Gazyvaro 1000 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

Kronična limfocitna levkemija (KLL)

Zdravilo Gazyvaro je v kombinaciji s klorambucilom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljeno kronično limfocitno levkemijo (KLL), pri katerih zdravljenje s polnim odmerkom fludarabina zaradi pridruženih bolezni ni primerno (glejte poglavje 5.1).

Folikularni limfom (FL)

Zdravilo Gazyvaro je v kombinaciji s kemoterapijo, čemur pri odzivnih bolnikih sledi vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Gazyvaro, indicirano za zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenim napredovalim folikularnim limfomom (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Gazyvaro je v kombinaciji z bendamustinom ter s poznejšo vzdrževalno uporabo zdravila Gazyvaro indicirano za zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom (FL), ki se na zdravljenje z rituksimabom ali shemo, ki je vključevala rituksimab, niso odzvali ali jim je bolezen med ali v

6 mesecih po takšnem zdravljenju napredovala. Lupusni nefritis (LN)

Zdravilo Gazyvaro je v kombinaciji s mofetilmikofenolatom (MMF) indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z aktivnim lupusnim nefritisom (LN) razreda III ali IV, s sočasnim razredom V ali brez njega.

Dajanje zdravila Gazyvaro mora potekati pod natančnim nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju,

kjer je takoj na voljo vse potrebno za oživljanje.

Odmerjanje

Profilaksa in premedikacija sindroma razpada tumorja

Bolniki z velikim tumorskim bremenom in/ali velikim številom limfocitov v krvnem obtoku

(> 25 x 10⁹/l) in/ali okvaro ledvic (očistek kreatinina < 70 ml/min) imajo večje tveganje za sindrom razpada tumorja in morajo prejeti profilakso. To naj sestavljata ustrezna hidracija in dajanje urikostatikov (npr. alopurinola) ali primerno alternativno zdravljenje, kot je uratna oksidaza (npr. rasburikaza), ki se začne 12 do 24 ur pred začetkom dajanja infuzije zdravila Gazyvaro v skladu s standardno prakso (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo nadaljevati z jemanjem ponovnih profilaks pred vsako nadaljnjo infuzijo, če se smatra, da je to primerno.

Profilaksa reakcij, povezanih z infuzijo, in premedikacija zanje

Premedikacija za zmanjšanje tveganja za reakcije, povezane z infuzijo, je prikazana v preglednici 1 (glejte tudi poglavje 4.4). Premedikacija s kortikosteroidom je v prvem ciklu za bolnike s FL priporočljiva, za bolnike s KLL in bolnike z LN pa obvezna (glejte preglednico 1). Premedikacijo med nadaljnjimi infundiranji in drugo premedikacijo je treba uporabiti, kot je opisano spodaj.

Med intravenskim infundiranjem zdravila Gazyvaro se lahko kot simptom reakcij, povezanih z infuzijo, pojavi hipotenzija. Zato je treba uporabo antihipertenzivnih zdravil zadržati v obdobju 12 ur pred infundiranjem zdravila Gazyvaro, med celotnim infundiranjem in še prvo uro po koncu dajanja zdravila (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 1. Premedikacija, ki jo je treba dati pred infundiranjem zdravila Gazyvaro za zmanjšanje tveganja reakcij, povezanih z infuzijo (glejte poglavje 4.4)

1. cikel:

   1. dan pri KLL in FL

1. cikel:

2. dan samo pri KLL

1 100 mg prednizona/prednizolona ali 20 mg deksametazona ali 80 mg metilprednizolona. Hidrokortizona se ne

sme uporabiti, ker ni bil učinkovit za zmanjšanje deleža reakcij, povezanih z infuzijo.

2 Npr. 1000 mg paracetamola

3 Npr. 50 mg difenhidramina

4 Če se kemoterapija, ki vključuje kortikosteroid, daje na isti dan kot zdravilo Gazyvaro, se lahko uporabi peroralna oblika kortikosteroida, če se ga da vsaj 60 minut pred uporabo zdravila Gazyvaro; v tem primeru dodaten kortikosteroid v intravenski obliki kot premedikacija ni potreben.

5 80 mg intravenskega metilprednizolona

6 650-1000 mg acetaminofena/paracetamola

Odmerek

Kronična limfocitna levkemija (KLL, v kombinaciji s klorambucilom¹)

Za bolnike s KLL priporočeni odmerek zdravila Gazyvaro v kombinaciji s klorambucilom prikazuje preglednica 2.

1. cikel

Priporočeni odmerek zdravila Gazyvaro v kombinaciji s klorambucilom je 1000 mg, ki ga dajemo na

1. in 2. dan (ali v nadaljevanju 1. dne) ter 8. in 15. dan prvega 28-dnevnega cikla zdravljenja.

   Za infundiranje 1. in 2. dan je treba pripraviti dve infuzijski vrečki (100 mg za 1. dan in 900 mg za 2. dan). Če med dajanjem prve vrečke ni bilo treba prilagoditi hitrosti infundiranja ali infundiranja

   prekiniti, je mogoče drugo vrečko uporabiti isti dan (odlog odmerka ni potreben, prav tako ni potrebna ponovitev premedikacije). Pogoj je, da so na voljo ustrezen čas, okoliščine in zdravniški nadzor med celotnim infundiranjem. Če je med dajanjem prvih 100 mg treba spremeniti hitrost infundiranja ali infundiranje prekiniti, je treba drugo vrečko dati naslednji dan.

2. do 6. cikel

   Priporočeni odmerek zdravila Gazyvaro v kombinaciji s klorambucilom je 1000 mg, uporabljen 1. dan vsakega cikla.

   Preglednica 2. Odmerek zdravila Gazyvaro, ki ga je treba dati v 6 ciklih zdravljenja, od katerih vsak traja 28 dni, pri bolnikih s KLL

   Cikel	Dan zdravljenja	Odmerek zdravila Gazyvaro
   1. cikel	1. dan	100 mg
   	2. dan(ali 1. dan – nadaljevanje)	900 mg
   	8. dan	1000 mg
   	15. dan	1000 mg
   2. do 6. cikel	1. dan	1000 mg

   1 Za podatke o odmerku klorambucila glejte poglavje 5.1.

   Trajanje zdravljenja

   Šest ciklov zdravljenja, od katerih vsak traja 28 dni.

   Zapozneli ali izpuščeni odmerki

   V primeru, da bolnik načrtovani odmerek zdravila Gazyvaro izpusti, mu ga je treba dati čim prej; ne čakajte do naslednjega načrtovanega odmerka. Med odmerki je treba ohranjati načrtovani terapevtski interval za zdravilo Gazyvaro.

   Folikularni limfom

   Za bolnike s FL je priporočeni odmerek zdravila Gazyvaro v kombinaciji s kemoterapijo prikazan v preglednici 3.

   Bolniki s predhodno nezdravljenim folikularnim limfomom

   Indukcija (v kombinaciji s kemoterapijo²)

   Zdravilo Gazyvaro apliciramo v kombinaciji s kemoterapijo, kot je opisano spodaj:

   • šest 28-dnevnih ciklov v kombinaciji z bendamustinom² ali

   • šest 21-dnevnih ciklov v kombinaciji s ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom, prednizolonom (CHOP), ki jim sledita 2 dodatna cikla zdravila Gazyvaro v monoterapiji, ali

   • osem 21-dnevnih ciklov v kombinaciji s ciklofosfamidom, vinkristinom in prednizonom/prednizolonom/metilprednizolonom (CVP).

Vzdrževanje

Bolniki, ki dosežejo popolni ali delni odgovor na indukcijsko zdravljenje z zdravilom Gazyvaro v kombinaciji s kemoterapijo (CHOP, CVP ali bendamustin) nadaljujejo z monoterapijo z zdravilom Gazyvaro 1000 mg kot vzdrževalnim zdravljenjem enkrat na 2 meseca v obdobju 2 let ali do napredovanja bolezni (glede na to, kar se zgodi prej).

