Zdravilo Namuscla je indicirano za simptomatsko zdravljenje miotonije pri otrocih, starih od 6 do 11 let in s telesno maso najmanj 20 kg, mladostnikih, starih od 12 do 17 let, in odraslih bolnikih, starih ≥ 18 let, z nedistrofičnimi miotoničnimi motnjami.

Pred začetkom zdravljenja z meksiletinom:

• mora kardiolog podrobno in skrbno oceniti delovanje srca; med zdravljenjem z meksiletinom je treba spremljanje srca nadaljevati in ga uporabiti kot merilo za stanje srca (glejte poglavji 4.3 in 4.4);

• oceno elektrolitov je treba opraviti pri vsakem bolniku pred začetkom zdravljenja z meksiletinom, morebitno neravnovesje elektrolitov pa je treba odpraviti pred dajanjem meksiletina (glejte poglavje 4.4).

  Odmerjanje

  Namuscla 167 mg trde kapsule

  Odrasli od 18. leta starosti dalje

  Priporočen začetni odmerek meksiletina je 167 mg dnevno (1 kapsula na dan). Po najmanj enem tednu zdravljenja je mogoče glede na klinični odziv dnevni odmerek zvišati na 333 mg dnevno (2 kapsuli na dan). Po vsaj še enem dodatnem tednu zdravljenja je mogoče glede na klinični odziv dnevni odmerek ponovno zvišati na 500 mg dnevno (3 kapsule na dan).

  Za vzdrževalno zdravljenje je glede na intenzivnost simptomov in klinični odziv potreben odmerek med 167 mg in 500 mg dnevno (1 do 3 kapsule na dan), ki jih je treba redno jemati tekom dneva glede na potrebe.

  Odmerek ne sme preseči 500 mg/dan. Treba je izvajati redno ponovno ocenjevanje učinkovitosti: prekinite dolgotrajno zdravljenje pri bolnikih, ki se ne odzivajo, ali pri katerih ni koristi od zdravljenja.

  Namuscla 62 mg, 83 mg in 167 mg trde kapsule

  Otroci in mladostniki (od 6. do 17. leta starosti)

  Pri pediatričnih bolnikih je priporočeni odmerek odvisen od telesne mase (preglednica 1):

  Preglednica 1: Priporočeni odmerki pri pediatričnih bolnikih

  Telesna masa (kg)	Enkrat na dan (zjutraj)	Dvakrat na dan (zjutraj in zvečer)	Trikrat na dan (zjutraj, popoldne in zvečer)	Največji skupni dnevniodmerek
  20–30 kg	62 mg(1 x 62 mg)	124 mg(2 x 62 mg)	186 mg(3 x 62 mg)	≈187 mg/dan
  30–40 kg	83 mg(1 x 83 mg)	166 mg(2 x 83 mg)	249 mg(3 x 83 mg)	≈250 mg/dan
  			Alternativno: 248 mg (4× 62 mg)
  40–60 kg	124 mg(2 x 62 mg)	248 mg(4 x 62 mg)	372 mg(6 x 62 mg)	≈375 mg/dan
  ≥ 60 kg	167 mg(1 x 167 mgali 2 x 83 mg)	334 mg(2 x 167 mgali 4 x 83 mg)	501 mg(3 x 167 mg ali 6 x83 mg)	500 mg/dan

  Posebne populacije

  Bolniki s srčnimi boleznimi

  Pri spremembi odmerka meksiletina ali če bolniki sočasno z meksiletinom jemljejo zdravila, ki so lahko dovzetna za vpliv na srčno prevodnost, je treba take bolnike skrbno spremljati s snemanjem EKG (zlasti bolnike z anomalijami prevodnosti) (glejte poglavji 4.3, 4.4 in 4.5).

  Starejši

  Izkušnje z meksiletinom pri bolnikih z miotoničnimi motnjami, starih ≥ 65 let, so omejene. Na podlagi

  farmakokinetičnih lastnosti meksiletina prilagoditev odmerka pri bolnikih nad 65 let ni potrebna.

