Rybrevant 2240 mg raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rybrevant 2240 mg
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki je indicirano:
-
v kombinaciji z lazertinibom za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC - non small cell lung cancer) z mutacijami gena
receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21,
-
v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC z mutacijami gena EGFR z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki vključuje EGFR zaviralec tirozin kinaze (TKI- tyrosine kinase inhibitor),
-
v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC z aktivirajočimi mutacijami gena EGFR z insercijo v eksonu 20,
-
kot samostojno zdravilo za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC z aktivirajočimi mutacijami gena EGFR z insercijo v eksonu 20 po neuspešnem zdravljenju s kemoterapijo na osnovi platine.
Zdravljenje z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki je treba z validirano testno metodo ugotoviti status mutacije gena EGFR v vzorcih tumorskega tkiva ali plazme. Če v vzorcu plazme ni bila odkrita nobena mutacija, je treba tumorsko tkivo testirati, če je na voljo dovolj velik in kakovosten vzorec, zaradi možnosti lažno negativnih rezultatov s plazemskim testom. Ko je status mutacije gena EGFR potrjen, testiranja ni treba več ponavljati (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki mora injicirati zdravstveni delavec, ki ima na voljo ustrezno medicinsko opremo za obvladovanje reakcij, povezanih z odmerjanjem, če se le te pojavijo.
Bolniki, ki trenutno prejemajo amivantamab v intravenski obliki, lahko namesto intravenske oblike amivantamaba pri naslednjem načrtovanem odmerjanju začnejo uporabljati zdravilo Rybrevant v subkutani obliki.
Bolniki, ki trenutno prejemajo zdravilo Rybrevant v subkutani obliki z režimom odmerjanja vsaka
2 tedna, lahko pri naslednjem načrtovanem odmerjanju začnejo z režimom odmerjanja vsake 4 tedne. Odmerjanje
Za zmanjšanje tveganja za pojav reakcij po odmerjanju zdravila Rybrevant v subkutani obliki je treba uporabiti premedikacijo (glejte spodaj „Prilagajanje odmerka“ in „Priporočena sočasna zdravila“).
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom ali v monoterapiji
Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom ali v monoterapiji glede na izhodiščno telesno maso bolnika so navedeni v Preglednici 1 (odmerjanje vsake 4 tedne) in Preglednici 2 (odmerjanje vsaka 2 tedna) .
Preglednica 1: Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom ali v monoterapiji (odmerjanje vsake 4 tedne)
| Telesna masa bolnika ob izhodišču* | Priporočeni odmerek | Odmerna shema |
| manj kot 80 kg | 1600 mg | |
| 3520 mg | ||
| 80 kg ali več | 2240 mg | |
| 4640 mg |
-
enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki)
-
vsake 4 tedne od 5. tedna naprej
-
enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki)
-
vsake 4 tedne od 5. tedna naprej
* Pri naknadnih spremembah telesne mase prilagoditev odmerka ni potrebna.
Preglednica 2: Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom ali v monoterapiji (odmerjanje vsaka 2 tedna)
| Telesna masa bolnika ob izhodišču* | Priporočeni odmerek | Odmerna shema |
| manj kot 80 kg | 1600 mg | |
| 80 kg ali več | 2240 mg |
-
enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki)
-
vsaka 2 tedna od 5. tedna naprej
-
enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki)
-
vsaka 2 tedna od 5. tedna naprej
* Pri naknadnih spremembah telesne mase prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pri odmerjanju v kombinaciji z lazertinibom je priporočljivo dajati zdravilo Rybrevant subkutano kadar koli po odmerjanju lazertiniba, kadar ju bolnik prejema na isti dan. Za informacije o priporočenem odmerjanju lazertiniba glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila za lazertinib.
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom
Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant v subkutani obliki pri uporabi v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom glede na izhodiščno telesno maso bolnika so navedeni v Preglednici 3.
Preglednica 3: Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (odmerjanje vsake 3 tedne)
| Telesna masa bolnika ob izhodišču* | Priporočeni odmerek | Odmerna shema |
| manj kot 80 kg | 1600 mg | prvi odmerek 1. teden, 1. dan |
| 2400 mg | ||
| manj kot 80 kg | 2240 mg | prvi odmerek 1. teden, 1. dan |
| 3360 mg |
-
enkrat na teden od 2. do 4. tedna (skupno 3 odmerki)
-
vsake 3 tedne od 7. tedna naprej
-
enkrat na teden od 2. do 4. tedna (skupno 3 odmerki)
-
vsake 3 tedne od 7. tedna naprej
* Pri naknadnih spremembah telesne mase prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pri uporabi v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom je treba zdravilo Rybrevant v subkutani obliki injicirati bolniku po infuziji karboplatina in pemetrekseda v naslednjem vrstnem redu: pemetreksed, karboplatin in nato zdravilo Rybrevant. Za odmerjanje karboplatina in pemetrekseda glejte poglavje 5.1 in navodila za predpisovanje proizvajalca teh zdravil.
Trajanje zdravljenja
Priporočljivo je, da se bolniki zdravijo z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Izpuščeni odmerek
Odmerjanje vsake 4 tedne ali vsaka 2 tedna: Če bolnik izpusti načrtovani odmerek zdravila Rybrevant v subkutani obliki v času od 1. do 4. tedna, ga mora prejeti v roku 24 ur. Če bolnik izpusti načrtovani odmerek zdravila Rybrevant v subkutani obliki v času od 5. tedna naprej, ga mora prejeti v roku 7 dni.
Odmerjanje vsake 3 tedne: Če bolnik izpusti načrtovani odmerek zdravila Rybrevant v subkutani obliki v času od 1. do 3. tedna, ga mora prejeti v roku 24 ur. Če bolnik izpusti načrtovani odmerek zdravila Rybrevant v subkutani obliki v času od 4. tedna naprej, ga mora prejeti v roku 7 dni.
Če izpuščeni odmerek ni dan v skladu s tem navodilom, se izpuščenega odmerka ne sme dati, naslednji odmerek pa naj se da po običajnem razporedu.
Prilagajanje odmerka
Odmerjanje je treba prekiniti v primeru neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje, dokler se neželeni učinek ne ublaži do ≤ 1. stopnje ali izhodiščnega stanja. Če prekinitev traja 7 dni ali manj, se ponovno uvede trenutni odmerek. Če je prekinitev daljša od 7 dni, je priporočljiva ponovna uvedba zmanjšanega odmerka, kot je prikazano v Preglednici 4. Glejte tudi specifično prilagajanje odmerkov v primeru posebnih neželenih učinkov pod Preglednico 4.
Pri odmerjanju v kombinaciji z lazertinibom za informacije o prilagajanju odmerka glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila za lazertinib.
Preglednica 4: Priporočene spremembe odmerka v primeru neželenih učinkov
| Odmerek* | Odmerek po 1. prekinitvi v primeru neželenih učinkov | Odmerek po 2. prekinitvi v primeru neželenih učinkov | Odmerek po 3. prekinitvi v primeru neželenih učinkov |
| 1600 mg | 1050 mg | 700 mg | Ukinite zdravilo Rybrevant v subkutani obliki |
| 2240 mg | 1600 mg | 1050 mg | |
| 2400 mg | 1600 mg | 1050 mg | |
| 3360 mg | 2240 mg | 1600 mg | |
| 3520 mg | 2400 mg | 1600 mg | |
| 4640 mg | 3360 mg | 2240 mg |
* Odmerek, pri katerem se je neželeni učinek pojavil
Reakcije po odmerjanju
Za zmanjšanje tveganja za pojav reakcij nastalih po odmerjanju zdravila Rybrevant v subkutani obliki je treba uporabiti premedikacijo (glejte „Priporočena sočasna zdravila“). Ob prvih znakih reakcije po odmerjanju je treba prekiniti injiciranje. Dodatna podporna zdravila (npr. dodatne glukokortikoide, antihistaminike, antipiretike in antiemetike) je treba uporabiti v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.4).
-
1.-3. stopnja (blaga–huda): Ko simptomi izzvenijo, lahko ponovno začnete injiciranje zdravila Rybrevant v subkutani obliki. Sočasna zdravila, vključno z deksametazonom (20 mg) ali enakovrednim zdravilom, je treba uporabiti pri naslednjem odmerku (glejte Preglednico 5).
-
Ponovitev 3. ali 4. stopnje (življenje ogrožajoča): Dokončno ukinite zdravilo Rybrevant.
Venski trombembolični dogodki (VTE) pri sočasni uporabi z lazertinibom
Ob uvedbi zdravljenja je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, uporabiti profilaktične antikoagulante za preprečevanje VTE dogodkov. Bolniki naj skladno s kliničnimi smernicami prejemajo profilaktične odmerke neposredno delujočega peroralnega antikoagulanta (DOAC - direct acting oral anticoagulant) ali nizkomolekularnega heparina (LMWH - low-molecular weight heparin). Uporaba antagonistov vitamina K ni priporočljiva.
Pri VTE dogodkih, ki so povezani s klinično nestabilnostjo (npr. odpoved dihanja ali disfunkcija srca), je treba uporabo obeh zdravil prekiniti, dokler bolnik ni klinično stabilen. Po stabilizaciji je ponovno mogoče uvesti obe zdravili z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo. Če pride do ponovitve kljub ustreznim odmerkom antikoagulantov, je treba zdravilo Rybrevant ukiniti. Zdravljenje z lazertinibom je mogoče nadaljevati z enakim odmerkom (glejte poglavje 4.4).
Kožne in nohtne reakcije
Za zmanjševanje tveganja za razvoj in izraženosti kožnih in nohtnih reakcij je pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Rybrevant, priporočeno profilaktično zdravljenje s peroralnimi in lokalnimi antibiotiki. Za kožo obraza in celega telesa (razen lasišča) se priporoča tudi uporaba nekomedogene vlažilne kreme (najbolje na osnovi ceramidov ali drugih sestavin, ki zagotavljajo dolgotrajno vlaženje kože in ne vsebujejo sestavin, ki sušijo kožo), za umivanje rok in stopal pa je priporočena tudi uporaba raztopine klorheksidina. Bolnikom je treba naročiti, naj omejijo izpostavljanje soncu med zdravljenjem in 2 meseca po zaključku zdravljenja z zdravilom Rybrevant. Za več informacij o profilaksi kožnih ali nohtnih reakcij glejte poglavje 4.4.
