Alhemo 300 mg/3 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Alhemo 300 mg/3 ml
Zdravilo Alhemo je indicirano za rutinsko profilakso krvavitev pri bolnikih, starih 12 let ali več, s:
-
hemofilijo A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII) z zaviralci FVIII;
-
težko obliko hemofilije A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII, raven FVIII < 1 %) brez zaviralcev FVIII;
-
hemofilijo B (prirojeno pomanjkanje faktorja IX) z zaviralci FIX;
-
srednjo/težko obliko hemofilije B (prirojeno pomanjkanje faktorja IX, raven FIX ≤ 2 %) brez zaviralcev FIX.
Zdravljenje mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije in/ali motenj strjevanja krvi.
Odmerjanje
Zdravljenje je treba začeti v stanju, ko bolnik ne krvavi.
Zdravljenje z rFVIIa je treba prekiniti vsaj 12 ur pred začetkom zdravljenja s koncizumabom, zdravljenje z aktiviranim koncentratom protrombinskega kompleksa (aPCC) pa je treba prekiniti vsaj 48 ur pred začetkom zdravljenja s koncizumabom. S profilaktično uporabo zdravil s
faktorjema VIII (FVIII) in IX (FIX) je treba prenehati dve razpolovni dobi pred začetkom profilakse s koncizumabom. Za prehod z zdravljenja z nenadomestnih oblik terapije na zdravljenje s koncizumabom podatkov iz kliničnih preskušanj ni na voljo. Pred uvedbo profilakse s koncizumabom je treba upoštevati obdobje izpiranja predhodne terapije v trajanju približno 5 razpolovnih dob (glede na podatek o razpolovnem času iz ustreznega povzetka glavnih značilnosti zdravila). Med prehodom z nefaktorskih zdravil bo morda potrebna hemostatska podpora s faktorskimi ali obvodnimi zdravili.
Priporočeni režim odmerjanja je
-
1. dan: enkratni začetni odmerek 1 mg/kg enkrat.
-
2. dan in do individualne določitve vzdrževalnega odmerka (glejte spodaj): enkrat dnevno
odmerjanje 0,20 mg/kg.
-
4 tedne po začetku zdravljenja: merjenje koncentracije koncizumaba v plazmi pred dajanjem naslednjega načrtovanega odmerka. Meritev je treba izvesti z uporabo validiranega in vitro diagnostičnega testa.
-
Ko je na voljo rezultat koncentracije koncizumaba v plazmi: individualni vzdrževalni odmerek se določi enkrat na podlagi koncentracije koncizumaba v plazmi, kot je navedeno spodaj v preglednici 1.
Preglednica 1: Individualni vzdrževalni odmerek na podlagi koncentracije koncizumaba v plazmiKoncentracija koncizumaba v plazmi Odmerjanje zdravila Alhemo enkrat na dan < 200 ng/ml 0,25 mg/kg 200−4000 ng/ml 0,20 mg/kg > 4000 ng/ml 0,15 mg/kg Individualno določitev vzdrževalnega odmerka je treba izvesti čim prej (po tem, ko je na voljo podatek o koncentraciji koncizumaba v plazmi); priporoča se določitev najkasneje 8 tednov po začetku zdravljenja. Dodatna(-e) meritev(-ve) koncentracije koncizumaba v plazmi se lahko opravi(-jo)
po 8 tednih na istem vzdrževalnem odmerku glede na bolnikovo zdravstveno stanje. O dodatni meritvi je treba razmisliti, če se pri bolniku pojavi povečana pogostnost krvavitev, velika sprememba telesne mase, če je bolnik izpustil odmerke, preden je bil določen vzdrževalni odmerek, ali če se pri bolniku pojavi komorbidnost, ki bi lahko vodila v povečano tveganje za trombembolične dogodke.
Ker je odmerjanje koncizumaba odvisno od telesne mase (mg/kg), je pomembno ponovno preračunati odmerek (v mg), kadar pride do sprememb v telesni masi.
Izračun odmerka
Odmerek (v mg) se izračuna na naslednji način:
telesna masa bolnika (kg) x odmerek (1; 0,15; 0,20 ali 0,25 mg/kg) = celotna količina (mg) koncizumaba, ki ga je treba injicirati.
Odmerek je mogoče izbrati v odmernih korakih po:
-
0,1 mg pri napolnjenem injekcijskem peresniku jakosti 15 mg/1,5 ml (modre barve),
-
0,4 mg pri napolnjenem injekcijskem peresniku jakosti 60 mg/1,5 ml (rjave barve) in
-
1,0 mg pri napolnjenih injekcijskih peresnikih jakosti 150 mg/1,5 ml in 300 mg/3 ml (zlate barve).
Izračunani odmerek se zaokroži na najbližji odmerek, ki ga je mogoče izbrati na posameznem injekcijskem peresniku. Zdravnik ali medicinska sestra morata bolniku pomagati pri zaokroževanju in izbiri ustreznega odmerka za injiciranje na injekcijskem peresniku. Najbolje je, da se bolnikom predpiše uporaba peresnika, s katerim lahko dostavijo želeni dnevni vzdrževalni odmerek z enim injiciranjem. Najbližji odmerek, ki ga je mogoče injicirati s posameznim peresnikom, se lahko določi z obračanjem števca odmerka na injekcijskem peresniku ali pa se ga izračuna na naslednji način:
Celoten odmerek v mg delite z odmerkom na odmerni korak.
Zaokrožite na najbližje celo število. Pomnožite z odmerkom na odmerni korak.
Primeri:
Bolnikova telesna masa je 42 kg. Uporablja vzdrževalni odmerek 0,15 mg/kg.
-
dan: bolnik bo prejel enkratni začetni odmerek 1 mg/kg
-
42 kg x 1 mg/kg = 42 mg koncizumaba.
-
-
dan in do določitve individualnega vzdrževalnega odmerka bolnik uporablja odmerek 0,20 mg/kg.
-
42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg koncizumaba.
Vzdrževalni odmerek:
-
42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg koncizumaba.
Bolnik mora prejeti 6,3 mg koncizumaba z napolnjenim injekcijskim peresnikom
jakosti 60 mg/1,5 ml, da se s tem zagotovi najdaljše obdobje uporabnosti enega peresnika (v dnevih)
glede na telesno maso bolnika.
Za določitev najbližjega odmerka, ki ga je mogoče injicirati:
-
6,3 mg delimo z 0,4 mg/odmerni korak = 15,75 odmernih korakov
-
15,75 odmernih korakov zaokrožimo na 16 odmernih korakov
-
16 pomnožimo z 0,4 mg/odmerni korak = 6,4 mg.
-
6,4 mg je odmerek, ki ga je mogoče nastaviti na števcu odmerka napolnjenega injekcijskega peresnika jakosti 60 mg/1,5 ml in je odmerek, ki ga je mogoče injicirati in je najbližje odmerku 6,3 mg.
Bolnikova telesna masa je 67 kg. Uporablja vzdrževalni odmerek 0,20 mg/kg.
-
dan: bolnik bo prejel enkratni začetni odmerek 1 mg/kg
-
67 kg x 1 mg/kg = 67 mg koncizumaba.
-
-
dan in do določitve individualnega vzdrževalnega odmerka bolnik uporablja odmerek 0,20 mg/kg.
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumaba.
Vzdrževalni odmerek:
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumaba.
Bolnik mora prejeti 13,4 mg koncizumaba z napolnjenim injekcijskim peresnikom
jakosti 300 mg/3 ml, da se s tem zagotovi najdaljše obdobje uporabnosti enega peresnika (v dnevih)
glede na telesno maso bolnika.
