AGAMREE 40 mg/ml peroralna suspenzija
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - AGAMREE 40 mg/ml
Zdravilo AGAMREE je indicirano za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD) pri bolnikih,
starih 2 leti ali več.
Zdravljenje z zdravilom AGAMREE smejo uvesti samo zdravniki specialisti, ki imajo izkušnje z zdravljenjem Duchennove mišične distrofije.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek vamorolona je 6 mg/kg enkrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg.
Pri bolnikih, ki tehtajo 40 kg ali več, je priporočeni odmerek vamorolona 240 mg (kar ustreza 6 ml)
enkrat na dan.
Dnevni odmerek se lahko zmanjša na 4 mg/kg/dan ali 2 mg/kg/dan glede na posameznikovo prenašanje zdravila. Bolnike je treba vzdrževati pri največjem odmerku, ki ga še prenašajo znotraj razpona odmerkov.
Preglednica 1: Preglednica za odmerjanje
| 6 mg/kg/dan | 4 mg/kg/dan | 2 mg/kg/dan | ||||
| Telesna masa (kg) | Odmerek v mg | Odmerek v ml | Odmerek v mg | Odmerek v ml | Odmerek v mg | Odmerek v ml |
| 8–9 | 48 | 1,2 | 32 | 0,8 | 16 | 0,4 |
| 10–11 | 60 | 1,5 | 40 | 1 | 20 | 0,5 |
| 12–13 | 72 | 1,8 | 48 | 1,2 | 24 | 0,6 |
| 14–15 | 84 | 2,1 | 56 | 1,4 | 28 | 0,7 |
| 16–17 | 96 | 2,4 | 64 | 1,6 | 32 | 0,8 |
| 18–19 | 108 | 2,7 | 72 | 1,8 | 36 | 0,9 |
| 20–21 | 120 | 3 | 80 | 2 | 40 | 1 |
| 22–23 | 132 | 3,3 | 88 | 2,2 | 44 | 1,1 |
| 24–25 | 144 | 3,6 | 96 | 2,4 | 48 | 1,2 |
| 26–27 | 156 | 3,9 | 104 | 2,6 | 52 | 1,3 |
| 28–29 | 168 | 4,2 | 112 | 2,8 | 56 | 1,4 |
| 30–31 | 180 | 4,5 | 120 | 3 | 60 | 1,5 |
| 32–33 | 192 | 4,8 | 128 | 3,2 | 64 | 1,6 |
| 34–35 | 204 | 5,1 | 136 | 3,4 | 68 | 1,7 |
| 36–37 | 216 | 5,4 | 144 | 3,6 | 72 | 1,8 |
| 38–39 | 228 | 5,7 | 152 | 3,8 | 76 | 1,9 |
| 40 kg in več | 240 | 6 | 160 | 4 | 80 | 2 |
Če je zdravljenje trajalo več kot en teden, se odmerek vamorolona ne sme nenadoma zmanjšati (glejte poglavje 4.4). Odmerek je treba postopno zmanjševati več tednov, in sicer v korakih po približno 20 % glede na prejšnjo velikost odmerka. Trajanje uporabe posameznega zmanjšanega odmerka je treba prilagoditi glede na posameznikovo prenašanje zdravila.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughovi lestvici) odmerka ni treba prilagajati.
Priporočeni dnevni odmerek vamorolona za bolnike z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici) je 2 mg/kg/dan pri bolnikih s telesno maso do 40 kg in 80 mg pri bolnikih s telesno maso
40 kg in več (glejte poglavje 5.2). Bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) se ne smejo zdraviti z vamorolonom. Glejte poglavji 4.3 in 4.4.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila AGAMREE pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani.
Način uporabe
Zdravilo AGAMREE je namenjeno peroralni uporabi. Zdravilo AGAMREE je treba po možnosti
jemati s hrano (glejte poglavje 5.2).
Pred odmerjanjem je treba stekleničko pretresti, da se peroralna suspenzija ponovno dispergira.
Za odmerjanje odmerka zdravila AGAMREE v ml se sme uporabljati samo brizga za peroralno dajanje, ki je priložena zdravilu. V brizgo je treba izvleči ustrezni odmerek in ga vbrizgati neposredno v usta.
Brizgo za peroralno dajanje je treba po uporabi razstaviti, jo sprati s tekočo hladno vodo iz pipe in posušiti na zraku. Do naslednje uporabe jo je treba shranjevati v škatli. Brizga za peroralno dajanje se lahko uporablja do 45 dni, potem jo je treba zavreči in uporabiti drugo peroralno brizgo, priloženo pakiranju.
Dajanje zdravila AGAMREE peroralna suspenzija prek sonde za enteralno hranjenje
Zdravilo AGAMREE peroralna suspenzija se lahko daje prek sonde za enteralno prehrano (glejte
poglavje 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Huda okvara jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici).
Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv v 6 tednih pred začetkom zdravljenja in med njim (glejte
poglavje 4.4).
Spremembe v delovanju endokrinega sistema
Vamorolon povzroča spremembe v delovanju endokrinega sistema, zlasti pri kronični uporabi.
Poleg tega so lahko bolniki s spremenjenim delovanjem ščitnice ali feokromocitomom izpostavljeni večjemu tveganju za učinke na endokrini sistem.
