Ralago 1 mg tablete

Zdravilo Ralago je indicirano pri odraslih za zdravljenje idiopatske Parkinsonove bolezni (PB) kot monoterapija (brez levodope) ali kot dodatna terapija (z levodopo) pri bolnikih z nihanji končnih odmerkov.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek razagilina je 1 mg (ena tableta zdravila Ralago) enkrat dnevno, ki se jemlje z

levodopo ali brez nje.

Starejši

Za starejše bolnike ni potrebno spreminjanje odmerka (glejte poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Razagilin je kontraindiciran pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3). Uporabi razagilina pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro se je treba izogibati. Ob začetku zdravljenja z razagilinom je pri bolnikih z blago jetrno okvaro potrebna previdnost. V primeru, da pri bolniku blaga jetrna okvara napreduje do zmerne, se mora zdravljenje z razagilinom prekiniti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro niso potrebni posebni previdnostni ukrepi.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ralago pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Zdravilo Ralago ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo Parkinsonove bolezni.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo Ralago se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasno zdravljenje z drugimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO) (vključno z zdravili in naravnimi pripravki brez recepta, kot je npr. šentjanževka) ali s petidinom (glejte poglavje 4.5). Najmanj 14 dni mora preteči med prekinitvijo zdravljenja z razagilinom in začetkom zdravljenja z zaviralci MAO ali s petidinom.

Huda jetrna okvara.

Sočasna uporaba razagilina in drugih zdravil

Sočasni uporabi razagilina in fluoksetina ali fluvoksamina se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Od prekinitve zdravljenja s fluoksetinom in do začetka zdravljenja z razagilinom mora preteči najmanj pet tednov. Najmanj 14 dni pa mora preteči med prekinitvijo zdravljenja z razagilinom in začetkom zdravljenja s fluoksetinom ali fluvoksaminom.

Sočasna uporaba razagilina in dekstrometorfana ali simpatikomimetikov, kot so tisti, ki so prisotni v nazalnih in peroralnih dekongestivih, ali zdravilih proti prehladu, ki vsebujejo efedrin ali psevdoefedrin, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba razagilina in levodope

Ker razagilin poveča učinke levodope, se lahko neželeni učinki levodope povečajo in obstoječa diskinezija poslabša. Ta neželeni učinek se lahko omili z zmanjšanjem odmerka levodope.

Poročali so o hipotenzivnih učinkih pri sočasni uporabi razagilina z levodopo. Bolniki s Parkinsonovo

boleznijo so še posebej ranljivi na neželene učinke hipotenzije zaradi obstoječe problematike s hojo. Dopaminergični učinki

Prekomerna zaspanost podnevi in epizode nenadnega spanca

Razagilin lahko povzroči dnevno zaspanost, somnolenco, in občasno, zlasti če se uporablja z drugimi dopaminergičnimi zdravili – nastop spanca med dejavnostmi vsakdanjega življenja. Bolnike je treba o tem obvestiti in jim svetovati previdnost med vožnjo in upravljanjem strojev, medtem ko se zdravijo z razagilinom. Bolniki, ki so doživeli somnolenco in/ali epizodo nenadnega spanca, se morajo vzdržati vožnje ali upravljanja strojev (glejte poglavje 4.7).

Motnje pri obvladovanju impulzov (Impulse control disorders - ICDs)

Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali dopaminergičnimi zdravili, lahko pride do motenj pri obvladovanju impulzov. Prav tako so bila podobna poročila glede motenj pri obvladovanju impulzov, prejeta v obdobju trženja razagilina. Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti na vedenjske simptome motenj pri obvladovanju impulzov, ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z razagilinom, kar vključuje primere kompulzij, obsesivnih misli, patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, impulzivnega vedenja in kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja.

Melanom

Retrospektivna kohortna študija kaže na možnost povečanega tveganja za melanom z uporabo razagilina, zlasti pri bolnikih, ki so razagilinu izpostavljeni dlje časa in/ali z večjim kumulativnim odmerkom razagilina. Vsako sumljivo kožno lezijo mora oceniti specialist. Bolnikom je treba zato svetovati, da poiščejo zdravniški nasvet, če opazijo novo ali spremenjeno kožno lezijo.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago jetrno okvaro je ob začetku zdravljenja z razagilinom potrebna previdnost. Uporabi razagilina pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro se je treba izogibati. Če blaga jetrna okvara napreduje do zmerne, je treba zdravljenje z razagilinom prekiniti (glejte poglavje 5.2).