Za določitev najbližjega odmerka, ki ga je mogoče injicirati:
-
13,4 mg delimo z 1,0 mg/odmerni korak = 13,4 odmernih korakov
-
13,4 odmernih korakov zaokrožimo na 13 odmernih korakov
-
13 pomnožimo z 1,0 mg/odmerni korak = 13,0 mg.
13,0 mg je odmerek, ki ga je mogoče nastaviti na števcu odmerka napolnjenega injekcijskega peresnika jakosti 300 mg/3 ml in je odmerek, ki ga je mogoče injicirati in je najbližje odmerku 13,4 mg.
Izbira jakosti in volumna zdravila
Na podlagi tehničnih značilnosti se lahko napolnjen injekcijski peresniki Alhemo uporabljajo za
naslednje razpone telesne mase:
Pri bolnikih na dnevnem odmerku 0,15 mg/kg telesne mase
Jakost zdravila Telesna masa Odmerni korak Največji odmerekna injiciranje 15 mg/1,5 ml 5−53 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 19−213 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 47 kg in več 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 73 kg in več 1,0 mg 80 mg Pri bolnikih na dnevnem odmerku 0,20 mg/kg telesne mase
Jakost zdravila Telesna masa Odmerni korak Največji odmerekna injiciranje 15 mg/1,5 ml 4−40 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 14−160 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 35 kg in več 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 55 kg in več 1,0 mg 80 mg Pri bolnikih na dnevnem odmerku 0,25 mg/kg telesne mase
Jakost zdravila Telesna masa Odmerni korak Največji odmerekna injiciranje 15 mg/1,5 ml 3−32 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 11−128 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 28 kg in več 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 44 kg in več 1,0 mg 80 mg Če je glede na razpone telesne mase možno izbirati med več različnimi injekcijskimi peresniki Alhemo, je za zdravljenje treba izbrati injekcijski peresnik najvišje jakosti. Z injekcijskim peresnikom višje jakosti je mogoče injicirati več odmerkov, kar omogoča dolgotrajnejšo uporabo posameznega injekcijskega peresnika.
Trajanje zdravljenja
Zdravilo Alhemo je namenjeno za dolgotrajno profilaktično zdravljenje.
Izpuščeni odmerek
Koncizumab se lahko injicira kadar koli tekom dneva.
Pomembno je, da se vsak bolnik drži svojega dnevnega odmerjanja. Adherenca je še posebej pomembna v prvih 4 tednih zdravljenja, da se zagotovi pravilna določitev vzdrževalnega odmerka na podlagi plazemske koncentracije koncizumaba v 4. tednu (za odmerjanje glejte poglavje 4.2). Bolniki, ki pred določitvijo vzdrževalnega odmerka izpustijo odmerke zdravila, morajo čim prej nadaljevati zdravljenje z začetnim dnevnim odmerkom 0,2 mg/kg in o tem obvestiti svojega zdravstvenega delavca.
Izpuščeni odmerki po določitvi vzdrževalnega odmerka
Naslednje smernice za odmerjanje veljajo SAMO, če je bolnik pozabil ali izpustil vzdrževalni
odmerek enkrat dnevno.
-
1 izpuščen dnevni odmerek: bolnik mora nadaljevati z dnevnim vzdrževalnim odmerkom brez dodatnega odmerka.
-
2 do 6 izpuščenih zaporednih dnevnih odmerkov: bolnik mora injicirati dnevni odmerek dvakrat (dve ločeni injiciranji, kjer vsako ustreza dnevnemu odmerku), nato pa naslednji dan nadaljevati z injiciranjem dnevnega vzdrževalnega odmerka.
-
7 ali več izpuščenih zaporednih dnevnih odmerkov: bolnik se mora takoj obrniti na svojega zdravstvenega delavca. Bolnik bo morda moral prejeti nov enkratni začetni odmerek, preden bo naslednji dan nadaljeval z dnevnim vzdrževalnim odmerkom, po skrbnem pregledu klinične slike.
-
-
V primeru dvoma se mora bolnik obrniti na svojega zdravstvenega delavca.
Obvladovanje prebojnih krvavitev
V primeru prebojnih krvavitev ni dovoljeno prilagajati odmerka zdravila Alhemo.
Zdravniki se morajo z bolnikom in/ali skrbnikom pogovoriti o odmerku in razporedu odmerjanja obvodnih zdravil, če je to potrebno med prejemanjem profilakse s koncizumabom.
Zdravljenje s FVIII, FIX ali obvodnimi zdravili (npr. rFVIIa ali aPCC) se lahko uporablja v primeru
prebojnih krvavitev, odmerek in trajanje pa sta odvisna od mesta in resnosti krvavitve.
Pri blagih in zmernih krvavitvah, ki zahtevajo dodatno zdravljenje s FVIII, FIX ali obvodnimi zdravili (npr. rFVIIa ali aPCC), se priporoča najmanjši odobreni odmerek in interval odmerjanja, kot je opisano v odobrenih informacijah o zdravilu. Za aPCC se priporoča največji odmerek 100 enot/kg telesne mase v 24 urah.
Pri hudih krvavitvah je priporočljivo upoštevati shemo odmerjanja, ki je navedena v odobrenih informacijah za posamezno zdravilo na podlagi klinične presoje.
Priprava na kirurški poseg
V primeru manjših kirurških posegov prilagoditev odmerka zdravila Alhemo ni potrebna.
Pred večjim kirurškim posegom se je treba posvetovati z zdravstvenim delavcem, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije in/ali motenj strjevanja krvi. Ker je kliničnih izkušenj z uporabo koncizumaba med večjimi operacijami malo, se na splošno priporoča, da se zdravljenje s koncizumabom prekine vsaj 4 dni pred večjo izbirno operacijo. Zdravljenje s koncizumabom se lahko 10−14 dni po operaciji nadaljuje z enakim vzdrževalnim odmerkom, brez novega enkratnega začetnega odmerka, pri čemer se upošteva splošna klinična slika bolnika.
Merilo za večji kirurški poseg: vsak invaziven operativni postopek, ki zahteva ≥ 3 odmerke obvodnih zdravil in/ali kadar pride do enega ali več od naslednjih dogodkov:
-
vstop v telesno votlino,
-
prestop mezenhimske pregrade (npr. plevra, peritonej ali dura mater),
-
odprtje plasti fascije,
-
odstranitev organa,
-
operativna sprememba normalne anatomije.
Indukcija imunske tolerance (ITI – immune tolerance induction)
Varnost in učinkovitost uporabe koncizumaba pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili za indukcijo imunske tolerance (ITI; strategija desenzitizacije z namenom odpravljanja zaviralcev), nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Če se razmišlja o nadaljevanju ali uvajanju zdravljenja s koncizumabom med ITI, je treba skrbno oceniti morebitne koristi in tveganja.
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagoditev odmerka (razen individualne določitve vzdrževalnega odmerka) ni priporočljiva. Podatkov o bolnikih, starejših od 65 let, je malo. Za več informacij glejte poglavje 5.2.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka (razen individualne določitve vzdrževalnega odmerka) ni priporočljiva. Podatkov o bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic ni oz. so omejeni, glejte poglavje 5.2.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka (razen individualne določitve vzdrževalnega odmerka) ni priporočljiva. Podatkov o bolnikih z okvaro jeter ni oz. so omejeni, glejte poglavje 5.2.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Alhemo pri otrocih, mlajših od 12 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Alhemo je namenjeno samo za subkutano uporabo.