Tveganje za adrenalno insuficienco
Vamorolon povzroči od odmerka odvisno in reverzibilno supresijo osi
hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza, kar lahko povzroči sekundarno adrenalno insuficienco, ki lahko traja še več mesecev po prekinitvi dolgotrajnega zdravljenja. Stopnja nastale kronične adrenalne insuficience je pri bolnikih različna ter je odvisna od odmerka in trajanja zdravljenja.
Akutna adrenalna insuficienca (znana tudi kot adrenalna kriza) se lahko pojavi med obdobjem povečanega stresa ali če se odmerek vamorolona nenadoma zmanjša ali ukine. To stanje je lahko življenjsko nevarno. Simptomi adrenalne krize lahko vključujejo čezmerno utrujenost, nepričakovano šibkost, bruhanje, omotico ali zmedenost. Tveganje se zmanjša s postopnim zmanjševanjem odmerka ob njegovem zmanjšanju ali ukinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Med obdobji povečanega stresa, kot so akutna okužba, travmatske poškodbe ali kirurški poseg, je treba bolnike spremljati glede znakov akutne adrenalne insuficience, redno zdravljenje z zdravilom AGAMREE pa je treba začasno dopolniti s sistemskim hidrokortizonom, da se prepreči tveganje za adrenalno krizo. Podatkov o učinkih povečanja odmerka zdravila AGAMREE za primere povečanega stresa ni na voljo.
Bolnikom je treba svetovati, naj imajo pri sebi opozorilno kartico za bolnika, ki vsebuje pomembne varnostne informacije v podporo hitremu prepoznanju in zdravljenju adrenalne krize.
Po nenadni prekinitvi zdravljenja z glukokortikoidi se lahko pojavi tudi steroidni „odtegnitveni sindrom“, ki navidez ni povezan z adrenokortikalno insuficienco. Ta sindrom vključuje simptome, kot so anoreksija, navzea, bruhanje, letargija, glavobol, povišana telesna temperatura, bolečina v sklepih, deskvamacija, mialgija in/ali izguba telesne mase. Ti učinki naj bi bili posledica nenadne spremembe koncentracije glukokortikoidov in ne nizkih ravni glukokortikoidov.
Prehod z zdravljenja z glukokortikoidi na zdravilo AGAMREE
Bolniki lahko preidejo s peroralnega zdravljenja z glukokortikoidi (kot sta prednizon ali deflazakort) na zdravilo AGAMREE, ne da bi morali zdravljenje prekiniti ali odmerek glukokortikoida predhodno zmanjšati. Bolniki, ki so predhodno kronično uporabljali glukokortikoide, naj začnejo jemati zdravilo AGAMREE v odmerku 6 mg/kg/dan, da se zmanjša tveganje za adrenalno krizo.
Povečanje telesne mase
Vamorolon je povezan z od odmerka odvisnim povečanjem teka in pridobivanjem telesne mase, zlasti v prvih mesecih zdravljenja. Pred zdravljenjem z zdravilom AGAMREE in med njim je treba zagotoviti starosti primerne prehranske nasvete v skladu s splošnimi priporočili za prehrano bolnikov z DMD.
Premisleki za uporabo pri bolnikih s spremenjenim delovanjem ščitnice
Presnovni očistek glukokortikoidov se lahko zmanjša pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ščitnice in poveča pri bolnikih s čezmerno delujočo ščitnico. Čeprav ni znano, ali spremembe v delovanju ščitnice vplivajo tako tudi na vamorolon, bo pri teh bolnikih morda treba odmerek prilagoditi.
Oftalmološki učinki
Glukokortikoidi lahko povzročijo posteriorne subkapsularne katarakte, glavkom s potencialno poškodbo vidnega živca, in lahko povečajo tveganje za sekundarne očesne okužbe, ki jih povzročajo bakterije, glivice ali virusi.
Tveganje za oftalmološke učinke pri uporabi zdravila AGAMREE ni znano. Povečano tveganje za okužbe
Zaviranje vnetnega odziva in delovanja imunskega sistema lahko poveča dovzetnost za okužbe in njihovo resnost. Lahko pride do aktivacije latentnih okužb ali poslabšanja sočasnih okužb. Klinična slika je lahko pogosto atipična, resne okužbe so lahko prikrite in so lahko že v napredovalem stadiju, preden se jih prepozna.
Te okužbe so lahko hude in včasih smrtne.
Čeprav v kliničnih študijah pri zdravljenju z vamorolonom niso opazili povečane pojavnosti ali resnosti okužb, maloštevilne dolgoročne izkušnje ne omogočajo izključitve povečanega tveganja za okužbe.
Razvoj okužb je treba spremljati. Pri bolnikih s simptomi okužbe je treba med kroničnim zdravljenjem z vamorolonom uporabljati diagnostične in terapevtske strategije. Pri bolnikih, ki se zdravijo z vamorolonom in imajo zmerno ali hudo okužbo, je treba razmisliti o dodajanju hidrokortizona.
Sladkorna bolezen
Dolgotrajno zdravljenje s kortikosteroidi lahko poveča tveganje za sladkorno bolezen.
V kliničnih študijah z vamorolonom niso opazili klinično pomembnih sprememb v presnovi glukoze, dolgoročnih podatkov pa je malo. Pri bolnikih, ki so kronično zdravljeni z vamorolonom, je treba raven glukoze v krvi redno spremljati.
