Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje bolezni prebavil in presnove, različna

zdravila za zdravljenje bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX10

Mehanizem delovanja

Eliglustat je močan in specifični zaviralec glukozilceramid sintaze ter se uporablja kot zdravljenje z zmanjšanjem substrata (SRT - substrate reduction therapy) pri Gaucherjevi bolezni tipa 1 (GD1). SRT cilja na zmanjševanje hitrosti sinteze glavnega substrata glukozilceramida (GL-1) tako, da bi ta ustrezala njegovi zmanjšani hitrosti razgradnje pri bolnikih z GD1. S tem se omogoči preprečevanje kopičenja glukozilceramida in lajša klinične simptome.

Farmakodinamični učinki

Pri večini bolnikov z GD1, ki predhodno niso bili zdravljeni, so v kliničnih preskušanjih opazili povišane ravni GL-1 v plazmi, ki pa so se pri zdravljenju z eliglustatom zmanjšale. Pri večini bolnikov z GD1, ki so v kliničnem preskušanju dosegli stabilno stanje z nadomestnim encimskim zdravljenjem (enzyme replacement therapy, ERT) (tj. pri katerih so bili cilji zdravljenja že doseženi z zdravljenjem ERT pred začetkom zdravljenja z eliglustatom), so opazili normalne ravni GL-1 v plazmi, ki pa so se pri zdravljenju z eliglustatom zmanjšale.

Klinična učinkovitost in varnost

Priporočene sheme odmerjanja (glejte poglavje 4.2) temeljijo na modeliranju, bodisi farmakokinetičnih (PK)/farmakodinamičnih (PD) podatkov iz kliničnih študij s titriranjem odmerkov pri IM in EM, bodisi PK podatkov na fiziološki osnovi pri PM.

Ključna študija eliglustata pri bolnikih z GD1, ki predhodno niso bili zdravljeni – študija 02507 (ENGAGE)

Študija 02507 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana, multicentrična klinična študija pri 40 bolnikih z GD1. V skupini z eliglustatom so v 9-mesečnem obdobju primarne analize

trije (15 %) bolniki prejemali začetni odmerek 42 mg eliglustata dvakrat dnevno, 17 (85 %) bolnikov pa je na osnovi srednjih plazemskih koncentracij dvakrat dnevno prejemalo odmerek, ki so ga povečevali do odmerka 84 mg.

Preglednica 5: Sprememba od izhodišča do 9. meseca (obdobje primarne analize) pri bolnikih z GD1, ki predhodno niso bili zdravljeni, zdaj pa so deležni zdravljenja z eliglustatom, v študiji 02507

MN = Multiples of Normal (večkratnik normalne vrednosti), IZ = interval zaupanja

^a V izhodišču sta bili povprečni prostornini vranice 12,5 MN v skupini s placebom in 13,9 MN v skupini z eliglustatom, povprečni prostornini jeter pa sta v obeh skupinah znašali 1,4 MN. Za posamezni skupini sta bili povprečni ravni hemoglobina 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) in 12,1 g/dl (7,51 mmol/l), število trombocitov pa 78,5 in 75,1 × 10⁹/l.

b Predvidene vrednosti in vrednosti p temeljijo na modelu ANCOVA

* Po 9. mesecu so vsi bolniki prešli na zdravljenje z eliglustatom.

Med obdobjem odprtega dolgoročnega zdravljenja z eliglustatom (faza podaljšanja) so vsi bolniki, ki so imeli popolne podatke in so še naprej prejemali eliglustat, med celotno fazo podaljšanja kazali še dodatno izboljšanje. Rezultati (sprememba od izhodišča) naslednjih opazovanih dogodkov so bili po 18 in 30 mesecih ter po 4,5 leta izpostavljenosti eliglustatu naslednji: absolutna sprememba koncentracije hemoglobina 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/l (0,64); n = 39]; 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l

(0,58); n = 35] in 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l (0,81); n = 12]; povprečno zvišanje števila trombocitov

(mm³) 58,5 % (40,57 %) [n = 39]; 74,6 % (49,57 %) [n = 35] in 86,8 % (54,20 %) [n = 12]; povprečno

zmanjšanje volumna vranice (MN) 46,5 % (9,75 %) [n = 38]; 54,2 % (9,51 %) [n = 32] in 65,6 % (7,43 %) [n = 13]; in povprečno zmanjšanje volumna jeter (MN) 13,7 % (10,65 %) [n = 38]; 18,5 % (11,22 %) [n = 32] in 23,4 % (10,59 %) [n = 13].