Bolniki s folikularnim limfomom, ki se na zdravljenje z rituksimabom ali shemo, ki je vključevala

rituksimab, niso odzvali ali jim je bolezen med ali v 6 mesecih po takšnem zdravljenju napredovala Indukcija (v kombinaciji z bendamustinom²)

Zdravilo Gazyvaro se mora aplicirati v šestih 28-dnevnih ciklih v kombinaciji z bendamustinom². Vzdrževanje

Bolniki, ki dosežejo popolni ali delni odgovor na indukcijsko zdravljenje (tj. na prvih 6 ciklov zdravljenja) z zdravilom Gazyvaro v kombinaciji z bendamustinom ali imajo stabilno bolezen, nadaljujejo z monoterapijo z zdravilom Gazyvaro 1000 mg kot vzdrževalnim zdravljenjem enkrat na 2 meseca v obdobju 2 let ali do napredovanja bolezni (glede na to, kar se zgodi prej).

Preglednica 3. Folikularni limfom: odmerek zdravila Gazyvaro, ki ga je treba dati med indukcijskim zdravljenjem, čemur sledi vzdrževalno zdravljenje

2 Za podatke o odmerku bendamustina glejte poglavje 5.1.

Trajanje zdravljenja

Približno šestmesečno indukcijsko zdravljenje (šest 28-dnevnih ciklov zdravljenja z zdravilom Gazyvaro v kombinaciji z bendamustinom ali osem 21-dnevnih ciklov zdravljenja z zdravilom Gazyvaro v kombinaciji s CHOP ali CVP), ki mu sledi vzdrževalno zdravljenje enkrat na 2 meseca v obdobju 2 let ali do napredovanja bolezni (glede na to, kar se zgodi prej).

Zapozneli ali izpuščeni odmerki

V primeru izpustitve načrtovanega odmerka zdravila Gazyvaro je treba odmerek uporabiti čim prej; ne

izpustite ga in ne čakajte do naslednjega načrtovanega odmerka.

Če se pred 8. dnem 1. cikla ali pred 15. dnem 1. cikla pojavi toksičnost, ki zahteva odlog zdravljenja, se mora te odmerke aplicirati potem, ko toksični učinek izzveni. V takšnih primerih naj bodo vsi nadaljnji obiski in začetek 2. cikla zdravljenja prestavljeni glede na odlog v 1. ciklu.

Med vzdrževanjem za nadaljnje odmerke ohranite originalni razpored odmerjanja.

Lupusni nefritis

Priporočeni odmerek zdravila Gazyvaro je 1000 mg, dan intravensko (glejte preglednico 4). Zdravilo Gazyvaro je treba uporabljati v kombinaciji z mofetilmikofenolatom.

Preglednica 4. Odmerek zdravila Gazyvaro pri bolnikih z lupusnim nefritisom

*5. odmerek je treba dati šest mesecev po 4. odmerku

Za nadaljevanje zdravljenja je treba po 76 tednih in kasneje oceniti bolnikovo stanje in odziv ter opraviti ustrezno analizo razmerja med tveganji in koristmi.

Odloženi ali izpuščeni odmerki

Če bolnik izpusti načrtovani odmerek zdravila Gazyvaro, mu ga je treba dati čim prej – ne čakajte do naslednjega načrtovanega odmerka. Urnik dajanja zdravila je treba nato prilagoditi, da se ohrani ustrezen interval med odmerki.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem (vse indikacije)

Zmanjšanja odmerka zdravila Gazyvaro niso priporočljiva.

Za obvladovanje simptomatskih neželenih dogodkov (vključno z reakcijami, povezanimi z infuzijo), prosimo, glejte spodnji odstavek (Obvladovanje reakcij, povezanih z infuzijo, ali poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost

zdravila Gazyvaro pri bolnikih z LN, starejših od 65 let, nista bili dokazani.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30–89 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost zdravila Gazyvaro pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) nista ugotovljeni (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

Okvara jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Gazyvaro pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter nista

ugotovljeni. Specifičnih priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Gazyvaro pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Gazyvaro je namenjeno za intravensko uporabo. Po razredčenju ga je treba dati kot intravensko infuzijo po posebni liniji (glejte poglavje 6.6). Infuzij zdravila Gazyvaro se ne sme dati v obliki hitre intravenske infuzije ali kot bolus.

Za navodila glede redčenja zdravila Gazyvaro pred uporabo glejte poglavje 6.6. Navodila glede hitrosti infundiranja so prikazana v preglednicah 5–8.

Kronična limfocitna levkemija (KLL)

Preglednica 5. Kronična limfocitna levkemija: standardna hitrost infundiranja v primeru, da ni reakcij, povezanih z infuzijo/preobčutljivostjo, in priporočila, če se je reakcija, povezana z infuzijo, pojavila med predhodno infuzijo

Folikularni limfom (FL)

Zdravilo Gazyvaro je treba v 1. ciklu aplicirati s standardno hitrostjo infundiranja (glejte

preglednico 6). Bolnikom, ki med 1. ciklom nimajo reakcij, povezanih z infuzijo 3. ali višje stopnje, se lahko zdravilo Gazyvaro aplicira kot hitra (približno 90-minutna) infuzija od 2. cikla dalje (glejte preglednico 7).

Preglednica 6. Folikularni limfom: standardna hitrost infundiranja in priporočila, če se je reakcija, povezana z infuzijo, pojavila med predhodno infuzijo

Preglednica 7. Folikularni limfom: kratkotrajna infuzija in priporočila, če se je reakcija, povezana z infuzijo, pojavila med predhodno infuzijo

Lupusni nefritis

Začetno infuzijo zdravila Gazyvaro je treba dati s standardno hitrostjo infundiranja (glejte preglednico 8).

Bolniki, ki med prejšnjim infundiranjem niso imeli reakcij, povezanih z infuzijo, 3. ali višje stopnje, lahko prejmejo zdravilo Gazyvaro kot kratkotrajno (približno 90-minutno) infuzijo od 2. odmerka dalje (glejte preglednico 9) pri nadaljnji premedikaciji.

Preglednica 8. Lupusni nefritis: standardna hitrost infundiranja

*5. odmerek je treba dati šest mesecev po 4. odmerku

Preglednica 9. Lupusni nefritis: kratkotrajna infuzija in priporočila, če se je reakcija, povezana

z infuzijo, pojavila med predhodno infuzijo

Obvladovanje reakcij, povezanih z infuzijo

Obvladovanje reakcij, povezanih z infuzijo, lahko zahteva začasno prekinitev infundiranja, zmanjšanje hitrosti infundiranja ali prenehanje zdravljenja z zdravilom Gazyvaro, kot je prikazano spodaj (glejte tudi poglavje 4.4).

Kronična limfocitna levkemija (KLL) in folikularni limfom (FL)

• 4. stopnja (življenje ogrožajoče): Infundiranje je treba ustaviti in zdravljenje trajno končati.

• 3. stopnja (hude): Infundiranje je treba začasno ustaviti in zdraviti simptome. Ko simptomi izzvenijo, je mogoče infundiranje znova začeti s hitrostjo, ki ne presega polovice prejšnje hitrosti (tj. hitrosti, uporabljene v času, ko se je pojavila reakcija, povezana z infuzijo). Če se bolniku ne pojavi noben simptom reakcije, povezane z infuzijo, je mogoče hitrost infundiranja

  povečevati v korakih in presledkih, ki ustrezajo uporabljenemu odmerku (glejte preglednice 5–7). Za bolnike s KLL lahko odmerek 1. dne (1. cikla) razdelite na dva dni, hitrost infundiranja je mogoče 1. dan (1. cikla) po 1 uri spet povečati na 25 mg/uro, ne sme pa se je povečati bolj.

  Infundiranje je treba ustaviti in zdravljenje trajno končati, če se pri bolniku še drugič pojavi z infuzijo povezana reakcija 3. stopnje.

• 1. do 2. stopnja (blage do zmerne): Hitrost infundiranja je treba zmanjšati in zdraviti simptome. Po izzvenenju simptomov je infundiranje mogoče nadaljevati in če se bolniku ne pojavi noben simptom reakcije, povezane z infuzijo, je mogoče hitrost infundiranja povečevati v korakih in presledkih, ki ustrezajo uporabljenemu odmerku (glejte preglednice 5–7). Za bolnike s KLL lahko odmerek 1. dne (1. cikla) razdelite na dva dni, hitrost infundiranja je mogoče 1. dan

  (1. cikla) po 1 uri spet povečati na 25 mg/uro, ne sme pa se je povečati bolj.