Cepljenje
Pri bolnikih, ki se zdravijo z glukokortikoidi, je lahko odziv na živa ali oslabljena živa cepiva
spremenjen.
Tveganje, povezano z zdravilom AGAMREE, ni znano.
Živa oslabljena ali živa cepiva je treba uporabiti vsaj šest tednov pred začetkom zdravljenja z zdravilom AGAMREE.
Pri bolnikih brez anamneze noric ali tistih, ki niso bili cepljeni proti njim, je treba pred zdravljenjem z
zdravilom AGAMREE začeti cepljenje proti virusu varicella zoster. Trombembolični dogodki
Opazovalne študije z glukokortikoidi so pokazale povečano tveganje za trombembolijo (vključno z vensko trombembolijo), zlasti pri večjih kumulativnih odmerkih glukokortikoidov.
Tveganje, povezano z zdravilom AGAMREE, ni znano. Pri bolnikih, ki so ali bi lahko bili nagnjeni k trombemboličnim dogodkom, je treba zdravilo AGAMREE uporabljati previdno.
Anafilaksija
Pri bolnikih, ki so prejemali glukokortikoidno zdravljenje, so se pojavili redki primeri anafilaksije.
Vamorolon ima strukturne podobnosti z glukokortikoidi in ga je treba uporabljati previdno, kadar ga prejemajo bolniki z znano preobčutljivostjo za glukokortikoide.
Okvara jeter
Vamorolona niso proučevali pri bolnikih s hudo, predhodno obstoječo okvaro jeter (razred C po Child-
Pughovi lestvici) in se pri teh bolnikih ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Zaviralci UGT
Možnosti interakcij med zdravili, ki vključujejo UGT, niso bile v celoti ocenjene, zato se je treba izogibati sočasnemu dajanju vseh zaviralcev UGT oziroma jih uporabljati previdno, če so z medicinskega vidika potrebni.
Pomožne snovi
Natrijev benzoat
En ml zdravila vsebuje 1 mg natrijevega benzoata, kar ustreza 100 mg/100 ml.
Natrij
Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 7,5 ml, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
Farmakodinamične interakcije
Vamorolon deluje kot antagonist mineralokortikoidnih receptorjev. Uporaba vamorolona v kombinaciji z antagonistom mineralokortikoidnih receptorjev lahko poveča tveganje za hiperkaliemijo. Pri bolnikih, ki so jemali vamorolon samostojno ali v kombinaciji z eplerenonom ali spironolaktonom, niso opazili primerov hiperkaliemije. Priporočljivo je spremljanje ravni kalija en mesec po začetku uporabe kombinacije vamorolona in antagonista mineralokortikoidnih receptorjev. V primeru hiperkaliemije je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka antagonista mineralokortikoidnih receptorjev.
Farmakokinetične interakcije
Učinek drugih zdravil na vamorolon
Sočasno dajanje z močnim zaviralcem encima CYP3A4 itrakonazolom je pri zdravih osebah povečalo površino pod krivuljo plazemske koncentracije vamorolona po času za 1,45-krat. Če se vamorolon uporablja skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. telitromicinom, klaritromicinom, vorikonazolom, sokom grenivke), je priporočeni odmerek 4 mg/kg/dan.
Močni induktorji CYP3A4 ali močni induktorji PXR (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, šentjanževka) lahko zmanjšajo koncentracije vamorolona v plazmi in povzročijo pomanjkanje učinkovitosti, zato je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja, ki niso močni induktorji aktivnosti CYP3A4. Pri sočasni uporabi z zmernim induktorjem PXR ali CYP3A4 je potrebna previdnost, saj se lahko koncentracija vamorolona v plazmi pomembno zmanjša.
S prenašalci posredovane interakcije
Vamorolon ni zaviralec P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ali BSEP. Vamorolon in vitro kaže šibko zaviranje prenašalcev OAT3 in MATE2-K. Vamorolon ni substrat P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ali BSEP.
Nosečnost
Podatkov o uporabi vamorolona pri nosečnicah ni na voljo. Študije škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja vamorolona pri živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Glukokortikoidi so bili v študijah na živalih povezani z različnimi vrstami malformacij (razcep neba, skeletne malformacije).
Zdravilo AGAMREE se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje ženske zahteva
zdravljenje z vamorolonom.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom AGAMREE uporabljati učinkovito
kontracepcijo.
Dojenje
Podatkov o izločanju vamorolona ali njegovih presnovkov v materino mleko ni. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom AGAMREE je treba prekiniti dojenje.
Plodnost
Kliničnih podatkov o učinkih vamorolona na plodnost ni.
Pri psih je dolgotrajno zdravljenje z vamorolonom zaviralo plodnost samcev in samic (glejte poglavje
5.3).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri uporabi vamorolona v odmerku 6 mg/kg/dan, so cushingoidne značilnosti (28,6 %), bruhanje (14,3 %), povečana telesna masa (10,7 %) in razdražljivost (10,7 %). Ti učinki so odvisni od odmerka, o njih se običajno poroča v prvih mesecih zdravljenja in se z nadaljevanjem zdravljenja sčasoma zmanjšujejo ali stabilizirajo.
