Isovurex 10 mg tablete

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov; druga zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov

Oznaka ATC: C10AX09

Mehanizem delovanja

Ezetimib spada v novi razred zdravil za zmanjšanje koncentracije serumskih lipidov, ki selektivno zavirajo absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov v črevesju. Ezetimib je namenjen peroralni uporabi in ima drugačen mehanizem delovanja kot drugi razredi zdravil za zmanjšanje koncentracije holesterola (npr. statini, adsorbenti žolčnih kislin [smole], derivati fibrične kisline in rastlinski stanoli). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni prenašalec Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ki je odgovoren za privzem holesterola in fitosterolov v črevesju.

Ezetimib se razporedi v epitelnih celicah resic tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar prispeva k zmanjšanju prenosa holesterola iz črevesja v jetra; statini zmanjšajo sintezo holesterola v jetrih in ta dva različna mehanizma skupaj prispevata h komplementarnemu zmanjšanju koncentracij holesterola. V 2-tedenski klinični študiji pri 18 bolnikih s hiperholesterolemijo je ezetimib v primerjavi s placebom zmanjšal absorpcijo holesterola v črevesju za 54 %.

Farmakodinamični učinki

Opravili so vrsto predkliničnih študij, s katerimi so želeli določiti selektivnost ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola. Ezetimib je zaviral absorpcijo [¹⁴C]-holesterola, ne da bi pri tem vplival na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola ali v maščobi topnih vitaminov A in D.

Epidemiološke študije so dokazale, da sta obolevnost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni premo sorazmerni s koncentracijami celokupnega holesterola in holesterola LDL ter obratno sorazmerni s koncentracijami holesterola HDL.

Uporaba ezetimiba s statinom je učinkovita pri zmanjševanju tveganja za srčno-žilne dogodke pri bolnikih s CHD in z dogodkom ACS v anamnezi.

Klinična učinkovitost in varnost

V nadzorovanih kliničnih študijah je ezetimib, uporabljen kot monoterapija ali sočasno s statinom, pomembno zmanjšal koncentracije celokupnega holesterola, holesterola v lipoproteinih z nizko gostoto (holesterol LDL), apolipoproteina B (Apo B) in trigliceridov (TG) ter povečal koncentracijo holesterola v lipoproteinih z visoko gostoto (holesterol HDL) pri bolnikih s hiperholesterolemijo.

Primarna hiperholesterolemija

V 8-tedenski, dvojno slepi, s placebom primerjani študiji, v kateri je sodelovalo 769 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so že bili vključeni v monoterapijo s statinom in niso dosegli ciljnih koncentracij holesterola LDL po Državnem programu za izobraževanje o holesterolu (NCEP – National Cholesterol Education Program) (2,6 mmol/l do 4,1 mmol/l [100 mg/dl do 160 mg/dl] glede na izhodiščne koncentracije), so preiskovance randomizirali v dve skupini, ki sta poleg že potekajočega zdravljenja s statinom prejemali bodisi ezetimib v odmerku 10 mg ali placebo.

Izmed bolnikov, ki so prejemali statine in ob začetku študije niso dosegali ciljnih koncentracij holesterola LDL (~ 82 %), je ob zaključku študije te koncentracije doseglo statistično značilno več bolnikov iz skupine z ezetimibom (72 %) v primerjavi z bolniki iz skupine s placebom (19 %).

Znižanji koncentracij holesterola LDL sta se pomembno razlikovali (25 % pri ezetimibu in 4 % pri placebu). Poleg tega je ezetimib kot dodatek k že potekajočemu zdravljenju s statini pomembno znižal koncentracije celokupnega holesterola, apolipoproteina B in trigliceridov ter povečal koncentracijo holesterola HDL v primerjavi s placebom. Dodatek ezetimiba k že potekajočemu zdravljenju s statinom je, glede na izhodiščno vrednost, srednjo vrednost C-reaktivnega proteina zmanjšal za 10 %, dodatek placeba pa za 0 %.

