijo v prvih nekaj tednih zdravljenja. Za bolnike z omenjenimi simptomi je povečanje odmerka lahko škodljivo.

Zdravila, ki vsebujejo duloksetin

Duloksetin se pod različnimi zaščitenimi imeni uporablja za več indikacij (zdravljenje bolečine pri diabetični nevropatiji, velike depresivne motnje, generalizirane anksiozne motnje in stresne urinske inkontinence). Izogibati se moramo sočasni uporabi več kot enega od teh zdravil.

Hepatitis/povečane vrednosti jetrnih encimov

Ob zdravljenju z duloksetinom so poročali o primerih okvare jeter, vključno s povečanimi vrednosti jetrnih encimov (> 10-kratna zgornja meja normalnih vrednosti), hepatitisom in zlatenico (glejte poglavje 4.8). Do večine okvar je prišlo v prvih nekaj mesecih zdravljenja. Pretežno je šlo za hepatocelularno okvaro jeter. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo okvaro jeter, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost.

Saharoza

Zdravilo Duloksetin STADA gastrorezistentne kapsule vsebuje saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoze-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila

Uporaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let

Duloksetina se pri zdravljenju otrok in mladostnikov, mlajših od 18 let, ne sme uporabljati. V kliničnih preskušanjih med otroki in mladostniki, zdravljenimi z antidepresivi, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, so pogosteje opažali s samomorom povezana vedenja (poskusi samomora in samomorilne misli) in sovražnost (zlasti nasilnost, nasprotovalno vedenje in jezo). Če se na podlagi klinične potrebe za zdravljenje vseeno odločimo, moramo bolnika skrbno spremljati za primer pojava samomorilnih simptomov (glejte poglavje 5.1). Poleg tega so pomanjkljivi tudi podatki o dolgoročni varnosti pri otrocih in mladostnikih glede rasti, dozorevanja in kognitivnega ter vedenjskega razvoja (glejte poglavje 4.8).

Zaviralci monoaminooksidaze (MAOI): zaradi nevarnosti za serotoninski sindrom se duloksetina ne sme uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAOI) ali v 14 dneh po prenehanju zdravljenja z MAOI. Na podlagi razpolovnega časa duloksetina pa mora po prenehanju jemanja duloksetina preteči vsaj 5 dni pred začetkom jemanja MAOI (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba duloksetina s selektivnimi reverzibilnimi MAOI, kakršen je npr. moklobemid, se odsvetuje (glejte poglavje 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilen, neselektiven MAOI in ga bolniki, zdravljeni z duloksetinom, ne smejo prejemati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP1A2: ker je CYP1A2 vpleten v presnovo duloksetina, je verjetno, da bo sočasna uporaba duloksetina z močnimi zaviralci CYP1A2 povzročila višje koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (100 mg enkrat na dan), močan zaviralec CYP1A2, je znižal navidezni plazemski očistek duloksetina za približno 77 % in povečal AUC0-t za 6-krat. Zato se duloksetina ne sme dajati skupaj z močnimi zaviralci CYP1A2, denimo s fluvoksaminom (glejte poglavje 4.3).

Zdravila, ki delujejo na osrednje živčevje: tveganja uporabe duloksetina v kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, niso sistematično ovrednotili, razen v primerih, opisanih v tem poglavju. Zato je pri jemanju duloksetina v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali

snovmi, vključno z alkoholom in pomirjevali (denimo benzodiazepini, morfinomimetiki, antipsihotiki, fenobarbital, sedativni antihistaminiki), potrebna previdnost.

Serotonergična zdravila: pri bolnikih, ki so SSRI/SNRI uporabljali sočasno s serotonergičnimi zdravili, so v redkih primerih poročali o serotoninskem sindromu. Če se duloksetin uporablja sočasno s serotonergičnimi zdravili, kot so SSRI, SNRI, s tricikličnimi antidepresivi, denimo klomipraminom ali amitriptilinom, z MAOI, denimo moklobemidom ali linezolidom, s šentjanževko (Hypericum perforatum), triptani, tramadolom, petidinom in triptofanom, se priporoča previdnost (glejte poglavje 4.4).

Učinek duloksetina na druga zdravila

Zdravila, ki jih presnavlja CYP1A2: sočasno dajanje duloksetina (60 mg dvakrat na dan) ni pomembno vplivalo na farmakokinetiko teofilina, substrata CYP1A2.

Zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6: duloksetin je zmeren zaviralec CYP2D6. Pri dajanju duloksetina v odmerku 60 mg dvakrat na dan z enkratnim odmerkom dezipramina, substrata CYP2D6, je AUC dezipramina narasel 3-kratno. Sočasno dajanje duloksetina (40 mg dvakrat na dan) poveča AUC tolterodina (2 mg dvakrat na dan) v stanju dinamičnega ravnovesja za 71 %, ne vpliva pa na farmakokinetiko njegovega aktivnega 5-hidroksi presnovka, zato ne priporočamo prilagajanja odmerjanja. Če se duloksetin daje sočasno z zdravili, ki jih presnavlja predvsem CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi (TCAs – tricyclic antidepressants), kot so nortriptilin, amitriptilin in imipramin) in zlasti če imajo ozek terapevtski indeks (kot na primer flekainid, propafenon in metoprolol), se svetuje previdnost.

Peroralni kontraceptivi in druge steroidne učinkovine: rezultati študij in vitro kažejo, da duloksetin ne inducira katalitske aktivnosti CYP3A. Specifične študije in vivo medsebojnega delovanja zdravil niso bile opravljene.

Antikoagulanti in antitrombotična zdravila: zaradi možnega povečanega tveganja za krvavitev, ki ga lahko pripišemo farmakodinamični interakciji, je potrebna previdnost pri kombinaciji duloksetina s peroralnimi antikoagulanti ali antitrombotičnimi zdravili. Pri sočasnem dajanju duloksetina pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom, so poročali o povečanih vrednosti INR. Pri zdravih prostovoljcih, v okviru klinične farmakološke študije, pa sočasno dajanje duloksetina v kombinaciji z varfarinom v stanju dinamičnega ravnovesja ni povzročilo klinično pomembne spremembe vrednosti INR glede na osnovno vrednost kot tudi ne spremembe v farmakokinetiki R- ali S-varfarina.

Učinki drugih zdravil na duloksetin

Antacidi in antagonisti H2^{: sočasno dajanje duloksetina z antacidi, ki vsebujejo aluminij in magnezij,}ali duloksetina s famotidinom ni imelo pomembnega učinka na hitrost ali obseg absorpcije duloksetina po dajanju peroralnega odmerka 40 mg.

Induktorji CYP1A2: analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da imajo kadilci v primerjavi z nekadilci skoraj za 50 % nižje plazemske koncentracije duloksetina.

Nosečnost

Ustreznih podatkov o uporabi duloksetina pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri nižjih ravneh sistemske izpostavljenosti (AUC) duloksetinu kot je največja klinična izpostavljenost (glejte poglavje 5.3).

Možno tveganje za človeka ni znano.

Epidemiološki podatki kažejo, da uporaba SSRI v nosečnosti, še posebej v pozni nosečnosti, lahko poveča tveganje za trdovratno pljučno hipertenzijo pri novorojenčkih (PPHN – persistent pulmonary hypertension in the newborn). Čeprav nobena študija ni preiskovala povezanosti med PPHN in SNRI, tveganja ob jemanju duloksetina ni mogoče izključiti, saj je potrebno upoštevati, da gre za podoben način delovanja (zaviranje ponovnega privzema serotonina).

Pri novorojenčku se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi, če mati pred porodom uporablja duloksetin. Odtegnitveni simptomi, ki so jih opazili pri duloksetinu, lahko vključujejo hipotonijo, tremor, živčnost, probleme s hranjenjem, probleme z dihanjem in epileptične napade. Do večine primerov je prišlo ob rojstvu ali v nekaj dneh po tem.

Duloksetin naj se v nosečnosti uporablja le, če možna korist upravičuje možno tveganje za plod. Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če med zdravljenjem zanosijo ali načrtujejo nosečnost.

Dojenje

Na osnovi študije 6 doječih bolnic, ki niso dojile svojih otrok, se duloksetin zelo slabo izloča v materino mleko. Ocenjen dnevni odmerek pri dojenčku na osnovi mg/kg je približno 0,14 % vrednosti odmerka pri materi (glejte poglavje 5.2). Ker varnost uporabe duloksetina pri dojenčkih ni znana, se uporaba duloksetina med dojenjem odsvetuje.

Plodnost

Duloksetin ni vplival na plodnost pri moških, pri ženskah pa so bili učinki opaženi le pri odmerkih, ki so povzročili toksičnost za mater.

Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Duloksetin je lahko povezan s sedacijo in omotico. Bolnikom je treba naročiti, da se naj izogibajo potencialno nevarnim nalogam, kot je vožnja ali upravljanje s stroji, če izkusijo sedacijo ali omotico.

1. Povzetek varnostnega profila:

   Neželeni učinki, o katerih so pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, najpogosteje poročali, so bili navzea, glavobol, suha usta, zaspanost in omotica. Vendar pa je bila večina pogostih neželenih učinkov blagih do zmernih, običajno so se pojavili kmalu po uvedbi zdravljenja, večina jih je izzvenela že med nadaljevanjem zdravljenja.