  Reakcije, povezane z infuzijo, med kratkotrajno infuzijo:

• 4. stopnja (življenje ogrožajoče): Infundiranje je treba ustaviti in zdravljenje trajno končati.

• 3. stopnja (hude): Infundiranje je treba začasno ustaviti in zdraviti simptome. Ko simptomi izzvenijo, je mogoče infundiranje znova začeti s hitrostjo, ki ne presega polovice prejšnje hitrosti (tj. hitrosti, uporabljene v času, ko se je pojavila reakcija, povezana z infuzijo) in ni večja od 400 mg/uro.

  Infundiranje je treba ustaviti in zdravljenje trajno končati, če se bolniku še drugič pojavi reakcija, povezana z infuzijo 3. stopnje. Če bolnik infundiranje zaključi brez nadaljnjih reakcij, povezanih z infuzijo 3. stopnje, je treba pri naslednjem infundiranju uporabiti hitrost, ki ne presega standardne.

• 1. do 2. stopnja (blage do zmerne): Hitrost infundiranja je treba zmanjšati in zdraviti simptome. Ko simptomi izzvenijo, je mogoče infundiranje nadaljevati in če se pri bolniku ne pojavi noben simptom reakcije, povezane z infuzijo, je mogoče hitrost infundiranja povečevati v korakih in presledkih, ki ustrezajo uporabljenemu odmerku (glejte preglednici 6 in 7).

  Lupusni nefritis (LN)

• 4. stopnja (življenje ogrožajoče): infundiranje je treba ustaviti in trajno prekiniti zdravljenje.

• 3. stopnja (hude): infundiranje je treba začasno ustaviti in zdraviti simptome. Ko simptomi izzvenijo, je mogoče infundiranje znova začeti s hitrostjo, ki ne presega polovice prejšnje hitrosti (tj. hitrosti, uporabljene v času, ko se je pojavila reakcija, povezana z infuzijo), če pa bolnik ne občuti nobenih nadaljnjih simptomov reakcije, povezane z infuzijo, se lahko hitrost infundiranja nadaljuje s postopnim povečevanjem hitrosti in v intervalih, ki ustrezajo uporabljenemu odmerku (glejte preglednico 8).

  Če se pri bolniku pojavi druga z infuzijo povezana reakcija 3. stopnje, je treba infundiranje ustaviti in trajno prekiniti zdravljenje.

• 1. do 2. stopnja (blage do zmerne): hitrost infundiranja je treba zmanjšati na polovico hitrosti, ki je bila uporabljena v času reakcije in zdraviti simptome. Infundiranje se lahko nadaljuje z zmanjšano hitrostjo še dodatnih 30 minut po izzvenenju simptomov. Če bolnik nima nadaljnjih simptomov z infuzijo povezanih reakcij, se lahko hitrost infundiranja znova postopno povečuje v intervalih, primernih za odmerek, ki se uporablja za zdravljenje (glejte preglednici 8 in 9).

  Reakcije, povezane z infuzijo, med kratkotrajno infuzijo:

• 4. stopnja (življenje ogrožajoče): infundiranje je treba ustaviti in trajno prekiniti zdravljenje.

• 3. stopnja (hude): Infundiranje je treba začasno ustaviti in zdraviti simptome. Ko simptomi izzvenijo, je mogoče infundiranje znova začeti s hitrostjo, ki ne presega polovice prejšnje hitrosti (tj. hitrosti, uporabljene v času, ko se je pojavila reakcija, povezana z infuzijo) in ni večja od 400 mg/uro.

  Infundiranje je treba ustaviti in zdravljenje trajno končati, če se bolniku še drugič pojavi reakcija, povezana z infuzijo 3. stopnje. Če bolnik infundiranje zaključi brez nadaljnjih reakcij, povezanih z infuzijo 3. stopnje, je treba pri naslednjem infundiranju uporabiti hitrost, ki ne presega standardne (glejte preglednico 8).

• 1. do 2. stopnja (blage do zmerne): Hitrost infundiranja je treba zmanjšati in zdraviti simptome. Po izzvenenju simptomov je infundiranje mogoče nadaljevati in če se bolniku ne pojavi noben simptom reakcije, povezane z infuzijo, je mogoče hitrost infundiranja povečevati v korakih in presledkih, ki ustrezajo uporabljenemu odmerku (glejte preglednici 8 in 9). Če je imel bolnik med predhodno 90-minutno infuzijo simptome, ki še niso izzveneli, ali reakcijo, povezano z infuzijo, 3. ali višje stopnje, aplicirajte vse nadaljnje infuzije zdravila Gazyvaro s standardno hitrostjo infundiranja (glejte preglednico 8).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi so predstavljeni ločeno za onkološki indikaciji (kronična

limfocitna levkemija in folikularni limfom) in za indikacijo lupusni nefritis.

Kronična limfocitna levkemija (KLL) in folikularni limfom (FL)

O učinkovitosti pri bolnikih z nizkim tveganjem po točkovalniku FLIPI (0-1) na podlagi analize podskupin bolnikov s predhodno nezdravljenim FL se trenutno ne more sklepati (glejte poglavje 5.1). Pri izbiri zdravljenja za te bolnike je treba skrbno pretehtati celokupni varnostni profil zdravila Gazyvaro v kombinaciji s kemoterapijo ter specifično situacijo bolnika.

Reakcije, povezane z infuzijo

Najpogosteje opaženi neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gazyvaro, so bile reakcije, povezane z infuzijo, ki so se pretežno pojavile med infundiranjem prvih 1000 mg. Reakcije, povezane z infuzijo, so lahko povezane s sindromom sproščanja citokinov, o katerem so prav tako poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Gazyvaro. Pri bolnikih s KLL, ki so bili deležni kombiniranih ukrepov za preprečitev reakcij, povezanih z infuzijo (ustreznih kortikosteroidov, peroralnih analgetikov/antihistaminikov, neuporabe antihipertenzivov na jutro prvega infundiranja ter uporabe odmerka za 1. dan 1. cikla v 2 dneh), kot so opisani v poglavju 4.2, je bila incidenca z infuzijo povezanih reakcij vseh stopenj manjša. Deleži z infuzijo povezanih reakcij 3. do 4. stopnje (ki temeljijo na razmeroma majhnem številu bolnikov) so bili pred uvedbo ukrepov za ublažitev in po tem podobni. Za zmanjšanje reakcij, povezanih z infuzijo, je treba upoštevati ukrepe za ublažitev (glejte poglavje 4.2). Incidenca in izrazitost simptomov reakcij, povezanih z infuzijo, se je bistveno zmanjšala po infundiranju prvih 1000 mg in večina bolnikov med nadaljnjo uporabo zdravila Gazyvaro reakcij, povezanih z infuzijo, ni imela (glejte poglavje 4.8).

Pri večini bolnikov ne glede na indikacijo so bile reakcije, povezane z infuzijo, blage do zmerne in jih je bilo mogoče obvladati z upočasnitvijo ali začasno prekinitvijo prvega infundiranja. Vendar pa so poročali tudi o hudih in življenje ogrožajočih reakcijah, povezanih z infuzijo, ki so zahtevale simptomatsko zdravljenje. Reakcije, povezane z infuzijo, so lahko klinično nerazločljive od alergijskih reakcij, posredovanih z imunoglobulini E (IgE) (npr. anafilaktična reakcija). Bolniki s KLL in velikim tumorskim bremenom in/ali velikim številom krožečih limfocitov v krvi [> 25 x 10⁹/l]) imajo lahko večje tveganje za hude reakcije, povezane z infuzijo. Bolniki z okvaro ledvic (očistek kreatinina

< 50 ml/min) in bolniki, ki imajo hkrati kumulativno oceno bolezni po lestvici CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 in očistek kreatinina < 70 ml/min, imajo večje tveganje za reakcije, povezane z infuzijo, vključno s hudimi reakcijami, povezanimi z infuzijo (glejte poglavje 4.8). Za obvladovanje reakcij, povezanih z infuzijo, glejte poglavje 4.2 Odmerjanje in način uporabe.

