Onureg 200 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Onureg je indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z akutno mieloično levkemijo (AML), ki so po indukcijskem zdravljenju s konsolidacijskim zdravljenjem ali brez njega dosegli popolno remisijo (CR, complete remission) ali popolno remisijo z nepopolnim okrevanjem krvne slike (CRi, complete remission with incomplete blood count recovery) in ki niso kandidati za presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC, angl. HSCT, hematopoietic stem cell transplantation), vključno s tistimi, ki se ne odločijo za nadaljevanje.

Zdravljenje z zdravilom Onureg mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami z uporabo kemoterapevtikov.

Prva dva cikla zdravljenja je treba bolnikom 30 minut pred vsakim odmerkom zdravila Onureg dati antiemetik. Antiemetično profilakso je mogoče po dveh ciklih opustiti, če bolniku ni bilo slabo in ni bruhal (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 300 mg azacitidina peroralno enkrat na dan. Vsak ponovljeni cikel sestavlja 14-dnevno obdobje zdravljenja, ki mu sledi 14-dnevno obdobje brez zdravljenja (28-dnevni cikel zdravljenja).

Zdravljenje z zdravilom Onureg je treba nadaljevati, dokler v periferni krvi ali kostnem mozgu ni opaziti več kot 15 % blastnih celic, ali do nesprejemljive toksičnosti (glejte navodila za prilagoditev režima odmerjanja pri ponovitvi bolezni).

Zaradi razlik v izpostavljenosti, odmerku in režimu zdravljenja se zdravila Onureg ne sme uporabljati izmenjaje z azacitidinom, ki se injicira. Zdravstvenim delavcem se priporoča, da preverijo ime zdravila, odmerek in način uporabe.

Laboratorijski testi

Pred uvedbo zdravljenja je treba pregledati celotno krvno sliko. Spremljanje celotne krvne slike se priporoča vsak drugi teden prva dva cikla (56 dni) ter naslednja dva cikla po prilagoditvi odmerka, nato pa mesečno pred začetkom vsakega naslednjega cikla zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Prilagoditev režima odmerjanja pri ponovitvi bolezni AML

V primeru ponovitve bolezni s 5 % do 15 % blastnih celic v periferni krvi ali kostnem mozgu, skupaj s klinično oceno, je treba razmisliti o podaljšanju režima odmerjanja s 14 na 21 dni v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Odmerjanje med nobenim od 28-dnevnih obdobij ne sme preseči 21 dni. Uporabo zdravila Onureg je treba prekiniti, če se v periferni krvi ali kostnem mozgu opazi več kot 15 % blastnih celic, ali po presoji zdravnika.

Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov

Smernice za prilagajanje odmerka zaradi hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov so priporočene na podlagi kliničnih in laboratorijskih izvidov (glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Prilagajanje odmerka zaradi hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov

• Prekinite uporabo zdravila Onureg. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se nevtrofilci vrnejo na

• Uporabite podporno oskrbo, na primer granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (GCSF, granulocyte colony stimulating factor), kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).

• Prekinite uporabo zdravila Onureg. Cikel zdravljenja nadaljujte z zmanjšanim odmerkom 200 mg, ko se nevtrofilci vrnejo na 2. ali nižjo stopnjo.

• Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.

• Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, prenehajte z uporabo zdravila Onureg.

• Uporabite podporno oskrbo, na primer GCSF, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).

• Prekinite uporabo zdravila Onureg. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se trombociti vrnejo na

• Prekinite uporabo zdravila Onureg. Cikel zdravljenja nadaljujte z zmanjšanim odmerkom 200 mg, ko se trombociti vrnejo na 2. ali nižjo stopnjo.

• Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.

• Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, prenehajte z uporabo zdravila Onureg.

• Prekinite uporabo zdravila Onureg. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se toksičnost vrne na 1. ali nižjo stopnjo.

• Uporabljajte podporno oskrbo, kot je antiemetična terapija, in drisko zdravite ob pojavu simptomov (glejte poglavje 4.4).

• Če se dogodek ponovi, prekinite odmerjanje, dokler toksičnost ne pade na 1. ali nižjo stopnjo, in odmerek zmanjšajte na 200 mg.

• Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.

• Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, prenehajte z uporabo zdravila Onureg.