  Okvara jeter

  Pri bolnikih z blago (5–6 točk po Child-Pughu) ali zmerno (7–9 točk po Child-Pughu) okvaro jeter je treba meksiletin uporabljati previdno. Pri njih se zvišanje odmerka priporoča šele po najmanj dveh tednih zdravljenja.

  Izkušnje z meksiletinom pri bolnikih s hudo okvaro jeter so omejene. Zato se pri tej populaciji

  bolnikov meksiletin ne sme uporabljati.

  Okvara ledvic

  Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna prilagoditev odmerka. Izkušnje z meksiletinom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so omejene. Uporaba meksiletina zato pri tej populaciji bolnikov ni priporočena.

  Pediatrična populacija Otroci, mlajši od 6 let

  Varnost in učinkovitost meksiletina pri otrocih, starih manj kot 6 let ali s telesno maso pod 20 kg, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

  Način uporabe

  Peroralna uporaba.

  Kapsule je treba cele pogoltniti z vodo, česar po možnosti ne storimo v ležečem položaju. V primeru prebavne intolerance je treba kapsule vzeti med obrokom.

  Varnost in učinkovitost odpiranja kapsul ali dajanja vsebine po drugih poteh nista bili dokazani. Študije za oceno primernosti alternativnih metod dajanja se še izvajajo. Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti kapsul, se morajo zdravstveni delavci glede ustreznega dajanja odločiti na podlagi klinične presoje.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Preobčutljivost na kateri koli lokalni anestetik.

• Ventrikularna tahiaritmija.

• Popoln srčni blok (tj. atrioventrikularni blok tretje stopnje) ali kateri koli srčni blok, ki je dovzeten za nastanek popolnega srčnega bloka (atrioventrikularni blok prve stopnje z izrazito podaljšanim intervalom PR (≥ 240 ms) in/ali širok kompleks QRS (≥ 120 ms), atrioventrikularni blok druge stopnje, kračni blok, bifascikularni in trifascikularni blok).

• Miokardni infarkt (akutni ali pretekli), ali nenormalni valovi Q.

• Simptomatska koronarna arterijska bolezen.

• Srčno popuščanje s srednjim (40–49 %) in zmanjšanim (< 40 %) iztisnim deležem.

• Atrijska tahiaritmija, fibrilacija ali undulacija.

• Disfunkcija sinusnega vozla (vključno s sinusnim ritmom < 50 utr./min).

• Sočasna uporaba z zdravili, ki inducirajo aritmije torsades de pointes (glejte poglavje 4.5).

• Sočasna uporaba z zdravili z ozkim terapevtskim indeksom (glejte poglavje 4.5).

Srčni aritmični učinki

Meksiletin lahko inducira aritmijo ali poudari obstoječo aritmijo, bodisi diagnosticirano ali brez diagnoze (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Pred začetkom zdravljenja z meksiletinom mora kardiolog pri vseh bolnikih opraviti podroben in skrben pregled srca (EKG, 24- do 48-urno Holterjevo spremljanje in ehokardiografijo) za ugotovitev srčnega prenašanja meksiletina. Pregled srca se priporoča kmalu po začetku zdravljenja (npr. v 48 urah).

Med zdravljenjem z meksiletinom in v povezavi s spremembami odmerka je treba pri bolnikih

prilagoditi spremljanje srca glede na bolezensko stanje bolnikovega srca:

• Pri bolnikih brez srčnih nepravilnosti je priporočljivo redno spremljanje EKG (vsaki dve leti ali pogosteje, če je to potrebno).

• Pri bolnikih s srčnimi nepravilnostmi in tistih, ki so dovzetni za take nepravilnosti, je treba pred vsakim zvišanjem odmerka in po njem opraviti podroben pregled srca, vključno z EKG. Med vzdrževalnim zdravljenjem se priporoča podroben pregled srca, vključno z EKG, 24- do 48-urnim Holterjevim spremljanjem in ehokardiografijo najmanj enkrat letno ali pogosteje, če je to potrebno v sklopu rutinskega pregleda srca.