Zaviralci monoaminooksidaze (MAO)

Uporaba razagilina skupaj z drugimi zaviralci MAO (vključno z zdravili in naravnimi pripravki brez recepta kot je npr. šentjanževka) je kontraindicirana, ker obstaja tveganje, da bi neselektivno zaviranje monoaminooksidaze (MAO) lahko vodilo do hipertenzivnih kriz (glejte poglavje 4.3).

Petidin

Ob sočasni uporabi petidina in zaviralcev MAO, vključno z drugimi selektivnimi zaviralci MAO-B, so poročali o resnih neželenih učinkih. Sočasna uporaba razagilina in petidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Simpatikomimetiki

Obstajajo poročila o interakcijah pri sočasni uporabi zaviralcev MAO in simpatikomimetičnih zdravil. Ker razagilin deluje zaviralno na monoaminooksidazo, sočasna uporaba razagilina in simpatikomimetikov, kot so tisti, ki so prisotni v nazalnih in peroralnih dekongestivih, ali zdravil proti prehladu, ki vsebujejo efedrin ali psevdoefedrin, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Dekstrometorfan

Obstajajo poročila o interakcijah pri sočasni uporabi dekstrometorfana in neselektivnih zaviralcev MAO. Ker razagilin deluje zaviralno na monoaminooksidazo, sočasna uporaba razagilina in dekstrometorfana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

SSRI/SNRI/triciklični in tetraciklični antidepresivi

Sočasni uporabi razagilina in fluoksetina ali fluvoksamina se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Za sočasno uporabo razagilina in selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI)/selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina-norepinefrina (SNRI) v kliničnih študijah glejte poglavje 4.8.

Poročali so o resnih neželenih učinkih ob sočasni uporabi SSRI, SNRI, tricikličnih/tetracikličnih antidepresivov in zaviralcev MAO. Ker razagilin deluje zaviralno na monoaminooksidazo, je treba antidepresive uporabljati previdno.

Učinkovine, ki vplivajo na aktivnost CYP1A2

In vitro študije presnove so pokazale, da je citokrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni encim, ki je

odgovoren za presnavljanje razagilina.

Inhibitorji CYP1A2

Sočasna uporaba razagilina in ciprofloksacina (zaviralec CYP1A2) je povečala AUC razagilina za 83

%. Sočasna uporaba razagilina in teofilina (substrat CYP1A2) ni vplivala na njuno farmakokinetiko. Močni zaviralci CYP1A2 lahko torej spremenijo plazemske ravni razagilina, zaradi česar jih je treba uporabljati previdno.

Induktorji CYP1A2

Obstaja tveganje, da se pri kadilcih lahko znižajo plazemske ravni razagilina zaradi indukcije metabolnega encima CYP1A2.

Drugi izoencimi citokroma P450

In vitro študije so pokazale, da razagilin v koncentraciji 1 µg/ml (ekvivalent ravni, ki je 160-kratna povprečna Cmax ~ 5,9–8,5 ng/ml pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo po zaužitju večkratnih odmerkov 1 mg razagilina) ne zavira izoencimov citokroma P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 in CYP4A9. Glede na te rezultate ni verjetno, da bi terapevtske koncentracije razagilina klinično pomembno součinkovale s substrati teh encimov.

Levodopa in druga zdravila za Parkinsonovo bolezen

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so razagilin prejemali kot dodatno terapijo h kroničnemu zdravljenju z levodopo, ni bilo nobenega klinično pomembnega vpliva zdravljenja z levodopo na očistek razagilina.

Sočasna uporaba razagilina in entakapona poveča peroralni očistek razagilina za 28 %.

Interakcije tiramin/razagilin

Rezultati petih provokacijskih študij s tiraminom (pri prostovoljcih in bolnikih s Parkinsonovo boleznijo), skupaj z rezultati spremljanja krvnega tlaka po obrokih hrane v domačem okolju (pri 464 bolnikih, ki so šest mesecev prejemali 0,5 ali 1 mg/dan razagilina ali placeba kot dodatek k levodopi brez omejitve tiramina), in dejstvo, da ni poročil o interakcijah med tiraminom in razagilinom v kliničnih študijah, ki so bile izvajane brez omejitve tiramina, kažejo na to, da se lahko razagilin varno uporablja brez omejitve tiramina v prehrani.

Nosečnost

Podatkov o uporabi razagilina pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi razagilina bolje izogibati.

Dojenje

Predklinični podatki kažejo, da razagilin zavira izločanje prolaktina, to pa lahko zavre dojenje.

