Bortezomib Ever Pharma 2,5 mg/ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bortezomib 2,5 mg/ml
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je indicirano za zdravljenje napredujočega diseminiranega plazmocitoma v monoterapiji ali v kombinaciji s pegiliranim liposomskim doksorubicinom ali z deksametazonom pri odraslih bolnikih, ki so prejeli najmanj eno predhodno vrsto zdravljenja in so jim že presadili krvotvorne matične celice ali presaditev krvotvornih matičnih celic pri njih ni mogoča.
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je v kombinaciji z melfalanom in prednizonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in pri katerih pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic kemoterapija v velikih odmerkih ni primerna.
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je v kombinaciji z deksametazonom ali deksametazonom in talidomidom indicirano za indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in pri katerih je pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic mogoča kemoterapija v velikih odmerkih.
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z limfomom plaščnih celic, ki še niso prejemali zdravljenja in pri katerih presaditev krvotvornih matičnih celic ni mogoča.
Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem onkoloških bolnikov. Zdravilo Bortezomib EVER Pharma pa lahko aplicira tudi zdravstveno osebje, ki ima izkušnje z zdravljenjem s kemoterapevtskimi učinkovinami. Zdravilo Bortezomib EVER Pharma mora pripraviti zdravstveno osebje (glejte poglavje 6.6).
Odmerjanje pri zdravljenju napredujočega diseminiranega plazmocitoma (bolniki, ki so pred tem že prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja)
Monoterapija
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma se daje ali v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden, dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21-dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Priporoča se, da bolniki po potrjenem popolnem odgovoru prejmejo še 2 kroga zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma. Priporoča se tudi, da odzivni bolniki, ki ne dosežejo popolne remisije, prejmejo skupno 8 krogov zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Prilagoditev odmerjanja med zdravljenjem in pri ponovni uvedbi zdravljenja v obliki monoterapije Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma morate prekiniti ob pojavu katere koli nehematološke toksičnosti 3. stopnje ali katere koli hematološke toksičnosti 4. stopnje, z izjemo nevropatije, kot je opisano v nadaljevanju (glejte tudi poglavje 4.4). Ko znaki toksičnosti minejo, se lahko zdravljenje z Bortezomib EVER Pharma ponovno uvede, vendar s 25 % manjšim odmerkom (1,3 mg/m² zmanjšano na 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² zmanjšano na 0,7 mg/m² telesne površine). Če toksičnost ne mine ali če se ponovi tudi pri najmanjšem odmerku, je treba razmisliti o ukinitvi zdravila Bortezomib EVER Pharma, razen če koristi zdravljenja odtehtajo s tem povezano tveganje.
Nevropatska bolečina in/ali periferna nevropatija
Bolnike, ki imajo nevropatsko bolečino in/ali periferno nevropatijo, povezano z jemanjem bortezomiba, zdravite v skladu s preglednico 1 (glejte poglavje 4.4). Bolnike z obstoječo hudo nevropatijo lahko zdravite z zdravilom Bortezomib EVER Pharma šele po skrbni oceni razmerja med koristjo in tveganjem.
Preglednica 1: Priporočena* prilagoditev odmerjanja v primeru nevropatije v povezavi z bortezomibom
| Stopnja nevropatije | Prilagoditev odmerjanja |
| Stopnja 1 (asimptomatična; izguba refleksa globoke tetive ali parestezija) brez bolečine aliizgube funkcije | ni potrebna |
| Stopnja 1 z bolečino ali stopnja 2 (zmerni simptomi; omejene instrumentalne osnovne vsakodnevne aktivnosti [ADL]**) | zmanjšajte odmerek zdravila Bortezomib EVER Pharma na 1,0 mg/m²alispremenite shemo zdravljenja z zdravilomBortezomib EVER Pharma na odmerek 1,3 mg/m² enkrat na teden |
| Stopnja 2 z bolečino ali stopnja 3 (hudi simptomi; omejene fizične ADL***) | prekinite zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma, dokler ne minejo znaki toksičnosti. Nato ponovno uvedite zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma in zmanjšajte odmerek na 0,7 mg/m² enkrat nateden. |
| Stopnja 4 (posledice, ki ogrožajo življenje; potrebno je nujno ukrepanje)in/ali huda avtonomna nevropatija | ukinite zdravilo Bortezomib EVER Pharma |
* na osnovi prilagoditev odmerjanja v študijah faze II in III pri bolnikih z diseminiranim
plazmocitomom in izkušenj v obdobju trženja. Razvrstitev temelji na 4. različici enotnih meril toksičnosti za vrednotenje neželenih učinkov nacionalnega onkološkega inštituta (NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).
** Instrumentalna ADL (Activities of Daily Living): zajema pripravo obrokov, nakup živil ali oblačil, uporabo telefona, upravljanje z denarjem, itd.
*** Fizična ADL: zajema kopanje, oblačenje in slačenje, hranjenje, uporabo stranišča, jemanje zdravil, ne zajema pa bolnikov, priklenjenih na posteljo zaradi bolezni.
Kombinirano zdravljenje s pegiliranim liposomskim doksorubicinom
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma se daje ali v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden, dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21-dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Pegilirani liposomski doksorubicin se daje v obliki 1-urne intravenske infuzije v odmerku 30 mg/m² na 4. dan kroga zdravljenja, po injiciranju zdravila Bortezomib EVER Pharma. Bolniki, pri katerih bolezen ne napreduje in zdravljenje dobro prenašajo, lahko prejmejo največ 8 krogov kombiniranega zdravljenja. Bolniki s popolnim odgovorom lahko z zdravljenjem nadaljujejo še najmanj dva kroga po prvi ugotovitvi popolnega odgovora, tudi če to zahteva zdravljenje, daljše od 8 krogov. Bolniki, pri katerih se koncentracija paraproteinov po 8 krogih še znižuje, lahko z zdravljenjem nadaljujejo, dokler zdravljenje dobro prenašajo in se odzivajo nanj.
Za dodatne informacije o pegiliranem liposomskem doksorubicinu glejte Povzetek glavnih značilnosti tega zdravila.
Kombinirano zdravljenje z deksametazonom
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma se daje ali v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21-dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Bolnik jemlje deksametazon peroralno v odmerku 20 mg na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan v krogu zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma.
Bolniki, ki prejemajo kombinirano zdravljenje in po 4 krogih zdravljenja dosežejo odgovor ali se bolezen stabilizira, lahko prejmejo enako zdravljenje še največ 4 dodatne kroge.
Za dodatne informacije o deksametazonu glejte Povzetek glavnih značilnosti tega zdravila.
Prilagoditev odmerjanja pri kombiniranem zdravljenju bolnikov z napredujočim diseminiranim plazmocitomom
Za prilagoditev odmerjanja zdravila Bortezomib EVER Pharma pri kombiniranem zdravljenju upoštevajte navodila za samostojno zdravljenje, opisana zgoraj.
Odmerjanje pri bolnikih, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in niso primerni za presaditev krvotvornih matičnih celic
Kombinirano zdravljenje z melfalanom in prednizonom
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma se daje ali v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije v kombinaciji s peroralnim melfalanom in prednizonom, kot je prikazano v preglednici 2. Obdobje šestih tednov predstavlja en krog zdravljenja. V krogih 1–4 se zdravilo Bortezomib EVER Pharma daje dvakrat na teden na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. in 32. dan, v krogih 5–9 pa enkrat na teden, na 1., 8., 22. in 29. dan. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Melfalan in prednizon je treba dati peroralno na 1., 2., 3. in 4. dan v prvem tednu vsakega kroga zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma.
Bolnik prejme devet krogov kombiniranega zdravljenja.
Preglednica 2: Priporočeno odmerjanje zdravila Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji z melfalanom in prednizonom
| Odmerjanje zdravila Bortezomib EVER Pharma dvakrat na teden (krogi 1–4) | ||||||||||||
| Teden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B(1,3 mg/m²) | dan 1 | -- | -- | dan 4 | dan 8 | dan 11 | premor | dan 22 | dan 25 | dan 29 | dan 32 | premor |
| M (9 mg/m²)P (60 mg/m²) | dan 1 | dan 2 | dan 3 | dan 4 | -- | -- | premor | -- | -- | -- | -- | premor |
| Odmerjanje zdravila Bortezomib EVER Pharma enkrat na teden (krogi 5–9) | ||||||||||||
| Teden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B(1,3 mg/m²) | dan 1 | -- | -- | -- | dan 8 | premor | dan 22 | dan 29 | premor | |||
| M (9 mg/m²)P (60 mg/m²) | dan 1 | dan 2 | dan 3 | dan 4 | -- | premor | -- | -- | premor | |||
B = bortezomib M = melfalan, P = prednizon
Prilagajanje odmerka med zdravljenjem in ob ponovni uvedbi kombiniranega zdravljenja z melfalanom in prednizonom
Pred začetkom novega kroga zdravljenja:
− Število trombocitov mora biti ≥ 70 x 109/l in celokupno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) mora biti ≥ 1,0 x 109/l.
− Nehematološke toksičnosti se morajo vrniti na 1. stopnjo ali vrednost pred začetkom zdravljenja.
Preglednica 3: Prilagajanje odmerkov med kasnejšimi krogi zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji z melfalanom in prednizonom
| Toksičnost | Prilagoditev ali zakasnitev odmerka |
| Hematološka toksičnost med zdravljenjem− Če je bila v prejšnjem krogu zdravljenja opažena dolgotrajna nevtropenija 4. stopnje, trombocitopenija alitrombocitopenija s krvavitvijo | V naslednjem krogu zdravljenja razmislite o zmanjšanju odmerka melfalana za 25 %. |
| − Če je na dan odmerjanja zdravila Bortezomib EVER Pharma (razen dneva 1) število trombocitov ≤ 30 x 109/l aliANC ≤ 0,75 x 109/l | Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma preskočite. |
| − Če preskočite več odmerkov zdravila Bortezomib EVER Pharma v enem krogu zdravljenja (≥ 3 odmerke pri odmerjanjudvakrat na teden ali ≥ 2 odmerka pri odmerjanju enkrat na teden) | Odmerek zdravila Bortezomib EVER Pharma je treba zmanjšati za 1 stopnjo (z 1,3 mg/m² na1 mg/m² ali z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). |
| Nehematološka toksičnost stopnje ≥ 3 | Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma je treba prekiniti, dokler se simptomi toksičnosti ne zmanjšajo na 1. stopnjo ali na stanje pred začetkom zdravljenja. Nato lahko ponovno uvedete zdravilo Bortezomib EVER Pharma v odmerku, ki je eno stopnjo manjši od prejšnjega (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ali z1 mg/m² na 0,7 mg/m²). V primeru nevropatske bolečine in/ali periferne nevropatije povezane z zdravilom Bortezomib EVER Pharma zakasnitein/ali prilagodite odmerek zdravila Bortezomib EVER Pharma, kot je opisano v preglednici 1. |
Za dodatne informacije o melfalanu in prednizonu, glejte ustrezna Povzetka glavnih značilnosti zdravila.
Odmerjanje pri bolnikih, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in so primerni za presaditev krvotvornih matičnih celic (uvajalno zdravljenje)
Kombinirano zdravljenje z deksametazonom
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma se daje ali v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden, dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21-dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Bolnik jemlje deksametazon peroralno v odmerku 40 mg na 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. in 11. dan v krogu zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma.
Bolnik prejme štiri kroge zdravljenja s to kombinacijo zdravil.
Kombinirano zdravljenje z deksametazonom in talidomidom
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma se daje ali v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden, dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 28-dnevnem krogu zdravljenja. To 4-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Bolnik jemlje deksametazon peroralno v odmerku 40 mg na 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. in 11. dan v krogu zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma.
Bolnik jemlje 50 mg talidomida peroralno od 1. do 14. dneva. Če odmerek dobro prenaša, se ga lahko poveča na 100 mg od 15. do 28. dneva in nato od 2. kroga zdravljenja naprej na 200 mg na dan (glejte preglednico 4).
Bolnik prejme štiri kroge kombiniranega zdravljenja. Bolnikom, ki so se odzvali z vsaj delnim odgovorom se priporoča, da prejmejo 2 dodatna kroga zdravljenja.
Preglednica 4: Odmerjanje zdravila Bortezomib EVER Pharma pri kombiniranem zdravljenju bolnikov s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je presaditev krvotvornih matičnih celic primerna
| B+Dx | krog 1 do 4 | ||||
| Teden | 1 | 2 | 3 | ||
| B (1,3 mg/m²) | dan 1, 4 | dan 8, 11 | premor | ||
| Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, 11 | - | ||
| B+Dx+T | krog 1 | ||||
| Teden | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| B (1,3 mg/m²) | dan 1, 4 | dan 8, 11 | premor | premor | |
| T 50 mg | na dan | na dan | - | - | |
| T 100 mga | - | - | na dan | na dan | |
| Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10,11 | - | - | |
| krog 2 do 4b | |||||
| B (1,3 mg/m²) | dan 1, 4 | dan 8, 11 | premor | premor | |
| T 200 mga | na dan | na dan | na dan | na dan | |
| Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10,11 | - | - | |
B = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid
a V 3. tednu 1. kroga se lahko odmerek talidomida poveča na 100 mg samo, če bolnik dobro prenaša odmerek 50 mg in na 200 mg v 2. krogu, če bolnik dobro prenaša odmerek 100 mg.
b Bolniki, ki dosežejo vsaj delni odgovor po 4 krogih, lahko prejmejo do 6 krogov zdravljenja.
Prilagoditev odmerjanja pri bolnikih, primernih za presaditev krvotvornih matičnih celic
Za prilagoditev odmerjanja zdravila Bortezomib EVER Pharma je treba upoštevati navodila za odmerjanje, opisana pri samostojnem zdravljenju.
Kadar dajemo zdravilo Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki je v primeru pojava toksičnosti potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil, skladno z njihovimi Povzetki glavnih značilnosti zdravil.
Odmerjanje pri bolnikih, pri katerih limfom plaščnih celic (MCL - Mantle Cell Lymphoma) še ni bil zdravljen
Kombinirano zdravljenje z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (BR-CAP)
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma se daje ali v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden, dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan. Sledi 10-dnevni premor, od 12. do 21. dne. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Priporoča se, da bolnik prejme šest krogov zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma, vendar pa lahko bolniki, ki dosežejo odgovor šele v 6. krogu, prejmejo dva dodatna kroga zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Zdravila, ki se dajejo v obliki intravenske infuzije na 1. dan vsakega 3-tedenskega kroga zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma, so: 375 mg/m² rituksimaba, 750 mg/m² ciklofosfamida in 50 mg/m² doksorubicina.
Bolnik jemlje 100 mg/m² prednizona peroralno na 1., 2., 3., 4. in 5. dan vsakega kroga zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma.
Prilagajanje odmerkov med zdravljenjem pri bolnikih z nezdravljenim limfomom plaščnih celic
Pred začetkom novega kroga zdravljenja:
− Število trombocitov mora biti ≥ 100.000 celic/μl in celokupno število nevtrofilcev (ANC-
Absolute Neutrophil Count) mora biti ≥ 1500 celic/μl.