Bolnike je treba seznaniti z začetnimi simptomi aritmij (omedlevica, palpitacije, bolečine v prsnem košu, težko dihanje, omotica, lipotimija in sinkopa) ter jim naročiti, naj takoj pokličejo urgentno pomoč, če se pojavijo simptomi aritmij.

Pri srčnih boleznih, ki niso na seznamu v poglavju 4.3, je treba pri vsakem posameznem primeru

pretehtati koristi antimiotoničnih učinkov meksiletina v odnosu do tveganja za srčne zaplete.

Če se pojavi katera koli nepravilnost srčne prevodnosti ali kontraindikacija iz poglavja 4.3, je treba takoj prenehati z jemanjem meksiletina.

Elektrolitska neravnovesja, kot so hipokaliemija, hiperkaliemija ali hipomagneziemija, lahko povečajo proaritmične učinke meksiletina. Zato je treba pri vsakem bolniku pred začetkom zdravljenja z meksiletinom opraviti elektrolitsko vrednotenje. Elektrolitsko neravnovesje je treba odpraviti pred dajanjem meksiletina in ga spremljati skozi celotno zdravljenje (pogostnost spremljanja je treba prilagoditi posameznemu bolniku).

Povečane koncentracije kofeina, ki se pojavijo ob sočasnem jemanju meksiletina, so lahko zaskrbljujoče pri bolnikih s srčno aritmijo (glejte poglavje 4.5).

Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS)

DRESS se nanaša na sindrom, ki v svoji polni obliki vključuje hude kožne erupcije, vročino, limfadenopatijo, hepatitis, hematološke motnje z eozinofilijo in atipičnimi limfociti ter lahko prizadene druge organe. Simptomi se običajno pojavijo 1–8 tednov po izpostavitvi zdravilu. Hude sistemske manifestacije so odgovorne za 10-odstotno smrtnost. Poročali so o pojavnosti DRESS med 1 : 1000 in 1 : 10 000 zdravljenih bolnikov.

Kot možni vzrok je bilo opredeljenih več zdravil, vključno z antiepileptiki, antibiotiki in tudi meksiletinom. Pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na meksiletin ali katero koli sestavino tega zdravila oziroma na kateri koli lokalni anestetik obstaja visoko tveganje za pojav DRESS, zato ne smejo prejemati meksiletina (glejte poglavje 4.3).

Epilepsija

Epileptične bolnike je treba spremljati, saj lahko meksiletin poveča pogostnost napadov. Polimorfizem CYP2D6

Polimorfizem CYP2D6 lahko vpliva na farmakokinetiko meksiletina (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih, ki slabo presnavljajo CYP2D6 ali jemljejo zaviralce CYP2D6 (glejte poglavje 4.5), je pričakovati višjo sistemsko izpostavljenost. Pred zvišanjem odmerka je treba počakati najmanj 7 dni, da se zagotovi, da so ravni v stanju dinamičnega ravnovesja in toleranco meksiletina pri vseh bolnikih, ne glede na polimorfizem CYP450.

Preverjanje prisotnosti drog

Meksiletin lahko v različnih testih preverjanja prisotnosti amfetamina navzkrižno reagira, zato lahko jemanje meksiletina povzroči lažno pozitivni urinski test za amfetamine.

Kajenje

Kajenje vpliva na farmakokinetiko meksiletina (glejte poglavje 4.5). Odmerek meksiletina bo morda treba zvišati, če bolnik začne kaditi oziroma znižati, če preneha kaditi.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Antiaritmiki, ki inducirajo aritmije torsades de pointes (antiaritmiki razreda Ia, Ic in III):

Sočasno jemanje meksiletina in antiaritmikov, ki inducirajo aritmije torsades de pointes (razred Ia: kinidin, prokainamid, dizopiramid, ajmalin; razred Ic: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; razred III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, dronedaron, vernakalant) poveča tveganje za potencialno smrtne aritmije torsades de pointes. Sočasna uporaba meksiletina in antiaritmikov, ki inducirajo aritmije torsades de pointes je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Drugi antiaritmiki (antiaritmiki razredov Ib, II in IV):