Dolgoročni klinični rezultati pri bolnikih z GD1, ki predhodno niso bili zdravljeni – študija 304 Študija 304 je bila enoskupinska, odprta, multicentrična študija eliglustata pri 26 bolnikih, od katerih jih je 19 zaključilo 4 leta zdravljenja. Od teh bolnikov jih je 15 (79 %) dvakrat dnevno prejemalo odmerek eliglustata, ki so ga povečevali do odmerka 84 mg; 4 (21 %) bolniki pa so še naprej prejemali odmerek 42 mg dvakrat dnevno.

V študiji je 18 bolnikov dokončalo 8 let zdravljenja. Od teh 18 bolnikov je bil enemu bolniku (6 %) odmerek dodatno povečan na 127 mg dvakrat na dan, 14 bolnikov (78 %) je nadaljevalo s 84 mg eliglustata dvakrat na dan, 3 bolniki (17 %) so še naprej prejemali 42 mg dvakrat na dan. V 8. letu je bil opazovani dogodek učinkovitosti ocenjen pri 16 bolnikih.

Z eliglustatom je bilo v 8-letnem obdobju zdravljenja opaženo trajno izboljšanje v prostornini organov in hematoloških parametrih (glejte Preglednico 6).

Preglednica 6: sprememba od izhodišča do 8. leta v študiji 304

MN = večkratnik normalne vrednosti

Ključna študija eliglustata pri bolnikih z GD1, ki so na zdravilo prešli z nadomestnega encimskega zdravljenja (ERT) – študija 02607 (ENCORE)

Študija 02607 je bila randomizirana, odprta, z aktivno učinkovino nadzorovana, multicentrična klinična študija enakovrednih skupin pri 159 bolnikih, ki so predhodno dosegli stabilno stanje z nadomestnim encimskim zdravljenjem (ERT). V skupini z eliglustatom je v 12-mesečnem obdobju primarne analize 34 (32 %) bolnikov dvakrat dnevno prejemalo odmerek eligustata, ki so ga povečevali do odmerka 84 mg, 51 (48 %) bolnikov pa dvakrat dnevno odmerek, ki so ga povečevali do 127 mg. 21 (20 %) bolnikov pa je še naprej prejemalo odmerek 42 mg dvakrat dnevno.

Glede na agregirane podatke o vseh testiranih odmerkih v tej študiji je eliglustat izpolnil v študiji postavljena merila za neinferiornost pri vzdrževanju stabilnosti bolnikov v primerjavi z imiglucerazo. Po 12. mesecih zdravljenja je znašal odstotek bolnikov, ki dosegajo sestavljen primarni opazovani dogodek (sestavljen iz vseh štirih elementov, navedenih v Preglednici 7), 84,8 % [95 % interval zaupanja: od 76,2 % do 91,3 %] za skupino, v kateri so prejemali eliglustat, v primerjavi s 93,6 % [95 % interval zaupanja: od 82,5 % do 98,7 %] za skupino, v kateri so prejemali imiglucerazo. Od bolnikov, ki niso dosegali meril stabilnosti za posamezne elemente, jih je 12 od 15, ki so prejemali eliglustat, in 3 od 3, ki so prejemali imiglucerazo, ostalo znotraj meja ciljev zdravljenja za GD1.

Med skupinama ni bilo opaženih nobenih klinično pomembnih razlik za katero koli od štirih posameznih parametrov bolezni (glejte Preglednico 7).

Preglednica 7: Spremembe od izhodišča do 12. meseca (obdobje primarne analize) pri bolnikih z GD1, ki so prešli na zdravljenje z eliglustatom, v študiji 02607

MN = večkratnik normalne vrednosti, IZ = interval zaupanja

* Izločeni bolniki s popolno splenektomijo.