V dveh 12-tedenskih, dvojno slepih, randomiziranih, s placebom primerjanih študijah, v katerih je sodelovalo 1719 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, je ezetimib v odmerku 10 mg v primerjavi s placebom pomembno zmanjšal koncentracijo celokupnega holesterola (13 %), holesterola LDL

(19 %), apolipoproteina B (14 %) in trigliceridov (8 %) ter povečal koncentracijo holesterola HDL

(3 %). Poleg tega ezetimib ni vplival na plazemske koncentracije v maščobi topnih vitaminov A, D in E, ni imel vpliva na protrombinski čas in, kot druga zdravila za zmanjševanje lipidov, ni zaviral tvorbe steroidnih hormonov v skorji nadledvične žleze.

V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani klinični študiji (ENHANCE) so 720 bolnikov s HeHF randomizirali tako, da so 2 leti prejemali odmerek 10 mg ezetimiba v kombinaciji z odmerkom 80 mg simvastatina (n=357) ali 80 mg simvastatina (n=363). Primarni cilj študije je bil ugotoviti učinek kombinacije ezetimiba in simvastatina na debelino intime-medije karotidne arterije (IMT – Intima-Media Thickness) v primerjavi z monoterapijo simvastatina. Vpliv tega surogatnega markerja na obolevnost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni še vedno ni dokazan.

Primarni končni opazovani dogodek, sprememba povprečne IMT vseh šestih karotidnih segmentov (merjeno z uporabo B-mode ultrazvoka), se ni pomembno razlikovala (p=0,29) med obema zdravljenima skupinama. V obdobju 2 let, kolikor je študija trajala, se je pri uporabi odmerka 10 mg ezetimiba v kombinaciji z odmerkom 80 mg simvastatina debelina intime-medije povečala za 0,0111 mm, pri monoterapiji simvastatina v odmerku 80 mg pa za 0,0058 mm (izhodiščna IMT karotide 0,68 mm oziroma 0,69 mm, zaporedoma).

Ezetimib v odmerku 10 mg je v kombinaciji s simvastatinom v odmerku 80 mg pomembno bolj zmanjšal koncentracijo holesterola LDL, celokupnega holesterola, Apo B in TG kot simvastatin v odmerku 80 mg. Povišanje koncentracije holesterola HDL v odstotkih je bilo v obeh zdravljenih skupinah podobno. Neželeni učinki, o katerih so poročali za ezetimib v odmerku 10 mg v kombinaciji z odmerkom 80 mg simvastatina, so se ujemali z njegovim varnostnim profilom.

Pediatrična populacija

V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji, so 138 bolnikov (59 dečkov in 79 deklet), starih 6 do 10 let (v povprečju 8,3 leta), s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo z začetnimi koncentracijami holesterola LDL med 3,74 mmol/l in 9,92 mmol/l randomizirali tako, da so 12 tednov prejemali ezetimib v odmerku 10 mg ali placebo.

V 12. tednu je ezetimib v primerjavi s placebom pomembno znižal koncentracije celokupnega holesterola (-21 % proti 0 %), holesterola LDL (-28 % proti -1 %), Apo B (-22 % proti -1 %) in ne-holesterola HDL (-26 % proti 0 %). Za TG in holesterol HDL so bili rezultati v obeh zdravljenih skupinah podobni (-6 % proti +8 % in +2 % proti +1 %).

V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji so 142 fantov (stopnja Tanner II ali višja) in 106 deklet po menarhi, starih 10 do 17 let (v povprečju 14,2 let), s HeHF z začetnimi koncentracijami holesterola LDL med 4,1 mmol/l in 10,4 mmol/l randomizirali tako, da so najprej 6 tednov prejemali ezetimib v odmerku 10 mg skupaj s simvastatinom (v odmerkih 10 mg, 20 mg ali 40 mg) ali monoterapijo simvastatina (v odmerkih 10 mg, 20 mg ali 40 mg), naslednjih 27 tednov ezetimib skupaj s 40 mg simvastatina ali monoterapijo 40 mg simvastatina, potem pa so 20 tednov v odprtem delu študije prejemali ezetimib skupaj s simvastatinom (v odmerku 10 mg, 20 mg ali 40 mg).