Vamorolon povzroči supresijo osi hipotalamus–hipofiza–nadledvična žleza, ki je povezana z odmerkom in trajanjem zdravljenja. Akutna adrenalna insuficienca (adrenalna kriza) je resen učinek, ki se lahko pojavi v obdobju povečanega stresa ali če se odmerek vamorolona nenadoma zmanjša ali ukine (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so razvrščeni glede na klasifikacijo organskih sistemov MedDRA in pogostnosti. Preglednica vsebuje neželene učinke pri bolnikih, ki so se zdravili v randomizirani, s placebom nadzorovani študiji in so prejemali vamorolon 6 mg/kg/dan. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) (vključno s posameznimi primeri), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Neželeni učinki
| Organski sistemi | Neželeni učinek (prednostniizraz) | Pogostnost |
| Bolezni endokrinega sistema | cushingoidne značilnosti | zelo pogosti |
| Presnovne in prehranske motnje | povečanje telesne mase povečan tek | zelo pogosti |
| Psihiatrične motnje | razdražljivost | zelo pogosti |
| Bolezni prebavil | bruhanjebolečine v trebuhu bolečine v zgornjem delu trebuhadriska | zelo pogosti pogosti pogosti pogosti |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
Opis izbranih neželenih učinkov
Cushingoidne značilnosti
Cushingoidne značilnosti (hiperkortizolizem) so bile najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri uporabi vamorolona v odmerku 6 mg/kg/dan (28,6 %). V skupini, ki je prejemala vamorolon v odmerku 2 mg/kg/dan (6,7 %), je bila pogostnost cushingoidnih značilnosti manjša. V klinični študiji so o cushingoidnih značilnostih poročali kot o blagem do zmernem „prirastu telesne mase na obrazu“ ali „okroglem obrazu“. Večina bolnikov je imela cushingoidne značilnosti v prvih šestih mesecih zdravljenja (28,6 % v 0. do 6. mesecu v primerjavi s 3,6 % v 6. do 12. mesecu pri vamorolonu v odmerku 6 mg/kg/dan), zato zdravljenja ni bilo treba prekiniti.
Vedenjske težave
V prvih šestih mesecih zdravljenja so poročali o vedenjskih težavah, in sicer pogosteje pri zdravljenju z vamorolonom v odmerku 6 mg/kg/dan (21,4 %) kot pri zdravljenju z vamorolonom v odmerku
2 mg/kg/dan (16,7 %) ali placebom (13,8 %), zaradi povečane pogostnosti dogodkov, opisanih kot
blaga razdražljivost (10,7 % pri odmerku 6 mg/kg/dan, pri nobenem bolniku, ki je prejemal
2 mg/kg/dan ali placebo). Večina vedenjskih težav se je pojavila v prvih treh mesecih zdravljenja in je izzvenela brez prekinitve zdravljenja. Od 6. do 12. meseca se je pogostnost vedenjskih težav zmanjšala pri obeh odmerkih vamorolona (10,7 % pri odmerku 6 mg/kg/dan in 7,1 % pri odmerku
2 mg/kg/dan).
Pridobivanje telesne mase
Vamorolon je povezan s povečanjem teka in telesne mase. O večini dogodkov povečanja telesne mase v skupini, ki je prejemala vamorolon v odmerku 6 mg/kg/dan, so poročali v prvih šestih mesecih zdravljenja (17,9 % v 0. do 6. mesecu v primerjavi z 0 % v 6. do 12. mesecu). Prirast telesne mase je bil podoben z vamorolonom v odmerku 2 mg/kg/dan (3,3 %) in placebom (6,9 %). Pred zdravljenjem z zdravilom AGAMREE in med njim je treba zagotoviti starosti primerne prehranske nasvete v skladu s splošnimi priporočili za prehrano bolnikov z DMD (glejte poglavje 4.4).
Odtegnitveni znaki in simptomi
Nenadno zmanjšanje ali ukinitev dnevnega odmerka vamorolona po daljšem zdravljenju, ki traja več
kot en teden, lahko privede do adrenalne krize (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pediatrična populacija
Vrsta in pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih, starih od dve do manj kot štiri leta ali starejših od sedem let, sta bili podobni tistima, o katerih so poročali pri bolnikih, starih od štiri do manj kot sedem let. Učinkov vamorolona na razvoj v puberteti niso preučevali.
Med bolniki, starimi od dve do manj kot štiri leta, so pri polovici bolnikov, ki so se zdravili z vamorolonom v odmerku 6 mg/kg/dan poročali o asimptomatski supresiji nadledvične žleze na podlagi jutranjih ravni kortizola v 12. tednu.
V ključni študiji so pri bolnikih, mlajših od pet let, opazili večjo pogostnost vedenjskih težav kot pri
bolnikih, starih pet let ali več, ki so se zdravili z vamorolonom v odmerku 2–6 mg/kg/dan.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - AGAMREE 40 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: glukokortikoidi, oznaka ATC: H02AB18 Mehanizem delovanja
Vamorolon je disociativni kortikosteroid, ki se selektivno veže na glukokortikoidni receptor, kar sproži protivnetne učinke z zaviranjem genskih prepisov, ki jih posreduje NF-kB, vendar povzroči manjšo aktivacijo prepisovanja drugih genov. Poleg tega zavira aktivacijo mineralokortikoidnega receptorja z aldosteronom. Zaradi posebne zgradbe ni verjetno, da bi bil vamorolon substrat za
11ß-hidroksisteroid dehidrogenazo, zato ne pride do povečanja njegovega delovanja v lokalnih tkivih. Natančen mehanizem, ki povzroči terapevtske učinke vamorolona pri bolnikih z DMD, ni znan.