− Pri bolnikih z infiltracijo kostnega mozga ali sekvestracijo vranice mora biti število trombocitov
≥ 75.000 celic/μl.
− Koncentracija hemoglobina ≥ 8 g/dl.
− Nehematološke toksičnosti se morajo zmanjšati na 1. stopnjo ali na stanje pred začetkom zdravljenja.
Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma je treba prekiniti ob pojavu katere koli z uporabo zdravila Bortezomib EVER Pharma povezane ne-hematološke toksičnosti stopnje ≥ 3 (razen nevropatije) ali hematološke toksičnosti stopnje ≥ 3 (glejte tudi poglavje 4.4). Za prilagajanje odmerkov glejte spodnjo preglednico 5.
Glede na lokalne smernice se za hematološke toksičnosti lahko daje granulocitne kolonije spodbujajoče faktorje. Če se zakasnitve krogov zdravljenja ponavljajo, je treba razmisliti o profilaktični uporabi granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev. Če je klinično ustrezno, je treba za zdravljenje trombocitopenije razmisliti o transfuziji trombocitov.
Preglednica 5: Prilagajanje odmerkov med zdravljenjem pri bolnikih z nezdravljenim limfomom plaščnih celic
| Toksičnost | Prilagoditev ali zakasnitev odmerka |
| Hematološka toksičnost− nevtropenija z zvišano telesno temperaturo stopnje ≥ 3, nevtropenija4. stopnje, ki traja več kot 7 dni, število trombocitov < 10.000 celic/μl | Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma je treba prekiniti za največ 2 tedna, dokler nima bolnik ANC ≥ 750 celic/μl in število trombocitov ≥ 25 000 celic/μl.− Če po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma toksičnost ne mine, kot je opisano zgoraj, je treba zdravljenje z zdravilom BortezomibEVER Pharma ukiniti. |
| − Če toksičnost mine, t.j. bolnik ima ANC≥ 750 celic/μl in število trombocitov ≥ 25 000 celic/μl, lahko ponovno uvedete zdravilo Bortezomib EVER Pharma v odmerku, ki je eno stopnjo manjši odprejšnjega (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ali z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). | |
| − Če je na dan odmerjanja zdravila Bortezomib EVER Pharma (razen 1. dneva vsakega kroga zdravljenja)število trombocitov < 25 000 celic/µl ali ANC < 750 celic/µl | Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma prekinite. |
| Ne-hematološka toksičnost stopnje ≥ 3, povezana z uporabo zdravila Bortezomib EVER Pharma | Zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma je treba prekiniti, dokler se simptomi toksičnosti ne izboljšajo vsaj na 2. stopnjo. Nato lahko ponovno uvedete zdravilo Bortezomib EVER Pharma v odmerku, ki je eno stopnjo manjši od prejšnjega (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ali z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). V primeru nevropatske bolečine in/ali periferne nevropatije povezane z zdravilom Bortezomib EVER Pharma zakasnite in/ali prilagodite odmerekzdravila Bortezomib EVER Pharma, kot je opisano v preglednici 1. |
Kadar dajemo zdravilo Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, je v primeru pojava toksičnosti potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil, skladno s priporočili v njihovih Povzetkih glavnih značilnosti zdravila.
Posebne populacije
Starejši
Ni dokazano, da bi bila pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom ali limfomom plaščnih celic, ki so starejši od 65 let, potrebna prilagoditev odmerka.
Študij o uporabi bortezomiba pri starejših bolnikih, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in pri katerih je pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic mogoča kemoterapija v velikih odmerkih, niso izvedli.
Zato priporočil za odmerjanje pri tej populaciji ni mogoče dati.
V študiji z bortezomibom pri bolnikih, pri katerih limfom plaščnih celic še ni bil zdravljen, je bilo 42,9 % bolnikov starih 65–74 let in 10,4 % bolnikov starih ≥ 75 let. Bolniki, stari ≥ 75 let, so oba režima zdravljenja, BR-CAP in R-CHOP, slabše prenašali (glejte poglavje 4.8).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter ni treba prilagajati odmerka, treba jih je zdraviti s priporočenim odmerkom. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba zdravljenje uvesti z manjšim odmerkom bortezomiba 0,7 mg/m² na injekcijo v prvem krogu zdravljenja. Na osnovi bolnikovega prenašanja zdravljenja je treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 1,0 mg/m² ali zmanjšanja odmerka na 0,5 mg/m² (glejte preglednico 6 ter poglavji 4.4 in 5.2).
Preglednica 6: Priporočena prilagoditev začetnega odmerka zdravila Bortezomib EVER Pharma pri bolnikih z boleznijo jeter
| Stopnja jetrne okvare* | Koncentracija bilirubina | Koncentracija SGOT (AST) | Prilagoditev začetnega odmerka |
| blaga | ≤ 1,0 x ULN | > ULN | ni potrebna |
| > 1,0 x–1,5 x ULN | katera koli | ni potrebna | |
| zmerna | > 1,5 x–3 x ULN | katera koli |
| huda | > 3 x ULN | katera koli | Zmanjšati odmerek zdravila Bortezomib EVER Pharma v prvem krogu zdravljenja na 0,7 mg/m². V naslednjih krogih je treba na osnovi bolnikovega prenašanja zdravljenja pretehtati možnost povečanja odmerka na1,0 mg/m² ali zmanjšanja odmerka na 0,5 mg/m². |
Okrajšave: SGOT = serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza;
AST = aspartat-aminotransferaza; ULN = zgornja meja razpona normalnih vrednosti (ULN – Upper Limit Of The Normal Range).
* Na osnovi klasifikacije okvare jeter (blaga, zmerna, huda) Delovne skupine za disfunkcije organov nacionalnega onkološkega inštituta ZDA (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²) farmakokinetika bortezomiba ni spremenjena, zato pri njih ni potrebno prilagajati odmerka. Vpliv na farmakokinetiko bortezomiba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, ki se še ne zdravijo z dializo (CrCL
< 20 ml/min/1,73 m²), ni znan. Ker dializa lahko zmanjša koncentracijo bortezomiba, je treba zdravilo Bortezomib EVER Pharma injicirati po zaključku dializnega postopka (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Bortezomib EVER Pharma pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Trenutno dostopni podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar ni na voljo priporočil za odmerjanje.
Način uporabe
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je namenjeno za dajanje v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Zdravila Bortezomib EVER Pharma se ne sme dajati po nobeni drugi poti uporabe. Intratekalna uporaba se je končala s smrtjo.
Intravensko injiciranje
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma najprej razredčite na 1 mg/ml (glejte poglavje 6.6), po redčenju pa ga dajte naenkrat v obliki 3–5 sekund trajajoče bolusne intravenske injekcije preko perifernega ali osrednjega intravenskega katetra, čemur naj sledi izpiranje katetra z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma mora preteči vsaj 72 ur.
Subkutano injiciranje
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma dajte subkutano v stegno (desno ali levo) ali trebuh (desna ali leva stran). Raztopino morate injicirati subkutano, pod kotom 45–90°. Mesta injiciranja je treba med zaporednimi injiciranji menjavati.
Če se po subkutanem injiciranju zdravila Bortezomib EVER Pharma na mestu injiciranja pojavijo lokalne reakcije, se priporoča, da subkutano injicirate manj koncentrirano raztopino zdravila (1 mg/ml namesto 2,5 mg/ml) ali pa preidete na intravensko dajanje zdravila.
Pri sočasni uporabi zdravila Bortezomib EVER Pharma z drugimi zdravili glejte Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil za navodila za odmerjanje.
− Preobčutljivost na učinkovino, bor ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
− Akutna difuzna infiltracijska bolezen pljuč in perikarda.
Pri sočasni uporabi zdravila Bortezomib EVER Pharma z drugimi zdravili glejte Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil za dodatne kontraindikacije.
Kadar se zdravilo Bortezomib EVER Pharma uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili, je treba prebrati Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma. Pri sočasni uporabi s talidomidom je potrebna posebna pozornost pri preverjanju nosečnosti in ukrepih za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).
Intratekalna uporaba
Nenamerno intratekalno dajanje bortezomiba se je končalo s smrtnimi primeri. Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je namenjeno intravenski ali subkutani uporabi. Zdravila Bortezomib EVER Pharma ne smemo dajati intratekalno.
Toksični učinki na prebavila
Med zdravljenjem z bortezomibom se zelo pogosto pojavijo toksični učinki na prebavila, kot so slabost, driska, bruhanje in zaprtje. Občasno so poročali o primerih zapore črevesja (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike z zaprtjem skrbno spremljati.
Hematološka toksičnost
Zdravljenje z bortezomibom je zelo pogosto povezano s toksičnimi učinki na hematološki sistem (trombocitopenija, nevtropenija in anemija). V študijah pri bolnikih s ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma, zdravljenih z bortezomibom in pri bolnikih z nezdravljenim MCL, ki so bortezomib prejemali v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (BR-CAP), je bil najpogostejši toksični učinek na hematološki sistem prehodna trombocitopenija. Število trombocitov je bilo najmanjše 11. dan vsakega kroga zdravljenja z bortezomibom in se je do naslednjega kroga zdravljenja običajno povrnilo na začetno vrednost. Znakov kumulativne trombocitopenije ni bilo. Povprečna vrednost najnižjega izmerjenega števila trombocitov je v študijah diseminiranega plazmocitoma z uporabo ene učinkovine znašala približno 40 % in v študiji MCL
50 % začetne vrednosti. Pri bolnikih z napredujočim plazmocitomom je bila resnost trombocitopenije povezana s številom trombocitov pred zdravljenjem: število trombocitov se je zmanjšalo na
≤ 25.000/µl pri 90 % od 21 bolnikov, ki so imeli začetno število trombocitov < 75.000/µl, kar vključuje bolnike, ki se jim je število trombocitov zmanjšalo na < 10.000/µl (14 %), medtem ko se je število trombocitov zmanjšalo na ≤ 25.000/µl le 14 % od 309 bolnikov, ki so imeli začetno število trombocitov > 75.000/µl.
Pri bolnikih z MCL (študija LYM-3002) je bila pojavnost trombocitopenije stopnje 3 ali več v skupini, ki je prejemala bortezomib (BR-CAP), večja (56,7 % proti 5,8 %) v primerjavi s skupino, ki bortezomiba ni prejemala (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizon [R-CHOP]). V obeh skupinah pa je bila podobna celokupna pojavnost krvavitev vseh stopenj (6,3 % v BR-CAP in 5,0 % v R-CHOP) in krvavitev stopnje 3 ali več (BR-CAP: 4 bolniki [1,7 %]; R-CHOP: 3 bolniki [1,2 %]). V skupini BR-CAP je prejelo infuzijo trombocitov 22,5 % bolnikov, v skupini R-CHOP pa 2,9 % bolnikov.
V povezavi z zdravljenjem z bortezomibom so poročali o gastrointestinalni in intracerebralni krvavitvi. Zato je treba pred dajanjem vsakega odmerka zdravila Bortezomib EVER Pharma določiti število trombocitov. Zdravljenje je treba prekiniti, kadar se bolnik zdravi z zdravilom Bortezomib EVER Pharma in je število trombocitov < 25.000/µl, ali če se bolnik zdravi z zdravilom Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji z melfalanom in prednizonom in je število trombocitov ≤ 30.000/µl (glejte poglavje 4.2).
Skrbno pretehtajte potencialne koristi zdravljenja glede na tveganja, še posebno v primeru srednje do hude trombocitopenije in ob obstoječih dejavnikih tveganja za krvavitev.
Med zdravljenjem z zdravilom Bortezomib EVER Pharma je treba pogosto spremljati število krvnih celic z diferencialno krvno sliko, vključno s številom trombocitov. Če je klinično ustrezno, je treba razmisliti o transfuziji trombocitov (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z MCL so opažali prehodno nevtropenijo, ki je bila med krogi zdravljenja reverzibilna, kumulativne nevtropenije niso zaznali. Število nevtrofilcev je bilo najmanjše 11. dan vsakega kroga zdravljenja z bortezomibom in se je do naslednjega kroga zdravljenja običajno povrnilo na začetno vrednost. V študiji LYM-3002 je podporno zdravljenje s kolonijami spodbujajočih faktorjev prejelo 78 % bolnikov v skupini BR-CAP in 61 % bolnikov v skupini R-CHOP. Bolniki z nevtropenijo so izpostavljeni povečanemu tveganju za okužbe, zato jih je treba opazovati glede pojava znakov in simptomov okužbe in takoj zdraviti. Glede na lokalne smernice se za hematološke toksičnosti lahko daje granulocitne kolonije spodbujajoče faktorje.
Če se zakasnitve krogov zdravljenja ponavljajo, je treba razmisliti o profilaktični uporabi granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev (glejte poglavje 4.2).
Reaktivacija virusa herpes zoster
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Bortezomib EVER Pharma, priporočamo, da razmislite o profilaktični uporabi protivirusnih zdravil.
V študiji faze III, pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, je bila splošna pojavnost reaktivacije virusa herpes zoster pri bolnikih zdravljenih s kombinacijo bortezomib+melfalan+prednizon pogostejša, kot pri bolnikih zdravljenih s kombinacijo melfalan+prednizon (14 % v primerjavi s 4 %).
Pri bolnikih z MCL (študija LYM-3002) je bila pojavnost okužbe z virusom herpes zoster v skupini BR-CAP 6,7 % in v skupini R-CHOP 1,2 % (glejte poglavje 4.8).
Reaktivacija in okužba z virusom hepatitisa B (HBV)
Pri bolnikih s tveganjem za okužbo s HBV je treba pred uporabo rituksimaba v kombinaciji z zdravilom Bortezomib EVER Pharma vedno opraviti presejalni test na HBV. Prenašalce virusa hepatitisa B in bolnike, ki so že bili okuženi z virusom hepatitisa B, je treba med zdravljenjem in v nadaljevanju zdravljenja z rituksimabom v kombinaciji z zdravilom Bortezomib EVER Pharma skrbno spremljati glede kliničnih in laboratorijskih znakov aktivne okužbe s HBV. Razmisliti je treba o profilaktičnem protivirusnem zdravljenju. Za podatke o rituksimabu glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila rituksimab.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri bolnikih, zdravljenih z bortezomibom, so poročali o zelo redkih primerih okužbe z virusom John Cunningham (JCV), z neznano vzročno povezavo, ki je vodila v PML in smrt. Bolniki s PML so že pred diagnozo prejemali ali sočasno prejemajo imunosupresivno zdravljenje. Večina primerov PML je bila diagnosticirana v 12 mesecih po prvem odmerku bortezomiba. Kot del diferencialne diagnoze težav CŽS je treba pri bolnikih redno spremljati pojav novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. V primeru suma na PML je treba bolnika napotiti k specialistu in opraviti ustrezne diagnostične teste. Če se pri bolniku razvije PML, je treba zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma prekiniti.