V 6. tednu so se pri sočasni uporabi ezetimiba in simvastatina (v vseh odmerkih) v primerjavi z monoterapijo simvastatina (v vseh odmerkih) pomembno znižale koncentracije celokupnega holesterola (38 % proti 26 %), holesterola LDL (49 % proti 34 %), Apo B (39 % proti 27 %) in ne-holesterola HDL (47 % proti 33 %). Za TG in holesterol HDL so bili rezultati v obeh zdravljenih skupinah podobni (-17 % proti -12 % oz. +7 % proti +6 %). V 33. tednu so bili rezultati skladni s tistimi po 6 tednih. Idealne ciljne koncentracije po NCEP-u (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) za holesterol LDL je doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali ezetimib skupaj s simvastatinom v odmerku 40 mg (62 %), kot bolnikov, ki so prejemali monoterapijo simvastatina v odmerku 40 mg (25 %). V

53. tednu, na koncu odprtega podaljška študije, so se učinki na lipidne parametre ohranili.

Varnosti in učinkovitosti ezetimiba skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali. Varnosti in učinkovitosti ezetimiba skupaj s simvastatinom pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 10 let, niso preučevali. Pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, z učinkovino nadzorovana študija pri 18 144 bolnikih, ki so jih vključili v obdobju 10 dni po sprejemu v bolnišnico zaradi ACS (bodisi akutni miokardni infarkt [MI] ali nestabilna angina pektoris [UA]). Bolniki z ACS so imeli koncentracijo holesterola LDL ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl), če niso jemali hipolipemičnih zdravil, ali ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) v primeru jemanja hipolipemičnih zdravil. Vse bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 tako, da so prejemali kombinacijo ezetimiba v odmerku 10 mg in simvastatina v odmerku 40 mg (n=9067) ali simvastatin v odmerku 40 mg (n=9077), ter jih spremljali 6,0 let (mediana vrednost).

Povprečna starost bolnikov je bila 63,6 let, 76 % je bilo moških, 84 % je bilo belcev in 27 % bolnikov s sladkorno boleznijo. Povprečna koncentracija holesterola LDL ob vključitvi v študijo je bila za tiste, ki so jemali hipolipemična zdravila, 2,1 mmol/l (80 mg/dl) (n=6390), in 2,6 mmol/l (101 mg/dl) za tiste, ki predhodno niso jemali hipolipemičnih zdravil (n=11 594). Pred hospitalizacijo zaradi dogodka ACS je statine jemalo 34 % bolnikov. Po enem letu je bila pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje, povprečna koncentracija holesterola LDL v skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina, 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl), in v skupini, ki je prejemala simvastatin kot monoterapijo,

1,8 mmol/l (69,9 mg/dl). Koncentracije lipidov so bile izmerjene pri bolnikih, ki so bili še vedno vključeni v študijo.

Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen dogodek, ki je obsegal srčno-žilno smrt, večje koronarne dogodke (MCE – Major Coronary Events; opredeljeni kot miokardni infarkt brez smrtnega izida, dokumentirana nestabilna angina pektoris, ki je zahtevala hospitalizacijo, ali kateri koli koronarni revaskularizacijski poseg, opravljen vsaj 30 dni po randomizirani dodelitvi zdravila) in možgansko kap brez smrtnega izida. Študija je pokazala, da je zdravljenje z ezetimibom, dodanim simvastatinu, v primerjavi z zdravljenjem s simvastatinom kot monoterapija prineslo dodatno korist glede zmanjšanja primarnega sestavljenega opazovanega dogodka, in sicer srčno-žilne smrti, MCE in možganske kapi brez smrtnega izida (relativno zmanjšanje tveganja 6,4 %, p=0,016). Primarni opazovani dogodek se je pojavil pri 2572 od 9067 bolnikov (7-letni Kaplan-Meierjev [KM] delež 32,72 %) v skupini s kombinacijo ezetimiba in simvastatina, in pri 2742 od 9077 bolnikov (7-letni KM delež 34,67 %) v skupini z monoterapijo simvastatina. (Glejte Sliko 1 in Preglednico 2.) Pričakovati je, da je dodatna korist podobna tudi pri sočasni uporabi drugih statinov z dokazano učinkovitostjo pri zmanjšanju tveganja za srčno-žilne dogodke. Skupna umrljivost je ostala nespremenjena v tej skupini z visokim tveganjem (glejte Preglednico 2).

Celokupna korist se je pokazala za vse vrste možganske kapi; pri skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina pa se je v primerjavi s skupino, ki je prejemala monoterapijo simvastatina, pokazalo majhno neznačilno povečanje hemoragične možganske kapi (glejte Preglednico 2). Tveganja za hemoragično možgansko kap pri uporabi ezetimiba z večjimi odmerki statinov v dolgotrajnih študijah končnega izida zdravljenja niso ocenili.

Učinek zdravljenja s kombinacijo ezetimiba in simvastatina je bil na splošno skladen s celokupnimi rezultati v številnih podskupinah, vključno po spolu, starosti, rasi, anamnezi sladkorne bolezni, izhodiščni koncentraciji lipidov, predhodnem zdravljenju s statini, predhodni možganski kapi in hipertenziji.

Slika 1: Vpliv kombinacije ezetimiba in simvastatina na primarni sestavljeni opazovani dogodek srčno-žilne smrti, večjega koronarnega dogodka ali možganske kapi brez smrtnega izida

Preglednica 2: Večji srčno-žilni dogodki glede na terapevtsko skupino pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji IMPROVE-IT

a Pri 6 % so odmerek v kombinaciji povečali na 10 mg ezetimiba in 80 mg simvastatina.

b Pri 27 % so odmerek povečali na 80 mg simvastatina.

c Kaplan-Meierjeva ocena po 7 letih.

d Vključuje ishemično možgansko kap ali možgansko kap neugotovljene vrste.

Preprečevanje večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Študija SHARP (Study of Heart and Renal Protection) je bila multinacionalna, randomizirana, s placebom nadzorovana dvojno slepa študija, v katero je bilo vključenih 9438 bolnikov s kronično ledvično boleznijo. V izhodišču je bila tretjina teh bolnikov na dializi. Skupno je 4650 bolnikov prejemalo fiksno kombinacijo odmerka 10 mg ezetimiba z 20 mg simvastatina, 4620 jih je prejemalo placebo, mediani čas spremljanja pa je bil 4,9 let. Povprečna starost bolnikov je bila 62 let, 63 % je bilo moških, 72 % belcev, 23 % bolnikov s sladkorno boleznijo. Za bolnike, ki niso bili na dializi, je bila povprečna ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate) 26,5 ml/min/1,73 m². Koncentracija lipidov ni bila določena kot vključitveni kriterij v študijo.

Povprečna koncentracijat holesterola LDL v izhodišču je znašala 108 mg/dl. Po enem letu se je koncentracija holesterola LDL pri bolnikih, vključno s tistimi, ki niso več jemali študijskega zdravila, v primerjavi s placebom znižala za 26 % pri tistih, ki so prejemali monoterapijo simvastatina v odmerku 20 mg, ter za 38 % pri tistih, ki so prejemali odmerek 10 mg ezetimiba v kombinaciji s simvastatinom v odmerku 20 mg.