Bolniki ne smejo dobiti nadaljnjih infuzij zdravila Gazyvaro, če se pri njih pojavi oziroma pojavijo:

• akutni življenje ogrožajoči simptomi na dihalih,

• z infuzijo povezana reakcija 4. stopnje (tj. življenje ogrožajoča) ali

• ponovna z infuzijo povezana reakcija 3. stopnje (podaljšana/ponovna) po ponovnem začetku

prve infuzije ali med katero od nadaljnjih infuzij).

Bolnike z obstoječo boleznijo srca ali pljuč je treba skrbno nadzorovati ves čas infundiranja in v obdobju po njem. Med intravenskim infundiranjem zdravila Gazyvaro se lahko pojavi hipotenzija. Uporabo antihipertenzivnih zdravil je zato treba začasno prekiniti v obdobju 12 ur pred infundiranjem zdravila Gazyvaro, med celotnim infundiranjem in še prvo uro po koncu dajanja zdravila. Pri bolnikih z akutnim tveganjem za hipertenzivno krizo je treba oceniti tveganja in koristi zadržanja njihovih antihipertenzivnih zdravil.

Preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Gazyvaro, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah s takojšnjim (npr. anafilaksa) ali zakasnjenim nastopom (npr. serumska bolezen). Preobčutljivost je včasih težko klinično ločiti od reakcij, povezanih z infuzijo. Simptomi preobčutljivosti se lahko pojavijo po predhodni izpostavljenosti in zelo redko ob prvi infuziji. Pri sumu na preobčutljivostno reakcijo med infundiranjem ali po njem je treba infundiranje prekiniti in zdravljenje trajno končati. Bolnikov, ki imajo znano preobčutljivost za obinutuzumab, se z njim ne sme zdraviti (glejte poglavje 4.3).

Sindrom razpada tumorja

Med uporabo zdravila Gazyvaro so poročali o sindromu razpada tumorja. Bolniki z velikim tveganjem za sindrom razpada tumorja (npr. bolniki z velikim tumorskim bremenom in/ali velikim številom limfocitov v periferni krvi [> 25 x 10⁹/l]) in/ali okvaro ledvic (očistek kreatinina < 70 ml/min) morajo prejeti profilakso. To naj sestaljata ustrezna hidracija in dajanje urikostatika (npr. alopurinola) ali primernega alternativnega zdravljenja, kot je uratna oksidaza (npr. rasburikaza), ki se začne 12 do

24 ur pred infundiranjem zdravila Gazyvaro v skladu s standardno prakso (glejte poglavje 4.2). Vse bolnike s tveganjem je treba pozorno spremljati med prvimi dnevi zdravljenja s posebno pozornostjo na ledvično delovanje, vrednosti kalija in sečne kisline. Dodatno je treba upoštevati morebitne dodatne smernice v skladu s standardno prakso. Med zdravljenjem sindroma razpada tumorja je treba odpraviti nepravilnosti elektrolitov, preverjati delovanje ledvic in ravnovesje tekočin ter uporabiti podporno oskrbo, vključno z dializnim zdravljenjem, kot je indicirano.

Nevtropenija

Med zdravljenjem z zdravilom Gazyvaro so poročali o hudi in življenje ogrožajoči nevtropeniji, vključno s febrilno nevtropenijo. Bolnike, pri katerih se razvije nevtropenija, je treba skrbno nadzirati z rednimi laboratorijskimi kontrolami krvne slike, dokler ne mine. Če je potrebno zdravljenje, ga je treba uporabiti v skladu z lokalnimi smernicami in razmisliti o uporabi granulocitne kolonije stimulirajočih faktorjev (G-CSF - granulocyte-colony stimulating factor). Morebitne znake sočasne okužbe je treba zdraviti, kot je primerno. Pri hudi ali življenje ogrožajoči nevtropeniji je treba razmisliti o preložitvi odmerka na kasnejši čas. Za bolnike s hudo nevtropenijo, daljšo od 1 tedna, je zelo priporočljivo dajanje protibakterijske profilakse med zdravljenjem, dokler se nevtropenija ne izboljša na 1. ali 2. stopnjo. Razmisliti je treba tudi o protivirusni in protiglivični profilaksi (glejte poglavje 4.2). Pojavi se lahko zapoznela nevtropenija (ki nastopi > 28 dni po koncu zdravljenja) ali dolgotrajna nevtropenija (ki traja več kot 28 dni po dokončanju/prenehanju zdravljenja). Bolniki z okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) imajo večje tveganje za nevtropenijo (glejte

poglavje 4.8).

Trombocitopenija

Med zdravljenjem z zdravilom Gazyvaro so opažali hudo in življenje ogrožajočo trombocitopenijo, vključno z akutno trombocitopenijo (ki se je pojavila znotraj 24 ur po infuziji). Bolniki z okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) imajo večje tveganje za trombocitopenijo (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Gazyvaro, so bili v 1. ciklu opisane tudi krvavitve s smrtnim izidom. Jasne povezanosti med trombocitopenijo in krvavitvami niso ugotovili.

Bolnike je treba natančno spremljati glede trombocitopenije, zlasti v prvem ciklu; izvajati je treba redne laboratorijske preiskave krvne slike, dokler dogodek ne mine, pri hudi ali življenje ogrožajoči trombocitopeniji pa je treba razmisliti o preložitvi odmerka na kasnejši čas. Transfuzija krvnih pripravkov (tj. transfuzije trombocitov) je v skladu s prakso v ustanovi prepuščena presoji lečečega zdravnika. Upoštevati je treba tudi sočasno uporabo katerih koli zdravil, ki lahko poslabšajo s trombocitopenijo povezane dogodke, na primer zaviralcev trombocitov in antikoagulantov; to je treba še zlasti upoštevati v prvem ciklu.

Motnje koagulacije, vključno z diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIK)

V kliničnih študijah in v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gazyvaro, poročali o DIK, vključno s smrtnimi dogodki. Večina primerov je vključevala neočitno DIK, pri čemer so se subklinične (asimptomatske) spremembe trombocitov in laboratorijskih parametrov koagulacije pojavile v enem do dveh dneh po prvi infuziji, v enem do dveh tednih pa je prišlo do spontanega izboljšanja in ni bilo potrebe po prekinitvi uporabe zdravila ali posebnem ukrepanju. V nekaterih primerih so bili dogodki povezani z reakcijo, povezano z infuzijo in/ali sindromom razpada tumorja. Posebni izhodiščni dejavniki tveganja za DIK niso bili ugotovljeni. Bolnike, pri katerih obstaja sum, da imajo neočitno DIK, je treba skrbno spremljati glede parametrov koagulacije, vključno s trombociti in kliničnim opazovanjem glede znakov ali simptomov pojava očitne DIK. Zdravljenje z zdravilom Gazyvaro je treba prekiniti ob prvem pojavu suma na očitno DIK in uvesti ustrezno zdravljenje.

Poslabšanje obstoječih srčnih bolezni

Pri bolnikih z obstoječo srčno boleznijo so se med zdravljenjem z zdravilom Gazyvaro pojavile motnje srčnega ritma (npr. atrijska fibrilacija in tahiaritmija), angina pektoris, akutni koronarni sindrom, akutni miokardni infarkt in srčno popuščanje (glejte poglavje 4.8). Ti dogodki se lahko pojavijo kot del reakcij, povezanih z infuzijo, in so lahko smrtni. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni natančno nadzirati. Poleg tega je treba pri teh bolnikih hidracijo izvajati previdno, da bi preprečili možno preobremenitev s tekočino.

Okužbe

Zdravila Gazyvaro se ne sme uporabiti pri bolnikih z aktivno okužbo, pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb pa je pri razmisleku o uporabi zdravila Gazyvaro potrebna previdnost. Med zdravljenjem z zdravilom Gazyvaro in po njem se lahko pojavijo resne bakterijske, glivične in nove ali reaktivirane virusne okužbe. Poročali so o okužbah s smrtnim izidom.

Bolniki (KLL), ki imajo hkrati CIRS > 6 in očistek kreatinina < 70 ml/min, imajo večje tveganje za okužbe, vključno s hudimi okužbami (glejte poglavje 4.8). V študijah folikularnega limfoma so v vseh fazah, vključno z obdobjem spremljanja, opazili visoko incidenco okužb; najvišjo incidenco so zaznali pri bolnikih v vzdrževalni fazi. Med obdobjem spremljanja so dokumentirali več okužb 3. do

Formalnih študij medsebojnega delovanja med zdravili niso izvedli. Izvedli pa so nekaj podštudij medsebojnega delovanja med zdravili za zdravilo Gazyvaro z bendamustinom, CHOP, fludarabinom in ciklofosfamidom (FC) in klorambucilom.

Tveganja za medsebojno delovanje z drugimi sočasno uporabljenimi zdravili ni mogoče izključiti. Farmakokinetično medsebojno delovanje

Obinutuzumab ni substrat, zaviralec ali induktor citokroma P450 (CYP450), encimov uridindifosfat-glukuroniltransferaze (UGT) ali prenašalcev, kakršen je P-glikoprotein. Zato ni pričakovati farmakokinetičnih medsebojnih delovanj z zdravili, ki se presnavljajo s temi encimskimi sistemi.

Sočasno dajanje zdravila Gazyvaro ni imelo vpliva na farmakokinetiko bendamustina, FC, klorambucila ali posameznih učinkovin v CHOP. Dodatno ni bilo vidnih učinkov bendamustina, FC, klorambucila ali CHOP na farmakokinetiko zdravila Gazyvaro.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Zaradi imunosupresivnega učinka obinutuzumaba cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo

med zdravljenjem in do okrevanja celic B (glejte poglavje 4.4).

Kombinacija obinutuzumaba s klorambucilom, bendamustinom, CHOP ali CVP lahko poveča

tveganje za nevtropenijo (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 18 mesecev po zaključku zdravljenja z zdravilom Gazyvaro.

Nosečnost

Študija sposobnosti razmnoževanja na opicah cynomolgus ni pokazala znakov embriofetalne toksičnosti ali teratogenih učinkov, ugotovila pa je popolno odsotnost (zmanjšanje števila) limfocitov B pri potomstvu. Število celic B se je pri potomstvu normaliziralo in imunološko delovanje obnovilo v 6 mesecih po rojstvu. Koncentracija obinutuzumaba v serumu pri potomcih 28. dan po porodu je bila podobna kot pri materah, koncentracija v mleku istega dne pa je bila zelo majhna, kar kaže, da obinutuzumab prehaja skozi placento (glejte poglavje 5.3). Podatkov o uporabi obinutuzumaba pri nosečnicah ni. Zdravila Gazyvaro se pri nosečnicah ne sme uporabljati, razen če možna korist odtehta možno tveganje.

Zaradi farmakoloških lastnosti zdravila je mogoče v primeru izpostavljenosti med nosečnostjo pričakovati zmanjšanje števila celic B pri dojenčkih. Pri dojenčkih mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene zdravilu Gazyvaro, je treba razmisliti o odložitvi cepljenja z živimi virusnimi cepivi, dokler se število celic B pri dojenčku ne vrne na normalne vrednosti (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Študije na živalih so pokazale, da se obinutuzumab izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.3).

Človeški imunoglobulin podvrste G (IgG) se izloča v materino mleko; možnost za absorpcijo in škodljivi vpliv pri dojenčku ni znan. Ženskam je zato treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Gazyvaro prenehajo dojiti in naj ne dojijo še 18 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Gazyvaro.

Plodnost

Pri živalih niso izvedli specifičnih študij za oceno vpliva obinutuzumaba na plodnost. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, ki so jih opravili na opicah cynomolgus, niso ugotovili neželenih učinkov na reproduktivne organe samcev in samic (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Gazyvaro ne vpliva ali pa ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev. Reakcije, povezane z infuzijo, so med prvim infundiranjem zdravila Gazyvaro zelo pogoste. Bolnikom, pri katerih se pojavijo z infuzijo povezani simptomi, je treba naročiti, naj ne upravljajo vozil ali strojev, dokler simptomi ne minejo.

Neželeni učinki so predstavljeni ločeno za onkološki indikaciji (kronična limfocitna levkemija in

folikularni limfom) in za indikacijo lupusni nefritis.

Kronična limfocitna levkemija (KLL) in folikularni limfom (FL)

Povzetek varnostnih značilnosti

Neželene učinke iz kliničnih preskušanj so ugotovili med indukcijskim in vzdrževalnim zdravljenjem ter spremljanjem indolentnega ne-Hodgkinovega limfoma (iNHL), vključno s folikularnim limfomom (FL); zdravljenjem in spremljanjem KLL v treh ključnih kliničnih študijah:

• BO21004/CLL11 (n = 781): bolniki s predhodno nezdravljeno KLL

• BO21223/GALLIUM (n = 1390): bolniki s predhodno nezdravljenim iNHL (86 % bolnikov je imelo FL)

• GAO4753g/GADOLIN (n = 409): bolniki z iNHL (81 % bolnikov je imelo FL), ki se na zdravljenje z rituksimabom ali shemo, ki je vključevala rituksimab, niso odzvali ali jim je bolezen med ali v 6 mesecih po takšnem zdravljenju napredovala.

  V teh preskušanjih so proučevali zdravilo Gazyvaro v kombinacijah s klorambucilom pri KLL in bendamustinom, CHOP ali CVP, čemur je sledilo vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Gazyvaro, pri iNHL. V študijah BO21223/GALLIUM in GAO4753g/GADOLIN so bili vključeni bolniki z iNHL, vključno s FL. Da bi zagotovili kar najbolj celovite varnostne informacije, je bila analiza neželenih učinkov, predstavljenih v nadaljevanju, izvedena na celotni študijski populaciji (tj. iNHL).

  Preglednica 10 povzema vse neželene učinke, vključno s tistimi iz ključnih študij (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), ki so se pojavili z večjo incidenco (razlika ≥ 2 %), v primerjavi s skupino, ki je prejemala ustrezno primerjalno zdravilo v vsaj eni od ključnih študij:

• bolniki s KLL, ki so prejemali kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila, v primerjavi s klorambucilom samim ali rituksimabom in klorambucilom (študija BO21004/CLL11),

• bolniki s predhodno nezdravljenim iNHL, ki so prejemali kombinacijo zdravila Gazyvaro in kemoterapije (bendamustin, CHOP, CVP), ki ji je pri odzivnih bolnikih sledilo vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Gazyvaro, v primerjavi s kombinacijo rituksimaba in kemoterapije, ki ji je pri odzivnih bolnikih sledilo vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom (študija BO21223/GALLIUM),

• bolniki z iNHL, ki se na zdravljenje z rituksimabom ali shemo, ki je vključevala rituksimab, niso odzvali ali jim je bolezen med ali v 6 mesecih po takšnem zdravljenju napredovala in so prejemali kombinacijo zdravila Gazyvaro in bendamustina, čemur je pri nekaterih bolnikih sledilo vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Gazyvaro, v primerjavi z bendamustinom samim (študija GAO4753g/GADOLIN).

  V preglednici 10 so navedene najvišje incidence neželenih učinkov (vseh stopenj in stopenj 3-5), ki so

  jih poročali v kateri koli od treh študij.

  Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

  < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Seznam neželenih učinkov

  Preglednica 10. Povzetek neželenih učinkov, zabeleženih pri bolnikih^#, ki so prejemali zdravilo Gazyvaro + kemoterapijo*

  Organski sistem Pogostnost	Vse stopnje zdravilo Gazyvaro +kemoterapija* (KLL, iNHL), sledi Gazyvaro za vzdrževalno zdravljenje (iNHL)	3. do 5. stopnja† zdravilo Gazyvaro +kemoterapija* (KLL, iNHL), sledi Gazyvaro za vzdrževalno zdravljenje (iNHL)
  Infekcijske in parazitske bolezni
  zelo pogosti	okužba zgornjih dihal, sinuzitis§, okužba sečil, pljučnica§, herpes zoster§, nazofaringitis
  pogosti	herpes ustne votline, rinitis, faringitis, okužba pljuč, gripa	okužba sečil, pljučnica, okužba pljuč, okužba zgornjih dihal,sinuzitis, herpes zoster
  občasni	reaktivacija hepatitisa B	nazofaringitis, rinitis, gripa, herpes uste votline
  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
  pogosti	ploščatocelični karcinom kože, bazalnocelični karcinom	ploščatocelični karcinom kože, bazalnocelični karcinom
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema
  zelo pogosti	nevtropenija§, trombocitopenija, anemija, levkopenija	nevtropenija, trombocitopenija
  pogosti	febrilna nevtropenija	anemija, levkopenija, ferbrilna nevtropenija
  občasni	diseminirana intravaskularna koagulacija##
  Presnovne in prehranske motnje

  Organski sistem Pogostnost	Vse stopnje zdravilo Gazyvaro +kemoterapija* (KLL, iNHL), sledi Gazyvaro za vzdrževalno zdravljenje (iNHL)	3. do 5. stopnja† zdravilo Gazyvaro +kemoterapija* (KLL, iNHL), sledi Gazyvaro za vzdrževalno zdravljenje (iNHL)
  pogosti	sindrom razpada tumorja, hiperurikemija, hipokaliemija	sindrom razpada tumorja, hipokaliemija
  občasni		hiperurikemija
  Psihiatrične motnje
  zelo pogosti	nespečnost
  pogosti	depresija, tesnoba
  občasni		nespečnost, depresija, tesnoba
  Bolezni živčevja
  zelo pogosti	glavobol
  pogosti		glavobol
  neznana	progresivna multifokalna levkoencefalopatija
  Srčne bolezni
  pogosti	atrijska fibrilacija	atrijska fibrilacija
  Žilne bolezni
  pogosti	hipertenzija	hipertenzija
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
  zelo pogosti	kašelj§
  pogosti	nazalna kongestija, rinoreja,orofaringealna bolečina
  občasni		kašelj, orofaringealna bolečina
  Bolezni prebavil
  zelo pogosti	diareja, zaprtost§
  pogosti	dispepsija, hemoroidi, gastrointestinalne perforacije	diareja
  občasni		zaprtost, hemoroidi
  Bolezni kože in podkožja
  zelo pogosti	alopecija, srbečica
  pogosti	ekcem
  občasni		srbečica
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
  zelo pogosti	artralgija§, bolečina v hrbtu, bolečina v okončinah
  pogosti	mišično-skeletna bolečina v prsnem košu, bolečina v kosteh	bolečina v okončinah
  občasni		artralgija, bolečina v hrbtu, mišično-skeletna bolečina v prsnem košu, bolečina v kosteh
  Bolezni sečil
  pogosti	dizurija, urinarna inkontinenca
  občasni		dizurija, urinarna inkontinenca
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
  zelo pogosti	zvišana telesna temperatura, astenija, utrujenost
  pogosti	bolečina v prsnem košu	zvišana telesna temperatura, astenija, utrujenost
  občasni		bolečina v prsnem košu
  Bolezni imunskega sistema
  redki	sindrom sproščanja citokinov**
  Preiskave
  pogosti	zmanjšanje števila belih krvnih celic, zmanjšanje števila nevtrofilcev, povečanje telesnemase	zmanjšanje števila belih krvnih celic, zmanjšanje števila nevtrofilcev
  občasni	hipogamaglobulinemija
  Poškodbe, zastrupitve in zapleti postopkov

  Organski sistem Pogostnost	Vse stopnje zdravilo Gazyvaro +kemoterapija* (KLL, iNHL), sledi Gazyvaro za vzdrževalno zdravljenje (iNHL)	3. do 5. stopnja† zdravilo Gazyvaro +kemoterapija* (KLL, iNHL), sledi Gazyvaro za vzdrževalno zdravljenje (iNHL)
  zelo pogosti	reakcije, povezane z infuzijo	reakcije, povezane z infuzijo

  # Poročana je samo največja pogostnost, opažena v preskušanjih (v študijah BO21004: predhodno nezdravljena KLL,

  BO21223: predhodno nezdravljen napredovali iNHL in GAO4753g: rituksimab pri refraktarnem iNHL)

  ## V kliničnih študijah in v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gazyvaro, poročali o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), vključno s smrtnimi dogodki (glejte poglavje 4.4)

  † Incidenca nobenega neželenega učinka 5. stopnje se med skupinama v študiji ni razlikovala za ≥ 2 %

  * Kemoterapija: klorambucil pri KLL; bendamustin, CHOP, CVP pri iNHL, vključno s FL

  § Opažen tudi med vzdrževalnim zdravljenjem z vsaj 2 % večjo incidenco v skupini, zdravljeni z zdravilom Gazyvaro

  (BO21223)

  **Na podlagi izpostavljenosti v kliničnih študijah pri FL in KLL

  Profil neželenih učinkov pri bolnikih s FL je bil v obeh študijah skladen s celokupno populacijo iNHL.

  Opis izbranih neželenih učinkov

  V spodnjih poglavjih navedene incidence, ki se nanašajo na iNHL, so najvišje incidence neželenih učinkov, ki so jih poročali ali iz ene ali iz druge ključne študije (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

  Študija MO40597 je bila namenjena oceni varnostnega profila kratkotrajne infuzije (približno 90-minutne), aplicirane od 2. cikla dalje pri bolnikih s predhodno nezdravljenim FL (glejte poglavje 5.1 Farmakodinamične lastnosti).

  Reakcije, povezane z infuzijo

  Simptomi, povezani z infuzijsko reakcijo, o katerih so poročali najpogosteje (≥ 5 %), so bili navzea, bruhanje, diareja, glavobol, omotica, utrujenost, mrzlica, zvišana telesna temperatura, hipotenzija, zardevanje, hipertenzija, tahikardija, dispneja in nelagodnje v prsnem košu. Poročali so tudi o respiratornih simptomih, kot so bronhospazem, vnetje grla in žrela, sopenje in edem grla, ter o srčnih težavah, kot je atrijska fibrilacija (glejte poglavje 4.4).

  Kronična limfocitna levkemija

  Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila večja s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila kot s kombinacijo rituksimaba in klorambucila. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila 66-% med infundiranjem prvih 1000 mg zdravila Gazyvaro (20 % bolnikov je imelo reakcijo, povezano z infuzijo od 3. do 4. stopnje). V celoti so se pri 7 % bolnikov pojavile reakcije, povezane z infuzijo, ki so povzročile prenehanje uporabe zdravila Gazyvaro. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila med nadaljnjimi infundiranji z drugim 1000-mg odmerkom 3-%, pozneje pa 1-%. Po infundiranju prvih 1000 mg v 1. ciklu ni bilo več opisanih reakcij, povezanih z infuzijo od 3. do 5. stopnje.

  Pri bolnikih, ki so prejeli priporočene ukrepe za preprečitev reakcij, povezanih z infuzijo, kot je opisano v poglavju 4.2, je to zmanjšalo incidenco reakcij, povezanih z infuzijo, vseh stopenj.

  Pogostnost reakcij, povezanih z infuzijo, 3. do 4. stopnje (ki se je pojavila pri relativno majhnem številu bolnikov) je bila podobna pred in po uvedbi ukrepov za blažitev.

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, vključno s folikularnim limfomom

  Reakcije, povezane z infuzijo, 3. do 4. stopnje so se pojavile pri 12 % bolnikov. Skupna incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila v 1. ciklu večja v skupini, ki je prejemala kombinacijo zdravila Gazyvaro in kemoterapije, kot v primerjalni skupini. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gazyvaro in kemoterapijo, je bila incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, največja 1. dan in se je z nadaljnjimi infundiranji postopoma zmanjševala. Ta trend zmanjševanja se je nadaljeval med vzdrževalnim zdravljenjem s samim z zdravilom Gazyvaro. V nadaljnjih infundiranjih po 1. ciklu je bila incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, med zdravilom Gazyvaro in ustreznim primerjalnim zdravilom primerljiva. Skupno je imelo 4 % bolnikov reakcijo, povezano z infuzijo, ki je vodila k prekinitvi zdravljenja z zdravilom Gazyvaro.