** Po 52 tednih so vsi bolniki prešli na zdravljenje z eliglustatom.

a Merila stabilnosti na osnovi sprememb od izhodišča do 12. meseca: zmanjšanje ravni hemoglobina

≤ 1,5 g/dl (0,93 mmol/l), zmanjšanje števila trombocitov ≤ 25 %, zvečanje prostornine jeter ≤ 20 % in

zvečanje prostornine vranice ≤ 25 %.

Število vseh bolnikov (N) = populacija po protokolu

Med odprtim dolgoročnim obdobjem zdravljenja z eliglustatom (faza podaljšanja) se je odstotek bolnikov, ki so imeli popolne podatke in so izpolnjevali sestavljeni opazovani dogodek stabilnosti, ohranil pri 84,6 % (n = 136) po 2 letih, pri 84,4 % (n = 109) po 3 letih in 91,1 % (n = 45) po 4 letih. Večina prenehanj v fazi podaljšanja je bila posledica prehoda bolnikov na komercialno zdravilo od

3. leta naprej. Posamezni parametri bolezni za prostornino vranice, prostornino jeter, ravni hemoglobina in število trombocitov so ostali stabilni vsa 4 leta (glejte preglednico 8).

Preglednica 8: Spremembe od 12. meseca (obdobje primarne analize) do 48. meseca pri bolnikih z GD1 med dolgoročnim obdobjem zdravljenja z eliglustatom v študiji 02607

MN = mnogokratniki normalne vrednosti, IZ = interval zaupanja

* Izključuje bolnike s popolno splenektomijo.

a imigluceraza/eliglustat – uvodoma randomizirani na imiglucerazo

b Eliglustat – uvodoma randomizirani na eliglustat

Klinične izkušnje pri PM in URM s CYP2D6

Z eliglustatom je malo izkušenj pri bolnikih, ki so PM ali URM. V obdobjih primarne analize treh kliničnih študij je bilo z eliglustatom zdravljenih 5 PM in 5 URM. Vsi PM so prejemali 42 mg eliglustata dvakrat na dan in štirje od njih (80 %) so imeli ustrezen klinični odziv. Večini URM (80 %) so odmerek povečali na 127 mg eliglustata dvakrat na dan in vsi so imeli ustrezen kliničen odziv. En URM, ki je prejemal 84 mg dvakrat na dan, ni imel ustreznega odziva.

Izpostavljenost med uporabo 84 mg eliglustata enkrat na dan pri bolnikih, ki so PM, bo predvidoma podobna izpostavljenosti med uporabo 84 mg eliglustata dvakrat na dan pri IM s CYP2D6. Pri bolnikih, ki so URM, se lahko zgodi, da ne dosežejo zadostne koncentracije za terapevtski učinek. Priporočil za odmerjanje pri URM ni mogoče dati.

Učinki na patologijo okostja

V študiji 02507 se je infiltracija kostnega mozga z Gaucherjevimi celicami, ugotovljena z oceno celotnega bremena kostnega mozga (BMB – Bone Marrow Burden) (ovrednotena z MR ledvene hrbtenice in stegnenice) po 9 mesecih zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali eliglustat (n = 19), zmanjšala za povprečno 1,1 točke, pri bolnikih, ki so prejemali placebo (n = 20) pa se ni spremenila. Petim bolnikom, zdravljenim z eliglustatom (26 %), se je ocena BMB zmanjšala za vsaj 2 točki.

Pri bolnikih, uvodoma randomiziranih na eliglustat, se je ocena BMB po 18 mesecih zdravljenja zmanjšala za povprečno 2,2 točke (n = 18) in po 30 mesecih za 2,7 točke (n = 15), pri bolnikih, uvodoma randomiziranih na placebo, pa se je po 18 mesecih zmanjšala za povprečno 1 točko (n = 20) in po 30 mesecih za povprečno 0,8 točke (n = 16).

Po 18 mesecih zdravljenja z eliglustatom v odprti fazi podaljšanja se je povprečna (standardni odklon) vrednost T mineralne kostne gostote v ledveni hrbtenici povečala z izhodiščne -1,14 (1,0118) (n = 34) na -0,918 (1,1601) (n = 33) v normalnem območju. Po 30 mesecih oziroma 4,5 leta zdravljenja se je vrednost T dodatno povečala na -0,722 (1,1250) (n = 27) oziroma 0,533 (0,8031) (n = 9).