Primarna primerjava, opredeljena v protokolu študije SHARP, je vključevala analizo z namenom zdravljenja večjih žilnih dogodkov (MVE – Major Vascular Events; opredeljenih kot miokardni infarkt brez smrtnega izida ali kardiogena smrt, kap ali kateri koli postopek revaskularizacije) le pri tistih bolnikih, ki so bili prvotno randomizirani v skupino, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom (n=4193) ali placebo (n=4191). Sekundarne analize so vključevale enako sestavo dogodkov, kot je bila za celotno kohorto, randomizirano (v izhodišču študije ali ob 1. letu) tako, da so

bolniki prejemali ezetimib v kombinaciji s simvastatinom (n=4650) ali placebo (n=4620), ter posamezne komponente te sestave dogodkov.

Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala, da je ezetimib v kombinaciji s simvastatinom pomembno zmanjšal tveganje za pojav večjih žilnih dogodkov (749 bolnikov z dogodki v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi s 639 bolniki v skupini, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom) z relativnim zmanjšanjem tveganja za 16 % (p=0,001).

Vseeno pa zasnova te študije ni mogla pokazati samostojnega prispevka ezetimiba k učinkovitosti pri pomembnem zmanjšanju tveganja za pojav večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Posamezne komponente MVE pri vseh randomiziranih bolnikih so predstavljene v Preglednici 3. Ezetimib v kombinaciji s simvastatinom je pomembno zmanjšal tveganje za pojav kapi in katere koli revaskularizacije, s statistično nepomembnimi številčnimi razlikami v korist ezetimiba v kombinaciji s simvastatinom pri pojavu miokardnega infarkta brez smrtnega izida in kardiogene smrti.

Preglednica 3: Večji žilni dogodki glede na zdravljenje pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji SHARP^a

a Analiza z namenom zdravljenja vseh bolnikov v študiji SHARP, v izhodišču ali ob 1. letu randomiziranih v skupino, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom, ali skupino, ki je prejemala placebo

b MAE; sestavljeni iz miokardnega infarkta brez smrtnega izida, koronarne smrti, ne-hemoragične kapi ali kakršne koli revaskularizacije

Absolutno znižanje koncentracije holesterola LDL, doseženo z ezetimibom v kombinaciji s simvastatinom, je bilo nižje pri bolnikih z nižjo koncentracijo holesterola LDL v izhodišču

(< 2,5 mmol/l) in pri bolnikih na dializi v izhodišču kot pri ostalih bolnikih, ustrezna zmanjšanja tveganj v teh dveh skupinah so bila manj izrazita.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija (HoFH)

V 12-tedensko, dvojno slepo, randomizirano študijo so vključili 50 bolnikov s klinično in/ali genotipsko diagnozo HoFH, ki so prejemali atorvastatin ali simvastatin (v odmerku 40 mg), s sočasno aferezo LDL ali brez afereze. Ezetimib je pri sočasni uporabi z atorvastatinom (v odmerku 40 mg ali 80 mg) ali simvastatinom (v odmerku 40 mg ali 80 mg) pomembno znižal koncentracijo holesterola LDL za 15 % v primerjavi s povišanim odmerkom monoterapije simvastatina ali atorvastatina s 40 mg na 80 mg.

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

V 8-tedenskem dvojno-slepem, s placebom primerjanim preizkušanju je sodelovalo 37 bolnikov s homozigotno sitosterolemijo, ki so jih randomizirali tako, da so prejemali bodisi ezitimib v odmerku 10 mg (n=30) ali placebo (n=7). Nekateri bolniki so prejemali tudi druga zdravila (npr. statine, smole). Ezitinib je pomembno znižal vrednosti dveh glavnih rastlinskih sterolov, sitosterola in kampesterola, za 21 % oziroma 24 %, zaporedno, glede na izhodiščno vrednost. Vplivi znižanja sitosterola na obolevnost in umrljivost v tej populaciji niso znani.