Če se pri bolniku pojavi kožna ali nohtna reakcija 1.-2. stopnje, je treba uvesti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano; če po 2 tednih ni izboljšanja, je treba v primeru vztrajnega izpuščaja
2. stopnje razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte Preglednico 4). Če se pri bolniku pojavi kožna ali nohtna reakcija 3. stopnje, je treba uvesti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano, hkrati pa je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki, dokler se neželeni učinek ne izboljša. Po izboljšanju kožne ali nohtne reakcije na ≤ 2. stopnjo je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki nadaljevati z zmanjšanim odmerkom. Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija 4. stopnje, trajno ukinite zdravilo Rybrevant (glejte poglavje 4.4).
Intersticijska bolezen pljuč
Zdravljenje z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki je treba odložiti, če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč (ILD - interstitial lung disease) ali neželene učinke, podobne ILD (npr. pnevmonitis). Če se pri bolniku potrdi ILD ali neželeni učinki, podobni ILD (kot je pnevmonitis), trajno ukinite zdravilo Rybrevant (glejte poglavje 4.4).
Priporočena sočasna zdravila
Pred prejemom prvega odmerka (1. teden, 1. dan) ) je treba za zmanjšanje tveganja reakcij po odmerjanju dajati antihistaminike, antipiretike in glukokortikoide (glejte Preglednico 5). Pri naslednjih odmerkih je treba dajati antihistaminike in antipiretike. Po daljši prekinitvi odmerjanja je treba ponovno uvesti tudi glukokortikoide. Antiemetike je treba uporabiti po potrebi.
Preglednica 5: Shema odmerjanja premedikacije
Premedikacija Odmerek Pot uporabe zdravila Priporočeni odmerni interval pred dajanjem zdravila Rybrevant vsubkutani obliki antihistaminik* difenhidramin (25 do 50 mg) ali enakovredno intravensko 15 do 30 minut peroralno 30 do 60 minut antipiretik* paracetamol/acetaminofen (650 do 1000 mg) alienakovredno intravensko 15 do 30 minut peroralno 30 do 60 minut glukokortikoid† deksametazon (20 mg) ali enakovredno intravensko 45 do 60 minut peroralno najmanj 60 minut glukokortikoid‡ deksametazon (10 mg) ali enakovredno intravensko 45 do 60 minut peroralno 60 do 90 minut * Potreben pri vseh odmerkih.
† Potreben pri začetnem odmerku (1. teden, 1. dan) ali pri naslednjem odmerku, če pride do reakcije po odmerjanju.
‡ Neobvezen pri nadaljnjih odmerkih.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Amivantamab ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje NSCLC.
Starejši
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.8, poglavje 5.1 in poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Formalne študije amivantamaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso bile izvedene. Populacijske farmakokinetične analize (PK) kažejo, da odmerka ni treba prilagajati pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, saj amivantamaba pri tej populaciji bolnikov niso preučili (glejte poglavje 5.2). Če se zdravljenje začne, je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov in odmerek prilagoditi v skladu z zgornjimi priporočili.
Okvara jeter
Formalne študije amivantamaba pri bolnikih z okvaro jeter niso bile izvedene. Populacijske farmakokinetične analize (PK) kažejo, da odmerka ni treba prilagajati pri bolnikih z blago okvaro jeter. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je potrebna previdnost, saj amivantamaba pri tej populaciji bolnikov niso preučili (glejte poglavje 5.2). Če se zdravljenje začne, je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov, pri čemer je treba odmerek prilagoditi v skladu z zgornjimi priporočili.
Način uporabe
Zdravilo Rybrevant raztopina za injiciranje je namenjeno samo za subkutano uporabo.
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki ni namenjeno intravenski uporabi in se ga sme odmerjati izključno s subkutano injekcijo in v predpisanem odmerku. Za navodila za rokovanje z zdravilom pred odmerjanjem glejte poglavje 6.6.
Ustrezen volumen zdravila Rybrevant v subkutani obliki injicirajte v podkožno tkivo na trebuhu, injiciranje pa naj traja približno 5 minut. Zdravila ne injicirajte na druge dele telesa, ker o tem ni na voljo nobenih podatkov.
Če bolnika boli, za nekaj časa prekinite ali upočasnite injiciranje. Če s prekinitvijo ali počasnejšim injiciranjem bolečine ni mogoče ublažiti, lahko preostanek odmerka injicirate na drugi strani trebuha.
Če za odmerjanje uporabljate komplet za subkutano infundiranje, zagotovite, da bolnik po infuzijski liniji prejme celoten odmerek. Za izpiranje preostanka zdravila iz infuzijske linije se lahko uporabi raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) za injiciranje.
Zdravila ne injicirajte na mestih, kjer so na koži tetovaže ali brazgotine, ali na predelih, kjer je koža rdeča, podpluta, občutljiva, trda ali poškodovana, in v oddaljenosti do 5 cm okrog periumbilikalnega predela.
Pri naslednjih injekcijah menjavajte mesto injiciranja.
Preobčutljivost na učinkovino(e) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Reakcije, povezane z odmerjanjem zdravila
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki, je prihajalo do reakcij po odmerjanju zdravila (glejte poglavje 4.8).
Pred prvim injiciranjem (1. teden, 1. dan) je treba za zmanjšanje tveganja reakcij po odmerjanju dajati antihistaminike, antipiretike in glukokortikoide. Pri naslednjih odmerkih je treba uporabiti antihistaminike in antipiretike.
Bolnike je treba zdraviti v okolju z ustrezno medicinsko podporo za zdravljenje reakcij po odmerjanju. Injiciranje je treba prekiniti ob prvih znakih reakcije po odmerjanju katere koli resnosti, če do tega pride med potekom injiciranja, in uporabiti ustrezna zdravila, kot je klinično indicirano. Po prenehanju simptomov je treba z injiciranjem nadaljevati. Pri reakcijah po odmerjanju 4. stopnje ali ponavljajočih se reakcijah 3. stopnje je treba zdravilo Rybrevant trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Intersticijska bolezen pljuč
Pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom v subkutani obliki, so poročali o intersticijski bolezni pljuč (ILD - interstitial lung disease) ali neželenih učinkih, podobnih ILD (npr. pnevmonitis), vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis (npr. dispneja, kašelj, povišana telesna temperatura). Če se pojavijo simptomi, je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant prekiniti do preiskave teh simptomov. Sum na ILD ali neželene učinke, podobne ILD, je treba oceniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje. Pri bolnikih s potrjeno ILD ali neželenimi učinki, podobnimi ILD, je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Venski trombembolični dogodki (VTE) pri sočasni uporabi z lazertinibom
Pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, so poročali o VTE, vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo (glejte poglavje 4.8). Bolniki morajo skladno s kliničnimi smernicami prejemati profilaktične odmerke neposredno delujočega peroralnega antikoagulanta (DOAC) ali nizkomolekularnega heparina (LMWH). Uporaba antagonistov vitamina K ni priporočljiva.
Spremljati je treba znake in simptome VTE dogodkov. Bolnike, pri katerih pride do VTE dogodkov, je treba zdraviti z antikoagulanti v skladu s klinično indikacijo. Pri VTE dogodkih, ki so povezani s klinično nestabilnostjo, je treba zdravljenje prekiniti, dokler bolnik ni klinično stabilen. Po stabilizaciji je ponovno mogoče uvesti obe zdravili z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo.
Če pride do ponovitve kljub ustreznim odmerkom antikoagulantov, je treba zdravilo Rybrevant ukiniti. Zdravljenje z lazertinibom je mogoče nadaljevati z enakim odmerkom (glejte poglavje 4.2).
Kožne in nohtne reakcije
Pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom v subkutani obliki, so se pojavili izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom), pruritus, suha koža in kožne razjede (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti, naj omejijo izpostavljenost soncu med in 2 meseca po zdravljenju z zdravilom Rybrevant. Priporočljiva so zaščitna oblačila in uporaba kreme za sončenje z zaščito UVA/UVB širokega spektra. Priporočen je profilaktičen pristop za preprečevanje pojava izpuščaja. To vključuje profilaktično zdravljenje ob uvedbi zdravljenja, in sicer s peroralnimi antibiotiki (kot sta doksiciklin ali minociklin 100 mg dvakrat na dan), ki se začne 1. dan in se nadaljuje prvih 12 tednov zdravljenja. Po zaključku zdravljenja s peroralnimi antibiotiki pa se naslednjih 9 mesecev zdravljenja uporablja lokalni antibiotični losjon za lasišče (npr. klindamicin 1%). Za kožo obraza in celega telesa (razen lasišča) je priporočljiva uporaba nekomedogene vlažilne kreme (najbolje na osnovi ceramidov ali drugih sestavin, ki zagotavljajo dolgotrajno vlaženje kože in ne vsebujejo sestavin, ki sušijo kožo), za umivanje rok in stopal pa je od prvega dne dalje in v celotnem poteku zdravljenja priporočljiva uporaba raztopine klorheksidina.
Priporočljivo je, da ima bolnik v času začetnega odmerjanja na voljo recept za lokalne in/ali peroralne antibiotike in lokalne kortikosteroide, da se čim bolj zmanjša morebitna zamuda pri reaktivnem zdravljenju, če se kljub profilaktičnemu zdravljenju pojavi izpuščaj. Če se pojavijo kožne reakcije, je treba zagotoviti podporno oskrbo in uporabiti lokalne kortikosteroide ter lokalne in/ali peroralne antibiotike. Pri neželenih učinkih 3. stopnje ali slabem prenašanju neželenih učinkov 2. stopnje je treba uporabiti tudi sistemske antibiotike in peroralne steroide. Bolnike s hudim izpuščajem z atipičnim videzom ali porazdelitvijo ali z nezadostnim izboljšanjem v 2 tednih je treba nemudoma napotiti k dermatologu. Glede na resnost je treba odmerek zdravila Rybrevant zmanjšati, prekiniti ali ga trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o toksični epidermalni nekrolizi (TEN). Če je TEN potrjena, je treba zdravljenje s tem zdravilom ukiniti.