• Zdravljenje z zdravilom Onureg prekinite in nudite medicinsko podporo v skladu z lokalnimi priporočili. Cikel zdravljenja nadaljujte z enakim odmerkom, ko se toksičnost vrne na 1. ali nižjo stopnjo.

• Če se toksičnost ponovi, prekinite odmerjanje zdravila Onureg, dokler toksičnost ne pade na 1. ali nižjo stopnjo, in odmerek zmanjšajte na 200 mg.

• Če pri bolniku tudi po zmanjšanju odmerka še vedno prihaja do toksičnosti, trajanje zdravljenja skrajšajte za 7 dni.

• Če se toksičnost nadaljuje ali se ponovi po zmanjšanju odmerka in režima, prenehajte z uporabo zdravila Onureg.

* 1. stopnja je blaga, 2. stopnja je zmerna, 3. stopnja je resna, 4. stopnja je življenjsko ogrožujoča. Stopnje toksičnosti so v skladu s terminološko poenotenimi merili neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega inštituta za raka, različica 4.3 (NCI-CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v4.3).

Izpuščeni ali zamujeni odmerki

Če bolnik odmerek zdravila Onureg izpusti ali ga ne vzame ob običajnem času, ga mora vzeti čim prej istega dne. Nato naj naslednji odmerek vzame ob običajnem času naslednji dan. Na isti dan ne sme vzeti dvojnega odmerka.

Če bolnik odmerek izbruha, istega dne ne sme vzeti drugega odmerka. Namesto tega naj naslednji dan ob običajnem času vzame naslednji odmerek.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih, starih več kot 65 let, ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Zdravilo Onureg se lahko daje bolnikom z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro brez prilagajanja začetnega odmerka (glejte poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (skupni bilirubin (BIL) ≤ zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) in aspartat aminotransferaza (AST) > ZMN ali BIL 1 do 1,5 × ZMN in katera koli vrednost AST) prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Bolnike z zmerno (BIL > 1,5 do 3 × ZMN) in hudo jetrno okvaro (BIL > 3 × ZMN) je treba pogosteje spremljati glede neželenih učinkov in ustrezno prilagajati odmerek (glejte preglednico 1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Onureg pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Onureg se jemlje peroralno.

Zdravilo Onureg se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Tablete je treba vsak dan ob približno istem času pogoltniti cele s kozarcem vode. Tablet se ne sme deliti, drobiti, raztapljati ali žvečiti (glejte

poglavje 6.6).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Hematološka toksičnost

Zdravljenje z zdravilom Onureg je lahko povezano z nevtropenijo, trombocitopenijo in febrilno nevtropenijo (za pogostnosti glejte poglavje 4.8). Za obvladovanje hematoloških toksičnosti bo morda potrebna prekinitev, zmanjšanje ali ukinitev jemanja zdravila Onureg. Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati o primerih zvišane telesne temperature. Bolnikom z nizkim številom trombocitov je treba svetovati, naj poročajo o zgodnjih znakih ali simptomih krvavitve. Za zdravljenje okužbe/zvišane telesne temperature je treba zagotoviti podporno oskrbo, kot so antibiotiki in/ali antipiretiki, ter GCSF za nevtropenijo, glede na značilnosti posameznega bolnika, odziv na zdravljenje in skladno z veljavnimi kliničnimi smernicami (glejte poglavje 4.2, preglednica 1).

Pred uvedbo zdravljenja je treba pregledati celotno krvno sliko. Spremljanje celotne krvne slike se priporoča vsak drugi teden prva dva cikla (56 dni) ter vsak drugi teden naslednja dva cikla po prilagoditvi odmerka, nato pa mesečno pred začetkom vsakega naslednjega cikla zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Bolnike z zmerno (BIL > 1,5 do 3 × ZMN) in hudo jetrno okvaro (BIL > 3 × ZMN) je treba pogosteje spremljati glede neželenih učinkov in ustrezno prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2 preglednica 1).

Sindrom diferenciacije

Pri bolnikih, ki so prejemali peroralni azacitidin, so poročali o primerih sindroma diferenciacije (imenovanega tudi sindrom retinojske kisline). Sindrom diferenciacije se lahko konča s smrtnim izidom, simptomi in klinični znaki pa vključujejo dihalno stisko, pljučne infiltrate, zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, pljučni edem, periferni edem, hitro povečevanje telesne mase, plevralne izlive, perikardne izlive, hipotenzijo in motnje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Ob prvem pojavu simptomov ali znakov, ki kažejo na sindrom diferenciacije, je treba razmisliti o zdravljenju z velikimi odmerki intravenskih kortikosteroidov in hemodinamskem spremljanju. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja s peroralnim azacitidinom, dokler simptomi ne izzvenijo, ob morebitnem nadaljevanju zdravljenja pa se svetuje previdnost.