Koncizumab je na voljo v napolnjenem injekcijskem peresniku, pripravljenem za uporabo. Igle niso
priložene, glejte poglavje 6.5.
Koncizumab je treba dajati vsak dan, kadar koli v dnevu, ne nujno vsak dan ob istem času. Koncizumab si lahko bolnik injicira sam ali mu ga injicira skrbnik po ustreznem usposabljanju s strani
zdravstvenega delavca in branju navodil za uporabo.
Koncizumab je treba vsak dan subkutano injicirati v trebuh ali stegno, pri čemer se mesto injiciranja menja dnevno. Subkutanih injekcij se ne sme injicirati na mestih, kjer je koža občutljiva, podpluta, rdeča ali trda, ali na mestih, kjer so znamenja ali brazgotine.
Za vsako injiciranje je vedno treba uporabiti novo iglo.
Vsak napolnjen injekcijski peresnik Alhemo je namenjen uporabi pri samo enem bolniku. Napolnjenega injekcijskega peresnika Alhemo si bolniki ne smejo deliti med seboj, tudi če je igla zamenjana.
Za podrobna navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6 in Navodilo za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivostne reakcije
V prvih tednih zdravljenja s koncizumabom so se pojavile alergijske preobčutljivostne reakcije, vključno s hospitalizacijo in trajno prekinitvijo zdravljenja. Bolnike je treba seznaniti z znaki akutnih preobčutljivostnih reakcij.
Če se pojavijo simptomi preobčutljivosti, je treba bolniku svetovati, naj preneha z uporabo zdravila
Alhemo in se posvetuje z zdravnikom, ki mora zagotoviti ustrezno zdravljenje.
Imunogenost
Razvoj nevtralizirajočih protiteles proti koncizumabu, opažen pri nekaterih bolnikih, ni privedel do izgube učinkovitosti (glejte poglavje 5.1). Kljub temu je treba pri bolnikih s kliničnimi znaki zaradi zmanjšanja učinkovitosti zdravila (kot je porast števila prebojnih krvavitev tekom zdravljenja) oceniti etiologijo ter razmisliti o drugih terapevtskih možnostih, kadar obstaja sum na prisotnost nevtralizirajočih protiteles proti koncizumabu.
Trombembolični dogodki
V kliničnih preskušanjih s koncizumabom so poročali o primerih arterijskih in venskih trombemboličnih dogodkov brez smrtnega izida. Ti so se pojavljali pri bolnikih s številnimi dejavniki tveganja, vključno z velikimi ali pogostimi odmerki zdravil za zdravljenje prebojnih krvavitev med profilaktičnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8).
Bolnike, ki se zdravijo s koncizumabom, je treba seznaniti in jih spremljati glede pojava znakov in simptomov trombemboličnih dogodkov. V primeru suma na trombembolične dogodke je treba zdravljenje s koncizumabom prekiniti in uvesti nadaljnje preiskave ter ustrezno zdravljenje. Pri bolnikih z velikim tveganjem za trombembolične dogodke je treba skrbno pretehtati, ali potencialna prednost zdravljenja s koncizumabom odtehta potencialno tveganje. Omenjeno oceno tveganja je treba periodično ponavljati.
V pogojih, pri katerih je tkivni faktor prekomerno izražen (npr. napredovala aterosklerotična bolezen, zmečkanine, rak ali septikemija), lahko obstaja tveganje za trombembolične dogodke ali diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC – disseminated intravascular coagulation). V vseh omenjenih primerih je treba prednost zdravljenja s koncizumabom pretehtati v primerjavi s tveganjem za te zaplete.
Učinki koncizumaba na teste koagulacije
Zdravljenje s koncizumabom ne povzroča klinično pomembnih sprememb pri standardnih meritvah koagulacije, vključno z aktiviranim delnim tromboplastinskim časom (aPTT -activated Partial Thromboplastin Time) in protrombinskim časom (PT - Prothrombin Time).
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
To zdravilo vsebuje 0,25 mg polisorbata 80 v enem ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske
reakcije.
Kliničnih preskušanj medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli. Izvedena je bila študija toksičnosti interakcij z rFVIIa pri opicah vrste cynomolgus, zdavljenih s koncizumabom. Pri normokoagulantnih opicah ob dodajanju treh zaporednih odmerkov do 1 mg/kg rFVIIa poleg koncizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja niso opazili znakov tromboze ali drugih neželenih učinkov, glejte
poglavje 5.3.
In vitro in ex vivo študije medsebojnega delovanja zdravila so bile izvedene z rFVIIa, aPCC, rFVIII ali rFIX v krvi bolnikov s hemofilijo, ki so bili na profilaktičnem zdravljenju s koncizumabom. Te študije niso pokazale klinično pomembnih interakcij med zdravili.
Pri bolnikih s hemofilijo, ki so se profilaktično zdravili s koncizumabom s sočasno prisotnostjo rFVIII, rFIX ali obvodnih zdravil, vključno z rFVIIa in aPCC, so opazili aditivno in včasih sinergistično povečanje najvišje koncentracije trombina, kvantitativno opredeljene s preskusom tvorbe trombina.
Odvisno od koncentracije koncizumaba in hemostatskih učinkovin se je vpliv na vrh koncentracije trombina gibal od tega, da je bil aditiven z vsemi hemostatskimi učinkovinami, do tega, da je bil 40-
odstotno dodatno učinkovit skupaj z rFVIIa, 33-odstotno dodatno učinkovit skupaj z aPCC, 22-
odstotno dodatno učinkovit skupaj z rFVIII in manj kot 13-odstotno dodatno učinkovit skupaj z rFIX.
Dodajanje koncizumaba plazmi, ki vsebuje sekvenčno identični analog (SIA - sequence-identical analogue) emicizumaba, je povzročilo 33-odstotni sinergistični učinek, ne da bi se okrepila bodisi znana pozitivna interakcija med SIA emicizumaba in aPCC, bodisi negativna interakcija med SIA emicizumaba in rFVIII. Interakcija med koncizumabom in rFVIIa se je ohranila v kombinaciji s SIA emicizumaba.
Za navodila o uporabi obvodnih zdravil za zdravljenje epizod prebojnih krvavitev pri bolnikih, ki prejemajo profilakso s koncizumabom , glejte poglavje 4.2.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi, ki se zdravijo s koncizumabom, morajo med zdravljenjem s koncizumabom in
še 7 tednov po koncu zdravljenja uporabljati zelo učinkovito kontracepcijo. Koristi in trombembolična
tveganja posamezne vrste uporabljenega kontraceptiva mora oceniti lečeči zdravnik.
Nosečnost
Podatkov o uporabi koncizumaba pri nosečnicah ni. Študij vpliva koncizumaba na razmnoževanje pri živalih niso izvedli. Ni znano, ali lahko koncizumab pri nosečnicah škoduje plodu oziroma ali vpliva na razmnoževanje. Koncizumab se lahko med nosečnostjo uporablja le, če potencialne koristi za mater pretehtajo potencialno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se koncizumab izloča v materino mleko. Znano je, da se človeška protitelesa IgG prvih nekaj dni po porodu izločajo v materino mleko, kmalu zatem pa se njihove koncentracije pomembno zmanjšajo. Tveganja za dojenega otroka zato v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti. Pozneje se koncizumab med dojenjem lahko uporablja, če je to klinično potrebno.
Plodnost
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost, glejte poglavje 5.3. Podatki o vplivu na plodnost pri ljudeh niso na voljo, zato učinek koncizumaba na plodnost moških in žensk ni znan.