Rezultati študije 304 kažejo, da se skeletna izboljšanja ohranijo ali se še naprej izboljšujejo v teku vsaj

8 let zdravljenja z eliglustatom.

V študiji 02607 so se pri bolnikih, ki so prejemali eliglustat do 4 leta, T in Z vrednosti BMG v ledveni

hrbtenici in stegnenici ohranile v normalnem območju.

Ocena elektrokardiograma

Pri enkratnih odmerkih eliglustata do 675 mg ni bilo opaženega klinično pomembnega podaljšanja intervala QTc.

Interval QT, ki je popravljen na srčni utrip po Fridericiju (QTcF), je bil ocenjen v randomizirani, z aktivno učinkovino in placebom nadzorovani (moksifloksacin 400 mg) navzkrižni študiji z enkratnim odmerkom pri 47 zdravih preskušancih. V tem preskušanju z dokazano sposobnostjo zaznavanja majhnih učinkov je zgornja meja enostranskega 95-odstotnega intervala zaupanja za največji, s placebom prilagojeni in glede na izhodišče popravljeni interval QTcF pod 10 ms, tj. vrednostjo, ki predstavlja mejo za skrb z vidika ureditev. Čeprav ni bilo opaznega učinka na srčni utrip, so bile v intervalih PR, QRS in QTc opažena s koncentracijo povezana zvišanja vrednosti za s placebom prilagojeno spremembo od izhodišča. Na osnovi farmakokinetično/farmakodinamičnega modeliranja naj bi plazemske koncentracije eliglustata, ki so 11-krat večje od pričakovane koncentracije Cmax za človeka, vodile v povprečno (zgornja meja 95-odstotnega intervala zaupanja) zvečanje intervala PR za 18,8 (20,4) ms, QRS za 6,2 (7,1) ms in QTcF za 12,3 (14,2) ms.

Starejši

V klinične študije je bilo vključeno omejeno število bolnikov, straih 65 let in več (n = 10). Med starejšimi in mlajšimi bolniki ni bilo statistično pomembne razlike v profilu učinkovitosti in varnosti.

Pediatrična populacija

Pediatrični bolniki (od 2 do < 18 let starosti)

Študija EFC13738 (ELIKIDS) je potekajoča odprta, multicentrična študija 3. faze z dvema kohortama, ki ocenjuje varnost in farmakokinetiko (FK) eliglustata samega (1. kohorta) ali eliglustata v kombinaciji z imiglucerazo (2. kohorta) pri pediatričnih bolnikih z GD1 in GD3, starih od 2 do manj kot 18 let. Prva kohorta (1. kohorta) je zajela bolnike z GD1 in GD3, ki so prejemali ERT vsaj 24 mesecev in so dosegli vnaprej določene terapevtske cilje, kar zadeva koncentracijo hemoglobina (starost od 2 do < 12 let: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l), starost od 12 do < 18 let: ≥ 11,0 g/dl

(6,827 mmol/l) za dekleta in ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) za fante), število trombocitov

(≥ 100.000/mm³), volumen vranice (< 10,0 MN) in volumen jeter (< 1,5 MN), ter niso imeli z Gaucherjevo boleznijo povezane pljučne bolezni, hude kostne bolezni ali trajne trombocitopenije. Druga kohorta (2. kohorta) je zajela bolnike z GD1 in GD3, ki so imeli kljub potekajočemu

≥ 36-mesečnemu zdravljenju z ERT vsaj eno hudo klinično manifestacijo GD (npr. pljučno bolezen, simptomatsko kostno bolezen ali trajno trombocitopenijo).

V 1. kohorti je bilo 51 bolnikov (n = 46 GD1 in n = 5 GD3) in v 2. kohorti 6 bolnikov (n = 3 GD1 in

n = 3 GD3). Odmerek za bolnike je bil določen glede na predvideni fenotip CPY2D6 (EM, IM, PM) in kategorijo telesne mase z možnim povečanjem odmerka zaradi večje telesne mase in manjše farmakokinetične izpostavljenosti (na podlagi analiz rezultatov individualne FK in FK podskupin). V študijo ni bil vključen noben bolnik z izhodiščno telesno maso manj kot 15 kg. Med 52-tedenskim obdobjem so odmerek vsaj enkrat povečali 28 bolnikom (49,2 %).