Ni znano, ali se razagilin izloča v materino mleko. Ob uporabi zdravila pri doječih materah je potrebna

previdnost. Plodnost

Ni podatkov o vplivu razagilina na plodnost pri ljudeh. Predklinični podatki kažejo, da razagilin ne

vpliva na plodnost.

Pri bolnikih, ki so doživeli somnolenco in/ali epizode nenadnega spanca, ima razagilin lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Bolnike je treba opozoriti, naj ne upravljajo nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, dokler niso ustrezno prepričani, da razagilin na njih ne vpliva škodljivo.

Bolnike, ki se zdravijo z razagilinom in so doživeli somnolenco in/ali epizode nenadnega spanca, je treba opozoriti, da se morajo vzdržati vožnje ali izvajanja dejavnosti, pri katerih lahko zaradi zmanjšane budnosti izpostavijo sebe ali druge tveganju resnih poškodb ali smrti (npr. upravljanje strojev), dokler ne dobijo dovolj izkušenj z razagilinom in drugimi dopaminergičnimi zdravili, da lahko presodijo, ali zdravilo na njihovo duševno in/ali motorično delovanje vpliva ali ne.

Če bolniki kadar koli med zdravljenjem doživijo povečano število napadov somnolence ali nove epizode spanca med dejavnostmi vsakodnevnega življenja (npr. med gledanjem televizije, vožnjo kot sopotnik v avtomobilu itd.), naj ne vozijo ali sodelujejo v morebitno nevarnih dejavnostih.

Bolniki naj med zdravljenjem ne vozijo, upravljajo strojev ali delajo na višinah, če so pred uporabo razagilina že doživeli somnolenco in/ali zaspali brez predhodnega opozorila.

Bolnike je treba opozoriti o morebitnih dodatnih učinkih pomirjeval, alkohola ali drugih depresorjev centralnega živčnega sistema (npr. benzodiazepini, antipsihotiki, antidepresivi) v kombinaciji z razagilinom ali med sočasnim jemanjem zdravil, ki zvišajo koncentracije razagilina v plazmi (npr. ciprofloksacin) (glejte poglavje 4.4).

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih študijah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih:

glavobol, depresija, vrtoglavica in gripa (influenca in rinitis) pri monoterapiji; diskinezija, ortostatska hipotenzija, padec, bolečine v trebuhu, siljenje na bruhanje in bruhanje ter suha usta pri dodatni terapiji k levodopi; mišično-skeletna bolečina, kot sta bolečina v hrbtu in vratu in artralgija pri obeh režimih.

Ti neželeni učinki niso bili povezani s povišano stopnjo prekinitve zdravljenja.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so navedeni spodaj v preglednicah 1 in 2 po organskih sistemih in pogostnosti ob upoštevanju sledečih dogovorov: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Monoterapija

Spodnji seznam v obliki preglednice vključuje neželene učinke, o katerih so pogosteje poročali v s

placebom kontroliranih študijah pri bolnikih, ki so prejemali razagilin 1 mg/dan.

Dodatna terapija

Spodnji seznam v obliki preglednice vključuje neželene učinke, o katerih so pogosteje poročali v

s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih, ki so prejemali razagilin v odmerku 1 mg/dan.

Opis izbranih neželenih učinkov

Ortostatska hipotenzija

V slepih, s placebom kontroliranih študijah, so v kraku, ki se je zdravil z razagilinom (dodatne študije), poročali o hudi ortostatski hipotenziji pri enem preskušancu (0,3 %), medtem ko v kraku s placebom niso poročali o tem neželenem učinku. Podatki iz kliničnih preskušanj kažejo, da se ortostatska hipotenzija najpogosteje pojavi v prvih dveh mesecih zdravljenja z razagilinom in se sčasoma zmanjša.

Hipertenzija

Razagilin selektivno zavira MAO-B in ob indiciranem odmerku (1 mg/dan) ni povezan s povečano občutljivostjo na tiramin. V slepih, s placebom kontroliranih študijah (monoterapija in dodatna terapija), niso v kraku, ki se je zdravil z razagilinom, pri nobenem bolniku poročali o hudi hipertenziji. V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so jemali razagilin, poročali o primerih zvišanega krvnega tlaka, vključno z redkimi hudimi primeri hipertenzivne krize, povezanimi z zaužitjem neznane količine s tiraminom bogatih jedi. V obdobju trženja je prišlo do enega primera zvišanega krvnega tlaka pri bolniku, ki je med jemanjem razagilina uporabljal očesni vazokonstriktor tetrahidrozolinijev klorid.

