Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci encimov, Oznaka ATC: L02BG03

Anastrozol je močan in zelo selektiven nesteroidni zaviralec aromataze. Pri ženskah po menopavzi nastaja estradiol predvsem s pretvarjanjem androstendiona v estron preko aromataznega encimskega kompleksa, ki se nahaja v perifernih tkivih. Estron se nato pretvori v estradiol.

Pokazalo se je, da ima zmanjšanje koncentracij estradiola v obtoku ugoden učinek pri ženskah z rakom na dojki. Pri ženskah po menopavzi je anastrozol v odmerku 1 mg na dan zmanjšal koncentracijo estradiola za več kot 80 %.

Anastrozol nima nikakršnega progestagenega, androgenega ali estrogenega učinka.

Redni dnevni odmerki anastrozola do 10 mg niso imeli nikakršnega vpliva na izločanje kortizola ali aldosterona, kar so pokazale meritve pred in po standardnem stimulativnem testu z ACTH. Zato dodatno dajanje kortikoidov med zdravljenjem z njim ni potrebno.

Tako kot pri vseh odločitvah, ki se nanašajo na zdravljenje, morajo bolnice z rakom dojke skupaj s svojim zdravnikom pretehtati relativno razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja.

Študija uporabe anastrozola z difosfonatom rizedronatom (SABRE)

Mineralna kostna gostota (ang. Bone Mineral Density - BMD)

V študiji III/IV faze SABRE pri 234 ženskah po menopavzi z rakom dojke s pozitivnimi estrogenskimi receptorji v zgodnji fazi, ki so bile vključene v zdravljenje z anastrozolom 1 mg/dan, so bile razporejene v skupine z majhnim, srednjim in velikim tveganjem, glede na obstoječe tveganje za zlom zaradi krhkosti kosti. Primarni parameter učinkovitosti je bila analiza kostne gostote v ledvenem delu hrbtenici s slikanjem DEXA. Vse bolnice so prejemale vitamin D in kalcij. Bolnice v skupini z majhnim tveganjem so dobivale samo anastrozol (n = 42), bolnice v skupini z zmernim tveganjem so bile randomizirane v skupini, ki sta prejemali anastrozol in risedronat 35 mg enkrat na teden (n = 77) ali anastrozol in placebo (n = 77), bolnice v

skupini z velikim tveganjem pa so dobivale anastrozol in risedronat 35 mg enkrat na teden (n = 38). Primarna končna točka je bila sprememba kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščem.

Glavna analiza po 12 mesecih je pokazala, da se bolnicam z zmernim do velikim tveganjem za zlome zaradi krhkosti kostna gostota (ocenjena z mineralno kostno gostoto v ledvenem delu hrbtenice s slikanjem DEXA) ni zmanjšala, če so bile zdravljenje z anastrozolom 1 mg/dan v kombinaciji z risedronatom 35 mg enkrat na teden. Poleg tega je bilo v skupini z majhnim tveganjem, ki je dobivala samo anastrozol 1 mg/dan, opazno zmanjšanje mineralne kostne gostote, ki pa ni bilo statistično značilno. Ti izsledki so se odrazili na sekundarni spremenljivki učinkovitosti; spremembi celotne mineralne kostne gostote v kolku po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščem.

Študija dokazuje, da je treba pri ženskah po menopavzi, ki imajo zaradi raka dojke v zgodnji fazi predvideno zdravljenje z anastrozolom, razmisliti o uporabi bisfosfonatov za obvladovanje morebitnega zmanjšanja mineralne kostne gostote.

Lipidi

Zdravljenje s kombinacijo anastrozola in risedronata je imelo v študiji SABRE nevtralen učinek na lipide v plazmi.

Pediatrični bolniki

Anastrozol ni indiciran za uporabo pri otrocih. V proučevanih pediatričnih populacijah njegova učinkovitost ni bila ugotovljena (glejte spodaj). Število zdravljenih otrok je bilo premajhno, da bi omogočalo zanesljivo sklepanje o varnosti. Podatkov o morebitnih dolgoročnih učinkih zdravljenja z anastrozolom pri otrocih ni (glejte tudi poglavje 5.3).

Nizka rast zaradi pomanjkanja rastnega hormona

V randomizirani, dvojno slepi, multicentrični študiji so ocenili 52 dečkov v puberteti (starih od vključno 11 do vključno 16 let) s pomanjkanjem rastnega hormona, ki so od 12 do 36 mesecev prejemali anastrozol 1 mg/dan ali placebo v kombinaciji z rastnim hormonom. Samo 14 preiskovancev, ki so dobivali anastrozol, je dokončalo 36 mesecev študije.

Po 3 letih se je izkazalo, da anastrozol statistično značilno upočasni dozorevanje kosti pri dečkih v puberteti, zdravljenih z rastnim hormonom. V primerjavi s placebom niso ugotovili nobene statistično značilne razlike pri z rastjo povezanih sledečih parametrih: predvideni odrasli višini, višini, standardnih odklonih višine (Z- vrednosti) in hitrosti rasti. Končni podatki o višini niso bili na voljo. Število zdravljenih otrok je bilo sicer premajhno za zanesljive sklepe o varnosti, vendar so v kraku z anastrozolom v primerjavi s placebom opazili večji delež zlomov in trend k zmanjšani mineralni kostni gostoti.

Testotoksikoza

V odprti, neprimerjalni, multicentrični študiji so ocenili 14 bolnikov moškega spola (starih od 2 do 9 let) z družinsko, na moške omejeno prezgodnjo puberteto (znano tudi kot testotoksikoza), zdravljenih s kombinacijo anastrozola in bikalutamida. Primarni cilj je bila ocena učinkovitosti in varnosti te kombinirane sheme v 12-mesečnem obdobju. Dvanajstmesečno kombinirano zdravljenje je dokončalo 13 od 14 vključenih bolnikov (enega bolnika niso uspeli spremljati). Po 12 mesecih zdravljenja ni bilo nobene statistično značilne razlike v hitrosti rasti glede na hitrost rasti v 6 mesecih pred vstopom v študijo.