Periferna nevropatija
Zdravljenje z bortezomibom je zelo pogosto povezano s periferno nevropatijo, ki je pretežno senzorična. Poročali so tudi o primerih hude motorične nevropatije (z ali brez senzorične periferne nevropatije). Pojavnost periferne nevropatije se poveča v začetku zdravljenja in doseže najvišjo vrednost v 5. krogu zdravljenja.
Priporočamo, da bolnike skrbno spremljate in ugotavljate simptome nevropatije, npr. pekoč občutek, hiperestezijo, hipestezijo, parestezijo, neprijeten občutek, nevropatično bolečino ali oslabelost.
V študiji faze III z bortezomibom, ki je primerjala intravensko in subkutano dajanje zdravila, je bila pojavnost dogodkov periferne nevropatije ≥ 2. stopnje v skupini, ki je prejemala zdravilo subkutano 24 %, v skupini, ki je prejemala zdravilo intravensko pa 41 % (p = 0,0124). Periferne nevropatije
≥ 3. stopnje so se pojavile pri 6 % bolnikov v skupini s subkutanim dajanjem v primerjavi s 16 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo intravensko (p = 0,0264). Pojavnost vseh stopenj periferne nevropatije pri dajanju bortezomiba intravensko je bila v že prej opravljenih študijah manjša kot v študiji MMY-3021.
Pri bolnikih, pri katerih se periferna nevropatija pojavi prvič ali se obstoječa periferna nevropatija poslabša, je treba napraviti nevrološko oceno in po potrebi prilagoditi odmerek ali shemo odmerjanja ali preiti na subkutano uporabo (glejte poglavje 4.2). Nevropatijo so zdravili s podpornim zdravljenjem in z drugimi načini zdravljenja.
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji z zdravili, ki so povezana s pojavom nevropatije (npr. talidomid), je potrebno zgodnje in redno spremljanje pojava simptomov (z zdravljenjem povezane) nevropatije, opraviti nevrološko oceno ter ustrezno zmanjšati odmerek ali razmisliti o ukinitvi zdravljenja.
Poleg periferne nevropatije lahko avtonomna nevropatija prispeva k nastanku nekaterih neželenih učinkov, npr. posturalne hipotenzije in hudega zaprtja z ileusom. Podatki o avtonomni nevropatiji in tem, koliko le-ta prispeva k tem neželenim učinkom, so omejeni.
Epileptični napadi
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso imeli epileptičnih napadov ali epilepsije, so občasno poročali o epileptičnih napadih. Pri zdravljenju bolnikov z dejavniki tveganja za epileptične napade je potrebna posebna previdnost.
Hipotenzija
Zdravljenje z bortezomibom je pogosto povezano z ortostatsko hipotenzijo oz. posturalno hipotenzijo. Ti neželeni učinki so po jakosti večinoma blagi do zmerni in jih opažamo ves čas zdravljenja. Bolniki, pri katerih se pojavi ortostatska hipotenzija ob bortezomibu (injiciranim intravensko), niso imeli nobenih znakov ortostatske hipotenzije pred zdravljenjem z bortezomibom. Večina bolnikov je potrebovala zdravljenje ortostatske hipotenzije. Manjši del bolnikov z ortostatsko hipotenzijo je imel sinkope. Ortostatska oz. posturalna hipotenzija ni bila akutno povezana z bolusno infuzijo bortezomiba. Mehanizem nastanka tega pojava ni znan, čeprav je deloma lahko posledica avtonomne nevropatije.
Avtonomna nevropatija je lahko povezana z bortezomibom oz. bortezomib lahko poslabša osnovno bolezen, npr. diabetično ali amiloidno nevropatijo. Pri zdravljenju bolnikov s sinkopami v anamnezi, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da so povezana s pojavom hipotenzije, ali pri tistih, ki so dehidrirani zaradi ponavljajoče driske ali bruhanja, svetujemo previdnost. Zdravljenje ortostatske oz. posturalne hipotenzije lahko vključuje tudi prilagoditev odmerjanja antihipertenzivov, rehidracijo bolnika ali dajanje mineralokortikosteroidov in/ali simpatikomimetikov. Bolnikom morate naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če imajo simptome omotice, vrtoglavice ali izgubijo zavest.
Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Pri bolnikih, ki so prejemali bortezomib, so poročali o PRES. PRES je redka, pogosto reverzibilna nevrološka motnja, ki se razvije hitro in se lahko kaže z epileptičnimi napadi, hipertenzijo, glavoboli, letargijo, zmedenostjo, slepoto in drugimi motnjami vida ter nevrološkimi motnjami. Diagnozo potrdimo s slikovnimi preiskavami možganov, najbolje z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI – Magnetic Resonance Imaging). Če se pri bolniku pojavi PRES, je treba z zdravljenjem z zdravilom Bortezomib EVER Pharma prenehati.
Srčno popuščanje
Med zdravljenjem z bortezomibom so poročali o akutnem razvoju ali poslabšanju kongestivnega srčnega popuščanja in/ali novem pojavu zmanjšanja iztisne frakcije levega prekata. Zastajanje tekočin
v telesu je lahko dejavnik tveganja za pojav znakov in simptomov srčnega popuščanja. Bolnike z dejavniki tveganja za srčno bolezen ali z obstoječo srčno boleznijo je treba skrbno spremljati.
Elektrokardiogram (EKG)
V kliničnih preskušanjih so poročali o posameznih primerih podaljšanja QT intervala. Vzroka za podaljšanje QT intervala niso ugotovili.
Bolezni pljuč
Pri bolnikih, ki so prejemali bortezomib, so redko poročali o akutni difuzni infiltracijski pljučni bolezni neznane etiologije, kot je pnevmonitis, intersticijska pljučnica, infiltracija pljuč in sindrom akutne respiratorne stiske (SARS) (glejte poglavje 4.8). Nekateri izmed teh dogodkov so se končali s smrtnim izidom. Pred zdravljenjem je priporočljivo opraviti rentgensko slikanje prsnega koša za oceno potencialnih pljučnih sprememb po zdravljenju.
V primeru pojava novih ali poslabšanja obstoječih pljučnih simptomov (npr.: kašelj, dispneja) je potrebna takojšnja diagnostična ocena in uvedba ustreznega zdravljenja bolnika. Pred nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Bortezomib EVER Pharma je potrebno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem.
V kliničnem preskušanju sta dva bolnika (od dveh), pri katerih so ponovitev akutne mielogeno levkemije zdravili z velikim odmerkom citarabina v 24-urni kontinuirani infuziji (2 g/m² na dan) skupaj z daunorubicinom in zdravilom bortezomib, umrla zaradi SARS na začetku zdravljenja in študijo so zaključili. Zato ta režim dajanja s sočasnim velikim odmerkom citarabina v 24-urni kontinuirani infuziji (2 g/m² na dan) ni priporočljiv.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom so pogosti ledvični zapleti. Bolnike z okvaro ledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara jeter
Bortezomib se presnavlja z jetrnimi encimi. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je izpostavljenost bortezomibu povečana. Zato je treba te bolnike zdraviti z manjšimi odmerki zdravila Bortezomib EVER Pharma in pri njih skrbno spremljati morebitni pojav toksičnosti (glejte
Učinki na jetra
Pri bolnikih z obstoječimi resnimi boleznimi, ki so bortezomib prejemali sočasno z drugimi zdravili, so poročali o redkih primerih odpovedi jeter. Poročali so tudi o povišanju vrednosti jetrnih encimov, hiperbilirubinemiji in hepatitisu. Po prekinitvi zdravljenja z bortezomibom so te spremembe lahko reverzibilne (glejte poglavje 4.8).
Sindrom tumorske lize
Bortezomib je citotoksična učinkovina in lahko hitro uniči maligne plazmacitomske in MCL celice, zato lahko povzroči zaplete s sindromom tumorske lize. Tveganje za pojav sindroma tumorske lize je večje pri bolnikih z večjo maso tumorja pred začetkom zdravljenja. Te bolnike je treba skrbno spremljati in upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe.
Sočasno jemanje zdravil
Bolnike, ki prejemajo zdravilo Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji z močnimi zaviralci encima CYP3A4, je treba skrbno spremljati. Previdnost je potrebna, kadar se daje zdravilo Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji s substrati encima CYP3A4 ali CYP2C19 (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih, ki jemljejo peroralne antidiabetike je treba potrditi normalno jetrno funkcijo. Pri teh bolnikih je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5.)
Reakcije, povzročene z imunskimi kompleksi
Občasno so poročali o reakcijah povzročenih z imunskimi kompleksi, kot so serumska bolezen, poliartritis z izpuščajem in proliferativni glomerulonefritis. Če se pojavijo resni neželeni učinki, je treba zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma prekiniti.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
Študije in vitro kažejo, da je bortezomib šibek zaviralec izoencimov citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4. Na osnovi majhnega deleža (7 %) encima CYP2D6 pri presnovi bortezomiba ni pričakovati, da bi fenotip slabe presnove s CYP2D6 vplival na skupno izločanje bortezomiba.
Študija medsebojnega delovanja zdravil, ki je ocenjevala učinek ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, na farmakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), je na osnovi podatkov 12 bolnikov pokazala povprečen dvig AUC bortezomiba za 35 % (IZ 90 % [1,032 do 1,772]). Zato je potrebno bolnike, ki prejemajo bortezomib v kombinaciji z močnimi zaviralci encima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirjem) skrbno spremljati.
V študiji medsebojnega delovanja zdravil, ki je ocenjevala učinek omeprazola, močnega zaviralca encima CYP2C19, na farmakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), na osnovi podatkov
17 bolnikov, ni bilo pomembnega vpliva na farmakokinetiko bortezomiba.
Študija medsebojnega delovanja zdravil, ki je ocenjevala učinek rifampicina, močnega induktorja encima CYP3A4, na farmakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), je na osnovi podatkov 6 bolnikov pokazala povprečno zmanjšanje AUC bortezomiba za 45 %. Ker se lahko zmanjša učinkovitost, se sočasne uporabe bortezomiba z močnimi induktorji encima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom in šentjanževko) ne priporoča.
V isti študiji medsebojnega delovanja zdravil, ki je na osnovi podatkov 7 bolnikov ocenjevala učinek deksametazona, šibkega induktorja CYP3A4, na farmakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), ni bilo pomembnega vpliva na farmakokinetiko bortezomiba.
Študija medsebojnega delovanja zdravil za učinkovini melfalan in prednizon na farmakokinetiko bortezomiba (intravensko) je pokazala 17 % zvečanje srednje vrednosti AUC bortezomiba (na osnovi podatkov 21 bolnikov). Rezultat nima kliničnega pomena.
Med kliničnimi preskušanji so pri bolnikih z diabetesom, ki prejemajo peroralne antidiabetike, občasno poročali o hipoglikemiji in pogosto o hiperglikemiji. Pri bolnikih, ki prejemajo peroralne antidiabetike in zdravilo Bortezomib EVER Pharma, je potrebno skrbno spremljanje koncentracije glukoze v krvi in prilagoditi odmerek antidiabetika.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Bolnice v rodni dobi in bolniki morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo med zdravljenjem in še 3 mesece po njem.
Nosečnost
Za bortezomib ni na voljo kliničnih podatkov nosečnic, ki bi bile izpostavljene zdravilu. Teratogenost bortezomiba še ni bila v celoti raziskana.
V predkliničnih študijah bortezomib ni imel nobenih učinkov na embrionalni/fetalni razvoj pri podganah in kuncih pri največjih odmerkih, ki so jih samice še lahko prenašale. Študije na živalih za ugotavljanje učinkov bortezomiba na porod in postnatalni razvoj niso bile opravljene (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Bortezomib EVER Pharma se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z zdravilom Bortezomib EVER Pharma.
Če se zdravilo Bortezomib EVER Pharma uporablja v času nosečnosti ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, jo morate seznaniti s potencialnim tveganjem za plod.
Talidomid je učinkovina z znanim teratogenim učinkom pri ljudeh. Povzroča hude, življenjsko nevarne prirojene napake. Uporaba talidomida je med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi kontraindicirana, razen če so izpolnjeni vsi pogoji programa preprečevanja nosečnosti za talidomid (Thalidomide Pregnancy Prevention Programme). Bolnice, ki prejemajo zdravilo Bortezomib EVER Pharma v kombinaciji s talidomidom, morajo upoštevati program preprečevanja nosečnosti, kot je predpisan pri talidomidu. Za dodatne podatke glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila s talidomidom.
Dojenje
Ni znano, ali se bortezomib izloča v materino mleko. Zaradi morebitnih resnih neželenih učinkov na dojene otroke je treba med zdravljenjem z zdravilom Bortezomib EVER Pharma dojenje prekiniti.
Plodnost
Študije plodnosti pri uporabi zdravila Bortezomib EVER Pharma niso bile izvedene (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma ima lahko zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Uporaba zdravila Bortezomib EVER Pharma je lahko povezana z utrujenostjo (zelo pogosto), omotico (pogosto), sinkopami (občasno) in ortostatsko oz. posturalno hipotenzijo ali zamegljenim vidom (pogosto). Bolniki morajo biti pri vožnji ali upravljanju strojev previdni in naj v primeru pojava teh simptomov ne vozijo ali upravljajo strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Med zdravljenjem z bortezomibom so občasno poročali o resnih neželenih učinkih: srčno popuščanje, sindrom tumorske lize, pljučna hipertenzija, sindrom reverzne posteriorne encefalopatije, akutna difuzna infiltracijska pljučna stanja in redko o avtonomni nevropatiji. Med zdravljenjem z bortezomibom so najpogosteje poročali o navzei, diareji, zaprtju, bruhanju, utrujenosti, pireksiji, trombocitopeniji, anemiji, nevtropeniji, periferni nevropatiji (vključno s senzorično nevropatijo), glavobolu, paresteziji, zmanjšanem apetitu, dispneji, izpuščaju, okužbi z virusom herpes zoster in mialgiji.
Preglednica neželenih učinkov
Diseminirani plazmocitom
Za neželene učinke, navedene v preglednici 7, so raziskovalci menili, da imajo vsaj možno do verjetno vzročno povezavo z bortezomibom. Ti neželeni učinki so navedeni na podlagi celotnega nabora podatkov 5.476 bolnikov, od katerih je bilo 3.996 bolnikov zdravljenih z bortezomibom z odmerkom 1,3 mg/m² telesne površine in so vključeni v preglednico 7. Za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma je bortezomib prejelo skupno 3.974 bolnikov.
Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Preglednica 7 je pripravljena po klasifikaciji MedDRA, različica 14.1. Vključuje neželene učinke v obdobju trženja, ki se v kliničnih študijah niso pojavili.