Očesne bolezni
Pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom, so se pojavile očesne bolezni, vključno s keratitisom (glejte poglavje 4.8). Bolnike s poslabšanjem očesnih simptomov je treba nemudoma napotiti k
oftalmologu, hkrati pa morajo prenehati z uporabo kontaktnih leč, dokler se simptomi ne ocenijo. Za prilagajanje odmerkov v primeru očesnih bolezni 3. ali 4. stopnje glejte poglavje 4.2.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’ (glejte poglavje 6.6).
Vsebnost polisorbata
To zdravilo vsebuje 0,6 mg polisorbata 80 v 1 ml, kar je enako 6 mg na 10-mililitrsko vialo, 8,4 mg na 14-mililitrsko vialo, 9 mg na 15-mililitrsko vialo oziroma 13,2 mg na 22-mililitrsko vialo. Polisorbati lahko povzročijo preobčutljivostne reakcije.
Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso izvedli. Ker gre za monoklonsko protitelo IgG1, je malo verjetno, da bi izločanje preko ledvic in presnova nespremenjenega amivantamaba z jetrnimi encimi predstavljala poglavitna načina izločanja iz telesa. Ni pričakovati, da bi razlike v aktivnosti encimov, ki presnavljajo zdravila, vplivale na izločanje amivantamaba. Zaradi velike afinitete do edinstvenega epitopa na EGFR in MET ni pričakovati, da bi amivantamab spremenil encime, ki presnavljajo zdravila.
Cepljenje
O učinkovitosti in varnosti cepljenja pri bolnikih, ki prejemajo amivantamab, ni na voljo nobenih kliničnih podatkov. Uporabi živih oziroma živih atenuiranih cepiv se je treba pri bolnikih izogibati v času prejemanja amivantamaba.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 3 mesece po zdravljenju z amivantamabom.
Nosečnost
Ni podatkov za oceno tveganja uporabe amivantamaba med nosečnostjo pri ljudeh. Na živalih niso izvedli nobene študije vpliva na razmnoževanje, ki bi kazala na tveganje v povezavi z zdravilom. Uporaba zaviralcev EGFR in MET pri brejih živalih je povzročila povečano pojavnost okvar pri razvoju zarodka in ploda, smrtnosti zarodkov in splava. Zato bi na podlagi mehanizma delovanja in ugotovitev na živalskih modelih amivantamab v primeru uporabe pri nosečnicah lahko škodoval plodu. Amivantamaba se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je korist zdravljenja pri ženski večja od možnega tveganja za plod. Če bolnica zanosi med zdravljenjem s tem zdravilom, jo je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se amivantamab pri ljudeh izloča v materino mleko. Znano je, da se človeška protitelesa IgG v prvih nekaj dneh po porodu izločajo v materino mleko, njihova koncentracija pa se nato kmalu zniža. V tem kratkem obdobju takoj po porodu ni mogoče izključiti tveganja za dojenega otroka, čeprav se protitelesa IgG po vsej verjetnosti v prebavilih dojenega otroka razgradijo in se ne absorbirajo. Odločiti se je treba, ali prekiniti dojenje ali prekiniti oziroma opustiti zdravljenje z amivantamabom, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
O vplivu amivantamaba na plodnost pri človeku ni na voljo nobenih podatkov. V študijah na živalih niso ovrednotili vpliva na plodnost pri samcih in samicah.
Zdravilo Rybrevant ima lahko zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, glejte poglavje 4.8 (npr. omotica, utrujenost, okvare vida). Če se pri bolnikih pojavijo z zdravljenjem povezani simptomi, vključno z neželenimi učinki, povezanimi z vidom, ki vplivajo na bolnikovo sposobnost koncentracije in reagiranja, je priporočljivo, da ne vozijo in upravljajo strojev, dokler učinek ne izzveni.
Povzetek varnostnega profila
Zdravilo Rybrevant v monoterapiji
V naboru podatkov o zdravilu Rybrevant v intravenski obliki kot monoterapiji (N=380) so bili najpogostejši neželeni učinki pri vseh stopnjah izpuščaj (76%), infuzijske reakcije (67%), toksični učinki na nohtih (47%), hipoalbuminemija (31%), edem (26%), utrujenost (26%), stomatitis (24%), navzea (23%) in zaprtje (23%). Resni neželeni učinki so vključevali ILD (1,3%), infuzijske reakcije (1,1%) in izpuščaj (1,1%). Tri odstotke bolnikov je prekinilo zdravljenje z zdravilom Rybrevant zaradi neželenih učinkov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili v prekinitev zdravljenja, so bili infuzijske reakcije (1,1%), ILD (0,5%) in toksični učinki na nohtih (0,5%).
Seznam neželenih učinkov
V Preglednici 6 so navedeni neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v monoterapiji.
Podatki zajemajo izpostavljenost zdravilu Rybrevant v intravenski obliki pri 380 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspešni kemoterapiji na osnovi platine. Bolniki so prejeli amivantamab 1050 mg (za bolnike < 80 kg) ali 1400 mg (za bolnike
≥ 80 kg). Mediana izpostavljenosti amivantamabu je bila 4,1 meseca (razpon: 0,0 do 39,7 meseca).
Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi študijami, so spodaj navedeni po kategorijah pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 6: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rybrevant v monoterapiji (N=380)
| Organski sistemNeželeni učinek | Kategorija pogostnosti | Katera koli stopnja (%) | 3.-4. stopnja (%) |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| hipoalbuminemija* (glejte poglavje 5.1) | zelo pogosti | 31 | 2† |
| zmanjšan apetit | 16 | 0,5† | |
| hipokalciemija | 10 | 0,3† | |
| hipokaliemija | pogosti | 9 | 2 |
| hipomagneziemija | 8 | 0 | |
| Bolezni živčevja | |||
| omotica* | zelo pogosti | 13 | 0,3† |
| Očesne bolezni | |||
| okvare vida* | pogosti | 3 | 0 |
| rast trepalnic* | 1 | 0 | |
| druge očesne bolezni* | 6 | 0 | |
| keratitis | občasni | 0,5 | 0 |
| uveitis | 0,3 | 0 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| intersticijska bolezen pljuč* | pogosti | 3 | 0,5† |
| Bolezni prebavil | |||
| driska | zelo pogosti | 11 | 2† |
| stomatitis* | 24 | 0.5† | |
| navzea | 23 | 0.5* | |
| zaprtje | 23 | 0 | |
| bruhanje | 12 | 0,5† | |
| bolečine v trebuhu* | pogosti | 9 | 0,8† |
| hemoroidi | 3,7 | 0 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| zvišana koncentracija alanin aminotransferaze | zelo pogosti | 15 | 2 |
| zvišana koncentracija aspartat aminotransferaze | 13 | 1 | |
| zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi | 12 | 0,5† | |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj* | zelo pogosti | 76 | 3† |
| toksični učinki na nohtih* | 47 | 2† | |
| suha koža* | 19 | 0 | |
| pruritus | 18 | 0 | |
| kožna razjeda | občasni | 0,8 | 0 |
| toksična epidermalna nekroliza | 0,3 | 0,3† | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| mialgija | zelo pogosti | 11 | 0,3* |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| edem* | zelo pogosti | 26 | 0,8† |
| utrujenost* | 26 | 0,8† | |
| pireksija | 11 | 0 | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| infuzijska reakcija | zelo pogosti | 67 | 2 |
* združeni izrazi
† Samo neželeni učinki 3. stopnje.
Zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom
Na splošno se je varnostni profil zdravila Rybrevant v subkutani obliki ujemal z že znanim varnostnim profilom zdravila Rybrevant v intravenski obliki, le da sta bili pojavnost reakcij po odmerjanju in VTE pri subkutani obliki manjši kot pri intravenski obliki.
V naboru podatkov o zdravilu Rybrevant (bodisi v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji z lazertinibom (N=829) so bili najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (pri≥ 20% bolnikov) izpuščaj (87%), toksični učinki na nohtih (68%), hipoalbuminemija (49%), hepatotoksičnost (43%),
stomatitis (43%), edem (42%), utrujenost (34%), parestezija (29%), driska (26%), zaprtje (25%), suha
koža (25%), navzea (24%), pruritus (24%) in zmanjšan apetit (23%).
Pri odmerjanju v kombinaciji z lazertinibom so klinično pomembne razlike med intravensko in subkutano obliki opazili pri reakcijah povezanih z odmerjanjem (63% pri intravenski obliki v primerjavi s 14% pri subkutani) in za VTE (37% pri intravenski obliki v primerjavi z 11% pri subkutani).
O resnih neželenih učinkih so poročali pri 14% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, in so vključevali ILD (4,2%), VTE (2,2%), hepatotoksičnost (2,2%) in utrujenost (1,5%). Sedem odstotkov bolnikov je prekinilo zdravljenje z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki zaradi neželenih učinkov. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, sta bila najpogostejša neželena
učinka pri katere koli stopnje (pri ≥ 1% bolnikov), ki sta vodila v prekinitev zdravljenja z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki, ILD (3,7%), izpuščaj (1,2%) in toksični učinki na nohtih (1,0%).
Seznam neželenih učinkov
V Preglednici 7 so navedeni neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji z lazertinibom.
Spodaj navedeni varnostni podatki za izpostavljenost zdravilu Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji z lazertinibom pri 829 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, kar vključuje 421 bolnikov iz študije MARIPOSA, 202 bolnika iz študije PALOMA-2 iz kohort 1, 5 in 6 ter 206 bolnikov iz študije PALOMA-3 iz skupine s subkutano obliko. Bolniki so prejemali zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Mediano trajanje zdravljenja z amivantamabom skupno za intravensko in subkutano obliko je bilo 9,1 meseca (od 0,1 do 31,4 meseca). Mediano trajanje zdravljenja s subkutano obliko je bilo 6,1 meseca (od 0,1 do 13,2 meseca), medtem ko je bilo mediano trajanje zdravljenja z intravensko obliko 18,5 meseca (od 0,2 do 31,4 meseca).
Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah, so spodaj navedeni po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 7: Neželeni učinki zdravila Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) pri prejemanju v kombinaciji z lazertinibom (N=829)
| Organski sistemNeželeni učinek | Kategorija pogostnosti | Katera koli stopnja (%) | 3.-4. stopnja (%) |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| hipoalbuminemija* | zelo pogosti | 49 | 4,6 |
| zmanjšan apetit | 23 | 0,7 | |
| hipokalciemija | 18 | 1,1 | |
| hipokaliemija | 12 | 2,7 | |
| hipomagneziemija | pogosti | 6 | 0 |
| Bolezni živčevja | |||
| parestezija*,a | zelo pogosti | 29 | 1,2 |
| omotica* | 12 | 0 | |
| Očesne bolezni | |||
| druge očesne bolezni* | zelo pogosti | 19 | 0,5 |
| okvara vida* | pogosti | 3,6 | 0 |
| keratitis | 1,9 | 0,2 | |
| rast trepalnic* | 1,8 | 0 | |
| Žilne bolezni | |||
| venski trombembolizem | |||
| intravenski amivantamab*,b | zelo pogosti | 37 | 11 |
| subkutani amivantamab*,c | zelo pogosti | 11 | 0,7 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| intersticijska bolezen pljuč* | pogosti | 3,6 | 1,7 |
| Bolezni prebavil | |||
| stomatitis* | zelo pogosti | 43 | 2,2 |
| driska | 26 | 1,8 | |
| zaprtje | 25 | 0 | |
| navzea | 24 | 0,7 | |
| bruhanje | 15 | 0,5 | |
| bolečine v trebuhu* | pogosti | 9 | 0,1 |
| hemoroidi | 8 | 0,1 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| hepatotoksičnost* | zelo pogosti | 43 | 7 |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj* | zelo pogosti | 87 | 22 |
| toksični učinki na nohtih* | 68 | 8 | |
| suha koža* | 25 | 0,7 | |
| pruritus | 24 | 0,4 | |
| kožna razjeda | pogosti | 3,7 | 0,5 |
| sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | 3,5 | 0,1 | |
| urtikarija | 1,6 | 0 | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| bolečine v mišicah | zelo pogosti | 15 | 0,5 |
| mišični krči | 13 | 0,4 | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| edem* | zelo pogosti | 42 | 2,4 |
| utrujenost* | 34 | 3,4 | |
| pireksija | 11 | 0 | |
| reakcija na mestu injiciranja*,c,d | pogosti | 6 | 0 |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| infuzijske reakcije/reakcije po odmerjanju | |||
| intravenski amivantamabb,e | zelo pogosti | 63 | 6 |
| subkutani amivantamabc,f | zelo pogosti | 14 | 0,5 |
* združeni izrazi
-
Velja samo za lazertinib.
-
Pogostnost temelji samo na podatkih iz študije z intravenskim amivantamabom (študija MARIPOSA [N=421]).
-
Pogostnost temelji samo na podatkih iz študij s subkutanim amivantamabom (študije PALOMA-2 kohorti 1 in 6 [N=125], kohorta 5 [N=77] in študije PALOMA-3 iz skupine s subkutano obliko [N=206]).
-
Reakcije na mestu injiciranja so lokalni znaki in simptomi, povezani s subkutanim načinom odmerjanja.
-
Infuzijske reakcije so sistemski znaki in simptomi, povezani z intravenskim infundiranjem amivantamaba.
-
Reakcije po odmerjanju so sistemski znaki in simptomi, povezani s subkutanim odmerjanjem amivantamaba.
Zdravilo Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom
V naboru podatkov za zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (N=444) so bili najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (pri≥ 20% bolnikov) izpuščaj (83%), toksični učinki na nohtih (57%), nevtropenija (56%), utrujenost
(46%), navzea (44%), stomatitis (42%), edem (41%), trombocitopenija (40%), zaprtje (39%), hipoalbuminemija (36%), zmanjšan apetit (32%), zvišane koncentracije alanin aminotransferaze (28%), zvišane koncentracije aspartat aminotransferaze (24%) in bruhanje (23%).
O resnih neželenih učinkih so poročali pri 19% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, vključevali pa so bruhanje (2,8%), ILD (2,8%), navzeo (2,1%), utrujenost (2,1%), VTE (2,1%), nevtropenijo (2,1%), drisko (1,4%) in hipokalciemijo (1,4%). 6% bolnikov je prekinilo zdravljenje z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki zaradi neželenih učinkov. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, sta bila najpogostejša neželena učinka katere koli stopnje (pri ≥ 1% bolnikov), ki sta vodila v prekinitev zdravljenja z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki, ILD (2,8%) in izpuščaj (1,4%).
Seznam neželenih učinkov
V Preglednici 8 so navedeni neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom.
Spodaj so navedeni varnostni podatki za izpostavljenost zdravilu Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom pri 444 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, kar vključuje 151 bolnikov iz študije PAPILLON,
130 bolnikov iz študije MARIPOSA-2, 20 bolnikov iz študije CHRYSALIS in 143 bolnikov iz študije PALOMA-2 iz kohort 2 in 3b. Bolniki so prejemali zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Mediano trajanje zdravljenja z amivantamabom skupno za intravensko in subkutano obliko je bilo 7,4 meseca (od 0,0 do 28,1 meseca). Mediano trajanje zdravljenja s subkutano obliko je bilo
6,9 meseca (od 0,0 do 15,4 meseca), medtem ko je bilo mediano trajanje zdravljenja z intravensko obliko 7,7 meseca (od 0,0 do 28,1 meseca).
Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah, so spodaj navedeni po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 8: Neželeni učinki zdravila Rybrevant (bodisi v intravenski ali subkutani obliki) pri prejemanju v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (N=444)
| Organski sistemNeželeni učinek | Kategorija pogostnosti | Katera koli stopnja (%) | 3.-4. stopnja (%) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| nevtropenija | zelo pogosti | 56 | 36 |
| trombocitopenija | 40 | 13 | |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| hipoalbuminemija* | zelo pogosti | 36 | 5 |
| zmanjšan apetit | 32 | 1,1 | |
| hipokaliemija | 19 | 7 | |
| hipokalciemija | 14 | 2,0 | |
| hipomagneziemija | 11 | 1,8 | |
| Bolezni živčevja | |||
| omotica* | zelo pogosti | 10 | 0,5 |
| Očesne bolezni | |||
| druge očesne bolezni* | zelo pogosti | 15 | 0 |
| okvara vida* | pogosti | 2,9 | 0 |
| rast trepalnic | občasni | 0,7 | 0 |
| keratitis | 0,2 | 0 | |
| uveitis | 0,2 | 0 | |
| Žilne bolezni | |||
| venski trombembolizem | |||
| intravenski amivantamab*,a | zelo pogosti | 14 | 3,0 |
| subkutani amivantamab*,b | zelo pogosti | 18 | 2,8 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| intersticijska bolezen pljuč* | pogosti | 2,5 | 1,4 |
| Bolezni prebavil | |||
| navzea | zelo pogosti | 44 | 1,4 |
| stomatitis* | 42 | 4,3 | |
| zaprtje | 39 | 0,2 | |
| bruhanje | 23 | 2,9 | |
| driska | 19 | 2,5 | |
| bolečine v trebuhu* | 12 | 0,5 | |
| hemoroidi | pogosti | 8 | 0,5 |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj* | zelo pogosti | 83 | 14 |
| toksični učinki na nohtih* | 57 | 4,3 | |
| suha koža* | 14 | 0,2 | |
| pruritus | 12 | 0 | |
| kožna razjeda | pogosti | 3,2 | 0,7 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| bolečine v mišicah | pogosti | 6 | 0,5 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| utrujenost* | zelo pogosti | 46 | 6 |
| edem* | 41 | 1,4 | |
| pireksija | 13 | 0,2 | |
| reakcija na mestu injiciranja*,b,c | pogosti | 3,5 | 0 |
| Preiskave | |||
| zvišana koncentracija alanin aminotransferaze | zelo pogosti | 28 | 4,1 |
| zvišana koncentracija aspartat aminotransferaze | 24 | 1,4 | |
| zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi | pogosti | 8 | 0,2 |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| infuzijske reakcije/reakcije po odmerjanju | |||
| intravenski amivantamaba,d | zelo pogosti | 51 | 3,0 |
| subkutani amivantamabb,e | pogosti | 7 | 0 |
* združeni izrazi
-
Pogostnost temelji samo na podatkih iz študij z intravenskim amivantamabom (študija CHRYSALIS [N=20], študija PAPILLON [N=151], študija MARIPOSA-2 [N=130]).
-
Pogostnost temelji samo na podatkih iz študij s subkutanim amivantamabom (študija PALOMA-2 kohorti 2 in 3B [N=143]).
-
Reakcije na mestu injiciranja so lokalni znaki in simptomi, povezani s subkutanim načinom odmerjanja.
-
Infuzijske reakcije so sistemski znaki in simptomi, povezani z intravenskim infundiranjem amivantamaba.
-
Reakcije po odmerjanju so sistemski znaki in simptomi, povezani s subkutanim odmerjanjem amivantamaba.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije po odmerjanju
O reakcijah po odmerjanju so poročali pri 14% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, in pri 7% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom. Najpogostejši znaki in simptomi reakcije po odmerjanju so vključevali dispnejo, zardevanje, povišano telesno temperaturo, mrazenje, navzeo in nelagodje v prsih. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, je bil mediani čas do nastopa reakcije po prvem odmerku 1,9 ure (od 0,0 do 176,5 ure), pri čemer je bila izraženost večine reakcij po odmerjanju (96%) stopnje 1 ali 2. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki, v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, je bil mediani čas do nastopa reakcij, povezanih z dajanjem zdravila 2,1 ure (od 0,7 do 3,1 ure), pri čemer so bile vse reakcije po odmerjanju stopnje 1 ali 2. V študiji PALOMA-3 so o reakciji po odmerjanju poročali pri 13% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, v primerjavi s 66% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom.
Reakcije na mestu injiciranja
Do reakcij na mestu injiciranja je prišlo pri 6% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, in pri 3,5% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom. Izraženost vseh reakcij na mestu injiciranja je bila stopnje 1 ali 2. Najpogostejši simptom reakcij na mestu injiciranja je bil eritem.