Farmakodinamični učinki
Vamorolon je v kliničnih študijah povzročil od odmerka odvisno zmanjšanje jutranjih ravni kortizola. V kliničnih študijah z vamorolonom je bilo opaženo od odmerka odvisno povečanje hemoglobina,
vrednosti hematokrita, števila eritrocitov, števila levkocitov in števila limfocitov. Pomembnih sprememb v povprečnem številu nevtrofilcev ali v nezrelih granulocitih niso opazili. Vrednosti holesterola iz lipoproteinov visoke gostote (HDL) in trigliceridov so se povečale glede na velikost odmerka. Do 30. meseca zdravljenja ni bilo pomembnega učinka na presnovo glukoze.
V nasprotju s kortikosteroidi v kliničnih študijah po 48 tednih uporabe vamorolona ni prišlo do zmanjšanja presnove kosti, izmerjene z označevalci kostne premene, niti do pomembnega zmanjšanja parametrov mineralizacije ledvene hrbtenice, izmerjene z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (dual-Energy X-Ray Absorptiometry, DXA). Tveganje za zlome kosti pri bolnikih z DMD, zdravljenih z vamorolonom, ni bilo ugotovljeno.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila AGAMREE za zdravljenje DMD so ocenili v študiji 1, multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, z vzporednimi skupinami, placebom in primerjalno učinkovino nadzorovani študiji, ki je trajala 24 tednov, čemur je sledila dvojno slepa podaljšana faza. Populacija v študiji je bila sestavljena iz 121 pediatričnih bolnikov moškega spola, ob vključitvi v študijo starih od 4 do < 7 let, s potrjeno diagnozo DMD, ki še niso bili zdravljeni s kortikosteroidi in so bili pokretni.
V študiji 1 je bilo 121 bolnikov randomiziranih v eno od naslednjih zdravljenj: z vamorolonom
6 mg/kg/dan (n = 30), vamorolonom 2 mg/kg/dan (n = 30), primerjalno učinkovino prednizonom 0,75 mg/kg/dan (n = 31) ali placebom (n = 30). Po 24 tednih (1. obdobje, primarna analiza učinkovitosti) so bolnike, ki so prejemali prednizon ali placebo, glede na prvotno opredeljeno shemo randomizacije preusmerili bodisi na vamorolon 6 mg/kg/dan ali 2 mg/kg/dan za nadaljnih 20 tednov zdravljenja (2. obdobje).
V študiji 1 so učinkovitost ocenjevali z oceno spremembe hitrosti vstajanja od izhodiščne vrednosti do
24. tedna v preskusu Time To Stand (TTSTAND) po jemanju vamorolona 6 mg/kg/dan v primerjavi s placebom. Vnaprej določena hierarhična analiza relevantnih sekundarnih opazovanih dogodkov je vključevala spremembo glede na izhodiščno hitrost v preskusu TTSTAND ob jemanju vamorolona
2 mg/kg/dan v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, in spremembo v prehojeni razdalji v šestih minutah (6 Minute Walk Test, 6MWT) v primerjavi z izhodiščno vrednostjo ob jemanju vamorolona 6 mg/kg/dan, čemur je sledil odmerek 2 mg/kg/dan, v primerjavi s placebom.
Zdravljenje z vamorolonom 6 mg/kg/dan in 2 mg/kg/dan je privedlo do statistično pomembnega izboljšanja spremembe hitrosti v preskusu TTSTAND in spremembe razdalje v preskusu 6MWT med izhodiščnim in 24. tednom v primerjavi s placebom (glej preglednico 3). Študija 1 ni bila zasnovana za vzdrževanje skupne stopnje napake tipa I za primerjavo vsake skupine, ki je prejemala vamorolon, s prednizonom, zato je celovita ocena razlik v zdravljenju med opazovanimi dogodki, izraženimi v odstotni spremembi od izhodišča, s 95 % intervali zaupanja, predstavljena na sliki 1 za te opazovane dogodke.
Preglednica 3: Analiza sprememb glede na izhodiščno vrednost pri uporabi vamorolona
6 mg/kg/dan ali vamorolona 2 mg/kg/dan v primerjavi s placebom v 24. tednu (študija 1)
| Hitrost TTSTAND (dvigi/sek)/TTSTAND vsekundah (sek/dvig) | placebo | Vam2 mg/kg/dan | Vam6 mg/kg/dan | Pred0,75 mg/kg/dan |
| Izhodiščno povprečje dvigi/sek Izhodiščno povprečje sek/dvig | 0,205,555 | 0,186,07 | 0,195,97 | 0,224,92 |
| Povprečna sprememba po24 tednih dvigi/sekIzboljšanje v sek/dvig | –0,012–0,62 | 0,0310,31 | 0,0461,05 | 0,0661,24 |
| Razlika v primerjavi splacebom* dvigi/sek sek/dvig | - | 0,043(0,007 ; 0,079)0,927 (0,042 ;1,895) | 0,059(0,022 ; 0,095)1,67 (0,684 ;2,658) | ni navedeno ni navedeno |
| p-vrednost | - | 0,020 | 0,002 | ni navedeno |
| Razdalja 6MWT (v metrih) | placebo | Vam2 mg/kg/dan | Vam6 mg/kg/dan | Pred0,75 mg/kg/dan |
| Izhodiščno povprečje (m) | 354,5 | 316,1 | 312,5 | 343,3 |
| Povprečna sprememba po24 tednih | –11,4 | +25,0 | +24,6 | +44,1 |
| Razlika v primerjavi splacebom* | - | 36,3(8,3; 64,4) | 35,9(8,0 ; 63,9) | ni navedeno |
| p-vrednost | - | 0,011 | 0,012 | ni navedeno |
Povprečne spremembe in razlike so na modelu temelječa povprečja po metodi najmanjših kvadratov (LSM) in povprečne
razlike.
Pozitivne številke pomenijo izboljšanje v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. *Razlike v LSM, predstavljene s 95-odstotnim IZ
Slika 1 Primerjave med vamorolonom in prednizonom v časovno merjenih preskusih motorične funkcije, analizirane kot odstotne spremembe od izhodišča (populacija mITT- 1)
TTSTANDV (VAM6 v primerjavi s PDN)
Opazovani dogodek (primerjava)
6 MWT (VAM6 v primerjavi s PDN)
TTSTANDV (VAM2 v primerjavi s PDN)
6MWT (VAM2 v primerjavi s PDN)
Razlika v % (95-odstotni IZ)
Podatki iz preskusov se standardizirajo tako, da se kot opazovani dogodek uporabi odstotna sprememba glede na izhodišče. Percentilne spremembe se izračunajo kot (vrednost ob obisku – izhodiščna vrednost)/izhodiščna vrednost x 100 %. VAM: vamorolon, PDN: prednizon
Vse vrednosti sprememb v odstotkih iz obeh opazovanih odogodkov se vnesejo v en sam statistični model (MMRM).
Za vamorolon 6 mg/kg/dan so bile izboljšave pri vseh preskušanih meritvah delovanja spodnjih okončin, opažene v 24. tednu zdravljenja, večinoma ohranjene 48 tednov zdravljenja, medtem ko so
bili rezultati merjenja učinkovitosti za odmerek vamorolona 2 mg/kg/dan precej neskladni, z zmanjšanjem relevantnih parametrov izidov funkcioniraja v 48. tednu, tj. hitrosti TTSTAND in 6MWT, pri čemer so bile dosežene klinično pomembne razlike v primerjavi z odmerkom 6 mg/kg/dan, vendar le minimalno znižanje ocene NSAA.
Pokazalo se je, da so bolniki, ki so v študiji 1 prešli s prednizona 0,75 mg/kg/dan v 1. obdobju na vamorolon 6 mg/kg/dan v 2. obdobju, ohranili korist v smislu teh opazovanih dogodkov motorične funkcije, medtem ko so pri bolnikih, ki so prešli na vamorolon 2 mg/kg/dan, opazili zmanjšanje.
V izhodišču so bili otroci v skupini, ki je prejemala vamorolon, po višini (mediana Z-vrednosti
višine -0,74 SD za 2 mg/kg/dan in -1,04 SD za 6 mg/kg/dan) manjši od otrok, ki so prejemali placebo (-0,54 SD) ali prednizon 0,75 mg/kg/dan (-0,56 SD). Sprememba percentila višine in Z-vrednosti višine je bila podobna pri otrocih, ki so se 24 tednov zdravili z vamorolonom ali placebom, medtem ko se je pri zdravljenju s prednizonom zmanjšala. V študiji 1 se vrednosti percentilov višine in Z-vrednosti v 48-tedenskem obdobju študije z vamorolonom niso znižale. S prehodom s prednizona po 24 tednih v 1. obdobju na vamorolon v 2. obdobju sta se povprečna in mediana Z-vrednost telesne višine do 48. tedna zvišali.
Učinkovitost zdravila AGAMREE so ocenili v okviru eksplorativnih ciljev pri bolnikih, starih od
2 do < 4 leta in od 7 do < 18 let, v 12-tedenski odprti študiji faze 2 z večkratnimi odmerki (študija 2). Preučevano populacijo je sestavljalo 54 bolnikov moškega spola: 20 bolnikov, starih od 2 do < 4 leta, ki še niso bili zdravljeni s kortikosteroidi, in 34 bolnikov, starih od 7 do < 18 let, ki se niso zdravili s kortikosteroidi (najmanj 3 mesece pred začetkom zdravljenja z vamorolonom) ali pa so se zdravili s kortikosteroidi. Bolniki so bili pokretni ali nepokretni in so imeli potrjeno diagnozo DMD.
Po oceni farmakokinetike in varnosti pri prvih 6 bolnikih v vsaki starostni skupini, ki so prejemali odmerek 2 mg/kg/dan, so naslednji bolniki prejemali odmerek 2 mg/kg/dan ali 6 mg/kg/dan. Skupno je vamorolon v odmerku 2 mg/kg/dan prejemalo 10 bolnikov, starih od 2 do < 4 leta, in 12 bolnikov, starih od 7 do < 18 let. Vamorolon v odmerku 6 mg/kg/dan pa je prejemalo dodatnih 10 bolnikov, starih od 2 do < 4 leta, in 22 bolnikov, starih od 7 do < 18 let.