  Kratkotrajna infuzija pri bolnikih s folikularnim limfomom

  V študiji MO40597, ki je ocenjevala varnost kratkotrajne infuzije, je večji delež bolnikov imel reakcijo, povezano z infuzijo katere koli stopnje (10/99 [10,1 %]) v 2. ciklu v primerjavi z deležem tistih, ki so imeli reakcijo, povezano z infuzijo, po standardni infuziji v 2. ciklu v študiji BO21223 (23/529 [4,3 %]); reakcije, povezane z infuzijo, za katere so raziskovalci menili, da so nastopile zaradi katere koli komponente študijskega zdravljenja). Nobeden od bolnikov ni imel reakcije, povezane z infuzijo 3. ali višje stopnje po kratkotrajni infuziji v 2. ciklu v MO40597, 3/529 (0,6 %) so imeli reakcijo, povezano z infuzijo 3. ali višje stopnje v 2. ciklu v študiji BO21223. Simptomi in znaki reakcij, povezanih z infuzijo, so bili podobni v obeh študijah.

  Reakcije, povezane z infuzijo, opažene v študiji MO40597/GAZELLE, so povzete v preglednici 11.

  Preglednica 11. Študija MO40597/GAZELLE kratkotrajna infuzija: Reakcije, povezane z infuzijo^a, po ciklih (populacija, v kateri so ocenili varnost)

  Stopnja CTCAE

  C1 skupno (stand-ardna infuzija)

  C1b po dnevih

  C2C

  C3

  C4

  C5

  C6

  C7

  Vsi indu-kcijski cikli

  1.dan

  2.dand

  8.dan

  15.dan

  vse stopnje

  65/113(57,5 %)

  57/113(50,4%)

  4/51(7,8%)

  6/112(5,4%)

  5/111 (4,5%)

  13/110(11,8%)

  9/108(8,3%)

  7/108(6,5%)

  6/107(5,6%)

  5/105(4,8%)

  2/55(3,6%)

  71/113(62,8%)

  3. ali višja stopnja

  6/113(5,3 %)

  5/113(4,4%)

  1/51(2,0 %)

  0

  0

  0

  0

  0

  1/107(0,9%)

  0

  0

  7/113(6,2%)

  C = cikel; CTCAE = enotna terminološka merila za poimenovanje neželenih dogodkov (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

  a Reakcija, povezana z infuzijo, je definirana kot kateri koli dogodek, ki se je pojavil med ali v 24 urah po končani infuziji

  študijskega zdravljenja in za katerega je raziskovalec ocenil, da je povezan z eno od komponent zdravljenja.

  b C1 vključuje tri infuzije s standardno hitrostjo infundiranja, aplicirane v tedenskih intervalih

  c Bolniki so prejeli kratkotrajno infuzijo od C2 naprej. Imenovalec pri C2 in naslednjih ciklih predstavlja število bolnikov, ki so prejeli kratkotrajno infuzijo v tistem ciklu.

  d Bolniki, zdravljeni z bendamustinom v 1. ciklu 2. dan.

  Nevtropenija in okužbe

  Kronična limfocitna levkemija

  Incidenca nevtropenije je bila s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila večja (41 %) kot s kombinacijo rituksimaba in klorambucila; nevtropenija je minila sama od sebe ali po uporabi granulocitne kolonije stimulirajočih faktorjev. Incidenca okužb je bila s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila 38-% in s kombinacijo rituksimaba in klorambucila 37-% (neželene učinke od 3. do 5. stopnje so zabeležili pri 12 % bolnikov v prvi skupini in 14 % v drugi skupini, učinkov s smrtnim izidom pa je bilo v obeh skupinah < 1 %). Poročali so tudi o primerih dolgotrajne nevtropenije (2 % s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila, 4 % s kombinacijo rituksimaba in klorambucila) in primerih pozno nastale nevtropenije (16 % s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila in 12 % s kombinacijo rituksimaba in klorambucila) (glejte poglavje 4.4).

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, vključno s folikularnim limfomom

  Pri kombinaciji zdravila Gazyvaro in bendamustina je bila incidenca nevtropenije 1. do 4. stopnje (50 %) večja kot pri primerjalni skupini; tveganje je bilo večje med fazo indukcije. Incidenca

  podaljšane nevtropenije je bila 3 % in zakasnjene nevtropenije 8 %. Incidenca okužb je bila v skupini, zdravljeni z zdravilom Gazyvaro in kemoterapijo, 81 % (neželene učinke 3. do 5. stopnje so zabeležili pri 22 % bolnikov, o učinku s smrtnim izidom pa so poročali pri 3 % bolnikov). Bolniki, ki so prejeli profilakso G-CSF, so imeli manjši delež okužb 3. do 5. stopnje (glejte poglavje 4.4).

  Kratkotrajna infuzija pri bolnikih s folikularnim limfomom

  V študiji MO40597, ki je ocenjevala varnost kratkotrajne infuzije, so o nevtropeniji kot neželenem učinku poročali pri višjem deležu bolnikov (69/113 [61,1 %]) v primerjavi s študijo BO21223, v kateri so bolniki prejeli infuzijo s standardno hitrostjo (247/595 [41,5 %]), upoštevaje celoten čas indukcije. Mediana in obseg vrednosti števila nevtrofilcev sta bila podobna v obeh študijah v vseh časovnih točkah. O febrilni nevtropeniji so poročali pri podobnem deležu bolnikov v študijah MO40597 (6/113 [5,3 %]) in BO21223 (31/595 [5,2 %]). O okužbi so poročali manj pogosto v MO40597 (45/113

  [39,8 %] kot v BO21223 (284/595 [47,7 %]).

  Trombocitopenija in hemoragični dogodki

  Kronična limfocitna levkemija

  Incidenca trombocitopenije je bila s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila večja kot s kombinacijo rituksimaba in klorambucila (16 % v primerjavi s 7 %), še zlasti v prvem ciklu. Akutna trombocitopenija (nastala v 24 urah po infundiranju zdravila Gazyvaro) se je pojavila pri 4 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila (glejte poglavje 4.4). Celotna incidenca krvavitev je bila v skupini z zdravilom Gazyvaro podobna kot v skupini z rituksimabom.

  Število krvavitev s smrtnim izidom je bilo med skupinama uravnoteženo, a vsi dogodki med prejemniki zdravila Gazyvaro so se pojavili v 1. ciklu. O dogodkih trombocitopenije 5. stopnje niso poročali. Jasne povezanosti med trombocitopenijo in krvavitvami niso ugotovili.

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, vključno s folikularnim limfomom

  Incidenca trombocitopenije je bila 15 %. Trombocitopenija se je pogosteje pojavljala v 1. ciklu v skupini, zdravljeni z zdravilom Gazyvaro in kemoterapijo. Trombocitopenijo, ki se je pojavila med ali v 24-ih urah po končanem infundiranju (akutno trombocitopenijo), so bolj pogosto opazili v skupini bolnikov, zdravljeni z zdravilom Gazyvaro in kemoterapijo, kot v primerjalni skupini. Incidenca hemoragičnih dogodkov je bila med zdravljenima skupinama podobna. Hemoragični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, hemoragični dogodki 3. do 5. stopnje pa pri 4 % bolnikov. Hemoragični dogodki s smrtnim izidom so se pojavili pri manj kot 1 % bolnikov, nobeden od neželenih učinkov s smrtnim izidom pa se ni pojavil v 1. ciklu.

  Kratkotrajna infuzija pri bolnikih s folikularnim limfomom

  V študiji MO40597, ki je ocenjevala varnost kratkotrajne infuzije, so o trombocitopeniji kot neželenem učinku poročali pri višjem deležu bolnikov (21/113 [28,6 %]) v primerjavi s študijo BO21223, v kateri so bolniki prejeli infuzijo s standardno hitrostjo (63/595 [10,6 %]), upoštevaje celoten čas indukcije. Mediana in obseg vrednosti števila trombocitov sta bila podobna v obeh študijah v vseh časovnih točkah. Nobeden od dogodkov trombocitopenije v MO40597 ni bil povezan s krvavitvijo.

  Lupusni nefritis

  Povzetek varnostnih značilnosti

  V združenih podatkih iz s placebom nadzorovanih študij pri 200 bolnikih z lupusnim nefritisom, zdravljenih z zdravilom Gazyvaro, so bili najpogosteje opaženi neželeni učinki zdravila okužba zgornjih dihal (29 %), COVID-19 (22,5 %) in okužba sečil (21 %).