2. V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

   Preglednica 1 prikazuje neželene učinke, ki so jih opažali v spontanih poročanjih in v s placebom primerjanih kliničnih preskušanjih (skupno 9.454 bolnikov, 5.703 jih je dobilo duloksetin, 3.751 jih je dobilo placebo) za zdravljenje depresije, generalizirane anksiozne motnje in bolečine diabetične nevropatije.

   Preglednica 1: Neželeni učinki

   Ocene pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

   V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

   Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki
   Infekcijske in parazitske bolezni

   Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki
   		laringitis
   Bolezni imunskega sistema
   			anafilaktična reakcijapreobčutljivost
   Bolezni endokrinega sistema
   			hipotiroidizem
   Presnovne in prehranske motnje
   	zmanjšan apetit	hiperglikemija (o njej so poročali zlasti pri diabetičnih bolnikih)	dehidracija hiponatriemijasindrom neustreznega izločanjaantidiuretičnega hormona (SIADH)6
   Psihiatrične motnje
   	nespečnost agitacija zmanjšanje libida anksioznost nenormalen orgazemnenavadne sanje	razmišljanje o samomoru5,7 motnje spanjabruksizem dezorientacija apatija	samomorilno obnašanje5,7 manijahalucinacije agresija in jeza4
   Bolezni živčevja
   glavobol zaspanost	omotica letargija tremor parestezija	mioklonus akatizija7 živčnostmotnje pozornosti disgevzija diskinezijasindrom nemirnih nog slaba kvaliteta spanja	serotoninski sindrom6 konvulzije1 psihomotorični nemir6 ekstrapiramidni simptomi6
   Očesne bolezni
   	zamegljen vid	midriaza okvara vida	glavkom
   Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
   	tinitus 1	vrtoglavicaušesna bolečina
   Srčne bolezni
   	palpitacije	tahikardija supraventrikularna aritmija,zlasti atrijska fibrilacija
   Žilne bolezni
   	zvišan krvni tlak3rdečica	sinkopa2 hipertenzija3,7ortostatska hipotenzija2 hladni periferni deli	hipertenzivna kriza3,6
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
   	zehanje	stisnjeno grloepistaksa
   Bolezni prebavil
   navzeasuha usta	zaprtjedriska	gastrointestinalna krvavitev7gastroenteritis	stomatitishematohezija

   Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki
   	bolečina v trebuhu bruhanje dispepsijanapenjanje	spahovanje gastritis disfagija	slab zadah
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
   		hepatitis3zvišani jetrni encimi (ALT, AST, alkalna fosfataza)akutna okvara jeter	odpoved jeter 6zlatenica 6
   Bolezni kože in podkožja
   	povečano znojenje izpuščaj	nočno znojenje urtikarijakontaktni dermatitis hladen znoj fotosenzitivnostne reakcijepovečano nagnjenje k modricam	Stevens-Johnsonov sindrom6 angionevrotični edem6	kožni vaskulitis
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
   	mišično-skeletna bolečinamišični krč	napetost mišic trzanje mišic	trizem
   Bolezni sečil
   	disurija polakisurija	zastajanje urina odlašanje uriniranja nokturijapoliurijaslabši curek urina	nenormalen vonj urina
   Motnje reprodukcije in dojk
   	erektilna disfunkcija motnje ejakulacije zapoznela ejakulacija	ginekološka krvavitev motnje menstruacije spolna disfunkcija bolečina v testisih	menopavzalni simptomi galaktoreja hiperprolaktinemija
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
   	padci 8utrujenost	bolečina v prsnem košu7 neobičajno počutje občutek mrazažeja mrzlicasplošno slabo počutje občutek vročinetežave pri hoji
   Preiskave
   	zmanjšanje telesne mase	povečanje telesne mase zvišana vrednost krvne kreatinin-fosfokinazezvišana vrednost krvnega kalija	zvišana vrednost krvnega holesterola

   1 O primerih konvulzij in o primerih tinitusa so poročali tudi po prekinitvi zdravljenja.

   2 O primerih ortostatske hipotenzije in sinkope so poročali zlasti ob začetku zdravljenja.

   3 Glejte poglavje 4.4.

   4 O primerih agresije in jeze so poročali zlasti ob začetku zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja.

   5 Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prekinitvi zdravljenja so poročali o primerih razmišljanja o samomoru in samomorilnem obnašanju (glejte poglavje 4.4).

   6 Ocenjena pogostnost pojava neželenih učinkov po prihodu zdravila na trg; teh učinkov v s placebom primerjanih kliničnih študijah niso opazili.