Motnje pri obvladovanju impulzov

V študiji z monoterapijo, nadzorovani s placebom, so poročali o enem primeru hiperseksualnosti. V izkušnjah iz obdobja trženja so poročali o naslednjih učinkih z neznano pogostnostjo: kompulzije, kompulzivno nakupovanje, dermatilomanija, sindrom motene regulacije dopamina, motnja obvladovanja impulzov, impulzivno vedenje, kleptomanija, kraja, obsesivne misli, obsesivnokompulzivna motnja, stereotipnost, hazardiranje, patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, psihoseksualna motnja in neprimerno spolno vedenje. Polovica motenj pri obvladovanju impulzov je bila ocenjena kot resnih. Samo posamezni bolniki izmed poročanih primerov niso okrevali v času poročanja primera.

Prekomerna zaspanost podnevi in epizode nenadnega spanca

Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, lahko pride do prekomerne dnevne zaspanosti (hipersomnija, letargija, sedacija, napadi spanja, somnolenca, nenaden spanec). O podobnem vzorcu prekomerne dnevne zaspanosti so poročali v obdobju trženja razagilina.

Poročali so o primerih bolnikov, ki so med zdravljenjem z razagilinom in drugimi dopaminergičnimi zdravili zaspali med dejavnostmi v vsakodnevnem življenju. Čeprav je veliko od teh bolnikov poročalo o somnolenci med jemanjem razagilina z drugimi dopaminergičnimi zdravili, so nekateri zaznali, da niso imeli nobenih opozorilnih znakov, kot je na primer prekomerna zaspanost, in so menili, da so opozorilo zaznali šele tik pred dogodkom. O nekaterih izmed teh dogodkov so poročali več kot 1 leto po uvedbi zdravljenja.

Halucinacije

Parkinsonovo bolezen spremljajo simptomi halucinacij in zmedenosti. V obdobju trženja so navedene simptome opazili tudi pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z razagilinom.

Serotoninski sindrom

V kliničnih preizkušanjih z razagilinom niso smeli sočasno uporabljati fluoksetina ali fluvoksamina, lahko pa so uporabili naslednje antidepresive in odmerke: amitriptilin ≤ 50 mg dnevno, trazodon ≤ 100 mg dnevno, citalopram ≤ 20 mg dnevno, sertralin ≤ 100 mg dnevno in paroksetin ≤ 30 mg dnevno

(glejte poglavje 4.5).

V obdobju trženja so bolniki, sočasno zdravljeni z antidepresivi, meperidinom, tramadolom, metadonom ali propoksifenom in razagilinom, poročali o morebitno smrtno nevarnih primerih serotoninskega sindroma, povezanega z agitacijo, zmedenostjo, togostjo, pireksijo in mioklonusom.

Maligni melanom

Incidenca kožnega melanoma v kliničnih študijah, nadzorovanih s placebom, v skupini, ki se je zdravila z razagilinom 1 mg sočasno z levodopo, je bila 2/380 (0,5 %), medtem ko je bila v skupini s placebom 1/388 (0,3 %). V obdobju trženja so poročali o dodatnih primerih malignega melanoma. Ti primeri so bili v vseh poročilih obravnavani kot resni.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Simptomi, ki so jih navajali pri prevelikem odmerku razagilina pri odmerkih od 3 mg do 100 mg, so vključevali hipomanijo, hipertenzivno krizo in serotoninski sindrom.

Preveliki odmerki so lahko povezani z znatnim zaviranjem tako MAO-A kot MAO-B. V študiji z enojnimi odmerki so zdravi prostovoljci dobili odmerek 20 mg/dan in v desetdnevni študiji so zdravi prostovoljci prejemali odmerek 10 mg/dan. Neželeni učinki so bili blagi ali zmerni in niso bili povezani z zdravljenjem z razagilinom. V študiji višanja odmerkov pri bolnikih na kronični terapiji z levodopo, ki so prejemali 10 mg/dan razagilina, so poročali o srčno-žilnih neželenih učinkih (vključno s hipertenzijo in posturalno hipotenzijo), ki pa so prešli po prekinitvi zdravljenja. Ti simptomi so lahko podobni simptomom, ki jih je mogoče opaziti pri neselektivnih zaviralcih MAO.

Zdravljenje

Ne obstaja specifičen antidot. V primerih prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati ter uvesti

ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje.