Metotreksat Ebewe 20 mg/ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

• Aktivni revmatoidni artritis pri odraslih bolnikih.

• Poliartikularne oblike resnega, aktivnega juvenilnega idiopatičnega artritisa, kjer zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ne zadošča.

• Hujše oblike psoriaze, zlasti tiste, ki jih ne moremo uspešno zdraviti s konvencionalnim zdravljenjem, kot so fototerapija, PUVA (psoralen in UVA), retinoidi, in hujši psoriatični artritis pri odraslih bolnikih.

Metotreksat smejo predpisovati samo zdravniki s strokovnim znanjem glede uporabe metotreksata in s popolnim razumevanjem tveganj zdravljenja z metotreksatom.

Zdravilo Metotreksat Ebewe se daje enkrat na teden.

Bolniku je treba izrecno povedati, da se zdravilo Metotreksat Ebewe aplicira samo enkrat na teden.

Priporočljivo je, da se določi en dan v tednu kot ''dan za prejetje injekcije''.

Bolnike je treba poučiti in usposobiti glede pravilne tehnike injiciranja za samoaplikacijo metotreksata. Prvo injekcijo zdravila Metotreksat Ebewe je treba dati pod neposrednim zdravniškim nadzorom.

Odmerek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom

Priporočeni začetni odmerek znaša 7,5 mg metotreksata enkrat na teden, ki ga apliciramo subkutano, intramuskularno ali intravensko. Glede na aktivnost bolezni pri posamezniku ter na bolnikovo prenašanje zdravila se lahko odmerek postopoma povišuje. V splošnem ne smemo preseči tedenskega odmerka 25 mg. Odmerki, višji od 20 mg/teden, lahko izzovejo znatno večjo toksičnost, zlasti zaviranje delovanja kostnega mozga. Odziv na zdravljenje pričakujemo po 4–8 tednih. Po dosegu želenih terapevtskih rezultatov odmerek postopoma zmanjšujemo do najnižjega možnega učinkovitega vzdrževalnega odmerka.

Odmerek pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, s poliartikularnimi oblikami juvenilnega

idiopatičnega artritisa

Priporočeni odmerek znaša 10–15 mg/m² telesne površine/teden. V primeru neodzivanja na priporočeni odmerek se lahko tedenski odmerek poviša do 20 mg/m² telesne površine/teden. Pri povišanju odmerka je treba pogosteje spremljati bolnika.

Zaradi nezadostnih podatkov o intravenski uporabi zdravila Metotreksat Ebewe pri otrocih in mladostnikih je pri njih parenteralna uporaba omejena le na subkutano in intramuskularno injiciranje. Bolnike z juvenilnim idiopatičnim artritisom je treba napotiti v revmatološko ambulanto, specializirano za zdravljenje otrok oziroma mladostnikov.

Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Metotreksat Ebewe pri

otrocih, mlajših od 3 let, ni priporočljiva.

Odmerek pri bolnikih s hujšo obliko psoriaze ali psoriatičnega artritisa

En teden pred pričetkom zdravljenja je priporočljiva parenteralna aplikacija poskusnega odmerka, ki znaša 5–10 mg, da preverimo morebitne idiosinkratične neželene učinke. Priporočeni začetni odmerek je 7,5 mg metotreksata enkrat na teden, ki se daje subkutano, intramuskularno ali intravensko.

Odmerek se postopoma lahko povečuje, a v splošnem ne sme preseči tedenskega odmerka 25 mg metotreksata. Odmerki, višji od 20 mg/teden, lahko izzovejo znatno večjo toksičnost, zlasti zaviranje delovanja kostnega mozga. Odziv na zdravljenje na splošno pričakujemo po okoli 2–6 tednih. Po dosegu želenih terapevtskih rezultatov odmerek postopoma zmanjšujemo do najnižjega možnega učinkovitega vzdrževalnega odmerka.

Odmerek povečamo, kolikor je potrebno, vendar v splošnem ne sme preseči največjega priporočenega tedenskega odmerka, ki znaša 25 mg. Izjemoma je lahko v redkih primerih klinično upravičen večji odmerek, vendar ne sme presegati največjega tedenskega odmerka metotreksata, ki znaša 30 mg, saj toksičnost znatno naraste.

Okvara ledvične in jetrne funkcije

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba zdravilo Metotreksat Ebewe uporabljati

previdno. Odmerek je treba prilagoditi, kot sledi:

Pri bolnikih s hudo sedanjo ali preteklo boleznijo jeter, zlasti če je ta posledica uživanja alkohola, uporabljamo metotreksat posebej previdno ali pa ga sploh ne uporabljamo. Če je vrednost bilirubina

> 5 mg/dl (85,5 µmol/l), je metotreksat kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Starejši

Pri starejših bolnikih je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zaradi zmanjšane jetrne in ledvične funkcije ter zaradi znižanih zalog folata pri višji starosti bolnika.

Uporaba pri bolnikih s tretjim prostorom porazdelitve (plevralni izliv, ascites):

Ker je lahko pri bolnikih s tretjim prostorom porazdelitve razpolovni čas metotreksata do štirikrat daljši od normalne vrednosti, bo morda potrebno zmanjšati odmerek ali v nekaterih primerih zdravljenje z metotreksatom ustaviti (glejte poglavji 5.2. in 4.4).

Trajanje in način uporabe:

To zdravilo je namenjeno le za enkratno uporabo.

Zdravilo Metotreksat Ebewe raztopina za injiciranje lahko injiciramo intramuskularno, intravensko ali

subkutano (pri otrocih in mladostnikih le subkutano ali intramuskularno). Pri odraslih izvedemo intravensko aplikacijo v obliki bolusne injekcije. Prosimo glejte tudi poglavje 6.6.

O celotnem trajanju zdravljenja se odloči zdravnik.

Pred uporabo je treba raztopino vizualno pregledati.

Uporablja se lahko le bistra raztopina, v kateri praktično ni vidnih delcev.

Izogibati se je potrebno vsakršnemu stiku metotreksata s kožo ali sluznicami! V primeru kontaminacije je prizadeto območje potrebno spirati z obilno količino vode! Glejte poglavje 6.6.

Revmatoidni artritis, juvenilni idiopatični artritis, hujše oblike luskavice in psoriatičnega artritisa zahtevajo dolgotrajno zdravljenje z zdravilom Metotreksat Ebewe.

Revmatoidni artritis

Odziv zdravljenja pri revmatoidnem artritisu pričakujemo po 4–8 tednih. Po prekinitvi zdravljenja se simptomi lahko povrnejo.

Hujše oblike psoriaze in psoriatičnega artritisa

Odziv na zdravljenje na splošno pričakujemo po 2–6 tednih. Glede na klinično sliko in spremembe v laboratorijskih parametrih se zdravljenje nato nadaljuje ali prekine.

Opomba:

Če se peroralno dajanje zdravila zamenja s parenteralnim, je morda potrebno zmanjšati odmerek, ker

se biološka uporabnost metotreksata po peroralni in parenteralni poti uporabe razlikuje.

V skladu s trenutnimi smernicami zdravljenja je treba razmisliti o nadomeščanju folne ali folinske

kisline.

Zdravilo Metotreksat Ebewe je kontraindicirano v naslednjih primerih:

• preobčutljivost na metotreksat ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• huda okvara jetrne funkcije, ko znaša vrednost bilirubina > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (glejte poglavje 4.2);

• zloraba alkohola;

• huda okvara ledvične funkcije (kreatininski očistek < 20 ml/min ali količina serumskega

  kreatinina nad 2 mg/dl, glejte poglavji 4.2 in 4.4);

• obstoječe krvne diskrazije, kot so hipoplazija kostnega mozga, levkopenija, trombocitopenija ali huda anemija;

• imunska pomanjkljivost;

• resne akutne ali kronične okužbe kot sta tuberkuloza in HIV;

• stomatitis, razjede v ustni votlini in znana aktivna ulkusna bolezen želodca ali črevesja;

• nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6);

• sočasno cepljenje z živim cepivom.

Bolnik mora biti jasno obveščen, da sme prejeti zdravilo enkrat na teden in ne vsak dan. Nepravilna uporaba metotreksata lahko povzroči resne, tudi smrtne neželene učinke. Zdravstveno osebje in bolnike je treba o tem natančno poučiti.

Zlasti pri starejših bolnikih so pri nenamerni dnevni aplikaciji tedenskega odmerka poročali o smrtnih izidih.

Zaradi morebitnega toksičnega učinka na jetra bolnik med zdravljenjem z metotreksatom ne sme prejemati drugih hepatotoksičnih zdravil, razen če je nujno potrebno, alkohola pa ne sme uživati oziroma ga mora čim bolj omejiti (glejte poglavje 4.5).

Delovanje ledvic

V prisotnosti dejavnikov tveganja, kot je – tudi mejno – okvarjeno delovanje ledvic, sočasno dajanje nesteroidnih antiflogistikov ni priporočljivo (obstaja možnost povečane toksičnosti).

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic mora zdravljenje z metotreksatom zaradi zapoznelega izločanja metotreksata potekati zelo previdno in z zmanjšanimi odmerki (glejte poglavje 4.2).

Ker se metotreksat izloča pretežno prek ledvic, je pri bolnikih z ledvično okvaro pričakovati povečane koncentracije, kar lahko povzroči resne neželene učinke, kot so okvara delovanja ledvic in celo ledvična odpoved. V povezavi z dajanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil so poročali o hudih neželenih učinkih, vključno s smrtjo.

V času zdravljenja z metotreksatom se lahko poslabša delovanje ledvic, kar se kaže s povišanimi vrednostmi rezultatov določenih laboratorijskih preiskav (kreatinin, sečnina in sečna kislina v serumu).

Gastrointestinalna toksičnost

Tudi stanja, ki povzročajo dehidracijo (bruhanje, driska, stomatitis), lahko povečajo toksičnost metotreksata, ker povečajo njegovo koncentracijo. V teh primerih je treba uporabo metotreksata prekiniti, dokler simptomi ne izzvenijo.

Metotreksat in plevralni izliv/ascites

Pri bolnikih s patološkim kopičenjem tekočine v telesnih votlinah (»tretjem prostoru«), kot sta ascites in plevralni izliv, se razpolovni čas izločanja metotreksata iz plazme podaljša, kar povzroči nepričakovano toksičnost.

Plevralni izliv in ascites je treba pred zdravljenjem z metotreksatom odstraniti.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki so odvisni od insulina, in pri okvari delovanja pljuč je na splošno potrebna večja previdnost.

Okužba ali imunološka stanja

Zaradi morebitnih učinkov na imunski sistem lahko metotreksat izkrivi rezultate cepljenja in preiskav (imunoloških postopkov za beleženje imunske reakcije).

Zato se cepljenje z živimi cepivi odsvetuje pri bolnikih, ki se zdravijo z metotreksatom. Poročajo, da so se pri bolnikih, ki so se zdravili z metotreksatom, po cepljenju proti kozam pojavile diseminirane okužbe s kravjimi kozami.

Metotreksat je reaktiviral okužbo s hepatitisom B ali poslabšal okužbo s hepatitisom C, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Nekateri primeri reaktivacije hepatitisa B so se pojavili po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom. Za ovrednotenje klinično obstoječe bolezni jeter pri bolnikih s predhodno okužbo s hepatitisom B ali C je treba opraviti klinične in laboratorijske preiskave.

Posledično se lahko izkaže, da metotreksat za zdravljenje določenih bolnikov ni primeren.

Tudi v prisotnosti neaktivne kronične okužbe, kot sta herpes zoster ali tuberkuloza, je zaradi morebitne

aktivacije potrebna posebna previdnost.

V času zdravljenja z metotreksatom se lahko pojavijo oportunistične okužbe, vključno s pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis carinii in je lahko usodna.

Pljučna toksičnost

Med zdravljenjem z metotreksatom se lahko pojavijo pljučni zapleti, plevralni izliv, alveolitis ali pnevmonitis s simptomi kot so splošno slabo počutje, suh, dražeč kašelj, dispneja in dispneja v mirovanju, kašelj, bolečina v prsnem košu, povišana telesna temperatura, hipoksemija in infiltrati na rentgenskem posnetku prsnega koša, kar so lahko znaki morebitne nevarne poškodbe z morebitnim smrtnim izidom.

Pljučne bolezni, ki jih sproži metotreksat, na primer pnevmonitis, se lahko pojavijo v akutni obliki kadar koli med zdravljenjem in niso vedno popolnoma reverzibilne, o njih pa so poročali pri vseh odmerkih (tudi pri majhnih odmerkih 7,5 mg/teden).

Pri sumu na tovrstne zaplete je treba zdravljenje z metotreksatom takoj prekiniti in ugotoviti, ali ne gre

za okužbe (vključno s pljučnico).

Poleg tega so pri uporabi metotreksata pri revmatoloških in sorodnih indikacijah poročali o pljučni alveolarni krvavitvi. Ti primeri bi lahko bili povezani z vaskulitisom in drugimi sočasnimi boleznimi. Ob sumu na pljučno alveolarno krvavitev so potrebne takojšnje preiskave za potrditev diagnoze.

Toksičnost za kožo

Pojavile so se hude, občasno usodne alergijske reakcije na koži, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom).

Fotosenzitivnost

Pri nekaterih posameznikih, ki so jemali metotreksat, so opazili fotosenzitivnost, ki se je izražala kot pretirana reakcija na sončne opekline (glejte poglavje 4.8.). Izpostavljanju intenzivni sončni svetlobi ali UV-žarkom se je potrebno izogibati, razen če je to medicinsko indicirano. Bolniki morajo uporabljati ustrezno zaščito pred soncem, da se zaščitijo pred intenzivno sončno svetlobo.

Med zdravljenjem z metotreksatom se lahko ponovno pojavijo s sevanjem povzročen dermatitis in sončne opekline (spominska reakcija). Psoriatične lezije se med UV-obsevanjem in sočasnim dajanjem metotreksata lahko poslabšajo.

Pri bolnikih, ki prejemajo metotreksat v majhnem odmerku, se lahko občasno pojavijo maligni limfomi; ti so v nekaterih primerih po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom spontano izzveneli. Če limfomi ne izzvenijo spontano, je treba uvesti citotoksično zdravljenje. V nedavni študiji povečane pojavnosti limfomov pri zdravljenju z metotreksatom niso ugotovili.

Intravenska aplikacija metotreksata lahko povzroči akutni encefalitis (možgansko vnetje) in akutno encefalopatijo (nenormalne možganske spremembe) s smrtnim izidom.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

Pri bolnikih, ki so prejemali metotreksat, večinoma v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML). PML se lahko konča s smrtjo in jo je treba upoštevati pri diferencialni diagnozi pri bolnikih z zavrtim imunskim sistemom, pri katerih pride do novega pojava ali poslabšanja nevroloških simptomov.

Uporaba pri starejših

Zlasti pri starejših bolnikih so pri nenamerni dnevni aplikaciji tedenskega odmerka poročali o smrtnih izidih. Poleg tega je treba predvsem pri starejših bolnikih v rednih razmakih ugotavljati prisotnost zgodnjih znakov toksičnosti. Odmerek metotreksata je treba prilagoditi zaradi starosti ter zmanjšanega delovanja jeter in ledvic (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih morajo zdravljenje z metotreksatom uvesti in spremljati samo specialisti z

zadostnimi izkušnjami pri diagnostiki in zdravljenju obstoječe zadevne bolezni.

Plodnost in reprodukcija

Plodnost

Med zdravljenjem z metotreksatom in kratek čas po njegovi prekinitvi so poročali o oligospermiji, menstrualnih motnjah in amenoreji pri ljudeh. Metotreksat povzroča tudi zmanjšano plodnost, saj vpliva na spermatogenezo in oogenezo v času zdravljenja. Kaže, da ti učinki po prenehanju zdravljenja izginejo.

Teratogenost – tveganje za reprodukcijo

Metotreksat pri ljudeh povzroča embriotoksičnost, splav in okvare ploda. Zato se je treba z bolnicami v rodni dobi pogovoriti o možnih učinkih na reprodukcijo ter tveganjih za izgubo ploda in kongenitalne malformacije (glejte poglavje 4.6). Pred uporabo zdravila Metotreksat Ebewe je treba izključiti nosečnost. Ženske v spolno zrelem obdobju morajo med zdravljenjem in še vsaj šest mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Za nasvete o kontracepciji za moške glejte poglavje 4.6.

Priporočene preiskave in varnostni ukrepi:

Da bi simptome zastrupitve takoj opazili, je treba bolnike med zdravljenjem z metotreksatom skrbno spremljati.

Pred začetkom zdravljenja z metotreksatom:

• celotna krvna slika z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov,

• jetrni encimi (ALT [GPT], AST [GOT]), bilirubin,

• serumski albumin,

• če je potrebno rentgensko slikanje prsnega koša,

• testi ledvične funkcije (če je potrebno s kreatininskim očistkom),

• serologija hepatitisa (A, B, C),

• če je potrebno izključitev tuberkuloze.

Med zdravljenjem (v prvih dveh tednih enkrat na teden, v naslednjem mesecu pa enkrat na dva tedna; v nadaljevanju glede na število levkocitov in stabilnost bolnikovega stanja vsaj enkrat mesečno v naslednjih šestih mesecih zdravljenja, nato pa vsaj na vsake tri mesece):

O pogostejšem spremljanju je treba razmisliti tudi ob povečanju odmerka ali ob povečanih koncentracijah učinkovine (npr. zaradi dehidracije ali povečane toksičnosti metotreksata).

1. Preiskava ustne votline in žrela glede sprememb na sluznici.

2. Celotna krvna slika z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov.

3. Testi delovanja jeter:

   Zdravljenja se ne sme začeti ali ga je treba prekiniti, če obstajajo trajna ali pomembna odstopanja v testih delovanja jeter, drugih neinvazivnih preiskavah jetrne fibroze ali biopsiji jeter.

   so poročali o začasnem zvišanju transaminaz na dva ali trikratno zgornjo mejo normale s pogostnostjo 13-20 %. Vztrajno zvišanje jetrnih encimov in/ali zmanjšanje koncentracije albumina v serumu lahko kaže na hudo hepatotoksičnost. V primeru vztrajnega zvišanja jetrnih encimov je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

   Pred histološkimi spremembami, fibrozo in redkeje cirozo jeter nenormalni rezultati testov delovanja jeter morda ne bodo izraženi. Obstajajo primeri ciroze, ko je koncentracija transaminaz normalna. Zato je treba poleg testov delovanja jeter razmisliti o neinvazivnih diagnostičnih metodah za spremljanje stanja jeter. Biopsijo jeter je treba obravnavati individualno, pri čemer je treba upoštevati pridružene bolezni, anamnezo in tveganja, povezana z biopsijo. Dejavniki tveganja za hepatotoksičnost vključujejo predhodno prekomerno uživanje alkohola, vztrajno zvišanje jetrnih encimov, anamnezo bolezni jeter, družinsko anamnezo dednih bolezni jeter, sladkorno bolezen, debelost in predhodni stik s hepatotoksičnimi zdravili ali kemikalijami ter dolgotrajno zdravljenje z metotreksatom.

   Med zdravljenjem z metotreksatom se ne sme dajati dodatnih hepatotoksičnih zdravil, razen če je to nujno potrebno. Izogibati se je treba uživanju alkohola (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo druga hepatotoksična zdravila, je treba natančneje spremljati jetrne encime.

   Pri bolnikih z inzulinsko odvisno sladkorno boleznijo je potrebna večja previdnost, saj se je med zdravljenjem z metotreksatom v posameznih primerih razvila ciroza jeter brez povišanja transaminaz.

4. Spremljanje delovanja ledvic/vrednosti kreatinina v serumu

   Če je raven serumskega kreatinina povišana, je treba odmerek zmanjšati. Pri vrednostih

   serumskega kreatinina, ki presegajo 2 mg/dl, se zdravljenja z metotreksatom ne sme izvajati.

   Bolnike z mejnim delovanjem ledvic (npr. starejše) je treba spremljati pogosteje (skrbneje). To še zlasti velja v primeru sočasnega dajanja drugih zdravil, ki ovirajo izločanje metotreksata, povzročajo nefrotoksičnost (npr. nesteroidna protivnetna zdravila) ali morda vodijo do motenj hematopoeze.

5. Spraševanje bolnika glede morebitne pljučne disfunkcije, po potrebi test delovanja pljuč.

Opombe

Zaradi tveganja hudih ali celo usodnih toksičnih reakcij, mora zdravnik bolnike natančno poučiti o tveganjih (vključno z zgodnjimi znaki in simptomi toksičnosti) in priporočenih varnostnih ukrepih. Obveščeni morajo biti o nujnosti takojšnjega posveta z zdravnikom v primeru pojava znakov zastrupitve, kot tudi o naknadnem potrebnem spremljanju simptomov zastrupitve (vključno z rednimi laboratorijskimi testi).

Odmerki, ki presegajo 20 mg/teden so lahko povezani z znatnim povečanjem toksičnosti, predvsem

supresijo kostnega mozga.

Posebna opomba

Stikom kože in sluznice z metotreksatom se je treba izogibati. V primeru kontaminacije, je treba kontaminirane dele sprati z veliko vode.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni, da je »brez natrija«.

Pri poskusih na živalih so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR), vključno s salicilno kislino, povzročila zmanjšano tubularno izločanje metotreksata in posledično povečala njegove toksične učinke. Vendar v kliničnih preskušanjih, kjer so bolniki z revmatoidnim artritisom dobivali sočasno NSAR in salicilno kislino, niso opazili povečanega tveganja za neželene učinke. Zdravljenje revmatoidnega artritisa s temi zdravili se lahko nadaljuje tudi med zdravljenjem z majhnimi odmerki metotreksata, vendar je potrebno skrbno zdravniško spremljanje.

Sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke (omeprazola, pantoprazola, lansoprazola) lahko vodi do zapoznelega ali zavrtega ledvičnega izločanja metotreksata ter povzroči povišano koncentracijo metotreksata v plazmi s kliničnimi znaki in simptomi toksičnosti metotreksata. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je potrebna previdnost.

Redno uživanje alkohola in prejemanje drugih hepatotoksičnih zdravil povečata tveganje za hepatotoksične učinke metotreksata.

Bolnike, ki med zdravljenjem z metotreksatom prejemajo potencialno hepatotoksična zdravila (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin in retinoide), je treba skrbno spremljati zaradi možne povečane hepatotoksičnosti. Med zdravljenjem z zdravilom Metotreksat Ebewe se odsvetuje uživanje alkohola.

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, pomirjevala, peroralni kontraceptivi, tetraciklini, aminopirinski derivati, sulfonamidi in p-aminobenzojska kislina izpodrivajo metotreksat iz serumskega albumina ter povečajo njegovo biološko uporabnost (posredno povečanje odmerka).

Probenecid in šibke organske kisline lahko zmanjšajo obseg tubularnega izločanja metotreksata, s

čimer tudi posredno povečajo njegov odmerek.

Antibiotiki, kot so penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi in cefalotin, lahko v posameznih primerih zmanjšajo ledvični očistek metotreksata, kar povzroči povečane serumske koncentracije metotreksata ter sočasno hematološko in gastrointestinalno toksičnost.

Ciprofloksacin zmanjša ledvično tubularno izločanje. Uporabo metotreksata sočasno s tem zdravilom je treba skrbno spremljati.

Peroralni antibiotiki, kot so tetraciklini, kloramfenikol in širokospektralni antibiotiki, ki se ne absorbirajo, lahko zmanjšajo črevesno absorpcijo metotreksata ali interferirajo z enterohepatičnim kroženjem zaradi zaviranja črevesne flore ali bakterijske presnove.

Pri (predhodnem) zdravljenju z zdravili, ki imajo lahko neželene učinke na kostni mozeg (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin), je treba upoštevati možnost izrazite okvare tvorbe krvi.

Sočasna uporaba metamizola in metotreksata lahko poveča hematotoksični učinek metotreksata, zlasti pri starejših bolnikih. Zato se je sočasni uporabi potrebno izogibati.

Sočasno dajanje zdravil, ki lahko povzročijo pomanjkanje folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol), lahko poveča toksične učinke metotreksata. Zato je potrebna posebna previdnost pri bolnikih z obstoječim pomanjkanjem folne kisline.

Sočasno dajanje zdravil s folinsko kislino ali vitaminskih pripravkov s folno kislino ali njenimi

derivati pa lahko zmanjša učinkovitost metotreksata.

Sočasno zdravljenje z zdravilom Metotreksat Ebewe in drugimi zdravili proti revmatoidnemu artritisu (npr. s spojinami zlata, penicilaminom, hidroksiklorokinom, sulfasalazinom, azatioprinom, ciklosporinom) na splošno ne povečuje toksičnih učinkov metotreksata.

Kombinacija metotreksata in sulfasalazina lahko poveča učinkovitost metotreksata zaradi zaviranja sinteze folne kisline s sulfasalazinom in s tem tudi poveča tveganje za nastop neželenih učinkov, vendar so o tem v več študijah poročali le o posameznih primerih.

Metotreksat lahko zmanjša očistek teofilina. Zato je treba spremljati koncentracije teofilina v krvi pri

sočasnem dajanju metotreksata.

Prekomernemu uživanju pijač, ki vsebujejo kofein ali teofilin (kava, pijače s kofeinom, črni čaj), se je treba med zdravljenjem z metotreksatom izogibati, saj se lahko zniža učinkovitost metotreksata zaradi možne interakcije metotreksata in metilksantinov na adenozinskih receptorjih.

Sočasna uporaba metotreksata in leflunomida lahko poveča tveganje za nastanek pancitopenije. Metotreksat povišuje vrednosti merkaptopurinov v plazmi, zato je pri tej kombinaciji morda potrebna prilagoditev odmerkov.

Uporaba didušikovega oksida povečuje učinek metotreksata na presnovo folatov, kar povečuje toksičnost in lahko na primer povzroči hudo nepredvidljivo mielosupresijo in stomatitis. Čeprav se ta učinek lahko omili z apliciranjem kalcijevega folinata, se je treba sočasni uporabi didušikovega oksida in metotreksata izogibati.

Med zdravljenjem z metotreksatom cepljenje z živim cepivom ni dovoljeno (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Farmakokinetične interakcije

Zavedati se je treba farmakokinetičnih interakcij med metotreksatom, antikonvulzivnimi zdravili

(zmanjšane koncentracije metotreksata v krvi) in 5-fluorouracilom (zvišanje t½ 5-fluorouracila).

Nosečnost

Pri neonkoloških indikacijah je uporaba metotreksata med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če ženska zanosi med zdravljenjem z metotreksatom ali v obdobju do šest mesecev po koncu zdravljenja, se mora posvetovati z zdravnikom o tveganju za škodljive učinke na otroka, ki so povezani z zdravljenjem, za preverjanje, ali se plod normalno razvija, pa je treba opraviti tudi ultrazvočne preglede.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, zlasti v prvem trimesečju (glejte poglavje 5.3). Ugotovljeno je teratogeno delovanje metotreksata pri ljudeh: poročali so o smrtih ploda, splavih in/ali kongenitalnih malformacijah (npr. lobanje in obraznih kosti, srčno-žilnega sistema, centralnega živčnega sistema in okončin).

