Simponi 50 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB06

Mehanizem delovanja

Golimumab je humano monoklonsko protitelo, ki z veliko afiniteto tvori stabilne komplekse tako s topnimi kot s transmembranskimi bioaktivnimi oblikami človeškega TNF-α, kar preprečuje vezavo TNF-α na njegove receptorje.

Farmakodinamični učinki

Vezava humanega TNF na golimumab nevtralizira ekspresijo adhezijskih molekul E-selektina, žilne celične adhezijske molekule (VCAM)-1 in medcelične adhezijske molekule (ICAM)-1 na celični površini človeških endotelijskih celic, ki jo sproži TNF-α. In vitro pa golimumab zavira tudi s TNF sproženo sekrecijo interlevkina (IL)-6, IL-8 in spodbujevalnega faktorja za granulocitno-makrofagne kolonije (GM-CSF) iz človeških endotelijskih celic.

Opazili so tudi izboljšanje vrednosti C-reaktivnega proteina (CRP) v primerjavi s skupinami, ki so prejemale placebo. Zdravljenje z zdravilom Simponi je v primerjavi s kontrolno skupino povzročilo tudi pomembno zmanjšanje serumske koncentracije IL-6, ICAM-1, matriksne metaloproteinaze (MMP)-3 in žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) glede na izhodišče. Poleg tega so bile koncentracije TNF-α zmanjšane pri bolnikih z RA in AS, koncentracije IL-8 pa so bile zmanjšane pri bolnikih s PsA. Te spremembe so opazili ob prvi oceni stanja (v 4. tednu) po prvem prejemu zdravila Simponi in so se običajno ohranjale do 24. tedna.

Klinična učinkovitost

Revmatoidni artritis pri odraslih

Učinkovitost zdravila Simponi so dokazali v treh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanim študijah pri 1500 bolnikih, starih ≥ 18 let, ki so jim postavili diagnozo zmerno do močno aktivnega revmatoidnega artritisa po kriterijih Ameriškega združenja za revmatologijo (American College of Rheumatology - ACR) najmanj 3 mesece pred presejalnim pregledom. Ti bolniki so imeli najmanj 4 otekle in 4 boleče sklepe. Zdravilo Simponi ali placebo so jim subkutano dajali na vsake 4 tedne.

V študiji GO-FORWARD so ovrednotili 444 bolnikov, ki so imeli aktivni revmatoidni artritis kljub prejemanju stalnega odmerka MTX najmanj 15 mg/teden in pred tem niso bili zdravljeni z zaviralcem TNF. Te bolnike so naključno razvrstili bodisi v skupino, ki bo prejemala placebo in MTX, zdravilo Simponi 50 mg in MTX, zdravilo Simponi 100 mg in MTX, ali pa zdravilo Simponi 100 mg in placebo. Bolniki, ki so prejemali placebo in MTX, so po 24. tednu prešli na zdravljenje z zdravilom Simponi 50 mg in MTX. V 52. tednu pa so bolnike vključili v podaljšek odprte dolgoročne študije.

V študiji GO-AFTER pa so ovrednotili 445 bolnikov, ki so se pred tem zdravili z enim ali več zaviralcev TNF, t.j. adalimumabom, etanerceptom ali infliksimabom. Te bolnike so naključno razvrstili bodisi v skupino, ki bo prejemala placebo, zdravilo Simponi 50 mg ali zdravilo Simponi 100 mg. Bolnikom so dovolili, da v času študije nadaljujejo s sočasno DMARD terapijo z MTX, sulfasalazinom (SSZ) in/ali hidroksiklorokinom (HCQ). Navedeni razlogi za ukinitev predhodne terapije z zaviralci TNF so bili nezadostna učinkovitost (58 %), neprenašanje zdravila (13 %) in drugi razlogi poleg varnosti ali učinkovitosti (29 %, večinoma iz finančnih razlogov).

V študiji GO-BEFORE so ovrednotili 637 bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali MTX in pred tem niso bili zdravljeni z zdravilom proti TNF. Bolnike so naključno razvrstili v več skupin: za prejemanje placeba in MTX, za prejemanje zdravila Simponi 50 mg in MTX, za prejemanje zdravila Simponi 100 mg in MTX ali pa za prejemanje zdravila Simponi 100 mg in placeba. V 52. tednu so bolnike vključili v odprto, dolgoročno podaljšanje študije, v katerem so pri

bolnikih, ki so prejemali placebo in MTX in so imeli najmanj en boleč ali otekel sklep, prešli na prejemanje zdravila Simponi 50 mg in MTX.

V študiji GO-FORWARD je bil primarni opazovani dogodek sestavljen iz odstotka bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20 v 14. tednu in izboljšanje rezultatov vprašalnika za oceno zdravstvenega stanja (Health Assessment Questionnaire - HAQ) v 24. tednu glede na začetek študije. V študiji GO-AFTER je bil primarni opazovani dogodek odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20 v 14. tednu. V študiji GO-BEFORE je bil primarni opazovani dogodek sestavljen iz odstotka bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 50 v 24. tednu, in spremembe rezultata na po Sharpu modificirani lestvici van der Heijde (vdH-S) v 52. tednu glede na izhodiščne vrednosti. Poleg določitve primarnega končnega rezultata(ov) so opravili tudi dodatne ocene vpliva zdravljenja z zdravilom Simponi na znake in simptome artritisa, radiografski odziv, telesno funkcijo in z zdravjem povezano kakovost življenja.

V 104. tednu študij GO-FORWARD in GO-BEFORE ter 24. tednu študije GO-AFTER na splošno niso opazili nikakršnih klinično pomembnih razlik v merilih učinkovitosti med shemama odmerjanja zdravila Simponi s 50 mg ali 100 mg ob sočasnem jemanju MTX. V skladu z načrtom vsake izmed študij revmatoidnega artritisa so bolniki v dolgotrajnem podaljšanju po presoji zdravnika lahko zamenjali med 50-mg in 100-mg odmerkom zdravila Simponi.

Znaki in simptomi

Bistveni rezultati za ACR za zdravilo Simponi v odmerku 50 mg v 14., 24. in 52. tednu za

GO-FORWARD, GO-AFTER in GO-BEFORE so prikazani v preglednici 3 in opisani v nadaljevanju. Odzive so opazili že ob prvi oceni (v 4. tednu) po prvi uporabi zdravila Simponi.

V študiji GO-FORWARD med 89 preiskovanci, ki so bili naključno razvrščeni v skupino, ki je prejemala 50 mg zdravila Simponi in MTX, jih je v 104. tednu 48 še vedno prejemalo to zdravljenje. Od tega je imelo v 104. tednu 40 bolnikov odziv ACR 20, 33 jih je imelo odziv ACR 50, 24 pa odziv ACR 70. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobne stopnje odziva ACR (20/50/70) opažali od 104. do 256. tedna.

V študiji GO-AFTER je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Simponi kot pri tistih, ki so prejemali placebo, ne glede na prijavljen razlog za ukinitev enega ali več prej uporabljenih zaviralcev TNF.

a n odraža število randomiziranih bolnikov; dejansko število bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti za vsak končni rezultat, pa se lahko razlikuje med časovnimi točkami.

* p ≤ 0,001

NA (not applicable): ni relevantno

V študiji GO-BEFORE primarne analize pri bolnikih z zmernim do hudim revmatoidnim artritisom (skupno za skupini, ki sta prejemali zdravilo Simponi 50 mg in 100 mg z MTX, v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo MTX za ACR50) v 24. tednu niso bile statistično značilne (p = 0,053). V 52. tednu je bil pri celotni populaciji odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR, v skupini, ki je prejemala zdravilo Simponi 50 mg in MTX, na splošno višji, vendar ne značilno drugačen kot v skupini, ki je prejemala samo MTX (glejte Preglednico 3). Izvedene so bile tudi dodatne analize pri podskupinah, ki so reprezentativne za navedeno populacijo bolnikov s hudim, aktivnim in napredujočim revmatoidnim artritisom. Na splošno se je pokazal večji učinek zdravila Simponi 50 mg z MTX v primerjavi s samim MTX pri navedeni populaciji v primerjavi s celotno populacijo.

V študijah GO-FORWARD in GO-AFTER so opazili klinično pomembne in statistično značilne odzive na lestvici aktivnosti bolezni (Disease Activity Scale – DAS 28) ob vsaki predhodno določeni časovni točki, v 14. tednu in v 24. tednu (p ≤ 0,001). Med bolniki, na začetku študije naključno razporejenimi v skupino, ki je prejemala zdravilo Simponi, so se pri tistih, ki so se še naprej zdravili z zdravilom Simponi, odzivi DAS 28 ohranili vse do 104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobne vrednosti odzivov DAS 28 opažali od 104. do

256. tedna.

V študiji GO-BEFORE so merili velik klinični odziv, ki je bil opredeljen kot ohranjanje odziva ACR 70 skozi neprekinjeno obdobje 6 mesecev. V 52. tednu je v skupini, ki je prejemala zdravilo

Simponi 50 mg z MTX, 15 % bolnikov doseglo velik klinični odziv, v primerjavi s samo 7 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala placebo z MTX (p = 0,018). Med 159 preiskovanci, ki so bili naključno razvrščeni v skupino, ki je prejemala zdravilo Simponi 50 mg z MTX, jih je bilo v 104. tednu 96 še vedno na tem zdravljenju. Med njimi je imelo v 104. tednu 85 bolnikov odziv ACR 20, 66 bolnikov odziv ACR 50 in 53 bolnikov odziv ACR 70. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobne stopnje odziva ACR (20/50/70) opažali od 104. do 256. tedna.

Radiografski odziv

V študiji GO-BEFORE so uporabili spremembo od začetne vrednosti rezultata vdH-S, ki je sestavljeni rezultat za strukturne okvare in na podlagi katerega radiografsko merimo število in velikost erozij v sklepih ter stopnjo zoženja sklepne špranje v rokah/zapestjih in stopalih za oceno stopnje strukturnih okvar. Ključni rezultati za uporabo zdravila Simponi v odmerku 50 mg v 52. tednu so predstavljeni v preglednici 4.

Število bolnikov brez novih erozij ali s spremembo glede na začetne vrednosti skupnega rezultata

vdH-S ≤ 0 je bilo statistično značilno večje pri skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Simponi, kot pa v kontrolni skupini (p = 0,003). Tudi radiografski učinki, ki so jih ugotovili v 52. tednu, so se ohranili do 104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobne radiografske učinke opažali od 104. do 256. tedna.

a n odraža randomizirane bolnike

* p = 0,015

** p = 0,044

Telesna funkcija in z zdravjem povezana kakovost življenja

Telesno funkcijo in stopnjo invalidnosti so v študijah GO-FORWARD in GO-AFTER ocenjevali kot ločena končna rezultata s pomočjo indeksa invalidnosti HAQ DI. V teh študijah so z zdravilom Simponi dosegli klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje rezultata HAQ DI glede na začetek študije v primerjavi s kontrolno skupino v 24. tednu. Med bolniki, na začetku študije naključno razporejenimi v skupino, ki je prejemala zdravilo Simponi, se je pri tistih, ki so se še naprej zdravili z zdravilom Simponi, izboljšanje rezultata na lestvici HAQ DI ohranilo vse do 104. tedna.

Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobno izboljšanje rezultata HAQ DI opažali od 104. do 256. tedna.

V študiji GO-FORWARD so pokazali klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, merjene z oceno vprašalnika SF-36 (dela, povezanega s telesnim zdravjem) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi, v primerjavi s placebom v

24. tednu. Med bolniki, na začetku študije naključno razporejenimi v skupino, ki je prejemala zdravilo Simponi, se je pri tistih, ki so se še naprej zdravili z zdravilom Simponi, izboljšanje rezultata vprašalnika SF-36 glede telesnega zdravja ohranilo vse do 104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobno izboljšanje rezultata vprašalnika SF-36 glede telesnega zdravja opažali od 104. do 256. tedna. V študijah GO-FORWARD in GO-AFTER so opazili statistično značilno izboljšanje utrujenosti, kar so merili s funkcionalno oceno na lestvici utrujenosti pri zdravljenju kronične bolezni (FACIT-F).

Psoriatični artritis pri odraslih

Varnost in učinkovitost zdravila Simponi so ovrednotili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji (GO-REVEAL) pri 405 odraslih bolnikih z aktivnim PsA (z

≥ 3 oteklimi sklepi in ≥ 3 bolečimi sklepi) kljub prejemanju nesteroidnih antirevmatikov (NSAID) ali terapije DMARD. Bolniki v tej študiji so imeli diagnozo psoriatičnega artritisa najmanj 6 mesecev in so imeli najmanj blago psoriatično bolezen. V študijo so bili vključeni bolniki z vsemi podvrstami psoriatičnega artritisa, vključno s poliartikularnim artritisom brez revmatoidnih vozličev (43 %), asimetričnim perifernim artritisom (30 %), distalnim artritisom interfalangealnih sklepov (DIP)

(15 %), spondilitisom s perifernim artritisom (11 %) in artritisom mutilans (1 %). Prejšnje zdravljenje z zaviralci TNF pa ni bilo več dovoljeno. Bolniki so prejemali zdravilo Simponi ali placebo subkutano na vsake 4 tedne. Vse bolnike so naključno razvrstili bodisi v skupino za placebo, zdravilo Simponi v odmerku 50 mg, ali zdravilo Simponi v odmerku 100 mg. Bolniki, ki so prejemali placebo, so po

24. tednu prešli na zdravilo Simponi v odmerku 50 mg. V 52. tednu pa so ti bolniki vstopili v odprto, dolgoročno podaljšanje študije. Približno 48 % bolnikov je še naprej jemalo stalne odmerke metotreksata (≤ 25 mg/teden). Sočasna primarna končna opazovana dogodka sta bila odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20 v 14. tednu, in sprememba v skupni oceni vdH-S, prilagojeni za PsA, v 24. tednu glede na začetne vrednosti

V 104. tednu na splošno niso opazili nikakršnih klinično pomembnih razlik v merilih učinkovitosti med shemama odmerjanja zdravila Simponi s 50 mg ali 100 mg. V skladu z načrtom študije so bolniki v dolgotrajnem podaljšanju lahko po presoji zdravnika zamenjali med 50-mg in 100-mg odmerkom zdravila Simponi.