V tej študiji opažene varnostne značilnosti eliglustata se skladajo z varnostnimi značilnostmi eliglustata pri odraslih; novih neželenih učinkov niso ugotovili (glejte poglavje 4.8).

Glavni opazovani dogodki učinkovitosti v 1. kohorti so obsegali spremembe hemoglobina (g/dl), trombocitov (%), volumna vranice (%) in volumna jeter (%) od izhodišča do 52. tedna (obdobje primarne analize). Pri večini bolnikov v študiji (96 %), ki so prejemali monoterapijo z eliglustatom, so se z Gaucherjevo boleznijo povezani klinični parametri (preglednica 9) ohranili v okviru vnaprej določenih terapevtskih ciljev za vstop v študijo. Od treh bolnikov, mlajših od 6 let, ki so prejemali monoterapijo z eliglustatom, sta dva prešla na imiglucerazo. Od 51 bolnikov jih je 47 v 1. kohorti ostalo na monoterapiji z eliglustatom vseh 52 tednov.

Štirje bolniki (n = 2 GD1, n = 2 GD3) so morali preiti na imiglucerazo zaradi znižanja z Gaucherjevo boleznijo povezanih kliničnih parametrov. Od 4 bolnikov je eden (GD3) prenehal sodelovati v študiji, 3 pa so začeli zdravljenje z rešilno terapijo. Poleg tega se je eden (GD1) od 3 bolnikov, ki so začeli rešilno zdravljenje, med obdobjem primarne analize umaknil iz študije.

Od petih bolnikov z GD3, ki so prejemali monoterapijo z eliglustatom, je eden prenehal sodelovati v študiji zaradi COVID-19, 2 bolnika pa sta izpolnila merila za rešilno zdravljenje; od slednjih dveh je en bolnik prenehal sodelovati v študiji, drugi pa je med uporabo rešilnega zdravljenja dokončal PAP, kot je navedeno zgoraj. Podatkov o učinkovitosti eliglustata kot monoterapije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 let (n = 3) z GD3 (n = 5) je malo, zato klinično pomembno sklepanje ni mogoče.

Glavni opazovani dogodek učinkovitosti za bolnike v 2. kohorti je bil odstotek bolnikov z izboljšanjem hudih manifestacij, zaradi katerih je bil bolnik primeren za vključitev v 2. kohorto, po 52 tednih zdravljenja. Kar zadeva učinkovitost kombiniranega zdravljenja, 4 od 6 bolnikov niso dosegli glavnega opazovanega dogodka; o uporabi kombiniranega zdravljenja v pediatrični populaciji ni mogoče sklepati.

Preglednica 9. Spremembe od izhodišča do 52. tedna (obdobje primarne analize) pri bolnikih z GD, ki so v študiji EFC13738 prejemali monoterapijo z eliglustatom (1. kohorta)

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z eliglustatom za vse podskupine pediatrične populacije pri Gaucherjevi bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Mediana časa za doseganje najvišjih plazemskih koncentracij se pojavi od 1,5 ure do 6 ur po odmerjanju in jo zaznamuje nizka peroralna biološka uporabnost (< 5 %) zaradi pomembno velike presnove prvega prehoda. Eliglustat je substrat efluksnega prenašalca P-glikoproteina. Hrana nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko eliglustata. Po ponavljajočih odmerkih eliglustata 84 mg dvakrat dnevno pri osebah, ki niso bile PM in enkrat na dan pri PM, so dinamično ravnovesje dosegli v štirih dneh s trikratnim akumulacijskim razmerjem ali manjšim.

Porazdelitev

Eliglustat se zmerno veže na človeške plazemske beljakovine (76 do 83 %) in se pretežno porazdeli v plazmi. Po intravenskem dajanju je prostornina porazdelitve znašala 816 l in je nakazovala široko porazdelitev po tkivih pri ljudeh. Neklinične študije so pokazale široko porazdelitev eliglustata po tkivih, vključno s kostnim mozgom.