Aortna stenoza

Študija SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) je bila multicentrična, dvojno slepa, s placebom primerjana študija, ki je trajala (mediana vrednost) 4,4 leta, in je vključevala 1873 bolnikov z asimptomatsko aortno stenozo (AS), ugotovljeno z dopplerskim merjenjem največje hitrosti pretoka skozi aorto v območju 2,5 m/s do 4,0 m/s. V študijo so vključili samo bolnike, za katere so ocenili, da pri njih zdravljenje s statini za zmanjšanje tveganja za aterosklerozne srčno-žilne bolezni ni potrebno. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 tako, da so prejemali placebo ali ezetimib v odmerku 10 mg v kombinaciji s simvastatinom v odmerku 40 mg dnevno.

Primarni končni opazovani dogodek je bil sestavljen iz večjih srčno-žilnih dogodkov: smrti zaradi srčno-žilnih bolezni, kirurške zamenjave aortne zaklopke (AVR – Aortic Valve Replacement), kongestivnega srčnega popuščanja (CHF – Congestive Heart Failure) kot posledice napredovanja aortne stenoze (AS), miokardnega infarkta brez smrtnega izida, kirurške premostitve koronarne arterije (CABG – Coronary Artery Bypass Grafting), perkutane koronarne intervencije (PCI – Percutaneous Coronary Intervention), hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris in nehemoragične kapi. Ključne sekundarne končne opazovane dogodke so sestavljale različne skupine komponent primarnega končnega opazovanega dogodka.

V primerjavi s placebom kombinacija ezetimiba v odmerku 10 mg in simvastatina v odmerku 40 mg ni pomembno zmanjšala tveganja za večje srčno-žilne dogodke (MCE). Primarni izid se je pojavil pri 333 bolnikih (35,3 %) v skupini ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina, in pri 355 bolnikih (38,2 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti v skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina, 0,96; 95-odstotni CI, 0,83 do 1,12; p=0,59). Zamenjavo aortne zaklopke so izvedli pri 267 bolnikih (28,3 %) iz skupine, ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina, in pri 278 bolnikih (29,9 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti 1,00; 95-odstotni CI 0,84 do 1,18; p=0,97). V skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina, je imelo ishemične srčno-žilne dogodke manj bolnikov (n=148) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n=187) (razmerje ogroženosti 0,78; 95-odstotni CI 0,63 do 0,97; p=0,02), večinoma zaradi manjšega števila bolnikov, ki so prestali kirurško premostitev koronarne arterije.

Rak se je pogosteje pojavil v skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina (105 proti 70, p=0,01). Klinični pomen tega opažanja je negotov, saj v obsežnejšem kliničnem preskušanju SHARP ni bilo razlike v številu vseh bolnikov, pri katerih se je pojavila katera koli oblika raka (438 v skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimiba in simvastatina, v primerjavi s 439 bolniki v placebo skupini). V kliničnem preskušanju IMPROVE-IT ni bilo pomembne razlike v številu vseh bolnikov, pri katerih se je pojavila katera koli nova malignost (853 v skupini, ki je prejemala kombinacijo

ezetimiba in simvastatina, v primerjavi z 863 bolniki v skupini, ki je prejemala simvastatin), zato s kliničnim preskušanjem SHARP ali IMPROVE-IT ne moremo potrditi ugotovitev iz kliničnega preskušanja SEAS.

Absorpcija

Po zaužitju se ezetimib hitro absorbira in večinoma konjugira v farmakološko aktivni fenolni glukoronid (ezetimib-glukoronid). Ezetimib-glukoronid doseže povprečno maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) v 1 do 2 urah, ezetimib pa v 4 do 12 urah. Absolutne biološke uporabnosti ni mogoče določiti, saj je spojina praktično netopna v vodnih raztopinah, ki bi bile primerne za injiciranje.

Sočasno zaužitje hrane (mastnih ali nemastnih obrokov) ni vplivalo na biološko uporabnost ezetimiba, prejetega v obliki 10 mg tablet. Ezetimib se lahko zaužije skupaj s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

99,7 % ezetimiba in 88-92 % ezetimib-glukoronida je vezano na humane plazemske beljakovine.