Znaki in simptomi

Ključni rezultati za 50 mg odmerek v 14. tednu in 24. tednu so prikazani v preglednici 5 in opisani v nadaljevanju.

* p < 0,05 za vse primerjave

1. n odraža število randomiziranih bolnikov; dejansko število bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti za vsak končni rezultat, pa se lahko razlikuje med časovnimi točkami

2. Indeks površine psoriaze in jakosti bolezni (PASI)

3. Na podlagi podskupine bolnikov z ≥ 3 % prizadete telesne površine (BSA) na začetku študije, 79 bolnikov (69,9 %) v skupini za prejemanje placeba in 109 (74,3 %) v skupini za prejemanje zdravila Simponi v odmerku 50 mg.

Odziv so opazili že pri prvi oceni (v 4. tednu) po prvi uporabi zdravila Simponi. Podobne odzive

ACR 20 v 14. tednu so opazili pri bolnikih s podvrstami psoriatičnega artritisa, t.j. pri poliartikularnem artritisu brez revmatoidnih vozličev in pri asimetričnem perifernem artritisu. Število bolnikov z drugimi podvrstami psoriatičnega artritisa pa je bilo premajhno, da bi omogočilo smiselno oceno.

Odzivi, ki so jih opazili v skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Simponi, so bili podobni kot pri bolnikih, ki so sočasno prejemali MTX oziroma ga niso prejemali. Od 146 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni v skupino za prejemanje zdravila Simponi v odmerku 50 mg, jih je bilo v 104. tednu 70 še vedno na tem zdravljenju. Od teh 70 bolnikov jih je imelo 64 odziv ACR 20, 46 odziv ACR 50 in 31 odziv ACR 70. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobne stopnje odziva ACR (20/50/70) opažali od 104. do 256. tedna.

Statistično značilen odziv na zdravljenje, merjen z DAS28, so opazili tudi v 14. in 24. tednu (p < 0,05).

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi, so v 24. tednu opazili izboljšanje parametrov periferne aktivnosti psoriatičnega artritisa (npr. števila oteklih sklepov, števila bolečih oziroma občutljivih sklepov, daktilitisa in entezitisa). Zdravljenje z zdravilom Simponi je vodilo do bistvenega izboljšanja telesne funkcije, ki so jo ocenili z vprašalnikom HAQ DI, pa tudi do bistvenega izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja, ki so jo izmerili z rezultati za telesno in duševno komponento vprašalnika SF-36. Pri bolnikih, ki so se ves čas zdravili z zdravilom Simponi, odkar so bili v to skupino naključno razvrščeni na začetku študije, so se vrednosti odzivov DAS28 in HAQ DI ohranjale vse do 104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobne vrednosti odzivov DAS 28 in rezultatov HAQ DI opažali od 104. do 256. tedna.

Radiografski odziv

Strukturne okvare v obojem - v dlaneh in stopalih - so ocenjevali z rentgenskim slikanjem na podlagi sprememb v oceni vdH-S, prilagojeni za PsA z dodatkom distalnih interfalangealnih sklepov roke, v primerjavi z začetnimi vrednostmi.

Zdravljenje z zdravilom Simponi v odmerku 50 mg je zmanjšalo hitrost napredovanja okvare perifernih sklepov v primerjavi s placebom v 24. tednu. To so merili na podlagi sprememb v skupni modificirani oceni vdH-S glede na začetne vrednosti (v skupini za prejemanje placeba je srednja vrednost ocene ± SD znašala 0,27 ± 1,3, v primerjavi z -0,16 ± 1,3 v skupini za prejemanje zdravila Simponi; p = 0,011). Od 146 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni v skupino za prejemanje zdravila Simponi v odmerku 50 mg, so bili rentgenski podatki za 52. teden na voljo pri 126 bolnikih, od katerih jih 77 % ni kazalo nikakršnega napredovanja bolezni v primerjavi z začetnimi vrednostmi. V 104. tednu pa so bili rentgenski podatki na voljo za 114 bolnikov in 77 % jih ni kazalo nikakršnega napredovanja bolezni v primerjavi z začetnimi vrednostmi. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, se pri podobnem odstotku bolnikov od 104. do 256. tedna ni pokazalo nobeno poslabšanje bolezni glede na začetno stanje.

Aksialni spondiloartritis pri odraslih Ankilozirajoči spondilitis pri odraslih

Varnost in učinkovitost zdravila Simponi so ovrednotili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji (GO-RAISE) pri 356 odraslih bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom (opredeljenim z Bathovim indeksom aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI)

≥ 4 in VAS za skupno jakost bolečin v hrbtu ≥ 4 na lestvici od 0 do 10 cm). Bolniki, ki so bili vključeni v to študijo, so imeli aktivno bolezen kljub obstoječemu ali prejšnjemu zdravljenju z nesteroidnimi antirevmatiki ali terapijo DMARD in se pred tem niso zdravili z zaviralci TNF. Zdravilo Simponi ali placebo so jim dajali subkutano na vsake 4 tedne. Te bolnike so naključno razporedili v skupine za prejemanje placeba, zdravila Simponi 50 mg ali zdravila Simponi 100 mg in so jim dovolili nadaljevati s sočasno terapijo DMARD (MTX, sulfasalazin in/ali hidroksiklorokin). Primarni končni rezultat je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ASAS 20 na lestvici študijske skupine za oceno ankilozirajočega spondilitisa (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group - ASAS) v 14. tednu. S placebom nadzorovani podatki o učinkovitosti zdravila so bili zbrani in analizirani za čas do

24. tedna.

Bistveni rezultati za 50 mg odmerek so prikazani v preglednici 6 in opisani v nadaljevanju. V

24. tednu na splošno niso opazili nikakršnih klinično pomembnih razlik v merilih učinkovitosti med shemama odmerjanja zdravila Simponi s 50 mg ali 100 mg. V skladu z načrtom študije so bolniki v dolgotrajnem podaljšanju po presoji zdravnika lahko zamenjali med 50-mg in 100-mg odmerkom zdravila Simponi.

* p ≤ 0,001 za vse primerjave

a n odraža število randomiziranih bolnikov; dejansko število bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti za vsak končni rezultat, pa se lahko razlikuje med časovnimi točkami

Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podoben delež bolnikov z odzivom ASAS 20 in ASAS 40 opažali od 24. do 256. tedna.

V 14. in 24. tednu so opazili tudi statistično značilne odzive glede BASDAI 50, 70 in 90 (p ≤ 0,017). Izboljšanje bistvenih meril aktivnosti bolezni so opazili že ob prvi oceni (v 4. tednu) po prvi uporabi zdravila Simponi in se je ohranjalo v času do 24. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podoben delež spremembe odziva BASDAI glede na začetno vrednost opažali od 24. do 256. tedna. Pri bolnikih so ugotovili enako učinkovitost ne glede na uporabo terapije DMARD (MTX, sulfasalazin in/ali hidroksiklorokin), izvid antigena HLA-B27 ali vrednosti CRP na začetku študije, ki so jih določili na podlagi odziva ASAS 20 v 14. tednu.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi, se signifikantno izboljšanje telesne funkcije glede na BASFI kažejo v času 14. in 24. tedna. Tudi z zdravjem povezana kakovost življenja, merjena s telesno komponento rezultata SF-36, se je bistveno izboljšala v 14. in 24. tednu. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z zdravilom Simponi, so podobno izboljšanje telesne funkcije in z zdravjem povezane kakovosti življenja opažali od 24. do 256. tedna.