V tej študiji so učinkovitost v starostni skupini od 2 do < 4 leta raziskali z oceno spremembe ocene grobe motorike po Bayleyjevih lestvicah za oceno razvoja dojenčkov in malčkov III (Bayley-III) od izhodišča do 12. tedna, v starostni skupini od 7 do < 18 let pa samo z oceno spremembe na lestvici za oceno delovanja zgornjih okončin (PUL – performance of upper limb) od izhodišča do 12. tedna.
Na podlagi opisne statistike je pri večini bolnikov, starih od 2 do < 4 leta (9/10), v skupini, ki je prejemala vamorolon v odmerku 6 mg/kg/dan, prišlo do izboljšanja ocen grobe motorike po lestvicah Bayley-III od izhodišča do 12. tedna v primerjavi z bolniki v skupini, ki je prejemala vamorolon v odmerku 2 mg/kg/dan.
Absorpcija
Vamorolon se dobro absorbira in se hitro porazdeli po tkivih. Po peroralnem zaužitju s hrano je
mediana Tmax približno 2 uri (razpon od 0,5 do 5 ur).
Učinek hrane
Ob uporabi vamorolona med jedjo se je vrednost Cmax zmanjšala za do 8 %, vrednost Tmax pa odložila za eno uro v primerjavi z jemanjem na tešče. Skupna sistemska absorpcija, merjena z AUC, se je pri jemanju vamorolona s hrano povečala za do 14 %. Pri odrasli kitajski populaciji sta se vrednosti AUCinf in Cmax povečali za 24 % oz. 25 %, mediana vrednost Tmax pa se je odložila za 3 ure z obrokom z veliko maščobami. Malo verjetno je, da bi ta učinek hrane predstavljal varnostno tveganje.
Čeprav hrana bistveno ne spremeni celotne biološke uporabnosti vamorolona, lahko dosledno sočasna uporaba s hrano zmanjša variabilnost biološke uporabnosti.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve vamorolona pri bolniku z DMD s telesno maso 20 kg, ki jemlje vamorolon, je 28,5 l, kar temelji na populacijski farmakokinetični analizi. Vezava na beljakovine je 88,1 % in vitro. Razmerje med krvjo in plazmo je približno 0,87.
Biotransformacija
Vamorolon se presnavlja prek več poti faze I in faze II, kot so glukuronidacija, hidroksilacija in redukcija. Glavni presnovki v plazmi in urinu nastajajo z neposredno glukuronidacijo, pa tudi s hidrogenacijo in naknadno glukuronidacijo. Vpletenost specifičnih encimov UGT in CYP v presnovo vamorolona ni bila dokončno dokazana.
Izločanje
Glavna pot izločanja je presnova z naknadnim izločanjem presnovkov v urin in blato. Glede na populacijsko farmakokinetično analizo je očistek vamorolona pri bolniku z DMD s telesno maso
20 kg, ki jemlje vamorolon, 58 l/h. Končni razpolovni čas izločanja vamorolona pri otrocih z DMD je približno dve uri.
Približno 30 % odmerka vamorolona se izloči z blatom (15,4 % nespremenjenega), 57 % odmerka vamorolona pa se izloči z urinom v obliki presnovkov (< 1 % nespremenjenega). Glavni presnovki v urinu so glukuronidi.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika je linearna, izpostavljenost vamorolonu pa se povečuje sorazmerno z enkratnim ali večkratnimi odmerki. Vamorolon se ob večkratnem dajanju ne kopiči.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Pri ljudeh so proučevali učinek zmerne okvare jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici) vamorolona. Vrednosti Cmax in AUC0inf vamorolona sta bili pri bolnikih z zmerno okvaro jeter približno 1,7- in 2,6-krat višji kot pri zdravih odraslih, ujemajočih glede na starost, telesno maso in spol. Odmerek zdravila AGAMREE je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter treba zmanjšati na 2 mg/kg/dan pri bolnikih, ki tehtajo do do 40 kg, in na 80 mg pri bolnikih s telesno maso 40 kg in več.
Na podlagi razpoložljivih podatkov je povečanje izpostavljenosti vamorolonu sorazmerno z resnostjo jetrne disfunkcije. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughovi lestvici) ni pričakovati znatnega povečanja izpostavljenosti, zato se prilagajanje odmerka ne priporoča.
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) ni izkušenj z vamorolonom
(glejte poglavje 4.3), zato se ga pri njih ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Kliničnih izkušenj pri bolnikih z ledvično okvaro ni. Vamorolon se prek ledvic ne izloča nespremenjen, povečanje izpostavljenosti zaradi okvare ledvic pa je malo verjetna.
Pediatrična populacija
Po peroralni uporabi je farmakokinetika vamorolona pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 18 let, odvisna od odmerka. Izpostavljenost (Cmax in AUC) se povečuje z odmerkom, vendar pri odmerjanju enkrat na dan ne opažajo kopičenja. Tmax je bil v vseh starostnih skupinah po 2 urah. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je približno 2 uri, kar kaže, da je izločanje konsistentno in hitro.
Farmakokinetični parametri so povzeti v preglednici 5 in preglednici 6.