Toksičnost za prebavila

Toksičnosti za prebavila so bili najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onureg (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba prva dva cikla zdravljenja z zdravilom Onureg dati profilaktično antiemetično terapijo (glejte poglavje 4.2). Drisko je treba zdraviti takoj ob pojavu

simptomov. Za obvladovanje toksičnosti za prebavila bo morda potrebna prekinitev, zmanjšanje ali ukinitev jemanja zdravila Onureg (glejte poglavje 4.2).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju. Moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še do

3 mesece po zdravljenju (glejte poglavje 4.6). Intoleranca za laktozo

Tablete zdravila Onureg vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil z azacitidinom niso izvedli.

V primeru sočasne uporabe z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe sta priporočljiva previdnost in spremljanje, ker antagonističnega, aditivnega ali sinergističnega farmakodinamičnega učinka ni mogoče izključiti. Ti učinki so lahko odvisni od odmerka, zaporedja in režima dajanja zdravil.

Sočasno dajanje zaviralcev protonske črpalke (omeprazol) je imelo minimalen vpliv na izpostavljenost zdravilu Onureg. Če se zdravilo Onureg daje sočasno z zaviralci protonske črpalke ali drugimi zdravili, ki spreminjajo vrednost pH, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Študija azacitidina in vitro z delci človeških jeter je pokazala, da izooblike citokroma P450 (CYP) azacitidina niso presnovile. Zato so interakcije z induktorji ali zaviralci CYP malo verjetne (glejte poglavje 5.2).

Klinično pomembni zaviralni ali spodbujevalni učinki azacitidina na presnovo substratov citokroma P450 niso verjetni (glejte poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi zdravila Onureg s substrati

P-glikoproteina (P-gp), proteini odpornosti za raka dojke (BCRP, breast cancer resistance protein), organskimi anionskimi prenašalci (OAT) OAT1 in OAT3, organskimi anionskimi transportnimi polipeptidi (OATP) OATP1B1 in OATP1B3 ali transporterjem organskega kationa (OCT) OCT2 ni pričakovati klinično pomembnih interakcij med zdravili.

Azacitidin ni substrat P-gp, zato se medsebojno delovanje z induktorji ali zaviralci P-gp ne pričakuje.

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 6 mesecev po zdravljenju. Moške je treba opozoriti, da naj v času prejemanja zdravila ne zaplodijo otroka in da naj med zdravljenjem in 3 mesece po njem uporabljajo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.4

in 5.3).

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Onureg pri nosečnicah. Študije na miših in podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja in razvoja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi

ni znano. Na podlagi rezultatov študij na živalih in mehanizma delovanja se uporaba zdravila Onureg med nosečnostjo (zlasti v prvem trimesečju, razen če je to nujno potrebno) in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ne priporoča. V vsakem posameznem primeru je treba pretehtati prednosti zdravljenja glede na možna tveganja za plod. Če bolnica ali partnerica bolnika v času jemanja zdravila Onureg zanosi, jo je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se azacitidin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi možnih hudih neželenih učinkov pri dojenih otrocih je dojenje med zdravljenjem z zdravilom Onureg kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Ni podatkov o vplivu azacitidina na plodnost pri ljudeh. Pri živalih so dokumentirali neželene učinke azacitidina na plodnost samcev (glejte poglavje 5.3). Bolnikom, ki želijo spočeti otroka, je treba svetovati, naj se posvetujejo s strokovnjaki za reprodukcijo in naj pred začetkom zdravljenja z zdravilom Onureg zamrznejo jajčece ali spermo.

Zdravilo Onureg ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi zdravila Onureg so poročali o utrujenosti. Zato se pri vožnji ali upravljanju strojev svetuje previdnost.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so navzea (64,8 %), bruhanje (59,7 %), driska (50,4 %), nevtropenija (44,5 %), utrujenost/astenija (44,1 %)⁵, zaprtje (38,6 %), trombocitopenija (33,5 %), bolečine v

trebuhu (21,6 %)⁴, okužbe dihal (17 %)², artralgija (13,6 %), zmanjšan apetit (12,7 %), febrilna nevtropenija (11,9 %), bolečine v križu (11,9 %), levkopenija (10,6 %), bolečine v okončinah (10,6 %) in pljučnica (10,2 %)¹.