Intersticijska bolezen pljuč
Pri uporabi amivantamaba in drugih zaviralcev EGFR so poročali o intersticijski bolezni pljuč ali ILD podobnih neželenih učinkih. O ILD so poročali pri 3,6% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji z lazertinibom, vključno z 2 bolnikoma (0,2%), ki sta imela reakcijo s smrtnim izidom, in pri 2,5% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant (bodisi v intravenski ali subkutani obliki) v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom. Bolniki z anamnezo ILD, vključno z ILD, povzročeno z zdravili ali radiacijskim pnevmonitisom, so bili izključeni iz študij PALOMA-2 in PALOMA-3.
Venski trombembolični dogodki (VTE) pri sočasni uporabi z lazertinibom
O VTE, vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo, so poročali pri 11% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom v študijah PALOMA-2 in PALOMA-3. Večina primerov je bila 1. ali 2. stopnje, do dogodkov 3. stopnje je prišlo pri
3 bolnikih (0,7%). 336 (82%) od teh 408 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki, je v prvih štirih mesecih zdravljenja v študiji prejemalo profilaktične antikoagulante, in sicer neposredno delujoči peroralni antikoagulant ali nizkomolekularni heparin.
V študiji PALOMA-3 je bila v okviru neposredne primerjave med študijskima skupinama pojavnost VTE dogodkov 9% pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, v primerjavi s 14% pri prejemanju zdravila Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom, pri čemer so bolniki v obeh skupinah s približno enako stopnjo uporabljali profilaktične antikoagulante (80% v skupini s subkutano obliko in 81% v skupini z intravensko obliko). Pri bolnikih, ki niso prejemali profilaktičnih antikoagulantov, je bila skupna pojavnost VTE dogodkov 17% pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki v kombinaciji z lazertinibom, pri čemer so bili vsi VTE dogodki stopnje 1-2, o resnih VTE dogodkih pa so poročali pri 4,8% teh bolnikov. Za primerjavo je bila skupna pojavnost VTE dogodkov 26% pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom, pri čemer so o VTE dogodkih stopnje 3 oziroma stopnje 4 poročali pri 10% oziroma 2,6% bolnikov, o resnih VTE dogodkih pa so poročali pri 10% teh bolnikov.
Kožne in nohtne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki), so se pojavili izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom), pruritus in suha koža. Izpuščaj se je pojavil pri 87% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, do prekinitve zdravljenja z zdravilom Rybrevant pa je privedel pri 0,6% bolnikov, in pri 83% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, do prekinitve zdravljenja z zdravilom Rybrevant pa je privedel pri 0,5% teh bolnikov. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, je bila večina primerov 1. ali 2. stopnje, pri 22% bolnikov so se pojavile reakcije 3. stopnje in pri 0,1% bolnikov reakcije 4. stopnje. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, je bila večina primerov 1. ali 2. stopnje, do reakcije stopnje 3 pa je prišlo pri 14% bolnikov.
V študiji faze 2 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, so ocenili uporabo profilaktičnega zdravljenja s peroralnim antibiotikom, z lokalnim antibiotikom na lasišču, uporabo vlažilne kreme na koži obraza in celega telesa (razen lasišča) ter uporabo antiseptika na rokah in stopalih (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V prvih 12 tednih zdravljenja se je pokazala zmanjšana pojavnost dermatoloških neželenih učinkov ≥ 2. stopnje v primerjavi s standardnim dermatološkim zdravljenjem, ki se uporablja v klinični praksi (38,6% v primerjavi s 76,5%, p<0,0001). Poleg tega je bilo v prvih 12 tednih zdravljenja opaženo zmanjšanje pojavnosti neželenih učinkov na lasišču
≥ 2. stopnje (8,6% v primerjavi z 29,4%) ter manjša pogostnost zmanjševanja odmerka (7,1% v primerjavi z 19,1%), začasne prekinitve odmerjanja (15,7% v primerjavi s 33,8%) in dokončne ukinitve zdravljenja (1,4% v primerjavi s 4,4%) zaradi dermatoloških neželenih učinkov.
Očesne bolezni
Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Rybrevant (v intravenski ali subkutani obliki), so se pojavile očesne bolezni, vključno s keratitisom, pri 1,9% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, in pri 0,2% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom. Med drugimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili še rast trepalnic, okvara vida in druge očesne bolezni.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Na voljo je malo kliničnih podatkov o uporabi amivantamaba pri bolnikih, starih 75 let ali več (glejte poglavje 5.1). Med bolniki, ki so bili stari ≥ 65 let, in tistimi, ki so bili stari < 65 let, na splošno niso opazili razlik glede varnosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O prevelikem odmerjanju zdravila Rybrevant v subkutani obliki ni podatkov in za primer prevelikega odmerjanja ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant ukiniti, bolnika pa spremljati glede morebitnih znakov ali simptomov neželenih učinkov in takoj uvesti ustrezne splošne podporne ukrepe, dokler se klinična toksičnost ne zmanjša ali odpravi.
Farmakološke lastnosti - Rybrevant 2240 mg
Farmakoterapevtska skupina: monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, oznaka ATC: L01FX18.
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki vsebuje rekombinantno humano hialuronidazo (rHuPH20). rHuPH20 deluje lokalno in v zunajceličnem matriksu podkožja prehodno razgrajuje hialuronan (glikozaminoglikan, ki je naravno prisoten v tkivih po celem telesu), in sicer tako, da cepi vezi med dvema sladkorjema (N-acetilglukozaminom in glukoronsko kislino), iz katerih je sestavljen hialuronan.
Mehanizem delovanja
Amivantamab je popolnoma humano protitelo na osnovi IgG1, bispecifično za EGFR-MET, z nizko vsebnostjo fukoze, ki usmerja aktivnost imunskih celic na tumorje z aktivirajočimi EGFR mutacijami, kot so delecije v eksonu 19, substitucija L858R v eksonu 21 in insercijske mutacije v eksonu 20.
Amivantamab se veže na ekstracelularne domene EGFR in MET.
Amivantamab moti signalne funkcije EGFR in MET z blokiranjem vezave ligandov in povečanjem razgradnje EGFR in MET ter tako prepreči rast in napredovanje tumorja. Prisotnost EGFR in MET na površini tumorskih celic tudi omogoča, da imunske efektorske celice, kot so naravne celice ubijalke in makrofagi, usmerjeno uničujejo te tumorske celice, in sicer z od protiteles odvisno celično citotoksičnostjo (ADCC - antibody-dependent cellular cytotoxicity) in z mehanizmom trogocitoze.
Farmakodinamični učinki
Po prvem polnem odmerku zdravila Rybrevant v subkutani obliki so se povprečne koncentracije EGFR in MET v serumu bistveno znižale in ostale znižane ves čas zdravljenja z vsemi proučevanimi odmerki.
Albumin
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki je znižalo koncentracijo albumina v serumu, kar je farmakodinamični učinek zaviranja MET, običajno v prvih 8 tednih (glejte poglavje 4.8); nato se je koncentracija albumina stabilizirala do konca zdravljenja z amivantamabom.
Klinične izkušnje z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki
Ocena učinkovitosti zdravila Rybrevant v subkutani obliki pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC z EGFR mutacijami temelji na doseganju neinferiorne farmakokinetične izpostavljenosti v primerjavi z intravenskim amivantamabom v študiji za dokaz neinferiornosti PALOMA-3 (glejte poglavje 5.2). V študiji so dokazali neinferiorno učinkovitost subkutanega amivantamaba v primerjavi z intravenskim pri odmerjanju v kombinaciji z lazertinibom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR mutacijami, pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju z osimertinibom in kemoterapijo na osnovi platine.
Klinične izkušnje z zdravilom Rybrevant v intravenski obliki
Predhodno nezdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z EGFR mutacijami z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 (študija MARIPOSA)
Študija NSC3003 (MARIPOSA) je randomizirana, odprta, aktivno nadzorovana multicentrična študija faze 3, v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost zdravila Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom v primerjavi z uporabo osimertiniba v monoterapiji kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR mutacijami, ki jih ni bilo mogoče kurativno zdraviti. V vzorcih bolnikov je morala biti prisotna ena od dveh pogostih EGFR mutacij (delecija v eksonu 19 ali substitucija L858R v eksonu 21), kar so ugotavljali z lokalnim testiranjem. Pri vseh bolnikih so lokalno testirali vzorce tumorskega tkiva (94%) in/ali plazme (6%) za ugotavljanje statusa mutacij EGFR: delecije v eksonu 19 in/ali substitucije L858R v eksonu 21 z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) pri 65% bolnikov in s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) pri 35% bolnikov.
Skupno so randomizirali (v razmerju 2:2:1) 1074 bolnikov na prejemanje zdravila Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom ali osimertiniba v monoterapiji ali lazertiniba v monoterapiji do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Zdravilo Rybrevant v intravenski obliki so prejemali intravensko v odmerku 1050 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 1400 mg (pri bolnikih
≥ 80 kg) enkrat tedensko 4 tedne, nato vsaka 2 tedna z začetkom v 5. tednu. Lazertinib so prejemali v odmerku 240 mg peroralno enkrat na dan. Osimertinib so prejemali v odmerku 80 mg peroralno enkrat na dan. Randomizacija je bila stratificirana glede na vrsto EGFR mutacije (delecija v eksonu 19 ali L858R v eksonu 21), raso (azijska ali neazijska) in anamnezo možganskih metastaz (da ali ne).
Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile enakovredno zastopane med skupinami zdravljenimi v študiji. Mediana starost je bila 63 let (od 25 do 88), 45% bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 62% bolnikov je bilo ženskega spola, 59% jih je bilo azijske rase, 38% pa belcev. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti ECOG (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) je bila 0 (34%) ali 1 (66%). 69% bolnikov ni nikoli kadilo; 41% jih je predhodno že imelo možganske metastaze in 90% jih je imelo raka v IV. stadiju ob postavitvi diagnoze. Med EGFR mutacijami je bilo 60% delecij v eksonu 19, 40% pa substitucij L858R v eksonu 21.
Zdravilo Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom je povzročilo statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) po oceni s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - blinded independent central review).
Zaključna analiza celokupnega preživetja (OS) je pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v skupini z zdravilom Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom v primerjavi z uporabo osimertiniba (glejte Preglednico 9 in Sliko 2).
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti v študiji MARIPOSA
| zdravilo Rybrevant v intravenski obliki + lazertinib(N=429) | osimertinib (N=429) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)a | ||
| število dogodkov | 192 (45%) | 252 (59%) |
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 23,7 (19,1; 27,7) | 16,6 (14,8; 18,5) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002 | |
| Celokupno preživetje (OS) | ||
| število dogodkov | 173 (33%) | 217 (51%) |
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | NE (42,9; NE) | 36,7 (33,4; 41,0) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,75 (0,61; 0,92); p=0,0048 | |
| Stopnja objektivnega odziva (ORR - objective response rate)a,b | ||
| ORR % (95-odstotni IZ) | 80% (76%, 84%) | 77% (72%, 81%) |
| Trajanje odziva (DOR - duration of response)a,b | ||
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 25,8 (20,3; 33,9) | 18,1 (14,8; 20,1) |
BICR = slepi neodvisni centralni pregled (blinded independent central review); IZ = interval zaupanja; NE = ocena ni mogoča (not estimable)
Rezultati PFS izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 11. avgusta 2023 z medianim trajanjem spremljanja 22,0 meseca. Rezultati DOR in ORR izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 13. maja 2024 z medianim trajanjem spremljanja 31,3 meseca. Rezultati OS izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 4. decembra 2024 z medianim trajanjem spremljanja 37,8 meseca.
-
Ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST v1.1.
-
Pri bolnikih s potrjenim odzivom.
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
V študiji MARIPOSA sta bila vnaprej opredeljena cilja opazovanja stopnja objektivnega intrakranialnega odziva (intrakranialna ORR) in trajanje intrakranialnega odziva (DOR). V podskupini bolnikov s prisotnimi intrakranialnimi lezijami ob izhodišču so z uporabo kombinacije zdravila Rybrevant v intravenski obliki in lazertiniba dosegli podobno stopnjo objektivnega intrakranialnega odziva (ORR) kot v kontrolni skupini. Po protokolu so vsi bolniki v študiji MARIPOSA opravili serijsko magnetnoresonančno (MR) slikanje možganov za oceno intrakranialnega odziva in trajanja tega odziva. Rezultati so povzeti v Preglednici 10.
Preglednica 10: Intrakranialna ORR in DOR po oceni BICR pri bolnikih s prisotnimi intrakranialnimi lezijami ob izhodišču – študija MARIPOSA
| zdravilo Rybrevant v intravenski obliki + lazertinib(N=180) | osimertinib (N=186) | |
| Ocena intrakranialnega tumorskega odziva | ||
| intrakranialna ORR (popolni odziv | 78% | 77% |
| + delni odziv), % (95-odstotni IZ) | (71%, 84%) | (71%, 83%) |
| celotni odziv | 64% | 59% |
| Trajanje intrakranialnega odziva DOR | ||
| število bolnikov z odzivom | 140 | 144 |
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 35,0 (20,4; NE) | 25,1 (22,1; 31,2) |
IZ = interval zaupanja
NE = ocena ni mogoča (not estimable)
Rezultati intrakranialne ORR in DOR izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 4. decembra 2024 z medianim trajanjem spremljanja 37,8 meseca..
Predhodno zdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z EGFR mutacijami z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 (študija MARIPOSA-2)
MARIPOSA 2 je randomizirana (v razmerju 2:2:1), odprta, multicentrična študija faze 3 pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC z EGFR mutacijami z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 (testiranje mutacij je bilo mogoče izvesti ob ali po diagnozi lokalno napredovale ali metastatske bolezni). Testiranja ni bilo treba ponoviti ob vstopu v študijo, ko je bil predhodno ugotovljen status mutacije gena EGFR po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo EGFR zaviralec tirozin kinaze (TKI) tretje generacije. V študiji so skupno randomizirali 657 bolnikov, od katerih jih je 263 prejemalo karboplatin in pemetreksed (skupina CP), 131 pa zdravilo Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (skupina Rybrevant v intravenski obliki-CP). Poleg tega so 263 bolnikov randomizirali v posebno študijsko skupino, v kateri so prejemali zdravilo Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji z lazertinibom, karboplatinom in pemetreksedom. Zdravilo Rybrevant v intravenski obliki so dajali intravensko po 1400 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 1750 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) enkrat tedensko 4 tedne, nato vsake 3 tedne po 1750 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 2100 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) z začetkom v 7. tednu do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Karboplatin so dajali intravensko v odmerku za doseganje ciljne površine pod krivuljo koncentracije v času 5 mg/ml na minuto (AUC 5) enkrat na
3 tedne, do 12 tednov. Pemetreksed so dajali intravensko v odmerku 500 mg/m2 enkrat na 3 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Bolnike so stratificirali glede na to, v kateri liniji zdravljenja so prejemali osimertinib (prva linija ali druga linija), glede na predhodne možganske metastaze (da ali ne) in glede na pripadnost azijski rasi (da ali ne).
Pri 394 bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino Rybrevant v intravenski obliki-CP ali skupino CP, je bila mediana starost 62 let (razpon: 31 do 85 let), pri čemer je bilo 38% bolnikov starih ≥ 65 let, 60% jih je bilo ženskega spola, 48% je bilo Azijcev in 46% belcev. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti ECOG je bila 0 (40%) ali 1 (60%), 66% jih nikoli ni kadilo, 45% jih je imelo anamnezo možganskih metastaz in 92% jih je imelo raka v IV. stadiju ob diagnozi.
Pri uporabi zdravila Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom so dokazali statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) v primerjavi z uporabo samo karboplatina in pemetrekseda z razmerjem ogroženosti (HR) 0,48 (95-odstotni IZ: 0,36; 0,64; p<0,0001. V času druge vmesne analize za celokupno preživetje [OS]) z medianim trajanjem spremljanja približno 18,6 meseca za skupino Rybrevant v intravenski obliki-CP in približno
17,8 meseca za skupino CP, je bilo OS HR 0,73 (95-odstotni IZ: 0,54; 0,99; p=0,0386). To ni bilo statistično pomembno (preizkušeno na vnaprej določeni stopnji pomembnosti).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v Preglednici 11.
Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti v študiji MARIPOSA-2
| zdravilo Rybrevant v intravenski obliki + karboplatin + pemetreksed(N=131) | karboplatin + pemetreksed (N=263) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)a | ||
| Število dogodkov (%) | 74 (57) | 171 (65) |
| Mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 6,3 (5,6; 8,4) | 4,2 (4,0; 4,4) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,48 (0,36; 0,64); p<0,0001 | |
| Celokupno preživetje (OS) | ||
| Število dogodkov (%) | 65 (50) | 143 (54) |
| Mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 17,7 (16,0; 22,4) | 15,3 (13,7; 16,8) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost pb | 0,73 (0,54; 0,99); p=0,0386 | |
| Stopnja objektivnega odzivaa | ||
| ORR, % (95-odstotni IZ) | 64% (55%, 72%) | 36% (30%, 42%) |
| Razmerje obetov (95-odstotni IZ); vrednost-p | 3,10 (2,00; 4,80); p<0,0001 | |
| Trajanje odziva (DOR – Duration of response)a | ||
| Medianab (95% IZ), meseci | 6,90 (5,52; NE) | 5,55 (4,17; 9,56) |
| Bolniki s trajanjem odziva ≥ 6 mesecev | 31,9% | 20,0% |
IZ = interval zaupanja
NE = ocena ni mogoča (not estimable)
Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), trajanja odziva (DOR) in stopnje objektivnega odziva (ORR) izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 10. julija 2023, ko so izvedli testiranje hipoteze in zaključno analizo za te cilje opazovanja. Rezultati OS izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 26. aprila 2024 iz druge vmesne analize celokupnega preživetja.
a Ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR).
b Vrednost-p se primerja z 2-stransko stopnjo pomembnosti 0,0142. Zato rezultati OS od druge vmesne analize niso pomembni.
Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR pri predhodno zdravljenih bolnikih z NSCLC
Izboljšanje PFS v skupini Rybrevant v intravenski obliki-CP (R-CP) v primerjavi s skupino CP je bilo enotno po vseh vnaprej opredeljenih podskupinah, katerih podatke so analizirali, vključno s podskupinami glede na etnično pripadnost, starost, spol, anamnezo kajenja ali status metastaz v osrednjem živčevju ob vključitvi v študijo.
Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) pri predhodno zdravljenih bolnikih z NSCLC
Rezultati učinkovitosti pri intrakranialnih metastazah
Bolniki z asimptomatskimi ali predhodno zdravljenimi in stabilnimi intrakranialnimi metastazami so bili primerni za randomizacijo v študiji MARIPOSA-2. Zdravljenje s kombinacijo Rybrevant v intravenski obliki-CP je bilo povezano s povečanjem številčne vrednosti intrakranialnega ORR (23,3% v skupini Rybrevant v intravenski obliki-CP v primerjavi s 16,7% v skupini CP, razmerje obetov 1,52; 95-odstotni IZ: 0,51; 4,50) in intrakranialno DOR (13,3 meseca; 95-odstotni IZ (1,4; NE) v skupini Rybrevant v intravenski obliki-CP v primerjavi z 2,2 meseca, 95-odstotni IZ (1,4; NE) v skupini CP). Mediana spremljanja za kombinacijo Rybrevant v intravenski obliki-CP je bila približno 18,6 meseca.
Predhodno nezdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z insercijskimi mutacijami v eksonu 20 (študija PAPILLON)
PAPILLON je randomizirana, odprta, multicentrična študija faze 3, v kateri so primerjali zdravljenje z zdravilom Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom z zdravljenjem samo s kemoterapijo (karboplatin in pemetreksed) pri bolnikih s predhodno nezdravljenim lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, ki so imeli aktivirajoče EGFR insercijske mutacije v eksonu 20. Vzorce tumorskega tkiva (92,2%) in/ali plazme (7,8%) so pri vseh 308 bolnikih testirali lokalno za določitev statusa EGFR insercijske mutacije v eksonu 20 s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) pri 55,5% bolnikov in/ali z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) pri 44,5% bolnikov. Izvedli so tudi centralno testiranje s tkivnim testom AmoyDx® LC10, testom Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test in testom za testiranje plazme Guardant 360® CDx.
Bolniki z metastazami v možganih ob presejanju so bili primerni za sodelovanje v študiji po tem, ko so bili dokončno zdravljeni, klinično stabilni, asimptomatski in brez kortikosteroidov že vsaj 2 tedna pred randomizacijo.
Zdravilo Rybrevant v intravenski obliki so dajali intravensko po 1400 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 1750 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) enkrat tedensko 4 tedne, nato vsake 3 tedne po 1750 mg (pri bolnikih
< 80 kg) ali 2100 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) z začetkom v 7. tednu do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Karboplatin so dajali intravensko v odmerku za doseganje ciljne površine pod krivuljo koncentracije v času 5 mg/ml na minuto (AUC 5) enkrat na 3 tedne, do12 tednov.
Pemetreksed so dajali intravensko v odmerku 500 mg/m2 enkrat na 3 tedne do napredovanja bolezni
ali nesprejemljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno stanja zmogljivosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ali 1) in na predhodne možganske metastaze (da ali ne). Bolnikom, ki so bili randomizirani v skupino s karboplatinom in pemetreksedom in so imeli dokazano napredovanje bolezni, so dovolili prehod na zdravilo Rybrevant v intravenski obliki v monoterapiji.
Skupaj 308 oseb so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje zdravila Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (N=153) ali samo karboplatina in pemetrekseda (N=155). Mediana starost je bila 62 let (razpon: 27 do 92 let), pri čemer je bilo 39% bolnikov starih ≥ 65 let, 58% jih je bilo ženskega spola, 61% je bilo Azijcev in 36% je bilo belcev. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti ECOG je bila 0 (35%) ali 1 (64%), 58% jih nikoli ni kadilo, 23% jih je imelo anamnezo možganskih metastaz in 84% jih je imelo raka v IV. stadiju ob diagnozi.
Primarni cilj opazovanja v študiji PAPILLON je bilo po oceni BICR preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Mediana spremljanja je bila 14,9 meseca (razpon: od 0,3 do 27,0).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v Preglednici 12.
Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti v študiji PAPILLON
| zdravilo Rybrevant v intravenski obliki + karboplatin +pemetreksed (N=153) | karboplatin +pemetreksed (N=155) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)a | ||
| Število dogodkov | 84 (55%) | 132 (85%) |
| Mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 11,4 (9,8; 13,7) | 6,7 (5,6;, 7.3) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,395 (0,29; 0,52); p<0,0001 | |
| Stopnja objektivnega odziva (ORR - objective response rate)a,b | ||
| ORR, % (95-odstotni IZ) | 73% (65%, 80%) | 47% (39%, 56%) |
| Razmerje obetov (95-odstotni IZ); vrednost p | 3,0 (1,8; 4,8); p<0,0001 | |
| Popolni odziv | 3,9% | 0.7% |
| Delni odziv | 69% | 47% |
| Celokupno preživetje (OS - overall survival)c | ||
| Število dogodkov | 40 | 52 |
| Mediana OS, meseci (95-odstotni IZ) | NE (28,3, NE) | 28.6 (24.4, NE) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,756 (0,50; 1,14); p=0,1825 | |
IZ = interval zaupanja
NE = ocena ni mogoča (not estimable) HR = razmerje ogroženosti (hazard ratio)
-
Ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - Blinded Independent Central Review) na podlagi meril RECIST v1.1.
-
Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.
-
Na osnovi rezultatov dopolnjene analize OS z medianim trajanjem spremljanja bolnikov 20,9 meseca. Analiza OS ni bila prilagojena na potencialne moteče učinke navzkrižne izpostavljenosti (78 [50,3%] bolnikov iz skupine s karboplatinom in pemetreksedom, ki so v nadaljevanju prejemali zdravilo Rybrevant v intravenski obliki v monoterapiji).
Slika 5: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
Izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri uporabi zdravila Rybrevant v intravenski obliki v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom v primerjavi z uporabo samo karboplatina in pemetrekseda je bilo enotno po vseh vnaprej opredeljenih podskupinah glede na prisotnost možganskih metastaz ob vključitvi v študijo (da ali ne), starost (< 65 ali ≥ 65 let), spol (moški ali ženski), raso (azijsko ali ne-azijsko), telesno maso (< 80 kg ali ≥ 80 kg), oceno stanja zmogljivosti ECOG (0 ali 1) in anamnezo kajenja (da ali ne).
Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
Predhodno zdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z insercijskimi mutacijami v eksonu 20 (študija CHRYSALIS)
CHRYSALIS je multicentrična, odprta, multikohortna študija, izvedena za oceno varnosti in učinkovitosti zdravila Rybrevant v intravenski obliki pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC. Učinkovitost so ocenjevali pri 114 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, ki so imeli aktivirajoče EGFR insercijske mutacije v eksonu 20, katerih bolezen je napredovala na kemoterapiji na osnovi platine ali po njej, in ki so jih mediano spremljali
12,5 meseca. Vzorci tumorskega tkiva (93%) in/ali plazme (10%) pri vseh bolnikih so bili testirani lokalno za določitev statusa EGFR insercijske mutacije v eksonu 20 s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) pri 46% bolnikov in/ali z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) pri 41% bolnikov, pri 4% bolnikov pa o testnih metodah niso poročali. Bolniki z nezdravljenimi metastazami v možganih ali z anamnezo ILD, ki je v zadnjih 2 letih zahtevala zdravljenje z steroidi ali drugimi imunosupresivi, pa za vključitev v študijo niso bili primerni. Zdravilo Rybrevant v intravenski obliki so dajali intravensko po 1050 mg pri bolnikih < 80 kg ali 1400 mg pri bolnikih ≥ 80 kg enkrat tedensko 4 tedne, nato vsaka 2 tedna, z začetkom v 5. tednu, do izgube klinične koristi ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj opazovanja učinkovitosti je bil celokupna stopnja odziva (ORR - Overall Response Rate) po oceni raziskovalca, opredeljena kot potrjen popoln odziv (CR - complete response) ali delni odziv (PR - partial response) na podlagi RECIST v1.1. Poleg tega je bil primarni cilj opazovanja ocenjen s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR). Sekundarni cilji opazovanja učinkovitosti so vključevali trajanje odziva (DOR - duration of response).
Mediana starost je bila 62 let (razpon: 36–84), pri čemer je bilo 41% bolnikov starih ≥ 65 let, 61% jih je bilo ženskega spola, 52% je bilo Azijcev in 37% je bilo belcev. Mediano število predhodnih zdravljenj je bilo 2 (razpon: 1 do 7 zdravljenj). Ob izhodišču je imelo 29% bolnikov oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 70% jih je imelo oceno ECOG 1, 57% jih nikoli ni kadilo, 100% jih je imelo raka v IV. stadiju, 25% jih je bilo predhodno zdravljenih zaradi možganskih metastaz. Insercije v eksonu 20 so opazili pri 8 različnih ostankih; najpogostejši ostanki so bili A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) in N771 (11%).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v Preglednici 13.
Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti v študiji CHRYSALIS
| Ocena raziskovalca(N=114) | |
| Celokupna stopnja odzivaa, b (95-odstotni IZ) | 37% (28%, 46%) |
| Popolni odziv | 0% |
| Delni odziv | 37% |
| Trajanje odziva | |
| Medianab (95% IZ), meseci | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Bolniki s trajanjem odziva ≥ 6 mesecev | 64% |
IZ = interval zaupanja
-
potrjen odziv
-
Rezultati celokupne stopnje odziva in trajanja odziva po oceni raziskovalca so se ujemali s tistimi, ki so jih ocenili s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR): celokupna stopnja odziva po oceni BICR je bila 43% (34%, 53%) s 3-odstotno stopnjo popolnega odziva (CR) in 40-odstotno stopnjo delnega odziva (PR), mediano trajanje odziva po oceni BICR je bilo 10,8 meseca (95-odstotni IZ: 6,9; 15,0) delež bolnikov s trajanjem odziva ≥ 6 mesecev po oceni BICR pa je bil 55%.
-
na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene
Protitumorsko delovanje so opazili pri vseh proučevanih mutacijah. Imunogenost
Po zdravljenju z zdravilom Rybrevant v subkutani obliki so občasno odkrili prisotnost protiteles proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies). Ni bilo dokazov o spremenjeni farmakokinetiki, učinkovitosti ali varnostnem profilu zaradi prisotnosti protiteles zdravila. Med 741 preiskovanci, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v subkutani obliki kot monoterapijo ali v sklopu kombiniranega zdravljenja, je imelo 66 preiskovancev (9%) pozitiven rezultat testa na prisotnost z zdravljenjem povezanih protiteles proti rHuPH20. Imunogenost proti rHuPH20, ki so jo opazili pri teh preiskovancih, ni vplivala na farmakokinetiko amivantamaba.
Starejši
Med bolniki, ki so bili stari ≥ 65 let, in tistimi, ki so bili stari < 65 let, na splošno niso opazili razlik glede učinkovitosti.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Rybrevant za vse podskupine pediatrične populacije z NSCLC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po subkutanem odmerjanju je bilo geometrično povprečje biološke uporabnosti amivantamaba 66,6% (koeficient variacije 14,9%) z medianim časom do dosežene najvišje koncentracije 3 dni na podlagi ocen posameznih farmakokinetičnih parametrov amivantamaba v populacijski farmakokinetični analizi za preiskovance, ki so prejemali zdravilo subkutano.
Pri režimu subkutanega odmerjanja vsaka 2 tedna je po prejetem odmerku v 4. tednu geometrično povprečje najvišje najnižje koncentracije amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem (trough concentration) znašalo 335 µg/ml (koeficient variacije 32,7%). Povprečna AUC1week se je od prejema prvega odmerka do odmerka na 1. dan 2. ciklusa povečala za 3,5-krat. Pri subkutanem odmerjanju amivantamaba v monoterapiji ali v kombinaciji z lazertinibom je najvišja najnižja koncentracija amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem praviloma dosežena po koncu odmerjanja enkrat na
teden (2. ciklus 1. dan). Koncentracijo stanja dinamičnega ravnovesja amivantamab doseže približno do 13. tedna. Geometrično povprečje najnižje koncentracije amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja na 1. dan 4. ciklusa je bilo 206 µg/ml (koeficient variacije 39,1%).