Preglednica 5: Farmakokinetični parametri v posameznih starostnih skupinah po enkratnem odmerku
| Starostna skupina | Odmerek (mg/kg) | Cmax [ng/ml] Povprečje [SD] (n) | AUCinf 3 [ng·h/ml] Povprečje [SD](n) | Tmax [h] Mediana [razpon] (n) | t1/2 [h] Povprečje [SD] (n) |
| Od2 do < 4 leta1 | 2 | 299[176] (10) | 919 [446] (8) | 2 [1–6] (10) | ND |
| 6 | 899[496] (10) | 2366 [919] (8) | 2 [1–6] (10) | ND | |
| Od 4 do < 7 let2 | 2 | 199 [111] (12) | 761 [352] (12) | 2 [1–6] (12) | 1,9 [0,8] (12) |
| 6 | 856 [471] (12) | 3279 [1693](12) | 2 [2–6] (12) | 1,9 [1,0] (12) | |
| Od7 do < 18 let1 | 2 | 318 [221] (12) | 1387[727] (5) | 2 [1–6] (12) | 2,4 [0,9] (5) |
| 6 | 1014 [414] (22) | 4444 [1670](13) | 2 [1–6] (22) | 2,1 [1,7] (13) |
1Podatki, pridobljeni iz študije 2: odprta študija faze 2 z večkratnimi odmerki za oceno varnosti, prenašanja, farmakokinetike, farmakodinamike in eksplorativne učinkovitosti vamorolona pri dečkih, starih od 2 do < 4 leta in od 7 do < 18 let, z Duchennovo mišično distrofijo (DMD).
2Podatki, pridobljeni iz študije 3: odprta študija faze 2a z večkratnim odmerjanjem s povečevanjem odmerka za oceno farmakokinetike vamorolona pri dečkih z Duchennovo mišično distrofijo (DMD).
3 Vzorec za starostno skupino od 2 do < 4 leta je majhen. Prikazana vrednost AUC je zato AUC0-6.
ND: ni določeno.
Preglednica 6: Farmakokinetični parametri v posameznih starostnih skupinah po večkratnih odmerkih (2 tedna)
| Starostna skupina | Odmerek (mg/kg) | Cmax (ng/ml) Povprečje [SD] (n) | AUCinf3 (ng·h/ml)] Povprečje [SD](n) | Tmax (h) Mediana [razpon] (n) | t1/2 (h) Povprečje [SD] (n) |
| Od2 do < 4 leta1 | 2 | 431 [287] (9) | 1516 [506] (7) | 2 [1-6] (9) | ND |
| 6 | 936 [722] (8) | 3055 [1699] (7) | 2 [1-6] (8) | ND | |
| Od 4 do < 7 let2 | 2 | 253 [96] (12) | 1138 [467] (12) | 2 [2-4] (12) | 2 [1] (12) |
| 6 | 970 [270] (12) | 3606 [897] (12) | 2 [1-4] (12) | 1 [0,4] (12) | |
| Od7 do < 18 let1 | 2 | 371 [156] (12) | 1541 [230] (6) | 3 [1-8] (12) | 2 [1] (6) |
| 6 | 843 [366] (22) | 3990 [1653] (9) | 2 [1-6] (22) | 2 [0,6] (9) |
1Podatki, pridobljeni iz študije 2: odprta študija faze 2 z večkratnimi odmerki za oceno varnosti, prenašanja, farmakokinetike, farmakodinamike in eksplorativne učinkovitosti vamorolona pri dečkih, starih od 2 do < 4 leta in od 7 do < 18 let, z Duchennovo mišično distrofijo (DMD).
2Podatki, pridobljeni iz študije 3: odprta študija faze 2a z večkratnim odmerjanjem s povečevanjem odmerka za oceno farmakokinetike vamorolona pri dečkih z Duchennovo mišično distrofijo (DMD).
3 Vzorec za starostno skupino od 2 do < 4 leta je majhen. Prikazana vrednost AUC je zato AUC0-6.
ND: ni določeno.
Farmacevtski podatki - AGAMREE 40 mg/ml
citronska kislina (monohidrat) (E 330) dinatrijev fosfat (E 339)
glicerol (E 422) aroma pomaranče prečiščena voda
natrijev benzoat (E 211) sukraloza (E 955) ksantanski gumi (E 415)
klorovodikova kislina (za prilagoditev pH)
Pred odprtjem
4 leti
Po prvem odprtju:
3 meseci
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C) v pokončnem položaju.
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Steklenička iz stekla jantarne barve, ki vsebuje 100 ml peroralne suspenzije, s polipropilensko za otroke varnim pokrovčkom z vložkom iz polietilena nizke gostote.
Eno pakiranje vsebuje eno stekleničko, en nastavek za stekleničko (iz polietilena nizke gostote) in dve enaki brizgi za peroralno dajanje (iz polietilena nizke gostote), graduirani od 0 do 8 ml v korakih po 0,1 ml.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Posamezna brizga za peroralno dajanje, ki je priložena zdravilu AGAMREE, se lahko uporablja do
45 dni.
Uporaba s sondo za enteralno hranjenje:
Zdravilo AGAMREE se lahko daje prek sonde za enteralno hranjenje (12–24 fr) brez sprememb ali redčenja običajno predpisanega odmerka. Zdravila AGAMREE se ne sme mešati s prehransko formulo ali drugimi izdelki. Pred dajanjem zdravila AGAMREE in po njemu je treba sondo za enteralno hranjenje izplakniti z najmanj 20 ml vode.