Preglednica 7: Neželeni učinki pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z
bortezomibom v kliničnih preskušanjih in vsi neželeni učinki v obdobju trženja, neodvisno od indikacije#
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Pogosti | herpes zoster (vključno z diseminiranim in očesnim), pljučnica*, herpes simpleks*, glivična okužba* |
| Občasni | okužba*, bakterijske okužbe*, virusne okužbe*, sepsa (vključno s septičnim šokom)*, bronhopnevmonija, okužba s herpesvirusom*, herpetični meningoencefalitis#, bakteriemija (vključno s stafilokokno), hordeol, gripa, celulitis, z uporabo pripomočka povezana okužba, okužbakože*, ušesne okužbe*, okužba s stafilokoki, okužbe zob* | |
| Redki | meningitis (vključno z bakterijskim), okužba z virusomEpstein- Barr, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom kronične utrujenosti | |
| Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno zcistami in polipi) | Redki | maligne neoplazme, plazmocitna levkemija, karcinom ledvičnih celic, masa, fungoidna mikoza, benigne neoplazme |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosti | trombocitopenija*, nevtropenija*, anemija* |
| Pogosti | levkopenija*, limfopenija* | |
| Občasni | pancitopenija*, febrilna nevtropenija,koagulopatija*,levkocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija# | |
| Redki | diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, hiperviskozni sindrom, bolezni trombocitov NOS, trombotična mikroangiopatija (vključno s trombocitopenično purpuro)#,bolezni krvi NOS, hemoragična diateza, limfocitnainfiltracija | |
| Bolezni imunskegasistema | Občasni | angioedem#, preobčutljivost* |
| Redki | anafilaktični šok, amiloidoza, z imunskim kompleksom tipa III povzročene reakcije | |
| Bolezniendokrinega sistema | Občasni | Cushingov sindrom*, hipertiroidizem*, motnje izločanjaantidiuretičnega hormona |
| Redki | hipotiroidizem | |
| Presnovne in prehranske motnje | Zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| Pogosti | dehidracija, hipokaliemija*, hiponatriemija*, nenormalne koncentracije glukoze v krvi*, hipokalciemija*, encimske motnje* | |
| Občasni | sindrom tumorske lize, zastoj rasti*, hipomagneziemija*, hipofosfatemija*, hiperkaliemija*, hiperkalciemija*, hipernatriemija*, nenormalne koncentracije sečne kisline*,sladkorna bolezen, zadrževanje tekočine | |
| Redki | hipermagneziemija*, acidoza, motnje ravnovesja elektrolitov*, čezmerno nabiranje tekočine, hipokloremija*, hipovolemija, hiperkloremija*, hiperfosfatemija*, presnovnemotnje, pomanjkanje vitaminov B kompleksa, pomanjkanje vitamina B12, protin, zvečan apetit, neprenašanje alkohola | |
| Psihiatrične motnje | Pogosti | motnje razpoloženja*, anksiozne motnje*, motnje spanja* |
| Občasni | duševne motnje*, halucinacije*, psihotične motnje*, zmedenost*, nemir | |
| Redki | samomorilne misli*, motnje prilagajanja, delirij, zmanjšan libido |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | nevropatije*, periferna senzorična nevropatija, disestezija*, nevralgija* |
| Pogosti | motorična nevropatija*, izguba zavesti (vključno s sinkopo),omotica*, disgevzija*, letargija, glavobol* | |
| Občasni | tremor, periferna senzorična in motorična nevropatija, diskinezija*, motnje koordinacije in ravnotežja v malih možganih*, izguba spomina (brez demence)*, encefalopatija*, posteriorni reverzibilni encefalopatični sindrom#, nevrotoksičnost, motnje s konvulzijami*, post-herpetična nevralgija, motnje govora*, sindrom nemirnihnog, migrena, išias, motnje pozornosti, nenormalni refleksi*, parozmija | |
| Redki | možganska krvavitev*, znotrajlobanjska krvavitev (vključno z subarahnoidalno)*, možganski edem, tranzitorna ishemična ataka, koma, neravnovesje v delovanju avtonomnega živčevja, avtonomna nevropatija, kranialna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom možganskega debla, možgansko-žilne bolezni, lezija živčnih korenov, psihomotorična hiperaktivnost, kompresija hrbtenjače, kognitivna motnja NOS, motorične motnje,bolezni živčevja NOS, radikulitis, slinjenje, hipotonija, Guillain-Barréjev sindrom#, demielizacijska polinevropatija# | |
| Očesne bolezni | Pogosti | zatekanje očesa*, nenormalen vid*, konjuktivitis* |
| Občasni | krvavitve v očesu*, okužba veke*, halazij#, blefaritis#, vnetje očesa*, diplopija, suhe oči*, draženje očesa*, bolečina v očesu, povečano solzenje, izcedek iz očesa | |
| Redki | poškodba roženice*, eksoftalmus, vnetje mrežnice, skotom, očesne bolezni (vključno z vekami) NOS, pridobljen dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optična nevropatija#,različne stopnje okvare vida (vse do slepote)* | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | Pogosti | vrtoglavica* |
| Občasni | disakuza (vključno s tinitusom)*, okvara sluha (vse do in vključno z gluhostjo), neprijeten občutek v ušesu* | |
| Redki | ušesna krvavitev, vestibularni nevronitis, ušesne bolezniNOS | |
| Srčne bolezni | Občasni | tamponada srca#, srčno-pljučni zastoj*, srčna fibrilacija (vključno z atrijsko), srčno popuščanje (vključno z levim in desnim prekatom)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (vključno s perikardialnimizlivom)*,kardiomiopatija*, disfunkcija prekata*, bradikardija |
| Redki | atrijska undulacija, miokardni infarkt*, atrioventrikularni blok*, srčno-žilne bolezni (vključno s kardiogenim šokom), Torsade de pointes, nestabilna angina pektoris, bolezni srčnih zaklopk*, insuficienca koronarnih arterij, sinusnizastoj | |
| Žilne bolezni | Pogosti | hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* |
| Občasni | cerebrovaskularni dogodek#, globoka venska tromboza*, krvavitev*, tromboflebitis (vključno s površinskim), cirkulatorni kolaps (vključno s hipovolemičnim šokom), flebitis, zardevanje*, hematom (vključno s perirenalnim)*, slaba periferna prekrvavitev*, vaskulitis, hiperemija(vključno z očesno)* | |
| Redki | periferni embolizem, limfedem, bledica, eritromelalgija, vazodilatacija, sprememba barve ven, venska insuficienca |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Pogosti | dispneja*, epistaksa, okužba zgornjih/spodnjih dihal*, kašelj* |
| Občasni | pljučni embolizem, plevralni izliv, pljučni edem (vključno z akutnim), pljučna alveolarna krvavitev#, bronhospazem, kronična obstruktivna pljučna bolezen*, hipoksemija*,kongestija dihal*, hipoksija, plevritis*, kolcanje, izcedek iz nosu, disfonija, piskanje v pljučih | |
| Redki | respiratorna odpoved, sindrom akutne dihalne stiske, apneja, pnevmotoraks, atelektaza, pljučna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pnevmonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, pljučna fibroza, bolezni bronhijev*, hipokapnija*, intersticijska bolezen pljuč, infiltracija pljuč, stiskanje v grlu, suho grlo, zvečana sekrecija iz zgornjih dihal, draženje žrela,sindrom kašlja zgornjih dihalnih poti(UACS – Upper-airway cough syndrome) | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | navzea in bruhanje*, driska*, zaprtje |
| Pogosti | krvavitev v prebavilih (vključno s sluznico)*, dispepsija, stomatitis*, napetost v trebuhu, bolečina v žrelu in grlu*, bolečina v trebuhu (vključno z bolečino v prebavilih invranici)*, bolezni ust*, flatulenca | |
| Občasni | pankreatitis (vključno s kroničnim)*, hematemeza, otekanje ustnic*, obstrukcija prebavil (vključno z obstrukcijo tankega črevesa, ileusom)*, neprijeten občutek v trebuhu, razjede v ustih*, enteritis*, gastritis*, krvavitev iz dlesni, gastroezofagealna refluksna bolezen*, kolitis (vključno s kolitisom, povzročenim s Clostridium difficile)*, ishemični kolitis#, vnetje prebavil*, disfagija, sindrom razdražljivega črevesja, bolezni prebavil NOS, obložen jezik, motnječrevesne motilitete*, motnje v delovanju žlez slinavk* | |
| Redki | akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis, inkontinenca blata, atonija analnega sfinktra, fekalom*, razjede in perforacije v prebavilih*, hipertrofija dlesni, megakolon, izcedek iz rektuma, orofaringealni mehurji*, bolečina v ustnicah, parodontitis, analna fisura, spremembe pri odvajanju blata, proktalgija,nenormalno blato | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Pogosti | nenormalne koncentracije jetrnih encimov* |
| Občasni | hepatotoksičnost (vključno z boleznimi jeter), hepatitis*, holestaza | |
| Redki | odpoved jeter, hepatomegalija, Budd-Chiarijev sindrom, citomegalovirusni hepatitis, krvavitev v jetrih, holelitiaza | |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | izpuščaj*, srbenje*, eritem, suha koža |
| Občasni | multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna nevtrofilna dermatoza, toksični kožni izpuščaj, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnsonov sindrom#, dermatitis*, bolezni las*, petehije, ekhimoze, spremembe na koži, purpura, kožna masa*, luskavica, hiperhidroza, nočno znojenje, dekubitusna razjeda#, akne*, mehurček*, motnjepigmentacije* | |
| Redki | kožna reakcija, limfocitna infiltracija Jessner, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, podkožne krvavitve, livedoretikularis, zatrdlina kože, papule, fotosenzitivnareakcija, seboreja, hladen znoj, bolezni kože NOS, eritroza, kožna razjeda, bolezni nohtov | |
| Bolezni mišično- | Zelo pogosti | mišično-skeletna bolečina* |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Pogosti | mišični krči*, bolečine v udih, mišična šibkost |
| Občasni | trzanje mišic, otekanje sklepov, artritis*, okorelost sklepov, miopatije*, občutek težkosti | |
| Redki | rabdiomioliza, sindrom temporomandibularnega sklepa, fistula, izliv v sklep, bolečina v čeljusti, bolezni kosti, okužbe in vnetja mišično-skeletnega sistema, vezivnegatkiva*, sinovialna cista | |
| Bolezni sečil | Pogosti | okvara ledvic* |
| Občasni | akutna odpoved ledvic, kronična odpoved ledvic*, okužba sečil*, znaki in simptomi bolezni sečil*, hematurija*, retencaurina, težave pri uriniranju*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija | |
| Redki | draženje sečnega mehurja | |
| Motnje reprodukcije in dojk | Občasni | krvavitev iz nožnice, bolečina v spolovilih*, erektilna disfunkcija |
| Redki | bolezni mod*, prostatitis, bolezni dojk pri ženskah,občutljivost epididimisa, epididimitis, bolečina v medenici, razjede vulve | |
| Prirojene, družinske ingenske motnje | Redki | aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosti | zvišana telesna temperatura*, izčrpanost, astenija |
| Pogosti | edem (vključno s perifernim), mrzlica, bolečina*, splošno slabo počutje* | |
| Občasni | poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja*, edem obraza*, reakcija na mestu injiciranja*, bolezni sluznice*, bolečina v prsnem košu, motnje hoje, občutek mrazenja, ekstravazacija*, s katetrom povezani zapleti*, spremembe občutka žeje*, občutek nelagodja v prsnem košu, občutek spreminjanja telesne temperature*, bolečina na mestuinjiciranja* | |
| Redki | smrt (vključno z nenadno), odpoved več organov, krvavitev na mestu injiciranja*, kila (vključno s hiatusno)*, slabše celjenje*, vnetje, flebitis na mestu injiciranja*, občutljivost, razjede, razdraženost, bolečina v prsnem košu, ki ni srčnegaizvora, bolečina na mestu katetra, občutek tujka | |
| Preiskave | Pogosti | zmanjšana telesna masa |
| Občasni | hiperbilirubinemija*, nenormalni izvidi analiz proteinov*, zvečana telesna masa, nenormalni izvidi krvnih preiskav*,zvišana koncentracija C-reaktivnega proteina | |
| Redki | nenormalne koncentracije plinov v krvi*, nenormalen elektrokardiogram (vključno s podaljšanjem QT intervala)*, nenormalno mednarodno umerjeno razmerje*, znižan pH v želodcu, zvečana agregacija trombocitov, zvišanakoncentracija troponina I, identifikacija in serologija virusov*, nenormalni izvidi analize urina* | |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | Občasni | padci, kontuzije |
| Redki | reakcije na transfuzijo, zlomi*, okorelost*, poškodbe obraza,poškodbe sklepov*, opekline, raztrganine, bolečina pri posegu, poškodbe pri obsevanju* | |
| Kirurški in medicinskiposegi | Redki | aktivacija makrofagov |
NOS (Not Otherwise Specified) = ni drugače določeno
* združevanje več priporočenih terminov po klasifikaciji MedDRA
# neželeni učinki v obdobju trženja, neodvisno od indikacije
Limfom plaščnih celic (MCL)
Varnostni profil bortezomiba pri 240 bolnikih z MCL, zdravljenih z bortezomibom v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine, v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in
prednizonom (BR-CAP) v primerjavi z 242 bolniki, zdravljenimi z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom in prednizonom [R-CHOP], je bil relativno skladen s profilom, opaženim pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, razlike so opisane v nadaljevanju. Dodatno ugotovljena neželena učinka, povezana z uporabo kombiniranega zdravljenja (BR-CAP), sta bila okužba z virusom hepatitisa B (< 1 %) in ishemija miokarda (1,3 %). Podobna pojavnost teh neželenih učinkov v obeh zdravljenih skupinah kaže, da ju ni možno pripisati le bortezomibu. Opazne razlike v populaciji bolnikov z MCL v primerjavi z bolniki v študijah diseminiranega plazmocitoma so bile
≥ 5 % večja pojavnost hematoloških neželenih učinkov (nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorična nevropatija, hipertenzija, zvišana telesna temperatura, pljučnica, stomatitis in bolezni las.
V preglednici 8 so navedeni neželeni učinki z ugotovljeno pogostnostjo ≥ 1 %, ki so bili v skupini BR-CAP navedeni podobno ali bolj pogosto in je verjetno ali vsaj možno, da so vzročno povezani s komponentami v skupini BR-CAP. Vključeni so tudi neželeni učinki, ugotovljeni v skupini BR-CAP, ki so na osnovi podatkov študij diseminiranega plazmocitoma in je po mnenju raziskovalcev verjetno ali vsaj možno, da so povezani z uporabo bortezomiba.
Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Preglednica 8 je pripravljena po klasifikaciji MedDRA, različica 16.
Preglednica 8 Neželeni učinki pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, zdravljenih z BR-CAP v kliničnem preskušanju
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Zelo pogosti | pljučnica* |
| Pogosti | sepsa (vključno s septičnim šokom)*, herpes zoster (vključno z diseminiranim in očesnim), okužba s herpes virusom*, bakterijske okužbe*, okužba zgornjih/spodnjih dihal*, glivičnaokužba *, herpes simpleks* | |
| Občasni | okužba z virusom hepatitisa B*, bronhopnevmonija | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | Zelo pogosti | trombocitopenija*, febrilna nevtropenija, nevtropenija *, levkopenija*, anemija*, limfopenija* |
| Občasni | pancitopenija* | |
| Bolezniimunskega sistema | Pogosti | preobčutljivost* |
| Občasni | anafilaktična reakcija | |
| Presnovne in prehranske motnje | Zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| Pogosti | hipokaliemija *, nenormalne koncentracije glukoze v krvi *, hiponatriemija *, sladkorna bolezen*, zastajanje tekočine | |
| Občasni | Sindrom tumorske lize | |
| Psihiatrične motnje | Pogosti | motnje spanja* |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | periferna senzorična nevropatija, disestezija *, nevralgija* |
| Pogosti | nevropatije*, motorična nevropatija*, izguba zavesti (vključno s sinkopo), encefalopatija*, periferna senzorična in motoričnanevropatija, omotica*, disgevzija*, avtonomna nevropatija | |
| Občasni | neravnovesje v delovanju avtonomnega živčevja | |
| Očesne bolezni | Pogosti | nenormalen vid* |
| Ušesne bolezni, vključno z | Pogosti | disakuza (vključno s tinitusom)* |
| Občasni | vertigo*, okvara sluha (vse do in vključno z gluhostjo) |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| motnjami labirinta | ||
| Srčne bolezni | Pogosti | fibrilacija srca (vključno z atrijsko), aritmija*, srčno popuščanje (vključno s popuščanjem levega in desnegaprekata)*, ishemija miokarda, motnja delovanja prekatov* |
| Občasni | srčnožilne bolezni (vključno s kardiogenim šokom) | |
| Žilne bolezni | Pogosti | hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | Pogosti | dispneja*, kašelj*, kolcanje |
| Občasni | sindrom akutne dihalne stiske, pljučna embolija, pnevmonitis, pljučna hipertenzija, pljučni edem (vključno z akutnim) | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | navzea in bruhanje *, driska*, stomatitis*, zaprtje |
| Pogosti | krvavitev v prebavilih (vključno s sluznico)*, napetost v trebuhu, dispepsija, bolečina v žrelu in grlu*, gastritis*, razjede v ustih*, neprijeten občutek v trebuhu, disfagija, vnetjeprebavil*, bolečina v trebuhu (vključno z bolečino v prebavilih in vranici)*, bolezni ust* | |
| Občasni | kolitis (vključno s kolitisom, povzročenim s Clostridium difficile)* | |
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | Pogosti | hepatotoksičnost (vključno z boleznimi jeter) |
| Občasni | odpoved jeter | |
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogosti | bolezni las* |
| Pogosti | srbenje*, dermatitis*, izpuščaj* | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | Pogosti | mišični krči*, mišično-skeletna bolečina*, bolečine v udih |
| Bolezni sečil | Pogosti | okužba sečil * |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | Zelo pogosti | zvišana telesna temperatura*, izčrpanost, astenija |
| Pogosti | edem (vključno s perifernim), mrzlica, reakcija na mestu injiciranja*, splošno slabo počutje | |
| Preiskave | Pogosti | hiperbilirubinemija*, nenormalni izvidi analiz proteinov,zmanjšana telesna masa, zvečana telesna masa |
* združevanje več priporočenih terminov po klasifikaciji MedDRA Opis izbranih neželenih učinkov
Reaktivacija virusa herpes zoster Diseminirani plazmocitom
V B+M+P (bortezomib + melfalan + prednizon) skupini študije je protivirusna zdravila kot profilakso prejelo 26 % bolnikov. V skupini, zdravljeni z B+M+P, je pri 17 % bolnikov, ki niso prejemali protivirusnih zdravil, prišlo do reaktivacije virusa herpes zoster, pri bolnikih, ki so prejemali protivirusna zdravila kot profilakso, pa je prišlo do reaktivacije virusa pri 3 % bolnikov.
Limfom plaščnih celic
V BR-CAP skupini študije je protivirusna zdravila prejelo 137 od 240 bolnikov (57 %). Pojavnost virusa herpes zoster v skupini BR-CAP je bila 10,7 % pri bolnikih, ki niso prejemali protivirusnih zdravil, pri bolnikih, ki so prejemali protivirusna zdravila pa 3,6 % (glejte poglavje 4.4).
Reaktivacija in okužba z virusom hepatitisa B (HBV) Limfom plaščnih celic
Do okužbe, povzročene z virusom HBV, s smrtnim izidom je prišlo pri 0,8 % (n = 2) bolnikov v skupini, ki ni prejemala bortezomiba (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizon; skupina R-CHOP) in pri 0,4 % (n = 1) bolnikov v skupini, ki je prejemala bortezomib v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (skupina BR-CAP). Celokupna
pojavnost okužbe z virusom hepatitisa B je bila podobna pri bolnikih, zdravljenih z BR-CAP ali s R-CHOP (0,8 % v primerjavi z 1,2 %).
Periferna nevropatija pri kombiniranem zdravljenju Diseminirani plazmocitom
Pojavnost periferne nevropatije v preskušanjih bortezomiba pri uvajalnem zdravljenju v kombinaciji z deksametazonom (študija IFM-2005-01) ter deksametazonom in talidomidom (študija MMY-3010) je navedena v spodnji preglednici:
Preglednica 9: Pojavnost periferne nevropatije med uvajalnim zdravljenjem glede na stopnjo toksičnosti in prekinitev zdravljenja zaradi periferne nevropatije
| IFM-2005-01 | MMY-3010 | |||
| VDDx (n = 239) | BDx (n = 239) | TDx (n = 126) | BTDx (n = 130) | |
| pojavnost PN (%) | ||||
| vse stopnje PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ≥ stopnja 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ≥ stopnja 3 PN | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| prekinitev zdravljenja zaradi PN (%) | < 1 | 2 | 1 | 5 |
VDDx = vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx = bortezomib, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon;
BTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; PN = periferna nevropatija
Opomba: periferna nevropatija vključuje priporočene termine: periferna nevropatija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija, in polinevropatija.
Limfom plaščnih celic
Pojavnost periferne nevropatije pri kombiniranem zdravljenju v študiji LYM-3002, kjer so bortezomib dajali skupaj z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (R-CAP), je navedena v spodnji preglednici:
Preglednica 10: Pojavnost periferne nevropatije v študiji LYM-3002 glede na stopnjo toksičnosti in prekinitev zdravljenja zaradi periferne nevropatije
| BR-CAP (n = 240) | R-CHOP (n = 242) | |
| pojavnost PN (%) | ||
| vse stopnje PN | 30 | 29 |
| ≥ stopnja 2 PN | 18 | 9 |
| ≥ stopnja 3 PN | 8 | 4 |
| prekinitev zdravljenja zaradi PN (%) | 2 | < 1 |
BR CAP = bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin in prednizon; R-CHOP = rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizon; PN = periferna nevropatija
Periferna nevropatija vključuje priporočene termine: periferna senzorična nevropatija, periferna nevropatija, periferna motorična nevropatija in periferna senzomotorična nevropatija.
Starejši bolniki z MCL
V skupini BR-CAP je bilo 42,9 % bolnikov starih 65–74 let in 10,4 % bolnikov starih ≥ 75 let. Čeprav so bolniki, stari ≥ 75 let, slabše prenašali oba režima zdravljenja, tako BR-CAP kot R-CHOP, je bila stopnja resnih neželenih učinkov v skupini BR-CAP 68 % v primerjavi z 42 % v skupini R-CHOP.
Pomembne razlike v varnostnem profilu uporabe zdravila bortezomib v monoterapiji subkutano oz. intravensko
V študiji faze III so imeli bolniki, ki so prejemali bortezomib subkutano, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali bortezomib intravensko, za 13 % manjšo celokupno pojavnost neželenih učinkov stopnje toksičnosti 3 ali več, povezanih z uporabo zdravila, in za 5 % manjšo pojavnost prekinitve zdravljenja. Celokupna pojavnost driske, gastrointestinalne in abdominalne bolečine, asteničnih stanj, okužb zgornjih dihal in perifernih nevropatij je bila za 12 %–15 % manjša v skupini, ki je prejemala zdravilo subkutano, kot v skupini, ki ga je prejemala intravensko. Dodatno je bila v skupini, ki je
prejemala zdravilo subkutano, pojavnost perifernih nevropatij stopnje 3 ali več za 10 % manjša in za 8 % manjša pojavnost prekinitve zdravljenja zaradi perifernih nevropatij, v primerjavi s skupino, ki je zdravilo prejemala intravensko.
Šest odstotkov bolnikov je imelo lokalne reakcije na mestu subkutanega injiciranja, večinoma rdečino. Izzvenele so v približno 6 dneh (mediana), dvema bolnikoma so morali prilagoditi odmerek zdravila. Pri dveh bolnikih (1 %) so se pojavile hude reakcije; en primer pruritusa in en primer rdečine.
Pojavnost primerov smrti med zdravljenjem je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo subkutano, 5 %, in v skupini, ki je prejemala zdravilo intravensko, 7 %. Pojavnost smrti zaradi napredovanja bolezni je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo subkutano, 18 %, in v skupini, ki je prejemala zdravilo intravensko, 9 %.
Ponovno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma
V študiji so z bortezomibom ponovno zdravili 130 bolnikov s ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma, ki so imeli vsaj delni odgovor na predhodno zdravljenje z bortezomibom. Najpogostejši neželeni učinki (vseh stopenj), ki so se pojavili pri najmanj 25 % bolnikov, so bili trombocitopenija (55 %), nevropatija (40 %), anemija (37 %), diareja (35 %) in zaprtost (28 %). Periferno nevropatijo (vseh stopenj) so opazili pri 40 %, periferno nevropatijo stopnje ≥ 3 pa pri 8,5 % bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Pri bolnikih je bilo preveliko odmerjanje z odmerki, ki so bili več kot dvakrat večji od priporočenega, povezano z akutnim pojavom simptomatične hipotenzije in trombocitopenije s smrtnimi izidi. Za predklinična farmakološka preskušanja kardiovaskularne varnosti zdravila glejte poglavje 5.3.
Specifični antidot za bortezomib ni znan. V primeru prevelikega odmerka zdravila, je treba spremljati bolnikove vitalne znake in uvesti ustrezne podporne ukrepe za vzdrževanje krvnega tlaka (npr.: tekočine, učinkovine za zvišanje krvnega tlaka, in/ali inotropne učinkovine) in telesne temperature (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmakološke lastnosti - Bortezomib 2,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki); oznaka ATC: L01XG01
Mehanizem delovanja
Bortezomib je zaviralec proteasoma. Izdelan je specifično za zaviranje kimotripsinske aktivnosti 26S proteasoma v sesalskih celicah. 26S proteasom je velik beljakovinski kompleks, ki razgradi ubikvitinske beljakovine. Pot prek kompleksa ubikvitin-proteasom ima pomembno vlogo pri uravnavanju presnove specifičnih beljakovin in tako ohranja homeostazo v celicah. Zavora 26S proteasoma preprečuje to ciljano proteolizo in vpliva na več signalnih kaskad v celici ter končno vodi do smrti rakave celice.
Bortezomib je močno selektiven za proteasom. Pri koncentraciji 10 µM ne zavira nobenega od številnih različnih pregledanih receptorjev in proteaz in je več kot 1500-krat bolj selektiven za proteasom kot za njegov drugouvrščeni prednostni encim. Kinetiko zaviranja proteasoma so ovrednotili v pogojih in vitro in pri tem pokazali, da poteka disociacija bortezomiba s proteasoma z razpolovnim časom t½ = 20 minut, kar pomeni, da je zavora proteasoma, ki jo povzroči bortezomib, povratna.
Zaviranje proteasoma z bortezomibom vpliva na rakave celice na več načinov, vključno s spremembo regulatornih proteinov, ki nadzorujejo napredovanje celičnega ciklusa in aktivacijo nuklearnega faktorja kappa B (NF‑κB). Zavora proteasoma povzroči ustavitev celičnega ciklusa in apoptozo.
NF‑κB je transkripcijski faktor, katerega aktivacija je potrebna za mnoge stopnje nastanka tumorja, npr. za rast in preživetje celic, angiogenezo, interakcije med celicami in metastaziranje. Pri plazmocitomu bortezomib vpliva na sposobnost plazmocitomskih celic za interakcijo z mikrookoljem kostnega mozga.
Raziskave so potrdile, da je bortezomib citotoksičen za številne različne vrste rakavih celic in da so rakave celice bolj občutljive za proapoptotične učinke zavore proteasoma od normalnih. Bortezomib je povzročil zmanjšanje rasti tumorja v pogojih in vivo v mnogih predkliničnih tumorskih modelih, vključno z modelom diseminiranega plazmocitoma.
In vitro, ex-vivo in podatki iz živalskih modelov kažejo, da bortezomib spodbuja diferenciacijo in aktivnost osteoblastov ter zavira osteoklaste. Te učinke so opazili pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom z napredovalo osteolitično boleznijo, ki so prejemali bortezomib.
Klinična učinkovitost pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom Za ugotovitev, ali uporaba bortezomiba (1,3 mg/m² intravensko) v kombinaciji z melfalanom
(9 mg/m²) in prednizonom (60 mg/m²) prispeva k podaljšanju časa do napredovanja bolezni (Time To Progression-TTP) v primerjavi z zdravljenjem samo z melfalanom (9 mg/m²) in
prednizonom(60 mg/m²) pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, so izvedli prospektivno, mednarodno, randomizirano (1:1) odprto klinično študijo faze III (MMY-3002 VISTA) pri 682 bolnikih. Zdravljenje je trajalo največ 9 krogov (približno 54 tednov) in je bilo v primeru napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti prekinjeno prej.
Mediana starosti bolnikov v študiji je bila 71 let, 50 % sodelujočih je bilo moških, 88 % belcev. Mediana ocene stanja zmogljivosti po Karnofskem je bila 80. Bolniki so imeli plazmocitom IgG/IgA/lahke verige v 63 %/25 %/8 %, mediano koncentracije hemoglobina 105 g/l in mediano števila trombocitov 221,5 x 109/l. Podoben delež bolnikov je imel očistek kreatinina ≤ 30 ml/min (3 % v vsaki skupini študije).
Ob predhodno določenem času vmesne analize je bil dosežen primarni cilj (čas do napredovanja bolezni) in bolnikom v M+P kraku študije so ponudili zdravljenje z B+M+P. Mediana spremljanja je bila 16,3 meseca. Po 60,1 meseca (mediana trajanja spremljanja) so posodobili podatke o končnem preživetju. Pri bolnikih v skupini B+M+P so opazili statistično značilno izboljšanje preživetja (HR – Hazard Ratio – razmerje ogroženosti) = 0,695; p = 0,00043), kljub kasnejšim terapijam, vključno s terapijo z bortezomibom. Mediana preživetja v skupini B+M+P je bila 56,4 meseca, v skupini M+P pa 43,1 meseca. Podatki o učinkovitosti so navedeni v preglednici 11.
Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti zdravila po posodobljenih podatkih o končnem preživetju iz študije VISTA
| Opazovani dogodek za oceno učinkovitosti | B+M+P n = 344 | M+P n = 338 |
| Čas do napredovanja bolezni | ||
| dogodki n (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| medianaa (95 % CI) | 20,7 meseca (17,6; 24,7) | 15,0 meseca (14,1; 17,9) |
| razmerje ogroženostib (95 % CI) | 0,54 (0,42; 0,70) | |
| p-vrednostc | 0,000002 | |
| Preživetje brez napredovanja | ||
| dogodki n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| medianaa (95 % CI) | 18,3 meseca (16,6; 21,7) | 14,0 meseca (11,1; 15,0) |
| razmerje ogroženostib (95 % CI) | 0,61 (0,49; 0,76) | |
| p-vrednostc | 0,00001 | |
| Celokupno preživetje* | ||
| dogodki (smrti) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| medianaa (95 % CI) | 56,4 meseca (52,8; 60,9) | 43,1 meseca (35,3; 48,3) |
| razmerje ogroženostib (95 % CI) | 0,695 (0,567; 0,852) | |
| p-vrednostc | 0,00043 | |
| Stopnja odziva | ||
| populacijae n = 668 | n = 337 | n = 331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR+PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| p-vrednostd | < 10–10 | |
| Zmanjšanje serumskega M-proteina | ||
| populacijag n = 667 | n = 336 | n = 331 |
| ≥ 90 % n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Čas do prvega odziva pri CR + PR | ||
| Mediana | 1,4 meseca | 4,2 meseca |
| Medianaa trajanja odziva | ||
| CRf | 24,0 meseca | 12,8 meseca |
| CR+PRf | 19,9 meseca | 13,1 meseca |
| Čas do naslednjega zdravljenja | ||
| dogodki n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| medianaa (95 % CI) | 27,0 meseca (24,7; 31,1) | 19,2 meseca (17,0; 21,0) |
| razmerje ogroženostib (95 % CI) | 0,557 (0,462; 0,671) | |
| p-vrednostc | < 0,000001 | |
a Ocena po metodi Kaplan-Meier.
b Ocena razmerja ogroženosti temelji na modelu sorazmernih tveganj po Coxu, prilagojenem na osnovi stratifikacijskih faktorjev:
β2-mikroglobulin, albumin in regija. Razmerje ogroženosti, manjše kot 1, kaže prednost zdravljenja z VMP.
c nominalna p-vrednost na osnovi stratificiranega log-rank testa, prilagojena na osnovi stratifikacijskih dejavnikov:
β2-mikroglobulin, albumin in regija.
d p-vrednost za stopnjo odziva (CR+PR) po Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadratnem testu, prilagojena na osnovi stratifikacijskih dejavnikov
e Populacijo, pri kateri je prišlo do odziva, predstavljajo bolniki, pri katerih so lahko ovrednotili bolezen pred začetkom zdravljenja.
f CR = popolni odgovor; (CR – Complete Response); PR = delni odgovor (PR – Partial Response.
EBMT kriterij
g Vsi randomizirani bolniki s sekrecijsko boleznijo
* preživetje na osnovi podatkov po 60,1 mesecih spremljanja CI = interval zaupanja (CI – Confidence Interval)
Bolniki, primerni za presaditev krvotvornih matičnih celic
Za potrditev varnosti in učinkovitosti uvajalnega zdravljenja z bortezomibom v kombinacijah dveh ali treh kemoterapevtskih učinkovin, pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic pri bolnikih s še nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, so izvedli dve randomizirani, odprti, multicentrični preskušanji faze III (IFM-2005-01, MMY-3010).
V študiji IFM-2005-01 so primerjali kombinacijo bortezomiba in deksametazona [BDx, n = 240] s kombinacijo vinkristin-doksorubicin-deksametazon [VDDx, n = 242]. Bolniki v skupini BDx so prejeli štiri 21-dnevne kroge zdravljenja. V vsakem krogu so prejeli bortezomib (1,3 mg/m² intravensko dvakrat na teden na 1., 4., 8. in 11. dan) in deksametazon (40 mg/dan, peroralno, 1. do 4.
in 9. do 12. dan v 1. in 2. krogu in 1. do 4. dan v 3. in 4. krogu).
Avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic so opravili pri 198 (82 %) bolnikih v skupini VDDx in 208 (87 %) bolnikih v skupini BDx. Pri večini bolnikov so opravili en postopek presaditve. Bolniki v obeh skupinah so imeli podobne demografske in bolezenske značilnosti. Mediana starosti bolnikov v študiji je bila 57 let, 55 % je bilo moških in 48 % bolnikov je imelo citogenetiko visokega tveganja.
Mediana časa trajanja zdravljenja je bila 13 tednov v skupini VDDx in 11 tednov v skupini BDx. Mediana števila krogov zdravljenja je bila 4 v obeh skupinah. Primarni cilj študije za oceno učinkovitosti je bila stopnja odziva po uvedbi (Cr+nCR). Opazili so statistično značilno razliko v Cr+nCR v prid skupine, ki je prejemala bortezomib in deksametazon. Sekundarni cilji študije za oceno učinkovitosti so zajemali stopnje odgovora po presaditvi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), čas preživetja brez napredovanja bolezni in celokupni čas preživetja. Glavni rezultati učinkovitosti so zbrani v preglednici 12.
Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti študije IFM-2005-01
| Opazovani dogodki | BDx | VDDx | OR; 95 % CI; p-vrednosta |
| IFM-2005-01 | n = 240 (ITT populacija) | n = 242 (ITT populacija) | |
| RR (po uvedbi)*CR+nCRCR+nCR+VGPR+PR % (95 % CI) | 14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2) | 6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9) | 2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001 |
| RR (po presaditvi)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 % CI) | 37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5) | 23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8) | 1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
CI = interval zaupanja (Confidence Interval); CR = popolni odgovor (Complete Response);
nCR = skoraj popolni odgovor (nCR-near Complete Response); ITT = populacija, ki so jo nameravali zdraviti (ITT – Intent To Treat); RR = stopnja odgovora (RR – Response Rate);
B = bortezomib; BDx = bortezomib in deksametazon; VDDx = vinkristin, doksorubicin in deksametazon; VGPR = zelo dober delni odgovor (VGPR – Very Good Partial Response); PR = delni odgovor (Partial Response); OR = razmerje obetov (OR – Odds Ratio).
*Primarni cilj študije.
aOR za stopnje odziva na osnovi Mantel-Haenszelove ocene razmerja obetov za stratificirane preglednice; p-vrednosti Cochran Mantel-Haenszelovega testa.
b Nanaša se na stopnjo odgovora po drugi presaditvi pri posameznikih, pri katerih je bila le-ta izvedena (42/240 [18 %] v skupini BDx in 52/242 [21 %] v skupini VDDx).
Opomba: OR > 1 kaže na prednost uvajalnega zdravljenja z bortezomibom.
V študiji MMY-3010 so primerjali uvajalno zdravljenje z bortezomibom v kombinaciji s talidomidom in deksametazonom [BTDx, n = 130] s kombinacijo talidomid-deksametazon [TDx, n = 127]. Bolniki v skupini BtDx so prejeli šest 4-tedenskih krogov zdravljenja. V vsakem krogu so prejeli bortezomib
(1,3 mg/m² dvakrat na teden na 1., 4., 8., in 11. dan, ki mu sledi 17-dnevni premor od 12. do 28. dne), deksametazon (40 mg peroralno na 1. do 4. dan in 8. do 11. dan) in talidomid (50 mg na dan peroralno na 1. do 14. dan, povečan odmerek 100 mg na 15. do 28. dan in od tedaj dalje povečan odmerek
200 mg na dan).
Eno avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic so opravili pri 105 (81 %) bolnikih v skupini BTDx in 78 (61 %) bolnikih v skupini TDx. Bolniki v obeh skupinah so imeli podobne demografske in bolezenske značilnosti. V skupini BTDx oziroma TDx je bila mediana starosti bolnikov 57 let oziroma 56 let, 99 % oziroma 98 % je bilo belcev, moških je bilo 58 % oziroma 54 %. V skupini BTDx je imelo 12 % bolnikov citogenetiko velikega tveganja v primerjavi s 16 % v skupini TDx.
Mediana časa trajanja zdravljenja je bila 24 tednov in mediana števila krogov zdravljenja je bila 6,0 v obeh skupinah.
Primarni cilj študije za oceno učinkovitosti je bila stopnja odgovora po uvedbi zdravljenja in po presaditvi (CR+nCR). Opazili so statistično značilno razliko v Cr+nCR v prid skupine, ki je prejemala bortezomib, deksametazon in talidomid. Sekundarni cilji študije učinkovitosti so vključevali rezultate časa preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival) in celokupni čas preživetja. Glavni rezultati učinkovitosti so zbrani v preglednici 13.
Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti študije MMY-3010
| Opazovani dogodki | BTDx | TDx | OR; 95 % CI; p-vrednosta |
| MMY-3010 | n = 130 (ITT populacija) | n = 127 (ITT populacija) | |
| *RR (po uvedbi)CR+nCRCR+nCR+PR % (95 % CI) | 49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a |
| *RR (po presaditvi)CR+nCRCR+nCR+PR % (95 % CI) | 55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5) | 34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5) | 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a |
CI = interval zaupanja; CR = popoln odgovor; nCR = skoraj popoln odgovor; ITT = populacija, ki so jo nameravali zdraviti; RR = stopnja odgovora;
B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = delni odgovor;
OR = razmerje obetov
*Primarni cilj študije.
aOR za stopnje odziva na osnovi Mantel-Haenszelove ocene razmerja obetov za stratificirane preglednice; p-vrednosti Cochran Mantel-Haenszelovega testa.
Opomba: OR > 1 kaže na prednost uvajalnega zdravljenja z bortezomibom.
Klinična učinkovitost pri ponovitvi ali diseminiranem plazmocitomu, odpornem na zdravljenje Varnost in učinkovitost bortezomiba (injiciranega intravensko) v priporočenem odmerku 1,3 mg/m² so ovrednotili v dveh študijah: v randomizirani, primerjalni (primerjava z deksametazonom (Dex)) študiji faze III (APEX) pri 669 bolnikih s ponovitvijo ali z diseminiranim plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, ki so pred tem že prejeli 1 do 3 vrste terapije, ter v študiji faze II z enim krakom pri 202 bolnikih s ponovitvijo ali z diseminiranim plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, ki so pred tem že prejeli najmanj 2 vrsti zdravljenja in je bolezen ob zadnji vrsti zdravljenja napredovala.
Pri vseh bolnikih, tudi pri tistih, ki so pred tem že prejeli eno vrsto zdravljenja, je študija faze III zdravljenja z bortezomibom vodila do statistično značilno daljšega časa do napredovanja bolezni, statistično značilno podaljšanega preživetja in statistično značilno boljšega odziva na zdravljenje v primerjavi z zdravljenjem z deksametazonom (glejte preglednico 14). Po predhodno načrtovani vmesni analizi so del preskušanja, v katerem so bolniki dobivali deksametazon, zaključili v skladu s priporočilom komisije, ki je spremljala podatke. Bolnikom, ki so bili randomizirani na deksametazon, so ponudili bortezomib, ne glede na status njihove bolezni. Zaradi te zgodnje zamenjave zdravila, znaša mediana trajanja spremljanja preživelih bolnikov 8,3 meseca. Tako pri bolnikih s plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, po prejšnji vrsti zdravljenja, kot pri tistih, ki so se odzvali na zdravljenje, je bilo celokupno preživetje v skupini, ki je prejemala bortezomib, statistično značilno daljše in odziv na zdravljenje je bil statistično značilno boljši.
245 (37 %) izmed 669 vključenih bolnikov je bilo starih 65 let ali več. Parametri odziva na zdravljenje, kot tudi čas do napredovanja bolezni (TTP- Time to Progression) so bili, neodvisno od starosti, pri zdravljenju z bortezomibom statistično značilno boljši. Ne glede na koncentracijo β2-mikroglobulina ob začetku zdravljenja so se tudi vsi parametri učinkovitosti (čas do napredovanja bolezni in celokupno preživetje, kot tudi odziv na zdravljenje) v delu preskušanja z zdravilom bortezomib statistično značilno izboljšali.
Odziv na zdravljenje v populaciji bolnikov faze II preskušanja, ki so bili odporni na zdravljenje, je ugotavljala neodvisna komisija, ki je uporabila kriterije za odziv Evropske skupine za transplantacijo kostnega mozga (European Bone Marrow Transplant Group). Mediana preživetja vseh bolnikov, vključenih v raziskavo, je bila 17 mesecev (območje < 1 do 36 mesecev). Ta stopnja preživetja je bila večja od 6 do 9-mesečne mediane preživetja, ki jo pričakujejo konziliarni klinični raziskovalci za podobno skupino bolnikov. Pri multivariantni analizi stopnja odziva ni bila odvisna od vrste plazmocitoma, stanja fizične zmogljivosti bolnika, napak na kromosomu 13 in števila ali vrste predhodnih zdravljenj. Bolniki, ki so prejeli 2 do 3 predhodne vrste zdravljenj, so imeli stopnjo odziva 32 % (10/32). Tisti, ki so prejeli več kot 7 predhodnih vrst zdravljenj pa so imeli stopnjo odziva 31 % (21/67).
Preglednica 14: Povzetek izidov bolezni v študijah faze III (APEX) in II
| faza III | faza III | faza III | faza II | ||||
| Vsi bolniki | 1 predhodna vrsta zdravljenja | > 1 predhodna vrsta zdravljenja | ≥ 2 predhodni vrsti | ||||
| Časovno pogojeni dogodki | B n = 333a | Dexn = 336a | B n = 132a | Dexn = 119a | B n = 200a | Dexn = 217a | B n = 202a |
| TTP, dnevi ([95 % CI]) | 189b [148,211] | 106b [86,128] | 212d [188,267] | 169d [105,191] | 148b [129,192] | 87b [84,107] | 210[154, 281] |
| 1-letno preživetje, % [95 % CI] | 80d [74,85] | 66d [59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] | 73[64,82] | 62[53,71] | 60 |
| Najboljši odziv (%) | B n = 315c | Dexn = 312c | B n = 128 | Dex n = 110 | B n = 187 | Dex n = 202 | B n = 193 |
| CR | 20 (6)b | 2 (< 1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR+nCR | 41 (13)b | 5 (2)b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| CR+ nCR + PR | 121 (38)b | 56 (18)b | 57 (45)d | 29 (26)d | 64 (34)b | 27 (13)b | (27)** |
| CR + nCR+ PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Mediana trajanja odzivadnevi (meseci) | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| Čas do odzivaCR+PR (dnevi) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
a Populacija oz. skupina bolnikov, ki naj bi jo zdravili (ITT)
b p-vrednost iz stratificiranega testa log-rank; v analizi po vrsti zdravljenja ni bila vključena stratifikacija po terapevtski anamnezi, p < 0,0001
c Populacija oz. skupina bolnikov, pri kateri so ovrednotili odziv na zdravljenje, vključuje bolnike, ki so imeli merljivo bolezen na začetku in so prejeli najmanj en odmerek raziskovalnega zdravila
d p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovega hi-kvadrat testa, korigiranega s faktorji stratifikacije; v analizi po vrsti zdravljenja ni bila vključena stratifikacija po terapevtski anamnezi
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = ne velja za ta primer, NE = odziva ni bilo mogoče oceniti TTP – čas do napredovanja bolezni
CI = interval zaupanja
B = bortezomib; Dex = deksametazon
CR = popolni odgovor; nCR = skoraj popolni odgovor
PR = delni odgovor; MR = minimalni odgovor (Minimal response)
Bolniki v študiji faze II, ki niso dosegli optimalnega odziva na zdravljenje z bortezomibom v monoterapiji, so poleg bortezomiba lahko prejemali tudi deksametazon v velikih odmerkih. V skladu s protokolom so bolniki lahko prejeli deksametazon, če ni bilo pričakovanega odziva na zdravljenje z bortezomibom v monoterapiji. Odziv na zdravljenje so ocenili pri skupaj 74 bolnikih, ki so prejeli deksametazon v kombinaciji z bortezomibom. Pri 18 % bolnikov so dosegli odziv ali izboljšan odziv [MR (11 %) ali PR (7 %)] pri kombiniranem zdravljenju.
Klinična učinkovitost subkutanega dajanja bortezomiba bolnikom pri ponovitvi/diseminiranem plazmocitomu, odpornem na zdravljenje
V odprti, randomizirani študiji ne-inferiornosti, faze III so primerjali učinkovitost in varnost subkutanega in intravenskega dajanja bortezomiba. V študijo je bilo vključenih 222 bolnikov s ponovitvijo/diseminiranim plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, randomiziranih 2:1 na bortezomib, z odmerkom 1,3 mg/m² telesne površine subkutano ali intravensko 8 krogov zdravljenja. Bolniki, ki niso dosegli optimalnega odgovora (manj kot popolni odgovor [CR]) na zdravljenje z bortezomibom v monoterapiji po 4 krogih zdravljenja, so prejeli 20 mg deksametazona dnevno, na dan dajanja bortezomiba in na dan po dajanju bortezomiba. Bolniki, ki so imeli na začetku študije stopnjo periferne nevropatije ≥ 2 ali število trombocitov < 50,000/µl, so bili izključeni. Skupaj so odziv na zdravljenje ocenili pri 218 bolnikih.
V študiji je bil dosežen primarni cilj, najmanj enaka stopnja odziva (CR+PR) po 4 krogih zdravljenja z bortezomibom v monoterapiji, pri obeh primerjanih skupinah, subkutani in intravenski uporabi
(42 %). Sekundarna cilja študije glede učinkovitosti, povezana z odzivom in časom do dogodka, sta pokazala usklajene rezultate za subkutano in intravensko uporabo (preglednica 15).
Preglednica 15: Povzetek analize učinkovitosti subkutanega in intravenskega dajanja bortezomiba
| Bortezomib intravensko | Bortezomib subkutano | |
| Populacija primerna za preiskovanje odziva | n = 73 | n = 145 |
| Stopnja odziva v 4. krogu n (%) | ||
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61 (42) |
| p-vrednosta | 0,00201 | |
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) |
| PR n (%) | 25 (34) | 52 (36) |
| nCR n (%) | 4 (5) | 9 (6) |
| Stopnja odziva v 8. krogu n (%) | ||
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | 76 (52) |
| p-vrednosta | 0,0001 | |
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) |
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) |
| nCR n (%) | 7 (10) | 14 (10) |
| Populacija bolnikov, ki naj bi jo zdravili (TTP)b | n = 74 | n = 148 |
| TTP, meseci | 9,4 | 10,4 |
| (95 % CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) |
| stopnja tveganja (95 % CI)c | 0,839 (0,564; 1,249) | |
| p-vrednostd | 0,38657 | |
| Preživetje brez poslabšanja bolezni, meseci | 8,0 | 10,2 |
| (95-% interval zaupanja) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
| stopnja tveganja (95 % CI)c | 0,824 (0,574; 1,183) | |
| p-vrednostd | 0,295 | |
| 1-letno celokupno preživetje (%)e | 76,7 | 72,6 |
| (95-% interval zaupanja) | (64.1, 85,4) | (63,1; 80,0) |
a p-vrednost podpira hipotezo glede ne-inferiornosti, da skupina s subkutano prejetim zdravilom zadrži najmanj 60 % stopnje odziva skupine z intravensko prejetim zdravilom
b V študijo je bilo vključenih 222 preiskovancev; 221 preiskovancev se je zdravilo z zdravilom bortezomib
c Ocena razmerja ogroženosti temelji na modelu po Coxu, prilagojenem na osnovi stratifikacijskih faktorjev: ISS razvrstitvi in številu predhodnih zdravljenj.
d Log-rank test, prilagojen na osnovi stratifikacijskih faktorjev: ISS razvrstitvi in številu predhodnih zdravljenj.
e Mediano trajanje nadaljevanja zdravljenja je 11,8 meseca.
Bortezomib v kombinaciji s pegiliranim liposomskim doksorubicinom (študija DOXIL-MMY-3001) Pri 646 bolnikih je bila opravljena randomizirana, odprta, multicentrična študija faze III pri vzporednih skupinah, v kateri so varnost in učinkovitost bortezomiba kombiniranega s pegiliranim liposomskim doksorubicinom primerjali z monoterapijo z bortezomibom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so že prejeli najmanj eno vrsto zdravljenja in pri katerih bolezen ni napredovala med zdravljenjem z antraciklini. Po kriterijih Evropske skupine za transplantacijo kostnega mozga (EBMT – European Group for Blood and Marrow Transplantation) je bil TTP primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti, sekundarna opazovana dogodka glede učinkovitosti pa OS in ORR (CR+PR).
S protokolom določena vmesna analiza (na osnovi 249 TTP dogodkov) je vodila do predčasne prekinitve študije, kar zadeva ugotavljanje učinkovitosti. Vmesna analiza je pokazala zmanjšanje tveganja za TTP za 45 % (95 % CI; od 29 do 57 %, p < 0,0001) pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano terapijo z bortezomibom in pegiliranim liposomskim doksorubicinom. Mediana vrednosti TTP je znašala 6,5 meseca pri bolnikih, ki so prejemali samo bortezomib, v primerjavi z 9,3 meseca pri tistih, ki so prejemali kombinacijo bortezomiba in pegiliraniegaliposomskega doksorubicina. Ti rezultati, ki sicer še niso bili končni, pa so sestavljali s protokolom opredeljeno končno analizo.
Končna analiza OS po mediani spremljanja bolnikov 8,6 leta ni pokazala pomembne razlike v OS med obema skupinama zdravljenja. Za bolnike, zdravljene samo z bortezomibom, je bila mediana OS
30,8 meseca (95% CI; 25,2–36,5 meseca), za bolnike, zdravljene z bortezomibom v kombinaciji s pegiliranim liposomskim doksorubicinom, pa 33,0 meseca (95% CI; 28,9–37,1 meseca).
Bortezomib v kombinaciji z deksametazonom
Pri bolnikih z napredujočim diseminiranim plazmocitomom ne obstaja neposredna primerjava med zdravljenjem z bortezomibom v monoterapiji in zdravljenjem z bortezomibom v kombinaciji z deksametazonom. Zato je bila opravljena statistična analiza izenačenih parov, ki je primerjala rezultate ne-randomizirane skupine, zdravljene z bortezomibom v kombinaciji z deksametazonom (odprta študija faze II; MMY-2045), z rezultati monoterapije z bortezomibom v različnih študijah faze III (M34101-039 [APEX] in DOXIL MMY-3001) za enako indikacijo.
Analiza izenačenih parov je statistični postopek, s katerim primerjamo bolnike v skupini zdravljenja (npr. bortezomib v kombinaciji z deksametazonom), in bolnike v primerjalni skupini (npr. samo bortezomib) tako, da se sestavijo posamezni pari preiskovancev z upoštevanjem motečih dejavnikov. S tem se pri ne-randomiziranih podatkih zmanjša vpliv opaženih motečih dejavnikov na oceno učinkov zdravljenja.Definiranih je bilo stosedemindvajset izenačenih parov bolnikov. Analiza je dokazala izboljšan ORR (CR+PR) (razmerje obetov 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (razmerje ogroženosti 0,511; 95 % CI 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (razmerje ogroženosti 0,385; 95 % CI 0,212–0,698; p = 0,001) pri zdravljenju z bortezomibom v kombinaciji z deksametazonom v primerjavi z zdravljenjem z bortezomibom v monoterapiji.
Na voljo so le omejeni podatki o ponovnem zdravljenju z bortezomibom pri bolnikih s ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma.
Za ugotavljanje učinkovitosti in varnosti ponovnega zdravljenja z bortezomibom so izvedli odprto študijo faze II MMY-2036 (RETRIEVE) z eno skupino pri sto tridesetih bolnikih (starih ≥ 18 let) z diseminiranim plazmocitomom. Bolnike, ki so predhodno imeli vsaj delni odgovor na režim zdravljenja z bortezomibom, so ponovno zdravili po napredovanju bolezni. Po najmanj 6 mesecih po predhodnem zdravljenju so bortezomib uvedli v odmerku, ki ga je bolnik pri predhodnem zdravljenju
še prenašal, 1,3 mg/m² (n = 93) ali ≤ 1,0 mg/m² (n = 37). Zdravilo so prejemali na 1., 4., 8., in 11. dan vsake tri tedne, največ 8 krogov zdravljenja kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z deksametazonom, skladno s klinično prakso. V 1. krogu zdravljenja je skupaj z bortezomibom prejemalo deksametazon 83 bolnikov, v nadaljnjih krogih zdravljenja z bortezomibom pa še dodatnih 11 bolnikov.
Primarno merilo učinkovitosti je bil najboljši potrjeni odgovor na ponovno zdravljenje, skladno z EBMT kriteriji. Pri 130 bolnikih je bila celokupna stopnja odgovora (CR+PR) 38,5 % (95 % CI: 30,1; 47,4).
Klinična učinkovitost zdravila pri bolnikih s predhodno nezdravljenim limfomom plaščnih celic (MCL)
V randomizirani, odprti študiji faze III, LYM-3002, so pri odraslih bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL (stopnje II, III ali IV) primerjali učinkovitost in varnost bortezomiba v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom in prednizonom (BR-CAP; n = 243) z zdravljenjem z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom in prednizonom (R-CHOP; n = 244). Bolniki v skupini BR-CAP so prejeli bortezomib (1,3 mg/m² na 1., 4., 8. in 11. dan, sledil je 10-dnevni premor, od 12. do 21. dne), 375 mg/m² rituksimaba, 750 mg/m² ciklofosfamida, 50 mg/m² doksorubicina intravensko na 1. dan in 100 mg/m² prednizona peroralno na
-
do 5. dan 21-dnevnega cikla zdravljenja z bortezomibom. Bolniki, ki so dosegli odgovor šele v 6. krogu, so prejeli dva dodatna kroga zdravljenja. Primarno merilo učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki ga je ocenil neodvisni odbor za pregled (Independent Review Committee – IRC). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali čas do napredovanja bolezni (TTP), čas do naslednjega zdravljenja limfoma (Time To Next Anti-Lymphoma Treatment – TNT), trajanje obdobja brez zdravljenja (Duration Of Treatment Free Interval – TFI), celokupno stopnjo odziva (Overall Response Rate – ORR) in stopnjo popolnega odziva (Complete Response – CR/CRu), celokupno preživetje (Overall Survival – OS) in trajanje odziva.
Bolniki v obeh skupinah so na splošno imeli podobne demografske in bolezenske značilnosti: mediana starosti bolnikov je bila 66 let, 74 % je bilo moških, 66 % je bilo belcev in 32 % Azijcev, 69 % bolnikov je imelo pozitivno aspiracijo kostnega mozga in/ali pozitivno biopsijo kostnega mozga za MCL, 54 % bolnikov je imelo vrednost mednarodnega prognostičnega indeksa (International Prognostic Index – IPI) ≥ 3 in 76 % bolnikov je bilo v IV. stadiju bolezni. Trajanje zdravljenja (mediana = 17 tednov) in trajanje nadaljnjega spremljanja bolnikov (mediana = 40 mesecev) sta bila primerljiva v obeh zdravljenih skupinah. Bolniki so prejeli mediano 6 krogov zdravljenja v obeh skupinah. 14 % preiskovancev BR-CAP in 17 % bolnikov iz skupine R-CHOP je prejelo 2 dodatna kroga zdravljenja. Večina bolnikov v obeh skupinah je zdravljenje zaključila, 80 % v skupini BR-CAP in 82 % v skupini R-CHOP. Podatki o učinkovitosti so navedeni v preglednici 16.
Preglednica 16: Rezultati učinkovitosti zdravila v študiji LYM-3002
Učinkovitost BR-CAP R-CHOP n: bolniki ITT 243 244 Preživetje brez napredovanja bolezni (IRC)a dogodki n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb (95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)p-vrednostd < 0,001 Medianac (95 % CI) (meseci) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Stopnja odziva n: bolniki primerni za oceno odgovora 229 228 Celokupni popolni odgovor (CR+CRu)f n (%) 122 (53,3 %) 95 (41,7 %) ORe (95 % CI) = 1,688 (1,148;2,481)p-vrednostg = 0,007 Celokupni odgovor (CR+CRu+PR)h n (%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe (95 % CI) = 1,428 (0,749;2,722)p-vrednostg = 0,275 a Na osnovi ocene neodvisnega odbora (Independent Review Committee-IRC) (samo podatki slikovnih diagnostičnih metod).
b Ocena razmerja ogroženosti na osnovi Coxovega modela, stratificirana z IPI tveganjem in stopnjo bolezni. Razmerje ogroženosti < 1 predstavlja prednost za skupino BR-CAP.
c Ocena po metodi Kaplan-Meier.
d Na osnovi Log rank testa, stratificiranega z IPI tveganjem in stopnjo bolezni.
e Uporabljena je Mantel-Haenszelova ocena razmerja obetov za stratificirane preglednice, skupaj s stratifikacijskima dejavnikoma IPI tveganjem in stopnjo bolezni. Razmerje obetov (Odds Ratio – OR)
> 1 predstavlja prednost za skupino BR-CAP.
f Vključuje vse CR+CRu, IRC, kostni mozeg in LDH.
gvrednost p iz Cochran-Mantel-Haenszelovega hi-kvadrat testa, skupaj s stratifikacijskima dejavnikoma IPI tveganjem in stopnjo bolezni.
h Vključuje vse radiološke diagnostične metode CR+CRu+PR po IRC, ne glede na preverjanje kostnega mozga in LDL.