Študija ginekomastije

Preskušanje 0006 je bilo randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija pri 82 dečkih v puberteti (starih od 11 do vključno 18 let), ki so imeli ginekomastijo več kot 12 mesecev in so bili do 6 mesecev zdravljeni z anastrozolom 1 mg/dan ali placebom vsak dan. Med skupino, zdravljeno z 1 mg anastrozola, in skupino, ki je dobivala placebo, niso ugotovili značilne razlike v številu bolnikov, ki se jim je po 6 mesecih zdravljenja volumen dojk zmanjšal za 50 % ali več.

Preskušanje 0001 je bilo odprta farmakokinetična študija večkratnega odmerjanja anastrozola 1 mg/dan pri 36 dečkih v puberteti z manj kot 12 mesecev trajajočo ginekomastijo. Sekundarni cilji so bili ocena deleža

bolnikov z zmanjšanjem izračunanega volumna obeh dojk skupaj za vsaj 50 % v primerjavi z izhodiščem od

1. dne in po 6 mesecih študije, prenašanje zdravila in varnost.

V tej študiji je bila izbrana farmakodinamična podpopulacija 25 dečkov za proučitev morebitnih koristi anastrozola. Zmanjšanje celotnega volumna dojk za 50 % ali več je bilo po 6 mesecih ugotovljeno pri 55,6 % (meritev z ultrazvokom) oz. 77,8 % (meritev s kaliperjem) dečkov (le opazovalni podatki, statistična analiza teh podatkov ni bila narejena).

Študija McCune-Albrightovega sindroma (MAS)

Preskušanje 0046 je bilo mednarodno, multicentrično, odprto eksplorativno preskušanje anastrozola pri 28 deklicah (starih od 2 do ≤ 10 let) z McCune-Albrightovim sindromom (MAS). Primarni cilj je bila ocena varnosti in učinkovitosti anastrozola v odmerku 1 mg/dan pri bolnicah z MAS. Učinkovitost raziskovanega zdravljenja je temeljila na deležu bolnic, ki so izpolnile opredeljena merila, povezana s krvavitvami iz nožnice, kostno starostjo in hitrostjo rasti.

Med zdravljenjem niso opazili statistično značilne razlike v pogostnosti dni krvavitev iz nožnice. Ugotovili niso nobenih klinično pomembnih razlik v razvrstitvi po Tannerju, povprečnem volumnu jajčnikov in povprečnem volumnu maternice. Opazili niso nobene statistično značilne spremembe v hitrosti povečanja kostne starosti med zdravljenjem v primerjavi z izhodiščno hitrostjo. Hitrost rasti (v cm/leto) se je značilno zmanjšala (p < 0,05) od predzdravljenja preko meseca 0 do 12. meseca ter od predzdravljenja do drugih 6 mesecev (od 7. do 12. meseca). Med bolnicami, ki so imele že v izhodišču krvavitev iz nožnice, se je pri

28 % bolnic pogostnost dni krvavitve med zdravljenjem zmanjšala za ≥ 50 %; pri 40 % so krvavitve izginile v 6 mesecih zdravljenja in pri 12 % v 12 mesecih zdravljenja.

Celotna ocena neželenih učinkov pri otrocih, mlajših od 18 let, ni odkrila nobenih težav z varnostjo ali prenašanjem.

Absorbcija anastrozola, zdravilne učinkovine v zdravilu Anastrozol Arrow, je hitra. Do največjih koncentracij v plazmi običajno pride v dveh urah po zaužitju odmerka, če se zdravilo daje na tešče.

Anastrozol se izloča počasi, pri čemer znaša razpolovni čas izločanja iz plazme od 40 do 50 ur. Hrana nekoliko upočasni hitrost absorbcije, vendar ne vpliva na obseg absorbcije. Med zdravljenjem s tabletami zdravila Anastrozol Arrow enkrat na dan ni pričakovati, da bi majhna sprememba v hitrosti absorbcije imela klinično pomembnen vpliv na plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja.

Po sedmih dnevnih odmerkih doseže koncentracija anastrozola v plazmi približno 90 % - 95 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja.

Ni dokazov, da bi bili farmakokinetični parametri anastrozola odvisni od časa ali velikosti odmerkov. Pri ženskah po menopavzi starost ne vpliva na farmakokinetiko anastrozola.

Pri dečkih s pubertetno ginekomastijo se je anastrozol hitro absorbiral, široko porazdelil in počasi odstranil z razpolovnim časom približno 2 dneva. Pri deklicah je bil očistek anastrozola manjši, izpostavljenost pa večja kot pri dečkih. Anastrozol se je pri deklicah obsežno porazdelil in počasi odstranil z ocenjenim razpolovnim časom približno 0,8 dneva.

Na beljakovine v plazmi se veže 40 % anastrozola.

Anastrozol se pri ženskah po menopavzi obsežno presnavlja, pri čemer se v 72 urah po jemanju v nespremenjeni obliki z urinom izloči manj kot 10 % odmerka. Anastrozol se presnavlja z N-dealkiliranjem, s hidroksilacijo in glukuronidacijo. Presnovki se v glavnem izločajo z urinom.

Triazol, najpomembnejši presnovek v plazmi in urinu, ne zavira encima aromataze.

Navidezni peroralni očistek anastrozola je bil pri prostovoljcih s stabilno jetrno cirozo ali ledvično odpovedjo v enakem območju kot je bil opažen pri zdravih prostovoljcih.