Zdravilo Alhemo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Splošni varnostni profil koncizumaba temelji na podatkih iz kliničnih preskušanj. Najresnejši neželeni učinki v kliničnih preskušanjih s koncizumabom so bili trombembolični dogodki (0,9 %) in preobčutljivost (0,3 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Naslednji neželeni učinki temeljijo na podatkih spremljanja varnosti po začetku trženja zdravila in združenih podatkih iz kliničnih preskušanj NN7415-4159 (faza 1b), NN7415-4310 (faza 2), NN7415- 4255 (faza 2), NN7415-4311 (faza 3) in NN7415-4307 (faza 3), pri katerih je skupaj 320 moških s hemofilijo A z zaviralci in brez njih ter hemofilijo B z zaviralci in brez njih prejelo vsaj en odmerek koncizumaba kot rutinsko profilakso. Bolniki so bili skupno izpostavljeni 475 letom izpostavljenosti v kliničnih preskušanjih.
Preglednica 2 v nadaljevanju temelji na navedbi organskih sistemov in prednostnih izrazov po MedDRA. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Neželeni učinki iz združenih kliničnih preskušanj s koncizumabom| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | pogosti |
| Žilne bolezni | trombembolični dogodki | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije na mestu injiciranja | zelo pogosti |
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali v kliničnih preskušanjih z večkratnimi odmerki. Najpogosteje poročani simptomi so bili eritem na mestu injiciranja (5,9 %), modrice na mestu injiciranja (4,4 %) in hematom na mestu injiciranja (4,1 %). Večina dogodkov je bilo poročanih kot blagih.
Pediatrična populacija
78 udeležencev v kliničnem preskušanju je bilo mladostnikov (≥ 12 do < 18 let). Varnostni profil pri mladostnikih je bil podoben varnostnemu profilu pri odraslih in je bil pričakovan za to starostno skupino.
Varnost in učinkovitost koncizumaba pri otrocih, mlajših od 12 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Alhemo 300 mg/3 ml
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, drugi hemostatiki za sistemsko zdravljenje; oznaka ATC: B02BX10.
Mehanizem delovanja
Koncizumab je protitelo proti inhibitorju poti tkivnega faktorja (anti-TFPI protitelo). TFPI je zaviralec faktorja Xa (FXa). Vezava koncizumaba na TFPI preprečuje zaviranje FXa s strani TFPI. Povečana aktivnost FXa podaljša začetno fazo koagulacije in omogoča zadostno nastajanje trombina za učinkovito hemostazo. Koncizumab deluje neodvisno od FVIII in FIX.
Farmakodinamični učinki
V preskušanju NN7415-4311 se je povprečni prosti TFPI (plazemski TFPI, ki ni vezan na koncizumab) pri bolnikih na profilaksi s koncizumabom v 24 urah po dajanju enkratnega začetnega odmerka koncizumaba zmanjšal za 87 %, v preskušanju NN7415-4307 pa za 86 %, in je sčasoma ostal stabilen. Koncizumab je ponovno vzpostavil sposobnost generiranja trombina, kar se odraža s povprečnim vrhom koncentracije trombina v območju normalnih plazemskih koncentracij. Delež bolnikov z doseženim vrhom koncentracije trombina v območju normalnih plazemskih koncentracij (26–147 nM) pri 56-tedenskem presečnem dnevu zbiranja podatkov je bil 94 % pri obeh preskušanjih. O prehodno zmerno povečanih največjih koncentracijah trombina so poročali pri 37,6 % bolnikov v preskušanju NN7415-4311 in pri 22,1 % bolnikov v preskušanju NN7415-4307, s čimer niso bili povezani pomisleki glede varnosti.
V preskušanjih z večkratnimi odmerki so poročali o povečanih koncentracijah fibrinskega D-dimera in fragmenta 1.2. Koncentracija koncizumaba v plazmi pozitivno korelira s koncentracijama fibrinskega D-dimera in protrombinskega fragmenta 1.2, kar kaže na hemostatični učinek koncizumaba. Pri fibrinogenu, antitrombinu in trombocitih niso opazili klinično pomembnih sprememb.
Klinična učinkovitost in varnost
Hemofilija A in B z zaviralci (HAwI in HBwI) pri bolnikih, starih 12 let in več (NN7415-4311)
Preskušanje NN7415-4311 je bilo multinacionalno, multicentrično, odprto preskušanje 3. faze, v
katerem so preučevali učinkovitost in varnost koncizumaba za profilakso krvavitev pri 91 odraslih
(58 HAwI in 33 HBwI) in 42 mladostnikih (22 HAwI in 20 HBwI), moških bolnikih s hemofilijo A ali B z zaviralci.
Preskušanje je bilo sestavljeno iz 4 skupin, vključno z dvema nerandomiziranima skupinama:
-
Skupini 1 in 2: 52 bolnikov, predhodno zdravljenih po potrebi, je bilo randomiziranih v skupino brez profilakse (zdravljenje po potrebi z obvodnimi zdravili; skupina 1) ali s profilakso s koncizumabom (skupina 2), z ≥ 6 zdravljenimi krvavitvami v zadnjih 24 tednih ali ≥ 12 zdravljenimi krvavitvami v zadnjih 52 tednih pred vključitvijo, ali bolniki, prestavljeni s preskušanja NN7415-4322.
-
Skupini 3 in 4: 81 dodatnih bolnikov (53 HAwI in 28 HBwI), zdravljenih s profilakso s
koncizumabom.
Bolniki so bili stari 12 let in več in s telesno maso > 25 kg, s prirojeno hemofilijo A ali B katere koli stopnje z dokumentirano anamnezo zaviralca (≥ 0,6 Bethesda-enot (BU)), in jim je bilo v
zadnjih 24 tednih pred vključitvijo predpisano zdravljenje z obvodnimi zdravili ali so ga potrebovali. Bolnikom je bil predpisan režim odmerjanja v skladu s priporočili v povzetku glavnih značilnosti zdravila.
Primarni cilj študije je bil primerjati učinek profilakse s koncizumabom z odsotnostjo profilakse (zdravljenje po potrebi z obvodnimi zdravili) glede zmanjšanja števila epizod krvavitev pri odraslih in mladostnikih s hemofilijo A ali B z inhibitorji (glejte preglednico 3). Z uporabo negativnega binomskega modela je bilo razmerje med letnimi stopnjami krvavitev (ABR – annual bleeding rate) ocenjeno na 0,14 (p < 0,001), kar ustreza zmanjšanju ABR pri preiskovancih na profilaksi s koncizumabom v primerjavi s tistimi brez profilakse za 86 %. Dodatna analiza, vključno z vsemi razpoložljivimi informacijami po ITT principu (intention to treat principle; populacija z namenom zdravljenja), kaže ocenjeno razmerje ABR v vrednosti 0,20 (95 % IZ [0,09; 0,45], p < 0,001).
Dodatno je bilo izračunano število bolnikov brez krvavitev.
Podatki o mediani ABR in številu bolnikov brez krvavitev so prikazani v preglednici 3.
Učinkovitost so ocenili tudi, ko so vsi bolniki v skupinah 2, 3 in 4 zaključili vsaj 56 tednov
zdravljenja, rezultati pa so bili skladni z rezultati, predstavljenimi v preglednici 3.