CR = popolni odgovor; CRu = nepotrjen popolni odgovor; PR = delni odgovor; CI = interval zaupanja, HR = razmerje ogroženosti; OR = razmerje obetov; ITT = populacija, ki so jo nameravali zdraviti
Mediana PFS po oceni raziskovalca je bila 30,7 meseca v skupini BR-CAP in 16,1 meseca v skupini R-CHOP (razmerje ogroženosti [HR] = 0,51; p < 0,001). Opazili so statistično značilno korist
(p < 0,001) v skupini BR-CAP v primerjavi s skupino R-CHOP za TTP (mediana 30,5 proti 16,1 meseca), TNT (mediana 44,5 proti 24,8 meseca) in TFI (mediana 40,6 proti 20,5 meseca).
Mediana trajanja popolnega odgovora je bila 42,1 meseca v skupini BR-CAP in 18 mesecev v skupini R-CHOP. Trajanje celokupnega odgovora je bilo 21,4 meseca daljše v skupini BR-CAP (mediana 36,5 meseca proti 15,1 meseca v skupini R-CHOP). Končna analiza OS je bila izvedena po sledenju, ki je mediano trajalo 82 mesecev. Mediana OS je bila v skupini BR-CAP 90,7 meseca v primerjavi s 55,7 meseca v skupini R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Opažena končna mediana razlika v OS med dvema zdravljenima skupinama je bila 35 mesecev.
Bolniki s predhodno zdravljeno amiloidozo lahkih verig (AL amiloidoza)
V odprti, nerandomizirani študiji faze I/II so ugotavljali varnost in učinkovitost bortezomiba pri bolnikih s predhodno zdravljeno AL amiloidozo. Med študijo se niso pokazali dodatni varnostni pomisleki o varnosti zdravljenja. Uporaba bortezomiba ni povečala poškodb tarčnih organov (srce, ledvice, jetra). Pri analizi učinkovitosti, merjene s hematološkim odzivom (M-protein), pri
49 bolnikih, pri katerih je bila mogoča ocena in so prejemali največje dovoljene odmerke 1,6 mg/m² na teden in 1,3 mg/m² dvakrat na teden, je bila stopnja odziva 67,3 % (vključno z deležem CR
28,6 %). Skupna stopnja 1-letnega preživetja za skupini bolnikov, ki sta prejemali ta dva odmerka, je bila 88,1 %.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z bortezomibom za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo diseminirani plazmocitom in limfom plaščnih celic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
V preskušanju varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike faze II z eno skupino, ki jo je izvedla Skupina za otroško onkologijo (COG – Children’s Oncology Group), so ocenili delovanje bortezomiba, ki so ga dodali k ponovno uvedeni indukcijski kemoterapiji z več zdravili pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z limfatičnimi malignomi (s pre-B-celično akutno limfoblastno levkemijo [ALL], T-celično ALL in T-celičnim limfoblastnim limfomom [LL]). Bolnikom so ponovno uvedli učinkovito indukcijsko kemoterapijo z več zdravili v 3 sklopih. Bolniki so prejeli bortezomib le v 1. in 2. sklopu zdravljenja, da so se izognili prekrivanju toksičnih učinkov z drugimi, sočasno danimi zdravili v 3. sklopu zdravljenja.
Popolni odgovor (CR – Complete Response) so ocenili na koncu 1. sklopa zdravljenja. Pri bolnikih z B-celično ALL in ponovitvijo v manj kot 18 mesecih po diagnozi (n = 27) je bil delež popolnih odgovorov 67% (95 % CI: 46, 84) in delež 4-mesečnega preživetja bolnikov brez dogodkov 44%
(95 % CI: 26, 62). Pri bolnikih z B-celično ALL in ponovitvijo po 18–36 mesecih po diagnozi (n = 33) je bil delež popolnih odgovorov 79 % (95 % CI: 61, 91) in delež 4-mesečnega preživetja bolnikov brez dogodkov 73 % (95 % CI: 54, 85). Delež popolnih odgovorov pri bolnikih s prvo ponovitvijo s T-celično ALL (n = 22) je bil 68 % (95 % CI: 45, 86), delež 4-mesečnega preživetja bolnikov brez
dogodkov pa 67 % (95 % CI: 42, 83). Poročani podatki ne dovoljujejo dokončnih zaključkov o učinkovitosti (glejte poglavje 4.2).
Varnost so ocenjevali pri 140 vključenih bolnikih z ALL ali LL, z mediano starosti 10 let (v razponu od 1 do 26). Pri dodatku bortezomiba standardni pediatrični pre B-celični ALL osnovni kemoterapevtski shemi niso opazili novih vplivov na varnost. V shemi zdravljenja z dodanim bortezomibom so se naslednji neželeni učinki (stopnje ≥ 3) pojavili pogosteje kot v predhodni kontrolni študiji, kjer so bolniki prejemali samo osnovno shemo zdravljenja: v 1. sklopu periferna senzorična nevropatija (3 % proti 0 %), ileus (2,1 % proti 0 %), hipoksija (8 % proti 2 %). Podatkov o možnih posledicah ali ozdravitvah periferne nevropatije v tej študiji ni na voljo. Večja je bila tudi pojavnost okužb z nevtropenijo stopnje ≥ 3 (24 % proti 19 % v 1. sklopu in 22 % proti 11 % v
-
sklopu), povečane koncentracije ALT (17 % proti 8 % v 2. sklopu), hipokaliemije (18 % proti 6 % v
-
sklopu in 21 % proti 12 % v 2. sklopu) in hiponatriemije (12 % proti 5 % v 1.sklopu in 4 % proti 0 v
-
sklopu).
Absorpcija
Po intravenski aplikaciji bolusnega odmerka 1,0 mg/m² oz. 1,3 mg/m² 11 bolnikom z diseminiranim plazmocitomom in očistkom kreatinina, večjim kot 50 ml/min, sta bili povprečni vrednosti najvišjih plazemskih koncentracij bortezomiba po prvem odmerku 57 ng/ml oz. 112 ng/ml. Pri ponovljenih odmerkih so bile povprečne vrednosti najvišjih plazemskih koncentracij v razponu 67 do 106 ng/ml pri odmerku 1,0 mg/m² in 89 do 120 ng/ml pri odmerku 1,3 mg/m².
Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom po intravenski bolusni ali subkutani injekciji pri odmerku 1,3 mg/m² (n = 14 pri skupini, ki je prejemala zdravilo intravensko, in n = 17 pri skupini, ki je prejemala zdravilo subkutano) je bila skupna sistemska izpostavljenost po ponovljenem odmerku (AUCzadnji) ekvivalentna pri subkutanem in intravenskem dajanju. Cmax je bila po subkutanem dajanju (20,4 ng/ml) nižja kot pri intravenskem (223 ng/ml). Stopnja geometrične sredine AUCzadnji je bila 0,99 in 90 % intervali zaupanja 80,18 %–122,80 %.
Porazdelitev
Po enkratnem ali večkratnem intravenskem dajanju odmerkov 1,0 mg/m² ali 1,3 mg/m² bolnikom z diseminiranim plazmocitomom je bil povprečni volumen porazdelitve (Vd) 1659 l do 3294 l. To nakazuje, da se bortezomib v veliki meri porazdeljuje v periferna tkiva. V razponu koncentracij bortezomiba od 0,01 do 1,0 µg/ml je bila in vitro vezava na beljakovine povprečno 82,9 % v človeški plazmi. Delež bortezomiba, vezanega na plazemske beljakovine, ni bil odvisen od koncentracije zdravila.
Biotransformacija
In vitro študije na človeških jetrnih mikrosomih in izocimih citokroma P450 izraženih s humano cDNA kažejo, da se bortezomib v prvi vrsti oksidativno presnovi z encimi citokroma P450, 3A4, 2C19 in 1A2. Najpomembnejša pot presnove je odcepitev bora, pri čemer nastaneta dva presnovka, ki se nato hidroksilirata do številnih presnovkov. Presnovka, ki nastaneta po odcepitvi bora, ne delujeta kot zaviralca 26S proteasoma.
Izločanje
Po ponavljajočih odmerkih je bil razpon razpolovnih časov (t1/2) bortezomiba 40–193 ur.
V primerjavi s ponovljenimi odmerki se bortezomib po prvem odmerku hitreje izloči iz telesa. Po odmerku 1,0 mg/m² je povprečni celotni očistek telesa po prvem odmerku znašal 102 l/h in 112 l/h po odmerku 1,3 mg/m². Po ponovljenih odmerkih je bil razpon od 15 do 32 l/h za odmerek 1,0 mg/m² in od 18 do 32 l/h za odmerek 1,3 mg/m².
Posebne populacije
Okvara jeter
Vpliv jetrne okvare na farmakokinetiko bortezomiba v odmerkih od 0,5 do 1,3 mg/m² so ocenjevali v študiji faze I med prvim krogom zdravljenja, ki je vključevala 61 bolnikov s primarno solidnimi tumorji in različnimi stopnjami jetrne okvare.
Ob primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni bilo sprememb v povprečnem, na odmerek normaliziranem AUC bortezomiba. Pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro so se vrednosti povprečnega, na odmerek normaliziranega AUC povečale za 60 %. Pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro so priporočeni manjši začetni odmerki. Te bolnike je potrebno tudi skrbno spremljati (glejte poglavje 4.2, preglednica 6).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare delovanja ledvic so izvedli študijo farmakokinetike. Bolnike so glede na vrednost očistka kreatinina (CrCL) razdelili v naslednje skupine: normalno delovanje ledvic (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), blaga okvara ledvic (CrCL = 40–
59 ml/min/1,73 m², n = 10), zmerna okvara ledvic (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9), resna okvara ledvic (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). V študijo je bila vključena tudi skupina bolnikov na dializi, ki so prejemali zdravilo po dializi (n = 8). Bolniki so dvakrat na teden prejemali intravenske odmerke bortezomiba v odmerku od 0,7 do 1,3 mg/m². Izpostavljenost bortezomibu (AUC in Cmax normalizirana glede na odmerek) je bila primerljiva med vsemi skupinami (glejte poglavje 4.2).
Starost
Farmakokinetiko bortezomiba so ovrednotili po intravenski aplikaciji bolusnega odmerka 1,3 mg/m² dvakrat na teden 104 pediatričnim bolnikom (starim 2–16 let) z akutno limfoblastno levkemijo (ALL – Acute Lymphoblastic Leukemia) ali z akutno mieloično levkemijo (AML – Acute Myeloid Leukemia). Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da se očistek bortezomiba povečuje z večanjem telesne površine (BSA – Body Surface Area). Geometrični povprečni očistek (%CV) je bil 7,79 l/h/m² (25 %), volumen porazdelitve v dinamičnem ravnovesju 834 l/m² (39 %), razpolovni čas izločanja pa 100 ur (44 %). Po prilagoditvi glede na BSA drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna masa in spol, niso imeli klinično pomembnega vpliva na očistek bortezomiba. Očistek bortezomiba, normaliziran na BSA, je bil pri pediatričnih bolnikih podoben očistku, ki so ga opazili pri odraslih.
Farmacevtski podatki - Bortezomib 2,5 mg/ml
manitol natrijev klorid
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
2 leti
Stabilnost med uporabo
Dokazali so, da je zdravilo po prvem odprtju in/ali redčenju kemijsko in fizikalno stabilno: so
− 28 dni, kadar se shranjuje pri temperaturi 2 °C–8 °C in zaščiteno pred svetlobo,
− 28 dni, kadar se shranjuje pri temperaturi 25 °C in zaščiteno pred svetlobo,
− 24 ur, kadar se shranjuje pri temperaturi 25 °C in običajnih pogojih osvetljave v notranjih prostorih,
v originalni viali in/ali polipropilenski injekcijski brizgi.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda odpiranja in/ali redčenja izključuje tveganje za mikrobno kontaminacijo. Če se zdravila ne uporabi takoj po pripravi, je za čas in pogoje shranjevanja odgovoren uporabnik.
Med pripravo za dajanje in med samim dajanjem, zdravila ni treba ščititi pred svetlobo.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).
Vialo shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju in/redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz brezbarvnega stekla (steklo tipa I) z zamaškom iz bromobutilne gume, prevlečenim s fluoropolimerom, in aluminijasto zaporko s plastičnim pokrovčkom (»flip-off«).
Velikosti pakiranj
1 x 1 ml viala (2,5 mg/1 ml)
5 x 1 ml viala (2,5 mg/1 ml)
1 x 1,4 ml viala (3,5 mg/1,4 ml)
5 x 1,4 ml viala (3,5 mg/1,4 ml)
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Splošni previdnostni ukrepi
Bortezomib je citotoksičen, zato je potrebna previdnost med njegovo pripravo in ravnanjem z zdravilom Bortezomib EVER Pharma. Priporočamo uporabo rokavic in drugih zaščitnih oblačil, da preprečimo stik zdravila s kožo.
Nosečnice ne smejo rokovati s tem zdravilom.
Pri delu z zdravilom Bortezomib EVER Pharma morate ves čas strogo upoštevati aseptično pripravo, ker zdravilo ne vsebuje konzervansov.
Nenamerno intratekalno dajanje bortezomiba se je končalo s smrtnimi primeri. Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je namenjeno za dajanje v obliki subkutane injekcije ali pa razredčeno v obliki intravenske injekcije. Zdravila Bortezomib EVER Pharma ne smete dajati intratekalno.
Navodila za pripravo in aplikacijo
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma mora pripraviti zdravstveno osebje. Viala vsebuje presežek 0,2 ml.
Intravensko injiciranje
Vsako 1 ml vialo zdravila Bortezomib EVER Pharma morate previdno razredčiti z 1,8 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Za redčenje uporabite primerno brizgo, pri tem ne odstranite zamaška z viale.
ALI
Vsako 1,4 ml vialo zdravila Bortezomib EVER Pharma morate previdno razredčiti z 2,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Za redčenje uporabite primerno brizgo, pri tem ne odstranite zamaška z viale.
Po redčenju 1 ml raztopine vsebuje 1 mg bortezomiba. Razredčena raztopina je bistra in brezbarvna do svetlo rumene barve, njen končni pH pa je od 4 do 7. Razredčeno raztopino morate pred uporabo vizualno pregledati, da ugotovite, če vsebuje morebitne delce in če je spremenila barvo. Če opazite kakršnokoli spremembo barve ali delce v raztopini, jo morate zavreči.
Subkutano injiciranje
Viala zdravila Bortezomib EVER Pharma je pripravljena za subkutano injiciranje. En ml raztopine vsebuje 2,5 mg bortezomiba. Raztopina je bistra in brezbarvna do svetlo rumene barve, pH pa je od 4,0 do 5,5. Raztopino morate pred uporabo vizualno pregledati, da ugotovite, če vsebuje morebitne delce in če je spremenila barvo. Če opazite kakršnokoli spremembo barve ali delce v raztopini, jo morate zavreči.
Odlaganje
Zdravilo Bortezomib EVER Pharma je samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksične spojine.