Biotransformacija

Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesu in jetrih z glukoronidno konjugacijo (reakcija II. reda) in se nato izloča z žolčem. Pri vseh preučevanih vrstah so opazili tudi minimalno oksidativno presnovo (reakcija I. reda). Glavna presnovka učinkovine sta ezetimib, ki predstavlja približno 10 do 20 % celotne učinkovine v plazmi, in ezetimib-glukoronid, ki predstavlja približno 80 do 90 % učinkovine v plazmi. Ezetimib in ezetimib-glukoronid se počasi odstranjujeta iz plazme; dokazali so, da ima pri njuni presnovi pomembno vlogo enterohepatično kroženje. Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib-glukoronida je približno 22 ur.

Izločanje

Po zaužitju ¹⁴C-ezetimiba (v odmerku 20 mg) je pri ljudeh vrednost celokupnega ezetimiba znašala približno 93 % celotne radioaktivnosti v plazmi. V obdobju 10 dni se je z blatom izločilo približno 78

% radioaktivnosti in z urinom približno 11 % radioaktivnosti. Po 48 urah se je raven radioaktivnosti v plazmi znižala pod mejo določljivosti.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Farmakokinetika ezetimiba je pri otrocih starih 6 let ali več podobna kot pri odraslih. Farmakokinetični podatki za pediatrično populacijo otrok starih manj kot 6 let niso na voljo. Klinične izkušnje pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih zajemajo bolnike s HoFH, HeFH ali sitosterolemijo.

Starejši bolniki

Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri starejših bolnikih (starejši od 65 let) približno 2-krat višje kot pri mlajših bolnikih (starih od 18 do 45 let). Znižanje koncentracije holesterola LDL in varnost pri zdravljenju z ezetinibom sta med starejšimi in mlajšimi bolniki primerljivi. Pri starejših bolnikih zato prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Okvara jeter

Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih z blago okvaro jeter (klasifikacija po Child-Pugh-u 5 ali 6) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,7-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci. V 14-dnevni študiji z večkratnimi odmerki (10 mg na dan) pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (klasifikacija po Child-Pugh-u od 7 do 9) je bila povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib 1. in 14. dan približno 4-krat večja kot pri zdravih preiskovancih. Pri

bolnikih z blago okvaro jeter odmerkov ni potrebno prilagajati. Učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (klasifikacija po Child-Pugh-u > 9) niso znani, zato uporaba ezetimib pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic (n=8; povprečni očistek kreatinina (CrCl – Creatinine Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,5-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci (n=9). Ta rezultat ne velja za klinično pomembnega. Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Bolnik v tej študiji, ki je imel presajeno ledvico in je bil zdravljen s številnimi zdravili, vključno s ciklosporinom, je bil 12-krat bolj izpostavljen celokupnemu ezetimibu.

Spol

Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri ženskah rahlo višje (približno 20 %) kot pri moških. Znižanje koncentracije holesterola LDL in varnost pri zdravljenju z ezetimibom sta med ženskami in moškimi primerljivi. Odmerkov zato na podlagi spola ni potrebno prilagajati.

laktoza monohidrat

hipromeloza (E464)

natrijev karmelozat, premreženi (E468) natrijev lavrilsulfat

celuloza, mikrokristalna PH 102 krospovidon tip B (E1202) magnezijev stearat (E470b)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Po prvem odprtju plastenke: 100 dni

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Bele neprozorne plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE - High Density PolyEthylene) z za otroke varno navojno zaporko iz polipropilena (PP) in tesnilno membrano za indukcijsko zapiranje (iz celuloze, voska in aluminija) v škatli, z vsebino 100 tablet (1 plastenka) ali 300 tablet (3 plastenke s po 100 tablet v vsaki plastenki).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.