Preglednica 3: Letna stopnja krvavitev pri profilaksi s koncizumabom v primerjavi z bolniki brez profilakse, bolniki s hemofilijo A z zaviralci in hemofilijo B z zaviralci, starosti 12 let in več (NN7415-4311, skupini 1 in 2)HAwI in HBwI profilaksa s koncizumabomN = 33 HAwI in HBwI brez profilakse N = 19 razmerje ABR[95 % IZ] Zdravljene spontane in travmatske krvavitve Ocenjena srednja vrednost ABR[95 % IZ] 2,1[1,32; 3,46] 14,8[8,96; 24,35] 0,14[0,07; 0,29] Mediani (Min; Max) ABR 0,00(0.0; 66.4) 9,76(0.0; 94.7) št. bolnikov z 0 krvavitvami, ki sozaključili 24 tednov zdravljenja (%) 17(51,5%) 1(5,3%) št. bolnikov z 0 krvavitvami, kiniso zaključili 24 tednov zdravljenja (%) 4(12,1%) 1(5,3%) Zdravljene krvavitve v sklepe Ocenjena srednja vrednost ABR[95 % IZ] 1,7[1,00; 2,97] 11,4[6,60; 19,68] 0,15[0,07; 0,32] Zdravljene krvavitve v tarčne sklepe Ocenjena srednja vrednost ABR[95 % IZ] 1,4[0.40; 4.80] 6,8[2.00; 22.87] 0,21[0.04; 1.17] Zdravljene in nezdravljene krvavitve Ocenjena srednja vrednost ABR[95 % IZ] 5,2[3,43; 8,02] 15,8[9,59; 26,10] 0,33[0,17; 0,64] HAwI – hemofilija A z zaviralci; HBwI – hemofilija B z zaviralci; ABR – letna stopnja krvavitve; definicije krvavitve so bile
v skladu z merili Svetovne zveze za hemofilijo.
Učinkovitost je bila ocenjena pri bolnikih s hemofilijo A in B z zaviralci, ko so vsi bolniki v 1. in 2. skupini zaključili glavni del preskušanja (vsaj 24 oziroma vsaj 32 tednov), s primerjavo števila zdravljenih epizod krvavitev med profilakso s koncizumabom (2. skupina) in brez profilakse (1. skupina).
Ocenjeni povprečni ABR in povezana razmerja ABR temeljijo na negativni binomski regresiji s številom bolnikovih krvavitev, analiziranih kot funkcija randomiziranega režima zdravljenja, tipa hemofilije (HAwI ali HBwI) in pogostnosti krvavitev (< 9 ali ≥ 9 epizod krvavitev v zadnjih 24 tednih pred vključitvijo) ter logaritma dolžine obdobja opazovanja, vključenega kot odmik v modelu. Ocenjene srednje vrednosti ABR so ocene mejnih vrednosti, določene glede na porazdelitev kovariate za študijsko populacijo. Model temelji na vseh randomiziranih bolnikih in vključuje možnost uporabe pomožne terapije. Statistični model za zdravljene krvavitve v tarčne sklepe je primeren samo za bolnike s tarčnimi sklepi pred začetkom preskušanja.
Hemofilija A in B (HA in HB) pri bolnikih, starih 12 let in več (NN7415-4307)
Preskušanje NN7415-4307 je bilo multinacionalno, multicentrično, odprto preskušanje faze 3, v katerem so preučevali učinkovitost in varnost koncizumaba za profilakso krvavitev pri 118 odraslih (67 HA and 51 HB) in 38 mladostnikih (23 HA and 15 HB), moških bolnikih s hemofilijo A ali B brez zaviralcev.
Preskušanje je bilo sestavljeno iz 4 skupin, vključno z dvema nerandomiziranima skupinama:
-
Skupini 1 in 2: 63 bolnikov (27 HA in 36 HB), predhodno zdravljenih po potrebi, je bilo randomiziranih v skupino brez profilakse (zdravljenje po potrebi s FVIII/FIX; skupina 1) ali s profilakso s koncizumabom (skupina 2), pri čemer je bila stratifikacija narejena glede na tip hemofilije (HA, HB) in število krvavitev v zadnjih 24 tednih pred vključitvijo (< 9 ali ≥ 9).
-
Skupini 3 in 4: 93 dodatnih bolnikov (63 HA in 30 HB), zdravljenih s profilakso s
koncizumabom, od katerih je:
-
29 bolnikov s HA in 22 bolnikov s HB predhodno prejemalo profilakso s faktorskimi zdravili v preskušanju NN7415-4322 (neintervencijsko, zdravljenje skladno z rutinsko klinično prakso), uporabljeno za primerjavo znotraj posameznega bolnika.
-
bilo 34 bolnikom s HA in 8 bolnikom s HB dodeljeno profilaktično zdravljenje s
-
koncizumabom.
Bolniki so bili stari 12 let in več in s telesno maso > 25 kg, s prirojeno težko obliko hemofilije A (FVIII < 1 %) ali srednjo/težko obliko hemofilije B (FIX ≤ 2 %), katerim je bilo v zadnjih 24 tednih pred vključitvijo predpisano zdravljenje z zdravilom, ki vsebuje koagulacijski faktor, ali so ga potrebovali.
Bolnikom je bil predpisan režim odmerjanja v skladu s priporočili v povzetku glavnih značilnosti
zdravila.
Primarni cilj študije je bil primerjati učinek profilakse s koncizumabom z odsotnostjo profilakse (zdravljenje po potrebi z zdravili s FVIII/FIX) glede zmanjšanja števila epizod krvavitev pri odraslih in mladostnikih s težko obliko hemofilije A ali srednjo/težko obliko hemofilije B (glejte preglednici 4 in 5). Učinkovitost je bila ocenjena ločeno za bolnike s HA in HB brez zaviralcev, ko so vsi bolniki v skupinah 1, 2 in 4 zaključili z glavnim delom preskušanja (24 tednov v skupini 1 in vsaj 32 tednov v skupinah 2 in 4).
Superiornost profilakse s koncizumabom napram odsotnosti profilakse je bila potrjena pri primerjavi zmanjšanja števila epizod krvavitev v skupinah 1 in 2 pri odraslih in mladoletnih bolnikih s HA ali HB. Z uporabo negativnega binomskega modela je bilo razmerje med ABR ocenjeno
na 0,14 (p < 0,001) za bolnike s HA, kar ustreza 86-odstotnemu zmanjšanju ABR pri preiskovancih na profilaksi s koncizumabom v primerjavi s tistimi brez profilakse. Pri uporabi enakega modela za bolnike s HB je bilo razmerje ocenjeno na 0,21 (p < 0,001), kar ustreza 79-odstotnemu zmanjšanju ABR pri preiskovancih na profilaksi s koncizumabom v primerjavi s tistimi brez profilakse.
Preglednica 4: Letna stopnja krvavitev pri profilaksi s koncizumabom v primerjavi z bolniki brez profilakse, bolniki s hemofilijo A brez zaviralcev, starosti 12 let in več (NN7415-4307, skupini 1 in 2)| HAprofilaksa s koncizumabomN = 18 | HAbrez profilakseN = 9 | Razmerje ABR[95 % IZ] | |
| Zdravljene spontane in travmatske krvavitve | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 3,5[2,18; 5,54] | 24,5[14,50; 41,48] | 0,14[0,07; 0,29] |
| Mediani (Min; Max) ABR | 2,92(0,0; 29,5) | 19,57(3,3; 71,7) | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, kiso zaključili 24 tednov zdravljenja (%) | 6(33,3 %) | 0(0,0 %) | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, ki niso zaključili 24 tednov zdravljenja (%) | 0(0,0 %) | 0(0,0 %) | |
| Zdravljene krvavitve v sklepe | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 2,8[1,71; 4,56] | 17,6[10,19; 30,39] | 0,16[0,08; 0,33] |
| Zdravljene krvavitve v tarčne sklepe | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 2,0[1,19; 3,47] | 8,8[4,84; 15,91] | 0,23[0,11; 0,48] |
| Zdravljene in nezdravljene krvavitve | |||
| HAprofilaksa s koncizumabomN = 18 | HAbrez profilakseN = 9 | Razmerje ABR[95 % IZ] | |
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 6,2[4,03; 9,48] | 26,8[15,37; 46,72] | 0,23[0,11; 0,47] |
HA – hemofilija A; ABR – letna stopnja krvavitve; definicije krvavitve so bile v skladu z merili Svetovne zveze za
hemofilijo.