Resni neželeni učinki so se pojavili pri 16,1 % bolnikov, ki so dobivali zdravilo Onureg. Najpogostejša resna neželena učinka sta febrilna nevtropenija (6,8 %) in pljučnica (5,1 %)¹.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Onureg zaradi neželenega učinka se je pojavila pri 6,8 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, so bili navzea (2,1 %), driska (1,7 %) in bruhanje (1,3 %).

Prekinitve odmerjanja zaradi neželenega učinka so se pojavile pri 36,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Onureg. Neželeni učinki, zaradi katerih je treba odmerjanje prekiniti, vključujejo nevtropenijo (19,9 %), trombocitopenijo (8,5 %), navzeo (5,5 %), drisko (4,2 %), bruhanje (3,8 %), pljučnico

(3,4 %)¹, levkopenijo (2,5 %), febrilno nevtropenijo (2,1 %) in bolečine v trebuhu (2,1 %)⁴.

Zmanjšanje odmerka zaradi obdobja neželenega učinka se je pojavilo pri 14 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Onureg. Neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba odmerek zmanjšati, so vključevali nevtropenijo (5,5 %), drisko (3,4 %), trombocitopenijo (1,7 %) in navzeo (1,7 %).

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 2 so predstavljene kategorije pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji z zdravilom Onureg in med uporabo v obdobju trženja. V osrednji študiji

3. faze je zdravilo Onureg prejemalo skupaj 236 bolnikov. V skupini z zdravilom Onureg je bila mediana trajanja zdravljenja 11,6 mesecev (razpon: od 0,5 do 74,3 mesecev).

Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki so predstavljeni v spodnji preglednici glede na najvišjo opaženo pogostnost.

Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih z AML, ki so dobivali vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Onureg

a Vsi neželeni učinki z najmanj 5,0 % bolnikov v skupini z zdravilom Onureg in vsaj 2,0 % večjo pogostnostjo kot v skupini s placebom.

1 Skupinski izraz vključuje pljučnico, bronhopulmonalno aspergilozo, okužbo pljuč, pljučnico Pneumocystis jirovecii, atipično pljučnico, bakterijsko pljučnico in glivično pljučnico.

2 Skupinski izraz vključuje okužbo zgornjih dihal, okužbo dihal in virusno okužbo dihal.

3 Skupinski izraz vključuje okužbo sečil, bakterijsko okužbo sečil, okužbo sečil z Escherichio in cistitis.

4 Skupinski izraz vključuje bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu in bolečine v prebavilih.

5 Skupinski izraz vključuje utrujenost in astenijo.

6 Neželeni učinki, pri katerih se je vsaj eden štel za življenje ogrožajočega (če je bil izid učinka smrt, je bil vključen v smrtne primere).

Opis izbranih neželenih učinkov

Hematološka toksičnost

Nova ali poslabšana nevtropenija 3. ali višje stopnje (41,1 %), trombocitopenija (22,5 %) ali febrilna nevtropenija (11,4 %) so bili neželeni učinki, o katerih so pogosto poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onureg. Prvi pojav nevtropenije, trombocitopenije ali febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje se je pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onureg, pojavil v prvih dveh ciklih pri 19,9 %, 10,6 % oziroma 1,7 % bolnikov (glejte poglavje 4.2).

Toksičnost za prebavila

Toksičnosti za prebavila so najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onureg. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onureg, so poročali o navzei (64,8 %), bruhanju (59,7 %) in driski (50,4 %). Driska 3. ali višje stopnje se je pojavila pri 5,1 % bolnikov, bruhanje in navzea 3. ali višje stopnje pa pri 3,0 % oziroma 2,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onureg. Prvi pojav navzee, bruhanja ali driske 3. ali 4. stopnje pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onureg, se je pojavil v prvih dveh ciklih pri 1,7 %, 3,0 % oziroma 1,3 % bolnikov (glejte poglavje 4.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati z ustrezno krvno sliko in po potrebi zagotoviti podporno zdravljenje v skladu z lokalnimi priporočili. Posebnega antidota za prevelik odmerek zdravila Onureg ni.