V Preglednici 14 so navedena geometrična povprečja izmerjene najvišje najnižje koncentracije amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem (Ctrough 1. dan 2. ciklusa) in površina pod krivuljo koncentracije v času 2. ciklusa (AUCDay 1-15) po prejemanju priporočenih odmerkov amivantamaba s subkutanim oziroma intravenskim odmerjanjem pri bolnikih z NSCLC. Na teh farmakokinetičnih parametrih temelji dokaz neinferiornosti, ki podpira prehod z intravenskega k subkutanemu odmerjanju.
Preglednica 14: Povzetek serumskih farmakokinetičnih parametrov amivantamaba pri bolnikih z NSCLC (študija PALOMA-3)
| Parameter | zdravilo Rybrevant v subkutani obliki1600 mg(2240 mg za telesno maso ≥ 80 kg) | zdravilo Rybrevant v intravenski obliki1050 mg(1400 mg za telesno maso ≥ 80 kg) |
| geometrično povprečje (koeficient variacije, %) | ||
| Ctrough 1. dan2. ciklusa (µg/ml) | 335 (32,7%) | 293 (31,7%) |
| AUC(1.-15. dan)2. ciklusa (µg/ml) | 135 861 (30,7%) | 131 704 (24,0%) |
Pri režimu subkutanega odmerjanja vsake 3 tedne je po prejetem odmerku v 3. tednu geometrično povprečje najvišje najnižje koncentracije amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem (trough concentration) znašalo 438 µg/ml (koeficient variacije 26,6%). Geometrično povprečje najnižje koncentracije amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo 208 µg/ml (koeficient variacije 35,6%).
Pri režimu subkutanega odmerjanja vsake 4 tedne je po prejetem odmerku v 4. tednu geometrično povprečje najvišje najnižje koncentracije amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem (trough concentration) znašalo 350 µg/ml (koeficient variacije 30,5%). Geometrično povprečje najnižje koncentracije amivantamaba pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo 131 µg/ml (koeficient variacije 55,9%).
Porazdelitev
Po ocenah posameznih farmakokinetičnih parametrov amivantamaba v populacijski farmakokinetični analizi je bilo pri preiskovancih, ki so prejemali zdravilo subkutano, geometrično povprečje celotnega volumna porazdelitve subkutano injiciranega amivantamaba 5,96 l (koeficient variacije 23,8%).
Izločanje
Po ocenah posameznih farmakokinetičnih parametrov amivantamaba v populacijski farmakokinetični analizi je bilo pri preiskovancih, ki so prejemali zdravilo subkutano, geometrično povprečje linearnega očistka (CL) 0,224 l/dan (koeficient variacije 26,0%), geometrično povprečje končnega razpolovnega časa v povezavi z linearnim očistkom pa 18,8 dni (koeficient variacije 34,3%).
Posebne populacije
Starejši
Na podlagi starosti (21–88 let) niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki amivantamaba.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (60 ≤ očistek kreatinina [CrCl] < 90 ml/min), zmerno (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko amivantamaba niso opazili. Podatki o uporabi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so omejeni (n=1), vendar ni dokazov, da bi bilo pri teh bolnikih potrebno prilagajanje odmerka. Učinek končne ledvične odpovedi (CrCl <15 ml/min) na farmakokinetiko amivantamaba ni znan.
Okvara jeter
Ni verjetno, da bi spremembe v delovanju jeter vplivale na izločanje amivantamaba, ker se molekule na osnovi IgG1, kot je amivantamab, ne presnavljajo preko jeter.
Na podlagi blage [(celokupni bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN) ali (ZMN < celokupni
bilirubin ≤ 1,5 x ZMN)] ali zmerne okvare jeter (1,5×ZMN < celokupni bilirubin ≤ 3×ZMN in katera koli vrednost AST) niso opazili klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko amivantamaba.
Podatki o uporabi pri bolnikih z zmerno okvaro jeter so omejeni (n=1), vendar ni dokazov, da bi bilo pri teh bolnikih potrebno prilagajanje odmerka. Učinek hude okvare jeter (celokupni
bilirubin > 3-kratnik ZMN) na farmakokinetiko amivantamaba ni znan.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike zdravila Rybrevant pri pediatričnih bolnikih niso raziskali.
Farmacevtski podatki - Rybrevant 2240 mg
rekombinatna humana hialuronidaza (rHuPH20)
EDTA dinatrijeva sol dihidrat ledocetna kislina
L-metionin polisorbat 80 (E433)
natrijev acetat trihidrat saharoza
voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Zaprta viala 18 mesecev
Pripravljena injekcijska brizga
Kemična in fizikalna stabilnost pripravljenega zdravila je bila dokazana do 24 ur pri temperaturi od
2 °C do 8 °C, zatem pa do 24 ur pri temperaturi od 15 °C do 30 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če način priprave odmerka izključuje tveganja za kontaminacijo z mikrobi. Če se pripravljenega odmerka ne uporabi takoj, so čas in pogoji shranjevanja med uporabo odgovornost uporabnika.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po pripravi injekcijske brizge glejte poglavje 6.3.
10 ml raztopine v stekleni viali tipa 1 z elastomernim zamaškom in aluminijasto zaporko s snemljivim pokrovčkom, ki vsebuje 1600 mg amivantamaba. Velikost pakiranja: 1 viala.
14 ml raztopine v stekleni viali tipa 1 z elastomernim zamaškom in aluminijasto zaporko s snemljivim pokrovčkom, ki vsebuje 2240 mg amivantamaba. Velikost pakiranja: 1 viala.
15 ml raztopine v stekleni viali tipa 1 z elastomernim zamaškom in aluminijasto zaporko s snemljivim pokrovčkom, ki vsebuje 2400 mg amivantamaba. Velikost pakiranja: 1 viala.
22 ml raztopine v stekleni viali tipa 1 z elastomernim zamaškom in aluminijasto zaporko s snemljivim pokrovčkom, ki vsebuje 3520 mg amivantamaba. Velikost pakiranja: 1 viala.
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki je samo za enkratno uporabo in je že pripravljeno za uporabo. Raztopino za injiciranje je treba pripraviti v aseptičnih pogojih po naslednjih navodilih:
Priprava
-
Določite potrebni odmerek in število vial zdravila Rybrevant v subkutani obliki glede na bolnikovo izhodiščno telesno maso (glejte poglavje 4.2).
-
Pri odmerjanju enkrat na 4 tedne bolniki s telesno maso < 80 kg prejmejo 1600 mg tedensko od
1. do 4. tedna, nato 3520 mg vsake 4 tedne od 5. tedna dalje. Bolniki s telesno maso ≥ 80 kg prejmejo 2240 mg enkrat na teden od 1. do 4. tedna, nato pa 4640 mg vsake 4 tedne z začetkom v 5. tednu.
-
Pri odmerjanju enkrat na 2 tedna bolniki s telesno maso < 80 kg prejmejo 1600 mg, bolniki s telesno maso ≥ 80 kg pa 2240 mg enkrat na teden od 1. do vključno 4. tedna in nato vsaka
2 tedna z začetkom v 5. tednu.
-
Pri odmerjanju enkrat na 3 tedne bolniki s telesno maso < 80 kg prejmejo 1600 mg na 1. dan 1. tedna, nato pa 2400 mg od 2. do vključno 4. tedna in nato vsake 3 tedne z začetkom v 7 tednu.
Bolniki s telesno maso ≥ 80 kg prejmejo 2240 mg na 1. dan 1. tedna, nato pa 3360 mg enkrat na teden od 2. do vključno 4. tedna in nato vsake 3 tedne z začetkom v 7. tednu.
-
Ustrezno število vial zdravila Rybrevant v subkutani obliki vzemite iz hladilnika (temperatura od 2 °C do 8 °C).
-
Preverite, da je raztopina z zdravilom Rybrevant brezbarvna do bledo rumena. Če je barva raztopine spremenjena ali če raztopina vsebuje vidne neprozorne delce ali druge tujke, je ne smete uporabiti.
-
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki pred uporabo ogrevajte na sobni temperaturi (15 °C do 30 °C) najmanj 15 minut. Zdravila Rybrevant v subkutani obliki ne segrevajte na noben drug način. Ne stresajte.
-
S pomočjo igle za prenos izvlecite ustrezen injekcijski volumen zdravila Rybrevant v subkutani obliki iz viale v injekcijsko brizgo primerne velikosti. Pri pripravi in injiciranju z manjšo injekcijsko brizgo je potrebna manjša sila.
-
Posamezen injekcijski volumen naj ne presega 15 ml. Če potrebujete odmerek, večji od 15 ml, razdelite celotno količino na več približno enakih volumnov v več injekcijskih brizg.
-
Zdravilo Rybrevant v subkutani obliki je kompatibilno z injekcijskimi iglami iz nerjavečega jekla, s polipropilenskimi in polikarbonatnimi injekcijskimi brizgami ter kompleti za subkutano infundiranje iz polietilena, poliuretana ali polivinilklorida. Če je treba, je za izpiranje infuzijske linije mogoče uporabiti raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%).
-
Iglo za prenos zamenjajte z ustreznim pripomočkom za transport ali z iglo za injiciranje. Za lažje injiciranje zdravila se priporoča uporaba infuzijskega kompleta ali injekcijskih igel velikosti od 21G do 23G.
Shranjevanje pripravljene injekcijske brizge
Ko je injekcijska brizga pripravljena, je treba zdravilo injicirati takoj. Če zdravila ni mogoče injicirati takoj, je potrebno pripravljeno injekcijsko brizgo hraniti v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C največ 24 ur in nato pri sobni temperaturi od 15° C do 30 °C največ 24 ur. Če se pripravljeno injekcijsko brizgo hrani več kot 24 ur v hladilniku ali več kot 24 ur pri sobni temperaturi, jo je treba zavreči. Če je raztopina shranjena v hladilniku, jo je treba pred uporabo ogreti na sobno temperaturo.
Odstranjevanje
To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.