Neradiografski aksialni spondiloartrítis pri odraslih

GO-AHEAD

Varnost in učinkovitost zdravila Simponi so ocenili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (GO-AHEAD) pri 197 odraslih bolnikih s hudim aktivnim nr-aksialnim SpA (opredeljenih kot tisti bolniki, ki so izpolnjevali razvrstitvena merila ASAS za aksialni spondiloartritis, vendar niso izpolnjevali modificiranih newyorških meril za AS). Bolniki, vključeni v to študijo, so imeli aktivno bolezen (opredeljeno z BASDAI ≥ 4 in oceno vseh bolečin v hrbtu na vizualni analogni skali (VAS) ≥ 4, vsako na lestvici od 0 do 10 cm) kljub trenutnemu ali predhodnemu zdravljenju z NSAID ter se predhodno niso zdravili z nobenim biološkim zdravilom, vključno z zdravili proti TNF. Bolnike so randomizirali v placebo skupino in skupino, ki je prejemala zdravilo Simponi 50 mg subkutano vsake 4 tedne. V 16. tednu so bolniki vstopili v obdobje odprtega zdravljenja, v katerem so vsi bolniki prejemali 50 mg zdravila Simponi subkutano vsake 4 tedne do

48. tedna z ocenjevanjem učinkovitosti do 52. tedna in spremljanjem varnosti do 60. tedna. Približno 93 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Simponi na začetku obdobja odprtega zdravljenja v podaljšanju študije (16. teden), je nadaljevalo zdravljenje do konca študije (52. teden). Analize so bile narejene za obe populaciji: populacijo vseh zdravljenih (All Treated - AT, N = 197) in populacijo z objektivnimi znaki vnetja (Objective Signs of Inflammation - OSI, N = 158, opredeljeni z zvišanjem CRP in/ali dokazi sakroiliitisa na MRI v izhodišču). S placebom nadzorovane podatke o učinkovitosti so zbirali in analizirali za obdobje do 16 tednov. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli odziv ASAS 20. Ključni rezultati so prikazani v preglednici 7 in opisani spodaj.

1. n odraža randomizirane in zdravljene bolnike

2. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT-placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

3. n pomeni število bolnikov s podatki MRI v izhodišču in 16. tednu

4. SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa)

** p < 0,0001 za primerjave zdravila Simponi s placebom

* p < 0,05 za primerjave zdravila Simponi s placebom

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi 50 mg, so v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, v 16. tednu ugotovili statistično značilno izboljšanje znakov in simptomov hudega aktivnega

nr-aksialnega SpA (preglednica 6). Izboljšanja so opažali tekom prvega ocenjevanja (4. teden) po prvi uporabi zdravila Simponi. Rezultat SPARCC, merjen z MRI, je v 16. tednu pokazal statistično značilno zmanjšanje vnetja SI sklepov pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi 50 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (preglednica 6). Tudi bolečine, ocenjene z VAS za vse bolečine v hrbtu in za nočne bolečine v hrbtu, ter aktivnost bolezni, merjena z ASDAS-C, so se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi 50 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, od izhodišča do 16. tedna statistično značilno izboljšale (p < 0,0001).

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi 50 mg, so v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, dokazali statistično značilno izboljšanje gibljivosti hrbtenice, merjene z BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), in telesne funkcije, merjene z BASFI (p < 0,0001). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Simponi, je bilo značilno več izboljšanj z zdravjem povezane kakovosti življenja, ocenjene z ASQoL, EQ-5D ter telesno in duševno komponento SF-36, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Prav tako je bilo v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, značilno več izboljšanj v produktivnosti, ocenjene z večjim zmanjšanjem splošne nezmožnosti za delo in aktivnosti, kar so ocenili z vprašalnikom WPAI.

Za vse zgoraj opisane opazovane dogodke so bili v 16. tednu rezultati statistično značilni tudi v populaciji OSI.

Pri obeh populacijah, AT in OSI, so se izboljšanja znakov in simptomov, gibljivosti hrbtenice, telesne funkcije, kakovosti življenja in produktivnosti, ki so jih opazili v 16. tednu pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Simponi 50 mg, nadaljevala tudi pri tistih, ki so ostali v študiji v 52. tednu.

GO-BACK

Učinkovitost in varnost nadaljnjega zdravljenja z golimumabom (s polno ali zmanjšano pogostnostjo odmerjanja) v primerjavi s prenehanjem zdravljenja so ocenili pri odraslih bolnikih (starih od 18 do 45 let) z aktivnim nr-aksialnim SpA, ki so dosegli trajno remisijo med 10-mesečnim odprtim zdravljenjem z zdravilom Simponi vsak mesec (GO-BACK). Primerni bolniki (ki so do 4. meseca dosegli klinični odziv ter so imeli 7. in 10. mesec neaktivno bolezen [ASDAS - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score < 1,3]), ki so vstopili v dvojno slepo fazo prenehanja zdravljenja, so bili randomizirani na nadaljnje zdravljenje z zdravilom Simponi vsak mesec (polna shema zdravljenja, N = 63), na nadaljnje zdravljenje z zdravilom Simponi na 2 meseca (shema zmanjšanega

zdravljenja, N = 63) ali na prejemanje placeba vsak mesec (prenehanje zdravljenja, N = 62) za obdobje do približno 12 mesecev.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež bolnikov brez ponovnega zagona aktivnosti bolezni. Bolnikom, pri katerih se je pojavil ponoven zagon bolezni, tj. so imeli na 2 zaporednih pregledih obakrat bodisi absolutno vrednost ASDAS ≥ 2,1 bodisi povečano vrednost po prenehanju

zdravljenja za ≥ 1,1 glede na 10. mesec (konec obdobja odprtega zdravljenja), so v odprti fazi ponovnega zdravljenja znova uvedli zdravilo Simponi vsak mesec za ugotovitev kliničnega odziva.

Klinični odziv po prenehanju dvojno slepega zdravljenja

Med 188 bolniki z neaktivno boleznijo, ki so prejeli vsaj en odmerek iz sheme dvojno slepega zdravljenja, je bil delež bolnikov brez ponovnega zagona bolezni značilno (p < 0,001) večji med tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Simponi po shemi polnega (84,1 %) ali zmanjšanega (68,3 %) zdravljenja, kot med tistimi, ki so prenehali prejemati zdravilo (33,9 %) (preglednica 8).

Celotni nabor za analizo vključuje vse randomizirane udeležence, ki so v 1. obdobju dosegli neaktivno bolezen in so prejeli vsaj en odmerek zdravljenja iz slepe študije.

1. Opredeljeno kot ocena ASDAS, ki je na 2 zaporednih obiskih znašala obakrat absolutno ≥ 2,1 ali pa je bila po prenehanju zdravljenja za ≥ 1,1 večja kot 10. mesec (23. obisk).

2. Stopnja napake tipa I zaradi primerjave več zdravljenj (GLM (Generalized linear models) s.c. enkrat na mesec v

primerjavi s placebom ter GLM s.c. na 2 meseca v primerjavi s placebom) je bila nadzorovana z uporabo zaporednega (postopno zniževanje) postopka testiranja. Izračunano na podlagi stratificirane metode Miettinena in Nurminena z vrednostjo CRP (> 6 mg/l ali ≤ 6 mg/l) kot stratifikacijskim dejavnikom.