Biotransformacija

Eliglustat se v veliki meri presnavlja z visokim očistkom, pretežno z encimom CYP2D6 in v manjši meri z encimom CYP3A4. Primarne presnovne poti eliglustata vključujejo zaporedno oksidacijo oktanoilne skupine, ki ji sledi oksidacija 2,3-dihidro-1,4-benzodioksanske skupine ali kombinacije obeh poti, zaradi česar nastane več oksidativnih presnovkov.

Izločanje

Po peroralnem dajanju se večji delež danega odmerka izloči z urinom (41,8 %) in blatom (51,4%), pretežno v obliki presnovkov. Po intravenskem dajanju je skupni telesni očistek za eliglustat znašal 86 l/uro. Po ponavljajočih se peroralnih odmerkih 84 mg eliglustata dvakrat na dan je razpolovni čas izločanja eliglustata pri osebah, ki niso PM, približno 4 do 7 ur, pri PM pa 9 ur.

Lastnosti specifičnih skupin

Fenotip encima CYP2D6

Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da je pričakovani fenotip encima CYP2D6 na osnovi genotipa najpomembnejši dejavnik, ki vpliva na farmakokinetično variabilnost. Posamezniki s pričakovanim fenotipom encima CYP2D6, ki je slab presnavljalec (približno od 5 do 10 % populacije), kaže na višje koncentracije eliglustata kot srednje dobri ali dobri presnavljalci encima CYP2D6.

Spol, telesna masa, starost in rasa

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize so imeli spol, telesna masa, starost in rasa omejen vpliv na farmakokinetiko eliglustata ali pa ga sploh niso imeli.

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z režimi odmerjanja po telesni teži (glejte poglavje 4.2), je bila izpostavljenost v ravnotežnem stanju (Cmax in AUC) primerljiva in v obsegu, ki je bil ugotovljen pri odraslih bolnikih.

Okvara jeter

Vplive blage in zmerne okvare jeter so ocenili v študiji 1. faze z enkratnim odmerkom. Po enkratnem odmerku 84 mg eliglustata je bila pri dobrih presnavljalcih (EM) s CYP2D6 in blago okvaro jeter Cmax 1,2-krat večja in AUC 1,2-krat večja, pri EM s CYP2D6 in zmerno okvaro jeter pa Cmax 2,8-krat večja in AUC 5,2-krat večja kot pri zdravih EM s CYP2D6.

Po ponavljajočih se odmerkih eliglustata 84 mg dvakrat na dan je pri EM s CYP2D6 z blago okvaro jeter Cmax predvidoma 2,4-krat večja in AUC0-12 predvidoma 2,9-krat večja, pri EM s CYP2D6 z zmerno okvaro jeter pa je Cmax predvidoma 6,4-krat večja in AUC0-12 predvidoma 8,9-krat večja kot pri zdravih EM s CYP2D6.

Po ponavljajočih se odmerkih 84 mg eliglustata enkrat na dan je pri EM s CYP2D6 z zmerno okvaro jeter Cmax predvidoma 3,1-krat večja in AUC0-24 predvidoma 3,2-krat večja kot pri zdravih EM s CYP2D6, ki so prejemali 84 mg eliglustata dvakrat na dan (glejte poglavji 4.4).

Izpostavljenosti v stanju farmakokinetičnega dinamičnega ravnovesja pri IM in PM s CYP2D6 z blago in zmerno okvaro jeter ni bilo mogoče predvideti, ker je podatkov o uporabi enkratnega odmerka malo ali jih ni. Vpliva hude okvare jeter niso raziskali pri preiskovancih s katerimkoli fenotipom CYP2D6 (glejte poglavja 4.4).

Okvara ledvic

Vpliv hude okvare ledvic so ocenili v študiji 1. faze z enkratnim odmerkom. Po enkratnem odmerku 84 mg sta bili Cmax in AUC eliglustata pri EM s CYP2D6 s hudo okvaro ledvic in pri zdravih EM s CYP2D6 podobni.

Pri bolnikih z ESRD in pri IM ali PM s hudo okvaro ledvic je podatkov malo ali jih ni (glejte

poglavje 4.2).