Učinkovitost je bila ocenjena pri bolnikih s hemofilijo A, ko so vsi bolniki v 1. in 2. skupini zaključili glavni del preskušanja
(vsaj 24 oziroma vsaj 32 tednov), s primerjavo števila zdravljenih epizod krvavitev med profilakso s koncizumabom
(2. skupina) in brez profilakse (1. skupina).
Ocenjeni povprečni ABR in povezana razmerja ABR temeljijo na negativni binomski regresiji s številom bolnikovih krvavitev, analiziranih kot funkcija randomiziranega režima zdravljenja in pogostnosti krvavitev (< 9 ali ≥ 9 epizod krvavitev v zadnjih 24 tednih pred vključitvijo) ter logaritma dolžine obdobja opazovanja, vključenega kot odmik v modelu. Ocenjene srednje vrednosti ABR so ocene mejnih vrednosti, določene glede na porazdelitev kovariate za študijsko populacijo. Model temelji na vseh randomiziranih bolnikih in vključuje možnost uporabe pomožne terapije. Statistični model za zdravljene krvavitve v tarčne sklepe je primeren samo za bolnike s tarčnimi sklepi pred začetkom preskušanja.
Preglednica 5: Letna stopnja krvavitev pri profilaksi s koncizumabom v primerjavi z bolniki brez profilakse, bolniki s hemofilijo B brez zaviralcev, starosti 12 let in več (NN7415-4307, skupini 1 in 2)| HBprofilaksa s koncizumabomN = 24 | HBbrez profilakseN = 12 | Razmerje ABR[95 % IZ] | |
| Zdravljene spontane in travmatske krvavitve | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 3,2[2,00; 5,22] | 15,4[8,55; 27,78] | 0,21[0,10; 0,45] |
| Mediani (Min; Max) ABR | 1,62(0,0; 11,9) | 14,92(0,0; 50,9) | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, kiso zaključili 24 tednov zdravljenja (%) | 10(41,7 %) | 1(8,3 %) | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, kiniso zaključili 24 tednov zdravljenja (%) | 1(4,2 %) | 0(0,0 %) | |
| Zdravljene krvavitve v sklepe | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 2,7[1,58; 4,72] | 13,1[6,63; 26,01] | 0,21[0,09; 0,50] |
| Zdravljene krvavitve v tarčne sklepe | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 1,9[0,95; 3,67] | 5,4[2,22; 13,21] | 0,34[0,11; 1,06] |
| Zdravljene in nezdravljene krvavitve | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 4,2[2,71; 6,37] | 20,2[11,90; 34,17] | 0,21[0,10; 0,41] |
HB – hemofilija B; ABR – letna stopnja krvavitve; definicije krvavitve so bile v skladu z merili Svetovne zveze za
hemofilijo.
Učinkovitost je bila ocenjena pri bolnikih s hemofilijo B, ko so vsi bolniki v 1. in 2. skupini zaključili glavni del preskušanja
(vsaj 24 oziroma vsaj 32 tednov), s primerjavo števila zdravljenih epizod krvavitev med profilakso s koncizumabom
(2. skupina) in brez profilakse (1. skupina).
Ocenjeni povprečni ABR in povezana razmerja ABR temeljijo na negativni binomski regresiji s številom bolnikovih krvavitev, analiziranih kot funkcija randomiziranega režima zdravljenja in pogostnosti krvavitev (< 9 ali ≥ 9 epizod krvavitev v zadnjih 24 tednih pred vključitvijo) ter logaritma dolžine obdobja opazovanja, vključenega kot odmik v modelu. Ocenjene srednje vrednosti ABR so ocene mejnih vrednosti, določene glede na porazdelitev kovariate za študijsko populacijo. Model temelji na vseh randomiziranih bolnikih in vključuje možnost uporabe pomožne terapije. Statistični model za zdravljene krvavitve v tarčne sklepe je primeren samo za bolnike s tarčnimi sklepi pred začetkom preskušanja.
Sekundarni cilj študije je bil primerjati učinek profilakse s koncizumabom in bolnikovo predhodno profilaktično zdravljenje z zdravili s standardnim ali podaljšanim razpolovnim časom, ki vsebujejo FVIII in FIX. Primerjali so zmanjšanje števila epizod krvavitev pri odraslih in mladostnikih s HA ali HB brez zaviralcev (glejte preglednici 6 in 7). Ocenjeni razmerji (95 % IZ) za ABR sta bili 1,39 (0,73; 2,63) pri HA in 1,75 (0,81; 3,78) pri HB.
Preglednica 6: Letna stopnja krvavitev pri profilaksi s koncizumabom v primerjavi s predhodnim profilaktičnim zdravljenjem s FVIII pri bolnikih s hemofilijo A brez zaviralcev, starosti 12 let in več (NN7415-4307, skupina 4 v primerjavi z NN7415-4322); primerjava znotraj posameznega bolnika| HAprofilaksa s koncizumabomN = 29 | HApredhodna profilaksa s FVIII N = 29 | razmerje ABR[95 % IZ] | |
| Zdravljene spontane in travmatske krvavitve | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 5,1[2,71; 9,65] | 3,7[2,51; 5,42] | 1,39[0,73; 2,63] |
| Mediani (Min; Max) ABR | 2,33(0,0; 46,7) | 2,17(0,0; 13,5) | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, kiso zaključili prvih 24 tednov stabilnega zdravljenja (%) | 11(37,9 %) | 10(34,5 %) | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, kiniso zaključili 24 tednov stabilnega zdravljenja (%) | 0(0,0 %) | ||
| Zdravljene krvavitve v sklepe | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 3,9[1,35; 7,58] | 2,6[1,80; 3,72] | 1,50[0,69; 3,28] |
| Zdravljene in nezdravljene krvavitve | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR [95 % IZ] | 5,5[3,13; 9,79] | 3,9[2,68; 5,57] | 1,43[0,80; 2,55] |
HA – hemofilija A; ABR – letna stopnja krvavitve; definicije krvavitve so bile v skladu z merili Svetovne zveze za
hemofilijo.
Učinkovitost je bila ocenjena pri bolnikih s hemofilijo A, ko so vsi bolniki v 1. in 2. skupini zaključili glavni del preskušanja
(vsaj 24 oziroma vsaj 32 tednov), s primerjavo števila zdravljenih epizod krvavitev med profilakso s koncizumabom
(4. skupina) in predhodno profilakso (NN7415-4322).
Ocenjeni povprečni ABR in povezana razmerja ABR temeljijo na negativni binomski regresiji s številom bolnikovih krvavitev, analiziranih kot funkcija randomiziranega režima zdravljenja in logaritma dolžine obdobja opazovanja, vključenega kot odmik v modelu. Ponavljajoče se meritve pri posameznem bolniku so vključene z uporabo nestrukturirane kovariančne matrike. Neinferiornost je bila potrjena, če je bila zgornja meja 95-odstotnega IZ za razmerje ABR manjša od 2,0.