Udeleženci, ki so 2. obdobje prekinili predčasno in pred "ponovnim zagonom bolezni", bodo obravnavani kot udeleženci s "ponovnim zagonom bolezni".

N = celotno število udeležencev, n = število udeležencev brez ponovnega zagona bolezni, GLM = golimumab,

s.c. = subkutano.

Razlika v času do prvega ponovnega zagona bolezni med skupino, ki je prenehala z zdravljenjem, ter obema skupinama z zdravilom Simponi je prikazana na sliki 1 (log-rank p < 0,0001 za vsako od obeh primerjav). V skupini s placebom so se ponovni zagoni bolezni začeli približno 2 meseca po prenehanju uporabe zdravila Simponi, večina pa se jih je pojavila v 4 mesecih po prenehanju zdravljenja (slika 1).

Klinični odziv na ponovno zdravljenje ponovnega zagona bolezni

Klinični odziv je bil opredeljen kot izboljšanje ocene BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) za ≥ 2 ali ≥ 50 % glede na povprečje 2 zaporednih ocen BASDAI, pripisanih ponovnemu zagonu bolezni. Od 53 udeležencev v shemah z zmanjšanim odmerjanjem ali

prenehanjem zdravljenja, ki so imeli potrjen ponovni zagon bolezni, jih je 51 (96,2 %) doseglo klinični odziv na zdravilo Simponi v prvih 3 mesecih ponovnega zdravljenja, čeprav je manj bolnikov

(71,7 %) odziv ohranilo vse 3 mesece.

Ulcerozni kolitis pri odraslih

Učinkovitost zdravila Simponi so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri odraslih bolnikih.

V indukcijski študiji (PURSUIT-Induction) so ocenili bolnike z zmerno do zelo aktivnim ulceroznim kolitisom (ocena Mayo od 6 do 12; endoskopska delna ocena ≥ 2), ki so se nezadostno odzvali na konvencionalne načine zdravljenja, jih niso prenašali ali so bili odvisni od kortikosteroidov. V delu študije, namenjenemu potrditvi odmerka, so 761 bolnikov randomizirali na eno od treh shem: 400 mg zdravila Simponi subkutano v tednu 0 in 200 mg v 2. tednu, 200 mg zdravila Simponi subkutano v tednu 0 in 100 mg v 2. tednu ali placebo subkutano v tednih 0 in 2. Dovoljeni so bili sočasni ustaljeni odmerki peroralnih aminosalicilatov, kortikosteroidov in/ali imunomodulatorjev. V tej študiji so ocenili učinkovitost zdravila Simponi do 6. tedna.

Rezultati vzdrževalne študije (PURSUIT-Maintenance) so temeljili na oceni 456 bolnikov, ki so med predhodno indukcijo z zdravilom Simponi dosegli klinični odziv. Bolnike so randomizirali tako, da so

prejemali 50 mg zdravila Simponi, 100 mg zdravila Simponi ali placebo subkutano vsake 4 tedne. Dovoljeni so bili sočasni ustaljeni odmerki peroralnih aminosalicilatov in/ali imunomodulatorjev. Odmerke kortikosteroidov je bilo treba postopoma zmanjšati ob začetku vzdrževalne študije. V tej študiji so ocenili učinkovitost zdravila Simponi do 54. tedna. Bolniki, ki so do 54. tedna zaključili vzdrževalno študijo, so nadaljevali z zdravljenjem v podaljšanju študije, kjer so ocenili učinkovitost do

216. tedna. Ocena učinkovitosti v podaljšanju študije je temeljila na spremembah glede uporabe kortikosteroidov, zdravnikovi splošni oceni (PGA - Physician’s Global Assessment) aktivnosti bolezni ter izboljšanju kakovosti življenja, merjenim z vprašalnikom IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

N = število bolnikov

** p ≤ 0,001

* p ≤ 0,01

1. Opredeljeno kot zmanjšanje ocene Mayo za ≥ 30 % in ≥ 3 točke v primerjavi z izhodiščem ob hkratnem zmanjšanju ocene rektalne krvavitve za ≥ 1 ali ob hkratni oceni rektalne krvavitve 0 ali 1.

2. Opredeljeno kot ocena Mayo ≤ 2 točki, pri čemer nobena posamezna delna ocena ni > 1.

3. Opredeljeno kot 0 ali 1 na endoskopskem delu ocene Mayo.

4. Samo indukcija z zdravilom Simponi.

5. Aktivnost ulceroznega kolitisa so ocenili z oceno Mayo na 4 tedne (izgubo odziva so potrdili endoskopsko). Bolnik, ki je ohranjal odziv, je bil torej v stanju neprekinjenega kliničnega odziva ob vsakem ocenjevanju do 54. tedna.

6. Da je bolnik dosegel trajno remisijo, je moral biti v remisiji tako v 30. tednu kot v 54. tednu (in brez potrjene izgube odziva kadar koli do 54. tedna).

7. Med bolniki, lažjimi od 80 kg, je imel trajno klinično remisijo večji delež tistih bolnikov, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje s 50 mg, kot bolnikov, ki so prejemali placebo.

Trajno zacelitev sluznice (zaceljena sluznica v 30. in 54. tednu) je doseglo več bolnikov, ki so prejemali zdravilo Simponi, tako prejemnikov odmerka 50 mg (42 %, nominalna vrednost p < 0,05) kot prejemnikov odmerka 100 mg (42 %, vrednost p < 0,005), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (27 %).

Med 54 % bolnikov (247/456), ki so na začetku študije PURSUIT-Maintenance sočasno prejemali kortikosteroide, je bil delež bolnikov, ki se jim je klinični odziv ohranil do 54. tedna in v tem tednu niso sočasno prejemali kortikosteroidov, večji v skupini s 50 mg (38 %, 30/78) in skupini s 100 mg (30 %, 25/82) kot v skupini, ki je prejemala placebo (21 %, 18/87). Delež bolnikov, ki do 54. tedna niso več uporabljali kortikosteroidov, je bil večji v skupini s 50 mg (41 %, 32/78) in v skupini s 100 mg (33 %, 27/82) kot v skupini, ki je prejemala placebo (22 %, 19/87). Med bolniki, ki so bili vključeni v podaljšano študijo, se je delež tistih, ki niso uporabljali kortikosteroidov, v splošnem ohranil do 216. tedna.

Bolniki, ki v študijah PURSUIT-Induction v 6. tednu niso dosegli kliničnega odziva, so v študiji PURSUIT-Maintenance prejemali 100 mg zdravila Simponi vsake 4 tedne. V 14. tednu je 28 % teh bolnikov doseglo odziv, opredeljen z delno oceno Mayo (zmanjšanje za ≥ 3 točke v primerjavi z začetkom indukcije). V 54. tednu so bili klinični izidi, ki so jih opazili pri teh bolnikih, podobni kliničnim izidom, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so dosegli klinični odziv v 6. tednu.

V 6. tednu je zdravilo Simponi v primerjavi z izhodiščem značilno izboljšalo kakovost življenja, merjeno s spremembo za bolezen specifične ocene po vprašalniku IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Med bolniki, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Simponi, se je izboljšanje kakovosti življenja, merjeno z IBDQ, ohranilo do 54. tedna.