Metotreksat ima močan teratogeni učinek na ljudi s povečanim tveganjem za spontani splav, zastoj rasti ploda in kongenitalne malformacije v primeru izpostavljenosti med nosečnostjo.

• Spontani splavi so bili ugotovljeni pri 42,5 % nosečnic, izpostavljenih nizkim odmerkom metotreksata (manj kot 30 mg/teden), medtem ko je pri bolnicah z enakimi težavami, ki so se zdravile z drugimi zdravili, ta odstotek 22,5 %.

• Večje prirojene okvare so bile ugotovljene pri 6,6 % živorojenih otrok pri ženskah, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene nizkim odmerkom metotreksata (manj kot 30 mg/teden), medtem ko je pri bolnicah z enakimi težavami, ki so se zdravile z drugimi zdravili, ta odstotek približno 4 %.

O izpostavljenosti odmerkom metotreksata, višjim od 30 mg/teden, med nosečnostjo ni na voljo dovolj

podatkov, pričakujejo pa se višje stopnje spontanih splavov in kongenitalnih malformacij.

V primerih prekinitve zdravljenja z metotreksatom pred zanositvijo so poročali o normalnih nosečnostih.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske med zdravljenjem z metotreksatom ne smejo zanositi ter morajo med zdravljenjem z metotreksatom in še vsaj 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4). Pred začetkom zdravljenja je treba ženske v rodni dobi seznaniti s tveganji malformacij, povezanimi z metotreksatom, morebitno nosečnost pa z ustreznimi metodami, kot je test nosečnosti, z gotovostjo izključiti. Med zdravljenjem je treba teste nosečnosti ponoviti, kot je to klinično potrebno (npr. po vsakem premoru jemanja kontracepcije). Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati o preprečevanju in načrtovanju nosečnosti.

Kontracepcija pri moških

Ni znano, ali je metotreksat prisoten v spermi. Študije na živalih so pokazale genotoksično delovanje metotreksata, zaradi česar ni mogoče v celoti izključiti tveganja genotoksičnih učinkov na spermije. Omejeni klinični dokazi ne kažejo na povečano tveganje za malformacije ali splav po izpostavljenosti očeta nizkim odmerkom metotreksata (manj kot 30 mg/teden). Pri višjih odmerkih ni zadostnih podatkov, na podlagi katerih bi bilo mogoče oceniti tveganje za malformacije ali splav po izpostavljenosti očeta.

Kot previdnostni ukrep se priporoča, da spolno aktivni bolniki ali njihove partnerke uporabljajo zanesljivo kontracepcijo med zdravljenjem bolnika in še vsaj 3 mesece po prenehanju zdravljenja z metotreksatom. Moški ne smejo darovati sperme med zdravljenjem ali še 3 mesece po koncu zdravljenja z metotreksatom.

Dojenje

Metotreksat prehaja v materino mleko in lahko povzroči škodljive učinke pri dojenčkih, zato je zdravljenje v času dojenja kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Če je zdravljenje v času dojenja nujno, je treba dojenje prekiniti pred začetkom zdravljenja.

Plodnost

Metotreksat vpliva na spermatogenezo in oogenezo, kar lahko povzroči zmanjšano plodnost. Ugotovljeno je, da lahko metotreksat pri ljudeh povzroči oligospermijo, menstrualne motnje in amenorejo. Kaže, da ti učinki v večini primerov po prenehanju zdravljenja izginejo.

Ker se med uporabo metotreksata lahko pojavijo neželeni učinki na osrednje živčevje, kot sta utrujenost in vrtoglavica, lahko v posameznih primerih pride do zmanjšane sposobnosti vožnje in/ali upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8). To zlasti velja v povezavi z uživanjem alkohola.

Pojavnost in resnost neželenih učinkov sta odvisni od odmerka in pogostnosti prejemanja zdravila Metotreksat Ebewe. Ker se lahko resne neželene reakcije pojavijo že pri nizkih odmerkih, je nujno, da zdravnik redno nadzoruje bolnike v krajših časovnih razmikih.

Večina neželenih učinkov je reverzibilnih, če jih prepoznamo dovolj zgodaj. Ob pojavu teh reakcij je treba znižati odmerek ali prekiniti zdravljenje ter izvesti ustrezne protiukrepe (glejte poglavje 4.9). Pri ponovni uvedbi zdravljenja z metotreksatom so potrebni previdnost, skrbno ovrednotenje, nujnosti ponovnega zdravljenja in povečana pozornost glede ponovnega pojava toksičnosti.