Preglednica 7: Letna stopnja krvavitev pri profilaksi s koncizumabom v primerjavi s predhodnim profilaktičnim zdravljenjem s FIX pri bolnikih s hemofilijo B brez zaviralcev, starosti 12 let in več (NN7415-4307, skupina 4 v primerjavi z NN7415-4322); primerjava znotraj posameznega bolnika| HBprofilaksa s koncizumabomN = 22 | HBpredhodna profilaksa s FIX N = 22 | razmerje ABR[95 % IZ] | |
| Zdravljene spontane in travmatske krvavitve | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR | 5,4 | 3,1 | 1,75 |
| [95 % IZ] | [2,27; 12,91] | [2,07; 4,62] | [0,81; 3,78] |
| Mediani (Min; Max) ABR | 1,44 | 2,07 | |
| (0,0; 50,6) | (0,0; 10,6) | ||
| HBprofilaksa s koncizumabomN = 22 | HBpredhodna profilaksa s FIX N = 22 | razmerje ABR[95 % IZ] | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, ki so zaključili prvih 24 tednov stabilnega zdravljenja (%) | 9(40,9 %) | 7(31,8 %) | |
| št. bolnikov z 0 krvavitvami, kiniso zaključili 24 tednov stabilnega zdravljenja (%) | 1(4,5 %) | ||
| Zdravljene krvavitve v sklepe | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR | 4,2 | 2,6 | 1,58 |
| [95 % IZ] | [1,94; 8,95] | [1,69; 4,13] | [0,80; 3,11] |
| Zdravljene in nezdravljene krvavitve | |||
| Ocenjena srednja vrednost ABR | 6,4 | 3,4 | 1,89 |
| [95 % IZ] | [2,94; 13,68] | [2,22; 5,10] | [0,90; 3,95] |
HB – hemofilija B; ABR – letna stopnja krvavitve; definicije krvavitve so bile v skladu z merili Svetovne zveze za
hemofilijo.
Učinkovitost je bila ocenjena pri bolnikih s hemofilijo B, ko so vsi bolniki v 1. in 2. skupini zaključili glavni del preskušanja
(vsaj 24 oziroma vsaj 32 tednov), s primerjavo števila zdravljenih epizod krvavitev med profilakso s koncizumabom
(4. skupina) in predhodno profilakso (NN7415-4322).
Ocenjeni povprečni ABR in povezana razmerja ABR temeljijo na negativni binomski regresiji s številom bolnikovih krvavitev, analiziranih kot funkcija randomiziranega režima zdravljenja in logaritma dolžine obdobja opazovanja, vključenega kot odmik v modelu. Ponavljajoče se meritve pri posameznem bolniku so vključene z uporabo nestrukturirane kovariančne matrike. Neinferiornost je bila potrjena, če je bila zgornja meja 95-odstotnega IZ za razmerje ABR manjša od 2,0.
V preskušanju so ocenjevali tudi učinkovitost profilakse s koncizumabom pri bolnikih s HA in HB brez zaviralcev pri zmanjševanju števila zdravljenih spontanih krvavitev, zdravljenih krvavitev v sklepe, zdravljenih krvavitev v tarčne sklepe in vseh krvavitev (zdravljenih in nezdravljenih). Mediani ABR in število bolnikov z 0 krvavitvami so prikazani v preglednicah 4 in 5 (randomizirani skupini 1 in 2) ter v preglednicah 6 in 7 (primerjava znotraj posameznega bolnika v skupini 4).
Učinkovitost so ocenjevali tudi, ko so vsi bolniki iz 2., 3. in 4. skupine zaključili vsaj 56-tedensko zdravljenje, pri čemer so bili rezultati v skladu s predstavljenimi v preglednicah 4 in 5.
Zdravljenje prebojnih krvavitev med profilaktičnim zdravljenjem v kliničnih preskušanjih
Pri upoštevanju režima odmerjanja koncizumaba in smernic za zdravljenje prebojnih krvavitev med profilaktičnim zdravljenjem iz poglavja 4.2 so bile krvavitve učinkovito in varno zdravljene brez opaženih trombemboličnih dogodkov. Varnost in učinkovitost sočasne uporabe profilaktičnega režima zdravljenja s koncizumabom in zdravljenja prebojnih krvavitev sta bili potrjeni v preskušanjih NN7415-4311 in NN7415-4307 (≥ 56 tednov za skupine, zdravljene s koncizumabom). Skupno
408 krvavitev v preskušanju NN7415-4311 je bilo zdravljenih z rFVIIa (večina) in zdravilom FEIBA,
v preskušanju NN7415-4307 pa je bilo skupno 662 epizod krvavitev zdravljenih s FVIII in FIX.
Imunogenost
Med obdobji zdravljenja v preskušanjih NN7415-4159 (11 tednov), NN7415-4310 in NN7415-
4255 (≥ 76 tednov), NN7415-4311 (≥ 56 tednov za skupine, zdravljene s koncizumabom) in NN7415- 4307 (≥ 56 tednov za skupine, zdravljene s koncizumabom) je bilo 71 od 320 bolnikov, zdravljenih s koncizumabom (22,2 %), pozitivnih na protitelesa proti koncizumabu, od tega je bilo 18 bolnikov (5,6 %) pozitivnih na in vitro nevtralizirajoča protitelesa. Pri 2 (2,8 %) od 71 bolnikov, ki so bili pozitivni na protitelesa proti koncizumabu, so se in vitro nevtralizirajoča protitelesa pojavila hkrati z obnovo prostega TFPI. Pri preostalih 69 bolnikih (97,2 %) ni bilo ugotovljenega klinično pomembnega učinka protiteles na farmakokinetiko, farmakodinamiko, varnost ali učinkovitost koncizumaba.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s koncizumabom za zdravljenje prirojene hemofilije A z inhibitorji ali brez njih in prirojene hemofilije B z inhibitorji ali brez njih za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetična preskušanja so pokazala, da se sistemska izpostavljenost koncizumabu, merjena z AUC in Cmax, z večanjem odmerka povečuje hitreje kot sorazmerno z odmerkom. To nelinearno farmakokinetično vedenje je posledica tarčno posredovane porazdelitve zdravila (TMDD - target- mediated drug disposition), do katere pride, ko se koncizumab veže na TFPI v endotelijskih celicah, čemur sledi odstranitev kompleksa med zdravilom in tarčo. To je nasičen proces in obseg izločanja koncizumaba s TMDD je odvisen od količine TFPI v endotelijskih celicah. To povzroči hitro izločanje/visok očistek pri nizkih koncentracijah koncizumaba (kjer prevladuje nelinearna pot) in počasnejše izločanje/nižji očistek pri višjih koncentracijah koncizumaba (kjer prevladuje linearna pot).
Izpostavljenost koncizumabu je bila pri bolnikih s hemofilijo A in B z zaviralci ali brez njih podobna.
Geometrične srednje koncentracije koncizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja v 24. tednu so prikazane v preglednici 8. Najnižje plazemske koncentracije (koncentracije pred naslednjim odmerjanjem) so ostale stabilne vseh 56 tednov zdravljenja.
Preglednica 8: Plazemske koncentracije koncizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja pri 24- urnem intervalu odmerjanja v 24. tednu| Parametri | HA N = 73* | HBN = 54* | HAwI N = 62* | HBwIN = 37* | |
| Cmax,ss (ng/ml), geometrijska sredina(CV %) | 1028,7(129 %) | 721,8 (164 %) | 1165,9(147 %) | 1168,9(103 %) | |
| Ctrough,ss (ng/ml), geometrijska sredina(CV %) | 724,4 (153 %) | 554,9 (216 %) | 652,1 (256 %) | 689,6 (172 %) | |
| Razmerje Cmax/Ctrough, povprečje(SD) | 1,4 (0,4) | 1,6 (0,6) | 2,6 (6,6) | 1,5 (0,5) |
Cmax,ss = najvišja plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja.