Približno 63 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Simponi na začetku podaljšanja študije (56. teden), je nadaljevalo zdravljenje do konca študije (zadnji odmerek golimumaba v 212. tednu).

Pediatrična populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis pri pediatričnih bolnikih

Varnost in učinkovitost zdravila Simponi so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji odtegnitve zdravila (GO-KIDS) pri 173 otrocih (starih 2 do 17 let) z aktivnim pJIA z vsaj 5 aktivno prizadetimi sklepi in nezadostnim odzivom na MTX. V študijo so bili vključeni otroci s poliartikularnim potekom JIA (poliartritis s pozitivnim ali negativnim revmatoidnim faktorjem, razširjen oligoartritis, juvenilni psoriatični artritis ali sistemski JIA brez trenutnih sistemskih simptomov). Izhodiščno mediano število aktivno prizadetih sklepov je bilo 12, mediana CRP pa

0,17 mg/dl.

Prvi del študije je obsegal 16-tedensko odprto fazo, v kateri je 173 vključenih otrok prejemalo

30 mg/m² (največ 50 mg) zdravila Simponi subkutano vsake 4 tedne v kombinaciji z MTX. 154 otrok, ki so v 16. tednu dosegli odziv ACR Ped 30, so vključili v drugi del študije, in sicer v randomizirano fazo odtegnitve zdravila, v kateri so vsake 4 tedne prejeli 30 mg/m² (največ 50 mg) zdravila Simponi in MTX ali placebo in MTX. Po ponovnem zagonu bolezni so otroci prejeli 30 mg/m² (največ 50 mg) zdravila Simponi in MTX. V 48. tednu so otroke vključili v dolgoročno podaljšano študijo.

V tej študiji so otroci že od 4. tedna pokazali odzive ACR Ped 30, 50, 70 in 90.

V 16. tednu je imelo 87 % otrok odziv ACR Ped 30, 79 % otrok odziv ACR Ped 50, 66 % otrok odziv ACR Ped 70 in 36 % otrok odziv ACR Ped 90. V 16. tednu je imelo 34 % otrok neaktivno bolezen, kar je pomenilo, da je zanje veljalo vse od naštetega v nadaljevanju: odsotnost sklepov z aktivnim artritisom; odsotnost zvišane telesne temperature, izpuščajev, serozitisa, splenomegalije, hepatomegalije ali generalizirane limfadenopatije povezane z JIA; brez aktivnega uveitisa; normalne vrednosti ESR (< 20 mm/uro) ali CRP (< 1,0 mg/dl); splošna ocena aktivnosti bolezni s strani zdravnika (≤ 5 mm glede na VAS); trajanje jutranje okorelosti < 15 minut.

V 16. tednu se je pri vseh komponentah ACR Ped pokazalo klinično pomembno izboljšanje glede na izhodiščno vrednost (glejte preglednico 10).

1. izhodišče = teden 0

2. “n”: število vključenih bolnikov

3. VAS (Visual Analogue Scale): vizualna analogna skala

4. CHAQ (Child Health Assessment Questionnaire): vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja otrok

5. ESR (erythrocyte sedimentation rate) (mm/h): hitrost sedimentacije eritrocitov (milimetri na uro)

Primarni opazovani dogodek, opredeljen kot delež otrok z odzivom ACR Ped 30 v 16. tednu ter brez ponovnega zagona bolezni med 16. in 48. tednom, ni bil dosežen. Pri večini otrok med 16. in

48. tednom ni prišlo do ponovnega zagona bolezni (59 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Simponi in MTX ter 53 % v skupini, ki je prejemala placebo in MTX; p = 0,41).

Analize primarnega opazovanega dogodka pri vnaprej določeni podskupini glede na izhodiščni CRP (≥ 1 mg/dl v primerjavi z < 1 mg/dl) so med osebami z izhodiščnim CRP ≥ 1 mg/dl pokazale višjo stopnjo ponovnega zagona bolezni pri tistih, zdravljenih s placebom in MTX (87 %), v primerjavi s tistimi, zdravljenimi z zdravilom Simponi in MTX (40 %) (p = 0,0068).

V 48. tednu je 53 % otrok iz skupine, ki je prejemala zdravilo Simponi in MTX, in 55 % otrok iz skupine, ki je prejemala placebo in MTX, doseglo odziv ACR Ped 30; 40 % otrok iz skupine, ki je prejemala zdravilo Simponi in MTX, in 28 % otrok iz skupine, ki je prejemala placebo in MTX, je doseglo neaktivno bolezen.

Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih

Varnost in učinkovitost zdravila Simponi so ocenili v multicentrični, odprti študiji faze III (PURSUIT 2), ki je bila zasnovana za vključitev otrok, starih 2 do 17 let z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom, opredeljeno kot izhodiščna skupna ocena Mayo od 6 do vključno 12 in endoskopsko delno oceno ≥ 2. Otroci, ki so bili že izpostavljeni zaviralcem TNFα, niso bili primerni za sodelovanje v študiji. Od 69 preiskovancev jih je večina (97,1 %) prejemala zdravila za ulcerozni kolitis (kortikosteroide, imunomodulatorje in/ali 5-aminosalicilno kislino); 52,2 % preiskovancev je prejemalo kortikosteroide in 88,4 % jih je prejemalo peroralno 5-aminosalicilno kislino. Povprečna starost preiskovancev je bila 13,4 leta (od 4 do 17 let). 53,6 % (37) preiskovancev je bilo ženskega spola. Povprečna telesna masa je bila 52,4 kg (od 16 do 107 kg). Izhodiščne karakteristike bolezni za celotno populacijo bolnikov, ki je prejemala golimumab, so bile reprezentativne tudi za pediatrične bolnike z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom.

V indukcijski fazi (od tedna 0 do 6. tedna) so otroci prejeli golimumab subkutano v odmerku na osnovi telesne mase v tednu 0 in v 2. tednu. Otroci s telesno maso ≥ 45 kg so prejeli fiksen indukcijski odmerek 200 mg subkutano v tednu 0 in 100 mg v 2. tednu. Otroci s telesno maso < 45 kg so prejeli indukcijski odmerek, prilagojen na telesno površino, 120 mg/m² subkutano (do največ 200 mg) v tednu 0 in 60 mg/m² subkutano (do največ 100 mg) v 2. tednu. V 6. tednu so pri otrocih ocenili varnost in učinkovitost zdravljenja.

V vzdrževalni fazi (od 6. do 54. tedna) so otroci, ki so dosegli klinični odziv na golimumab (zmanjšanje skupne ocene Mayo od izhodiščne vrednosti za ≥ 30% in za ≥ 3 točke skupaj z bodisi zmanjšanjem delne ocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 ali z delno oceno krvavitve iz danke 0 ali 1 po oceni lokalnega pregleda izvidov endoskopije), še naprej prejemali golimumab subkutano v odmerku 100 mg (otroci s telesno maso ≥ 45 kg) oziroma 60 mg/m² (otroci s telesno maso < 45 kg) vsake 4 tedne do konca 50. tedna. Otroci, ki niso dosegli kliničnega odziva v

6. tednu, so lahko prejeli dodatna odmerka v 6. in 10. tednu, v 14. tednu pa so ocenili njihov odziv in se glede na to odločili, ali bodo ti otroci še naprej prejemali golimumab vsake 4 tedne do 50. tedna. Od 41 otrok, ki so vstopili v vzdrževalno fazo, jih je 39 ostalo v študiji do 54. tedna (kar zadošča za določanje učinkovitosti glede na skupno oceno Mayo).