Razen v izjemnih primerih sočasna uporaba meksiletina in drugih razredov antiaritmikov (razred Ib: lidokain, fenitoin, tokainid; razred II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, karvedilol, bisoprolol, nebivolol; razred IV: verapamil, diltiazem) ni priporočena zaradi povečanega tveganja za neželene učinke na srce (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Vpliv drugih zdravil na meksiletin

Meksiletin je substrat za metabolične poti, ki vključujejo jetrne encime; pričakuje se inhibicija ali indukcija teh encimov, ki naj bi spremenila koncentracije meksiletina v plazmi.

Zaviralci CYP1A2 in CYP2D6

Sočasno jemanje meksiletina in zaviralca jetrnih encimov (zaviralci CYP1A2: ciprofloksacin, fluvoksamin, propafenon; zaviralca CYP2D6: propafenon, kinidin) znatno povečajo izpostavljenost meksiletinu in s tem povezano tveganje za neželene učinke meksiletina.

V študiji medsebojnega delovanja z enim odmerkom se je očistek meksiletina pri sočasnem jemanju s fluvoksaminom, zaviralcem CYP1A2, zmanjšal za 38 %.

Zato je lahko klinično in EKG spremljanje kot tudi prilagoditev odmerka meksiletina indicirano skozi celotno zdravljenje z zaviralcem CYP1A2 ali CYP2D6 in po njem.

Induktorji CYP1A2 in CYP2D6

Sočasno jemanje meksiletina in induktorja jetrnih encimov (induktor CYP1A2: omeprazol; induktorja CYP2D6: fenitoin, rifampicin) lahko zaradi povečane jetrne presnove zviša očistek in hitrost izločanja meksiletina, kar vodi v nižje plazemske koncentracije in razpolovno dobo meksiletina.

V klinični študiji je sočasna uporaba meksiletina s fenitoinom povzročila znatno manjšo izpostavljenost meksiletinu (p < 0,003) zaradi boljšega očistka, kar se odraža v precej krajši razpolovni dobi izločanja (17,2 do 8,4 ure, p < 0,02).

Posledično je treba na podlagi kliničnega odziva med zdravljenjem z induktorjem encima in po njem prilagoditi odmerek meksiletina.

Po peroralni aplikaciji enkratnih (167 mg) in večkratnih (83 mg dvakrat dnevno 8 dni) odmerkov meksiletina se skupni očistek meksiletina znatno poveča pri kadilcih (1,3- do 1,7-krat) zaradi indukcije CYP1A2, kar povzroči ustrezno krajši razpolovni čas izločanja in manjšo izpostavljenost zdravilu.

Odmerek meksiletina bo morda treba zvišati, če bolnik med zdravljenjem z meksiletinom začne kaditi oziroma znižati, če preneha kaditi.

Vpliv meksiletina na druga zdravila

Potencial meksiletina kot učinkovine, ki povzroča interakcije med zdravili, ni znan. Bolnike je treba pozorno spremljati, če sočasno jemljejo druga zdravila, s posebnim poudarkom na zdravila z ozkim terapevtskim oknom.

Substrati CYP1A2

Meksiletin je močan zaviralec CYP1A2, zato je lahko sočasna uporaba meksiletina z zdravili, ki jih presnavlja CYP1A2 (kot so teofilin, kofein, lidokain ali tizanidin), povezana s povečanjem plazemskih koncentracij sočasnega zdravila, kar lahko poveča ali podaljša terapevtske učinke in/ali neželene učinke zdravila, zlasti, če se meksiletin uporablja sočasno s substrati CYP1A2 z ozkim terapevtskim oknom, npr. teofilinom in tizanidinom.

Treba je spremljati ravni substrata CYP1A2 v krvi, zlasti ob spremembi odmerka meksiletina. Razmisliti je treba o ustrezni prilagoditvi odmerka substrata CYP1A2.