Neželenih učinki v spodnji preglednici, razvrščeni po pogostnosti, so definirani z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1.000 do <1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Nadaljnji podatki so navedeni v tabeli spodaj. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pojavijo se lahko naslednji neželeni učinki:

1 se po prenehanju zdravljenja z metotreksatom v številnih primerih ublažijo

2 Prvi znaki teh življenje ogrožajočih zapletov so lahko: povišana telesna temperatura, boleče žrelo, razjede ustne sluznice, gripi podobni simptomi, huda izčrpanost, epistaksa in dermatoragija.

Če število krvnih celic močno upade, je treba zdravljenje z metotreksatom nemudoma prekiniti.

3 treba je ugotoviti, ali gre za bakterijsko ali mikotično septikemijo!

4 vključno z arterijsko in cerebralno trombozo, tromboflebitisom, globoko vensko trombozo, trombozo mrežnične vene in pljučno embolijo

5 ne glede na odmerek metotreksata in trajanje zdravljenja

6 Če se pojavijo driska ali razjede na območju ust in požiralnika, je zaradi tveganja perforacije prebavil ali hemoragičnega enteritisa morda potrebna prekinitev zdravljenja

7 zlasti v prvih 24-48 urah po aplikaciji zdravila Metotreksat Ebewe

8 pojavi se pogosto kljub redno nadzorovanim, normalnim vrednostim jetrnih encimov

9 Lokalna toleranca pri subkutanem apliciranju metotreksata je dobra. Do zdaj so bile opažene samo blage lokalne kožne reakcije, katerih število se je tekom zdravljenja zmanjševalo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Limfom/limfoproliferativne motnje: poročali so o posameznih primerih limfoma in drugih limfoproliferativnih motnjah, ki so v številnih primerih izzvenele po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom.

Neželeni učinki, opaženi običajno pri večjih odmerkih metotreksata na področju onkologije, vključujejo naslednje:

Občasni: Huda nefropatija, ledvična odpoved

Zelo redki: Nenavadni občutki v glavi, prehodna slepota/izguba vida

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

1. Simptomi prevelikega odmerjanja

   Izkušnje iz obdobja trženja zdravila kažejo, da je do prevelikega odmerjanja metotreksata v glavnem prišlo pri peroralni uporabi, vendar tudi pri intravenski in intramuskularni uporabi. Poročila v zvezi s prevelikim peroralnim odmerjanjem navajajo nenamerno zaužitje tedenskega odmerka v enem dnevu (skupaj ali v več posameznih odmerkih). Simptomi po prevelikem peroralnem odmerjanju se kažejo predvsem na hematopoetičnem in gastrointestinalnem sistemu. Simptomi vključujejo levkopenijo, trombocitopenijo, anemijo, pancitopenijo, nevtropenijo, zaviranje delovanja kostnega mozga, vnetje sluznice prebavil, stomatitis, razjede v ustih, navzeo, bruhanje, gastrointestinalne razjede in gastrointestinalne krvavitve. Pri nekaterih bolnikih se pri prevelikem odmerjanju simptomi niso pojavili.

   Poročali so o smrtnih primerih zaradi prevelikega odmerjanja. V teh primerih so poročali tudi o sepsi,

   septičnem šoku, ledvični odpovedi in aplastični anemiji.

2. Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Kalcijev folinat je specifičen protistrup, ki nevtralizira škodljive toksične učinke metotreksata.

Če pri zdravljenju z majhnimi odmerki metotreksata pride do upada števila levkocitov, čim prej intravensko ali intramuskularno injiciramo npr. 6−12 mg kalcijevega folinata, enak odmerek pa naj še nekajkrat (vsaj štirikrat) sledi v razmakih 3−6 ur.

V primeru izrazitega prevelikega odmerjanja sta včasih nujna hidratacija in alkalizacija urina, da preprečimo obarjanje metotreksata in/ali njegovih presnovkov znotraj ledvičnih tubulov. Niti hemodializa niti peritonealna dializa ne pospešita izločanja metotreksata. O učinkovitem očistku metotreksata so poročali pri takojšnji uporabi akutne, interminentne, visokopretočne hemodialize.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatičnim artritisom, psoriatičnim artritisom ali z luskavico lahko dajanje folne ali folinske kisline zmanjša toksične učinke metotreksata (gastrointestinalne simptome, vnetje ustne sluznice, izpadanje las in povečane vrednosti jetrnih encimov) glejte poglavje 4.5. Pred dajanjem pripravkov s folinsko kislino je priporočljivo nadzorovanje vrednosti vitamina B12, saj lahko folinska kislina prikrije njegovo pomanjkanje, predvsem pri bolnikih, starejših od 50 let.