Primarni opazovani dogodek je bila klinična remisija glede na oceno Mayo in je bila opredeljena kot ocena Mayo ≤ 2 točki, pri čemer nobena posamezna delna ocena ni > 1 (na osnovi endoskopske delne ocene Mayo po presoji lokalnega zdravnika endoskopista). Klinično remisijo v 6. tednu so opažali pri skupaj 22 otrocih (31,9 %). Od otrok s kliničnim odzivom v 6. tednu jih je bilo v 54. tednu v klinični remisiji še 31,7 %.

N = število bolnikov

1. Klinična remisija je opredeljena kot ocena Mayo ≤ 2 točki, pri čemer nobena posamezna delna ocena ni > 1.

2. Klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje ocene Mayo od izhodiščne za ≥ 30 % in ≥ 3 točke skupaj z bodisi zmanjšanjem delne ocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 točko ali z delno oceno krvavitve iz danke 0 ali 1.

3. Endoskopsko celjenje je opredeljeno kot endoskopska delna ocena 0 ali 1 na osnovi lokalne izvedbe endoskopije.

4. Imenovalec tega razmerja je število oseb, ki so bile v klinični remisiji v 6. tednu.

5. Za osebe, ki niso pridobile endoskopske ocene v 54. tednu, je veljalo, da niso v klinični remisiji.

Imunogenost

V študijah faze III so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom ali ankilozirajočim spondilitisom v času do 52. tedna z encimsko-imunsko metodo (EIA - enzyme immunoassay) ugotovili protitelesa proti golimumabu pri 5 % (105/2062) bolnikov, zdravljenih z golimumabom. Protitelesa, ki so jih testirali, so bila in vitro skoraj vsa nevtralizirajoča. Podobne pogostnosti so dobili za vse revmatološke indikacije. Sočasno zdravljenje z MTX je vodilo do manjšega odstotka bolnikov s protitelesi proti golimumabu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali golimumab brez MTX (približno 3 % [41/1235] v primerjavi z 8 % [64/827]).

Pri nr-aksialnem SpA so protitelesa proti golimumabu do 52. tedna z metodo EIA odkrili pri 7 % (14/193) bolnikov, zdravljenih z golimumabom.

V študijah faze II in III so pri bolnikih z ulceroznim kolitisom v času do 54. tedna z metodo EIA ugotovili protitelesa proti golimumabu pri 3 % (26/946) bolnikov, zdravljenih z golimumabom. Oseminšestdeset odstotkov (21/31) bolnikov s pozitivnim izvidom na protitelesa je imelo nevtralizirajoča protitelesa in vitro. Sočasno zdravljenje z imunomodulatorji (azatioprinom,

6-merkaptopurinom in MTX) je vodilo do manjšega odstotka bolnikov s protitelesi proti golimumabu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali golimumab brez imunomodulatorjev (1 % (4/308) v primerjavi s 3 % (22/638)). Med bolniki, ki so bili vključeni v podaljšanje študije in so imeli do 228. tedna vzorce, primerne za analizo, so protitelesa proti golimumabu ugotovili pri 4 % (23/604) bolnikov, zdravljenih z golimumabom. Dvainosemdeset odstotkov (18/22) bolnikov s pozitivnim izvidom na protitelesa je imelo in vitro nevtralizirajoča protitelesa.

Za detekcijo protiteles proti golimumabu so v študiji pJIA uporabili za zdravilo tolerantno metodo EIA. Zaradi višje občutljivosti in izboljšane tolerance za zdravilo je bilo pri metodi EIA, ki je tolerantna za zdravilo, pričakovati detekcijo večjega obsega protiteles proti golimumabu, v primerjavi z metodo EIA. V študiji pJIA faze III so do 48. tedna z metodo EIA, ki je tolerantna za zdravilo,

zaznali protitelesa proti golimumabu pri 40 % (69/172) otrok, zdravljenih z golimumabom, pri čemer je bil pri večini titer manjši od 1:1000. Vpliv na serumske koncentracije golimumaba je bil viden pri titrih > 1:100, medtem ko vpliva na učinkovitost ni bilo opaziti do titrov > 1:1000, čeprav je bilo število otrok s titri > 1:1000 majhno (N = 8). Med otroki, ki so bili pozitivni na protitelesa proti golimumabu, jih je imelo 39 % (25/65) nevtralizirajoča protitelesa. Večja pojavnost protiteles pri metodi EIA, ki je tolerantna za zdravilo, zaradi večinoma nizkega titra protiteles ni imela opaznega vpliva na koncentracije zdravila, učinkovitost in varnost, zato ne predstavlja novega varnostnega signala.

Prisotnost protiteles proti golimumabu lahko poveča možnost za reakcijo na mestu vboda (glejte poglavje 4.8). Majhno število bolnikov s pozitivnimi testi protiteles proti golimumabu omejuje možnost oblikovanja dokončnih zaključkov glede povezave med nastankom protiteles proti golimumabu in klinično učinkovitostjo zdravila ter varnostnimi ukrepi.

Ker so analize imunogenosti specifične za zdravilo in izbrano preiskavo, primerjava pogostnosti nastanka protiteles s pogostnostmi pri drugih zdravilih ni smiselna.

V študiji ulceroznega kolitisa faze III pri pediatričnih bolnikih je bilo 22 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Simponi, pozitivnih na protitelesa proti golimumabu v času do zaključnega obiska za oceno varnosti, pri katerem so določali prisotnost protiteles z metodo EIA, ki je tolerantna za zdravilo. Pri večini bolnikov s protitelesi je bil titer protiteles nizek. Pojavnost protiteles proti golimumabu pri pediatričnih bolnikih je bila podobna kot pri odraslih z ulceroznim kolitisom. Bolniki z ulceroznim kolitisom, pri katerih je prišlo do razvoja protiteles proti golimumabu, so imeli v stanju dinamičnega ravnovesja v serumu na splošno nižje najnižje koncentracije golimumaba pred naslednjim odmerjanjem.

Absorpcija

Po enkratnem subkutanem injiciranju golimumaba zdravim preiskovancem ali bolnikom z revmatoidnim artritisom je bila mediana vrednost časa do dosega največje serumske koncentracije zdravila (tmax) od 2 do 6 dni. S subkutanim injiciranjem 50 mg golimumaba zdravim preiskovancem so dosegli srednjo vrednost ± standardno deviacijo največje serumske koncentracije zdravila (Cmax)

3,1 ± 1,4 µg/ml.

Po enkratni subkutani injekciji 100 mg zdravila je bila absorpcija golimumaba podobna ne glede na to, ali je bilo zdravilo injicirano v nadlaht, trebuh ali stegno, srednja vrednost absolutne biološke uporabnosti pa je bila 51 %. Ker je imel golimumab po subkutani uporabi približno odmerku sorazmerno farmakokinetiko, je pričakovati podobno absolutno biološko uporabnost tudi po 50 mg ali 200 mg odmerku.