Kofein

V klinični študiji z 12 udeleženci (5 zdravih oseb in 7 bolnikov s srčnimi aritmijami) se je očistek kofeina po jemanju meksiletina zmanjšal za 50 %. Povišane koncentracije kofeina ob sočasnem jemanju meksiletina so lahko skrb vzbujajoče pri bolnikih s srčno aritmijo. Zato je med zdravljenjem z meksiletinom priporočljivo zmanjšati vnos kofeina.

Substrati OCT2

Organski kationski prenašalec 2 (OCT2 - organic cation transporter 2) zagotavlja pomembno pot za absorpcijo kationskih spojin v ledvicah. Meksiletin lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili, ki jih prenaša OCT2 (kot sta metformin in dofetilid).

Pri sočasni uporabi meksiletina z drugimi substrati OCT2 je treba spremljati ravni substrata OCT2 v krvi, zlasti ob spremembi odmerka meksiletina. Razmisliti je treba o ustrezni prilagoditvi odmerka substrata OCT2.

Substrati drugih encimov in prenašalcev

Morebitno medsebojno delovanje meksiletina in substratov drugih običajnih encimov in prenašalcev ni bilo ugotovljeno; trenutno je uporaba meksiletina s katerim koli substratom z ozkim terapevtskim oknom, kot so digoksin, litij, fenitoin, teofilin in varfarin, kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Podatkov o uporabi meksiletina pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Maloštevilni klinični podatki o uporabi meksiletina pri nosečnicah kažejo, da meksiletin prehaja skozi posteljico in doseže plod.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi meksiletina bolje izogibati. Dojenje

Meksiletin se izloča v materino mleko. Podatki o učinku meksiletina na novorojenčke/dojenčke so nezadostni. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z meksiletinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Učinkov meksiletina na plodnost pri ljudeh niso preučevali. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Meksiletin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po zaužitju odmerka meksiletina se lahko pojavi utrujenost, zmedenost ali zamegljen vid (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z meksiletinom, so

bolečine v trebuhu (12 %), nespečnost (12 %) in vrtoglavica (8 %).

Najresnejši neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili z meksiletinom, so reakcija na zdravilo z eozinofilijo ter sistemskimi simptomi (DRESS) in aritmija (atrioventrikularni blok, aritmija, ventrikularna fibrilacija).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so v preglednici 2 razvrščeni po MeDRA organskih sistemih in po pogostnosti glede na sledeči dogovor, pri čemer so najpogostejši so na prvem mestu: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki

(< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Zelo pogosti in pogosti neželeni učinki temeljijo na podatkih iz študije MYOMEX, manj pogosti neželeni učinki pa na podatkih iz obdobja trženja. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pediatrična populacija

Varnost pri otrocih in mladostnikih je bila ocenjena v študiji MEX-NM-301, v kateri je 12 pediatričnih bolnikov, starih od 6 do 17 let, ki so tehtali vsaj 20 kg, prejemalo meksiletin (glejte poglavje 5.1). Dva

(2) od teh bolnikov sta poročala o neželenih učinkih zdravila. Neželeni učinki, ugotovljeni pri odraslih, veljajo tudi za otroke in mladostnike.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

O smrtnih izidih so poročali pri zaužitju akutnih prevelikih odmerkov 4,4 g meksiletinijevega klorida, a so preživetje zaznali tudi po akutnem prevelikem odmerjanju približno 4 g peroralnega meksiletinijevega klorida.

Simptomi prevelikega odmerjanja meksiletina vključujejo nevrološke motnje (parestezijo, zmedenost, halucinacije, epileptične napade) in srčne bolezni (sinusno bradikardijo, hipotenzijo, kolaps in v skrajnih primerih srčni zastoj).

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja

Zdravljenje je v glavnem simptomatsko. Resnost simptomov lahko zahteva bolnišnični nadzor. V primeru bradikardije s hipotenzijo je treba uporabiti atropin intravensko. Pri epileptičnih napadih je treba uporabiti benzodiazepine.