Ctrough,ss = plazemska koncentracija pred odmerjanjem (pred naslednjim odmerkom) v stanju dinamičnega ravnovesja.
*po režimu za odmerjanje koncizumaba.
Absorpcija
Po aplikaciji enkratnega subkutanega odmerka 0,05–3 mg/kg koncizumaba pri zdravih osebah in preiskovancih s hemofilijo je bil čas do najvišje koncentracije koncizumaba (tmax) v plazmi v razponu od 8 do 99 ur (4,1 dneva).
Biotransformacija
Koncizumab je protitelo, ki se tako kot drugi veliki proteini večinoma katabolizira z lizosomsko proteolizo v aminokisline, ki jih telo nato izloči ali ponovno uporabi. Pričakuje se, da koncizumab sledi tej katabolni poti tako pri nelinearnem izločanju prek TMDD kot tudi pri linearnem izločanju prek vezave na receptor Fc, ki je značilno za protitelesa.
Izločanje
K izločanju koncizumaba prispevajo tako linearne kot nelinearne poti. Končni razpolovni čas pri zdravih osebah in osebah s hemofilijo, ki so prejele enkratni subkutani odmerek 0,25–3 mg/kg, je znašal od 39 ur (1,6 dneva) do 195 ur (8,1 dneva). V stanju dinamičnega ravnovesja, ko postane linearno izločanje prevladujoče, je lahko skupni razpolovni čas daljši.
Posebne populacije
Starost
Starost ni vplivala na izpostavljenost koncizumabu pri bolnikih s hemofilijo A ali B z zaviralci ali brez njih. V preskušanje so bili vključeni bolniki, stari od 12 do 68 let.
Okvara ledvic
Podatkov, vezanih na okvaro ledvic, je malo oz. so omejeni. Od 256 bolnikov, zdravljenih z režimom zdravljenja s koncizumabom v preskušanjih NN7415-4311 in NN7415-4307, je bilo 19 bolnikov z blago okvaro ledvic (oGFR med 60 in 90 ml/min/1,73 m2) in 1 bolnik z zmerno okvaro ledvic (oGFR med 30 in 60 ml/min/1,73 m2) v času, ko so prejeli enkratni začetni odmerek. Vpliva na izpostavljenost koncizumabu niso opazili. Podatkov, vezanih na hudo okvaro ledvic, ni na voljo.
Okvara jeter
Podatkov, vezanih na okvaro jeter, je malo oz. jih ni Od 256 bolnikov, zdravljenih z režimom zdravljenja s koncizumabom v preskušanjih NN7415-4311 in NN7415-4307, je imelo 9 bolnikov povišane jetrne encime (ALT ali AST ≥ 1,5 x ULN) v času, ko so prejeli enkratni začetni odmerek. Vpliva na izpostavljenost koncizumabu niso opazili.
Farmacevtski podatki - Alhemo 300 mg/3 ml
L-argininijev klorid L-histidin
natrijev klorid saharoza
polisorbat 80 (E433) fenol
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) (E507) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) (E524) voda za injekcije
Pred prvo uporabo
3 leta
Po prvi uporabi
Shranjujte do 4 tedne pri temperaturi do 30 °C ali v hladilniku.
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za 28 dni pri temperaturi 30 °C ali v
hladilniku. Z mikrobiološkega vidika se lahko izdelek po odprtju hrani največ 28 dni pri
temperaturi 30 °C ali v hladilniku. Če se navedeni čas in pogoji shranjevanja zdravila med uporabo ne
upoštevajo, so odgovornost uporabnika.
Pred prvo uporabo
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).
Ne zamrzujte. Ne shranjujte v bližini hladilnega elementa v hladilniku. Po prvi uporabi
Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte z nameščenim pokrovčkom, da raztopino zaščitite pred
svetlobo.
Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte brez nameščene igle. To zagotavlja natančno odmerjanje in preprečuje kontaminacijo, okužbo in puščanje.
Ne zamrzujte. Ne shranjujte v bližini hladilnega elementa v hladilniku.
Zdravilo Alhemo je treba shranjevati zaščiteno pred vročino in svetlobo. Zdravila se ne sme
shranjevati na neposredni sončni svetlobi.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3
Zdravilo Alhemo je na voljo v prenosnem večodmernem napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo, ki je sestavljen iz 1,5-mililitrskega ali 3-mililitrskega steklenega vložka, zatesnjenega v injekcijskem peresniku, izdelanem iz plastičnih komponent in kovinskih vzmeti.
Vložek je na dnu zaprt z gumijastim diskom, na vrhu pa s plastjo laminirane gume, zatesnjeno z
aluminijastim pokrovčkom. Gumijasti deli niso izdelani iz naravnega lateksa.
Napolnjen injekcijski peresnik je pakiran v škatli. Zdravilo Alhemo je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj, pri čemer sta odmerni gumb in držalo vložka na injekcijskem peresniku barvno specifična glede na jakost zdravila:
-
15 mg/1,5 ml (modre barve): posamična pakiranja, ki vsebujejo 1 napolnjen injekcijski peresnik, in skupna pakiranja, ki vsebujejo 5 (5 pakiranj po 1) napolnjenih injekcijskih peresnikov.
-
60 mg/1,5 ml (rjave barve): posamična pakiranja, ki vsebujejo 1 napolnjen injekcijski peresnik, in skupna pakiranja, ki vsebujejo 5 (5 pakiranj po 1) napolnjenih injekcijskih peresnikov.
-
150 mg/1,5 ml (zlate barve): posamična pakiranja, ki vsebujejo 1 napolnjen injekcijski peresnik, in skupna pakiranja, ki vsebujejo 5 (5 pakiranj po 1) napolnjenih injekcijskih peresnikov.
-
300 mg/3 ml (zlate barve): posamična pakiranja, ki vsebujejo 1 napolnjen injekcijski peresnik.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Injekcijske igle niso priložene. Zdravilo Alhemo je namenjeno za uporabo z iglami NovoFine Plus ali NovoFine, premera 32 in dolžine 4 mm. Če se uporabi igle, daljše od 4 mm, je treba uporabiti tehnike injiciranja, ki zmanjšajo tveganje za intramuskularno injiciranje, npr. injiciranje v kožno gubo, ki se jo rahlo pridrži.
Če je bilo zdravilo shranjeno v hladilniku, ga je treba za prijetnejše injiciranje predhodno segreti na
sobno temperaturo. Za segrevanje zdravila se ne sme uporabiti umetnih virov toplote.
Pred uporabo je treba raztopino vizualno pregledati. Zdravilo Alhemo, vidno skozi okence peresnika, je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumena tekočina, praktično brez vidnih delcev. Prisotnost prosojnih do belih delcev beljakovin je sprejemljiva.
Zdravila se ne sme uporabiti, če je raztopina obarvana.
Izčrpna navodila za pripravo in odmerjanje zdravila so opisana v “Navodila za uporabo zdravila”.
Mladostnike in suhe bolnike je treba poučiti o tehnikah injiciranja, ki zmanjšajo tveganje za
intramuskularno injiciranje, npr. o injiciranju v kožno gubo, ki jo rahlo pridržijo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material je treba zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.