Porazdelitev

Po enkratnem intravenskem odmerku zdravila je bila vrednost njegovega srednjega porazdelitvenega volumna 115 ± 19 ml/kg.

Izločanje

Sistemski očistek golimumaba so ocenili na 6,9 ± 2,0 ml/dan/kg. Vrednost končne razpolovne dobe zdravila so ocenili na približno 12 ± 3 dni pri zdravih preiskovancih, podobne vrednosti pa so dobili tudi pri bolnikih z RA, PsA, AS ali UK.

Ko so bolnikom z RA, PsA ali AS subkutano injicirali 50 mg golimumaba na vsake 4 tedne, so njegove serumske koncentracije dosegle stanje dinamičnega ravnovesja do 12. tedna. Pri sočasni uporabi MTX je zdravljenje s 50 mg golimumaba subkutano na vsake 4 tedne vodilo do srednje vrednosti (± standardna deviacija) najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja približno 0,6 ± 0,4 µg/ml pri bolnikih z RA z aktivnim RA kljub zdravljenju z MTX, približno

0,5 ± 0,4 µg/ml pri bolnikih z aktivnim PsA in približno 0,8 ± 0,4 µg/ml pri bolnikih z AS. Po subkutani uporabi 50 mg golimumaba vsake 4 tedne je bila povprečna najnižja serumska koncentracija

golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z nr-aksialnim SpA podobna kot pri bolnikih z AS.

Bolniki z RA, PsA ali AS, ki sočasno niso prejemali MTX, so imeli približno 30 % manjše najnižje koncentracije golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja od tistih, ki so prejemali golimumab skupaj z MTX. Pri omejenem številu bolnikov z RA, ki so bili zdravljeni z golimumabom subkutano več kot 6 mesecev, je sočasna uporaba MTX zmanjšala navidezni očistek golimumaba za približno 36 %. Vendar je analiza populacijske farmakokinetike pokazala, da sočasna uporaba nesteroidnih antirevmatikov, peroralnih kortikosteroidov ali sulfasalazina ni vplivala na navidezni očistek golimumaba.

Po uvedbi indukcijskega odmerka 200 mg golimumaba v tednu 0 oziroma 100 mg golimumaba v 2. tednu ter poznejšo uporabo vzdrževalnih odmerkov 50 mg ali 100 mg golimumaba subkutano na

4 tedne pri bolnikih z UK je koncentracija golimumaba v serumu dosegla stanje dinamičnega ravnovesja približno 14 tednov po začetku zdravljenja. Zdravljenje s 50 mg ali 100 mg golimumaba subkutano vsake 4 tedne med vzdrževalnim zdravljenjem je povzročilo povprečno najnižjo serumsko koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja 0,9 ± 0,5 µg/ml (odmerek 50 mg) in 1,8 ± 1,1 µg/ml (odmerek 100 mg).

Pri bolnikih z UK, ki so prejemali 50 mg ali 100 mg golimumaba subkutano vsake 4 tedne, sočasna uporaba imunomodulatorjev ni bistveno vplivala na najnižjo koncentracijo golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja.

Bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti golimumabu, so imeli običajno nizke najnižje vrednosti serumskih koncentracij golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja (glejte poglavje 5.1).

Linearnost

Pri bolnikih z RA se je pri golimumabu pokazala približno odmerku sorazmerna farmakokinetika v razponu od 0,1 do 10,0 mg/kg po enkratnem intravenskem odmerku zdravila. Po enkratnem subkutanem odmerku so pri zdravih preiskovancih v razponu odmerkov od 50 mg do 400 mg opažali približno odmerku sorazmerno farmakokinetiko.

Učinek telesne mase na farmakokinetiko

Pokazala se je tendenca k naraščanju navideznega očistka golimumaba pri naraščajoči telesni masi bolnika (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Farmakokinetiko golimumaba so določili pri 173 otrocih s pJIA, starih od 2 do 17 let. V študiji pJIA so otroci, ki so prejeli 30 mg/m² (največ 50 mg) golimumaba subkutano vsake 4 tedne, dosegli mediane najnižje koncentracije golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja, ki so bile podobne v vseh starostnih skupinah in so bile prav tako podobne ali rahlo zvišane v primerjavi s koncentracijami pri odraslih bolnikih z RA, ki so prejeli 50 mg golimumaba vsake 4 tedne.

Modeliranje in simulacija populacijske farmakokinetike/farmakodinamike pri otrocih s pJIA sta potrdila zvezo med serumsko izpostavljenostjo golimumabu in klinično učinkovitostjo ter dokazujeta, da pri otrocih s pJIA, ki so težki najmanj 40 kg, režim odmerjanja 50 mg golimumaba vsake

4 tedne dosega podobne izpostavljenosti tistim, ki so se pokazale kot učinkovite pri odraslih.

Ulcerozni kolitis

Farmakokinetika golimumaba je bila pri pediatričnih bolnikih podobna kot pri odraslih z ulceroznim kolitisom. Populacijska farmakokinetika je potrdila, da priporočeni režim odmerjanja zdravila Simponi pri pediatričnih bolnikih v celotnem razponu telesne mase povzroči enako ali nekoliko večjo serumsko izpostavljenost golimumabu kot pri odraslih bolnikih.

sorbitol (E420) histidin

histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80 (E433)

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Shranjujte v hladilniku (pri temperaturi med 2 °C in 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Zdravilo Simponi se lahko shranjuje pri temperaturah do največ 25 °C za enkratno obdobje do 30 dni, vendar ne dlje od prvotnega datuma izteka roka uporabnosti, natisnjenega na škatli. Novi datum izteka roka uporabnosti je treba napisati na škatlo (do 30 dni od dne, ko se zdravilo vzame iz hladilnika).

Ko se zdravilo Simponi enkrat shranjuje na sobni temperaturi, se ga ne sme vrniti nazaj v hladilnik. Zdravilo Simponi je treba zavreči, če se ga ne uporabi znotraj 30 dni shranjevanja na sobni temperaturi.

Simponi 50 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

0,5 ml raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi (brizga iz stekla tipa 1) s pritrjeno iglo (iz nerjavečega jekla) in ščitnikom igle (iz gume, ki vsebuje lateks). Zdravilo Simponi je na voljo v pakiranju, ki vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo oziroma 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske brizge.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo Simponi je na voljo v obliki napolnjenih injekcijskih brizg za enkratno uporabo. V vsakem pakiranju so navodila za uporabo, v katerih je podrobno opisana uporaba brizge. Ko bolnik vzame napolnjeno injekcijsko brizgo iz hladilnika, mora počakati 30 minut, preden si injicira zdravilo Simponi, da bo brizga dosegla sobno temperaturo. Brizge se ne sme stresati.

Raztopina je bistra do rahlo opalescentna ter brezbarvna do svetlo rumena in lahko vsebuje nekaj majhnih prosojnih ali belih delcev beljakovin. Pri raztopinah, ki vsebujejo beljakovine, tak videz ni neobičajen. Zdravila Simponi se ne sme uporabiti, če je raztopina obarvana, motna ali vsebuje vidne tuje delce.

Obsežna navodila za pripravo in dajanje zdravila Simponi v napolnjeni injekcijski brizgi so podana v navodilu za uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.