   7 Ni statistično značilno različno od placeba.

   8 Padci so bili bolj pogosti pri starejših (≥ 65 let).

3. Opis izbranih neželenih učinkov

   Prekinitev zdravljenja z duloksetinom (še zlasti, če je nenadna) pogosto povzroči odtegnitvene simptome. Reakcije, o katerih najpogosteje poročajo so omotica, senzorične motnje (vključno s parestezijo ali občutki, podobnimi električnemu šoku, predvsem v glavi), motnje spanja (vključno z nespečnostjo in intenzivnimi sanjami), utrujenost, zaspanost, agitacija ali tesnobnost, navzea in/ali bruhanje, tremor, glavobol, mialgija, razdražljivost, driska, hiperhidroza in vrtoglavica.

   Navadno so pri SSRI in SNRI ti dogodki blagi do zmerni in samoomejujoči, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko hudi in/ali trajajo dlje. Ko zdravljenje z duloksetinom ni več potrebno, je priporočena postopna prekinitev zdravljenja z zmanjševanjem odmerka zdravila (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

   V 12 tednov trajajoči akutni fazi treh kliničnih preskušanj duloksetina pri bolnikih z bolečino diabetične nevropatije so pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, opažali majhna, a statistično značilna povišanja koncentracij glukoze v krvi na tešče. Vrednost HbA1c je bila stabilna, tako pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V podaljšani fazi teh študij, ki je trajala do 52 tednov, se je vrednost HbA1c zvišala tako v skupini z duloksetinom kot v skupini bolnikov, ki so prejemali rutinsko oskrbo, vendar je bilo povprečno zvišanje v skupini, zdravljeni z duloksetinom, večje za 0,3 %. Pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, so se tudi vrednosti glukoze v krvi na tešče in vrednosti celokupnega holesterola malo zvišale, medtem, ko so bile vrednosti teh laboratorijskih testov v skupini bolnikov z rutinsko oskrbo rahlo nižje.

   QT interval, korigiran s srčno frekvenco, se pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, ni razlikoval od vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri meritvah QT, PR, QRS ali QTcB niso opažali klinično pomembnih razlik med bolniki, zdravljenimi z duloksetinom, in bolniki, ki so prejemali placebo.

4. Pediatrična populacija

V kliničnih preskušanjih se je z duloksetinom zdravilo 509 pediatričnih bolnikov z veliko depresivno motnjo, starih od 7 do 17 let, in 241 pediatričnih bolnikov z generalizirano anksiozno motnjo, starih od 7 do 17 let. V splošnem so bili neželeni učinki duloksetina pri otrocih in mladostnikih podobni tistim pri odraslih.

Skupno 467 pediatričnih bolnikov, ki so bili v kliničnih preskušanjih na začetku naključno razporejeni na zdravljenje z duloksetinom, je v 10 tednih izgubilo 0,1 kg telesne mase (srednja vrednost), v primerjavi s povprečnim porastom 0,9 kg pri 353 bolnikih, ki so prejemali placebo. V štiri- do šestmesečnem podaljšanem obdobju se je pri teh bolnikih telesna masa v povprečju povrnila na pričakovani percentil osnovnega stanja, ki je bil določen na osnovi podatkov vrstnikov enake starosti in spola.

V študijah, ki so trajale do 9 mesecev, so pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, opazili skupno povprečno zmanjšanje za 1 % višinskega percentila (zmanjšanje za 2 % pri otrocih (7–11 let) in povečanje za 0,3 % pri mladostnikih (12–17 let)) (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili, z odmerki duloksetina 5.400 mg. Bilo je nekaj smrtnih primerov, zlasti ob mešanih prevelikih odmerjanjih, vendar tudi ob duloksetinu samemu v odmerku približno 1.000 mg. Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja (duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili) so vključevali zaspanost, komo, serotoninski sindrom, epileptične napade, bruhanje in tahikardijo.

Specifičnega antidota za duloksetin ne poznamo, vendar v primeru pojava serotoninskega sindroma lahko pretehtamo možnost uvedbe specifičnega zdravljenja (s ciproheptadinom in/ali nadzorom temperature). Vzpostaviti je treba prehodno dihalno pot. Priporočamo spremljanje znakov delovanja srca in vitalnih znakov, skupaj z ustreznimi simptomatskimi in podpornimi ukrepi. Izpiranje želodca je lahko indicirano, če ga opravimo kmalu po zaužitju ali pri simptomatskih bolnikih. Za omejevanje absorpcije je lahko učinkovito aktivno oglje. Duloksetin ima velik volumen porazdelitve, zato ni verjetno, da bi bile prisilna diureza, hemoperfuzija in izmenjevalna perfuzija koristne.