  Preglednica neželenih učinkov

  Neželeni učinki, nevedeni v preglednici 12, temeljijo na združenih podatkih o varnosti zdravila iz dveh kliničnih študij pri bolnikih z lupusnim nefritisom razreda III ali IV po ISN/RPS 2003, s sočasnim razredom V ali brez njega, do 76. tedna:

  • REGENCY (CA41705): študija faze III, ki je vključevala 136 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Gazyvaro in standardno terapijo, ki je vključevala mofetilmikofenolat (MMF) in kortikosteroide.

  • NOBILITY (WA29748): študija faze II, ki je vključevala 64 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Gazyvaro in standardno terapijo z MMF/mikofenolno kislino in kortikosteroidi.

  Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Preglednica 12. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo

  Gazyvaro + standardno terapijo* za LN

  Organski sistem Pogostnost	Vse stopnje	Stopnje 3–5
  Infekcijske in parazitske bolezni
  zelo pogosti	okužba zgornjih dihal, okužba z virusom COVID-19, okužba sečil,bronhitis
  pogosti	pljučnica, herpes simpleks	okužba z virusom COVID-19,okužba sečil, pljučnica
  Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih
  zelo pogosti	reakcija, povezana z infuzijo
  pogosti		reakcija, povezana z infuzijo
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema
  zelo pogosti	nevtropenija
  pogosti		nevtropenija
  Preiskave
  zelo pogosti	znižana raven imunoglobulinov M v krvi**

  *mofetilmikofenolat (MMF) in kortikosteroidi

  **Kategorija pogostosti je določena iz laboratorijskih vrednosti, zbranih kot del rutinskega laboratorijskega spremljanja v kliničnih preskušanjih.

  Opis izbranih neželenih učinkov

  Okužbe

  O okužbah so poročali pri 72,0 % bolnikov v skupini z zdravilom Gazyvaro v primerjavi z 61,7 % bolnikov v skupini s placebom. Okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so bile okužbe zgornjih in spodnjih dihal. O okužbah stopnje 3-5 so poročali pri 11,5 % bolnikov v skupini z zdravilom Gazyvaro v primerjavi z 9,8 % bolnikov v skupini s placebom. O okužbah s smrtnim izidom so poročali pri 1 % bolnikov v skupini z zdravilom Gazyvaro v primerjavi z 0,5 % bolnikov v skupini s placebom (glejte poglavje 4.4).

  Nevtropenija

  O nevtropeniji in z njo povezanih dogodkih so poročali pri 14,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Gazyvaro, in pri 6,2 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. O nevtropeniji stopnje 3-4 so poročali pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Gazyvaro, v primerjavi z 0,5 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Večina primerov nevtropenije in z njo povezanih dogodkov je izzvenela/se izboljšala spontano ali z uporabo granulocitne kolonije stimulirajočih faktorjev (glejte poglavje 4.4).

  Reakcije, povezane z infuzijo

  O reakcijah, povezanih z infuzijo, so poročali pri 13,5 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Gazyvaro, in pri 10,4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. V obeh skupinah so bile reakcije, povezane z infuzijo, pretežno stopnje 1–2 in so se pojavile med prvo infuzijo/po prvi infuziji. O reakcijah, povezanih z infuzijo, stopnje 3–4 so poročali pri 1,5 % bolnikov v skupini z zdravilom Gazyvaro v primerjavi z 0,5 % bolnikov v skupini s placebom. Vsi dogodki stopnje 3–4 so se pojavili med prvo infuzijo/po prvi infuziji. Incidenca in resnost z infuzijo povezanih reakcij sta se z naslednjimi infuzijami zmanjšali (glejte poglavje 4.4).

  V študiji REGENCY so najpogostejši znaki/simptomi reakcij, povezanih z infuzijo, vključevali glavobol, navzeo in bruhanje. V študiji NOBILITY sta bila najpogostejša simptoma reakcij, povezanih z infuzijo, pireksija in tahikardija.

  Posebne skupine bolnikov

  Starejši bolniki

  Kronična limfocitna levkemija

  V ključni študiji BO21004/CLL11 je bilo 46 % (156 od 336) bolnikov s KLL, zdravljenih s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila, starih 75 let ali več (mediana starosti je bila 74 let). Ti bolniki so imeli več resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so povzročili smrt, kot bolniki, mlajši od 75 let.

  Indolentni ne-Hodkinov limfom, vključno s folikularnim limfomom

  V ključnih študijah (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) pri iNHL je bilo pri bolnikih, starih 65 let ali več, več resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so povzročili ukinitev zdravljenja ali smrt, kot pri bolnikih, mlajših od 65 let.

  Okvara ledvic

  Kronična limfocitna levkemija

  V ključni študiji BO21004/CLL11 je imelo zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) 27 % (90 od 336) bolnikov, zdravljenih s kombinacijo zdravila Gazyvaro in klorambucila. Ti bolniki so imeli več resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so povzročili smrt, kot bolniki z

  očistkom kreatinina ≥ 50 ml/min (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2). Bolniki z očistkom kreatinina

  < 30 ml/min so bili iz študije izključeni (glejte poglavje 5.1).

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, vključno s folikularnim limfomom

  V ključnih študijah (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) pri iNHL je imelo 5 % bolnikov (35 od 698) in 7 % bolnikov (14 od 204), zdravljenih z zdravilom Gazyvaro, zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min). Ti bolniki (samo bolniki iz študije BO21223) so imeli več resnih neželenih učinkov, neželenih učinkov 3. do 5. stopnje in neželenih učinkov, ki so povzročili ukinitev zdravljenja, kot bolniki z očistkom kreatinina ≥ 50 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Bolniki z očistkom kreatinina < 40 ml/min so bili iz študij izključeni (glejte poglavje 5.1).

  Lupusni nefritis

  Analiza populacijske farmakokinetike (n = 196) zdravila Gazyvaro je pokazala, da očistek kreatinina ne vpliva na farmakokinetiko obinutuzumaba pri bolnikih z LN. Pri bolnikih z blago (očistek kreatinina 60 - < 90 ml/min, n = 45) ali zmerno (očistek kreatinina 30 - < 60 ml/min, n = 17) okvaro ledvic je farmakokinetika obinutuzumaba podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Varnost in učinkovitost zdravila Gazyvaro pri bolnikih s hudo okvaro ledvic nista uradno preučeni.

  Dodatne informacije o varnosti iz izkušenj v kliničnih študijah

  Poslabšanje obstoječih srčnih bolezni

  Med zdravljenjem z zdravilom Gazyvaro so se pri bolnikih s KLL in NHL pojavili primeri motenj srčnega ritma (npr. atrijska fibrilacija in tahiaritmije), angine pektoris, akutnega koronarnega sindroma, akutnega miokardnega infarkta in srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.4). Ti dogodki se lahko pojavijo kot del reakcij, povezanih z infuzijo, in so lahko smrtni.

  Laboratorijske nepravilnosti

  Kmalu po prvi infuziji zdravila Gazyvaro so pri KLL opažali prehodno zvišanje jetrnih encimov (aspartat-aminotransferaze [AST], alanin-aminotransferaze [ALT], alkalne fosfataze).

  Glede na združene podatke pri bolnikih z LN iz študij, nadzorovanih s placebom, je zdravljenje z obinutuzumabom privedlo do zmanjšanja celokupnih imunoglobulinov, predvsem zaradi zmanjšanja IgM.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Iz kliničnih študij pri človeku ni izkušenj s prevelikim odmerjanjem. V kliničnih študijah zdravila Gazyvaro so uporabili odmerke od 50 mg do (in vključno) 2000 mg na infuzijo. Incidenca in izrazitost neželenih učinkov, opisanih v teh študijah, po vsem sodeč nista odvisni od odmerka.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba infundiranje nemudoma prekiniti ali ga upočasniti, bolnika pa natančno nadzorovati. Razmisliti je treba o rednih kontrolah števila krvnih celic in tveganja za okužbe med obdobjem, ko je število celic B zmanjšano.