Etindros 0,03 mg/3 mg filmsko obložene tablete

Peroralna kontracepcija

Pri odločitvi za predpisovanje zdravila Etindros je treba upoštevati obstoječe dejavnike tveganja za vsako posamezno žensko, predvsem za vensko trombembolijo (VTE – venous thromboembolism), in kakšno je tveganje za VTE z zdravilom Etindros v primerjavi s tveganjem pri drugih kombiniranih hormonskih kontraceptivih (CHC - combined hormonal contraceptives) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Odmerjanje

Kako jemati zdravilo Etindros

Tablete je treba vzeti vsak dan ob približno istem času, po potrebi z nekaj tekočine, v zaporedju, označenem na pretisnem omotu. Tablete je treba jemati neprekinjeno 21 dni zapored, vsak dan po eno tableto. Tablete iz naslednjega pretisnega omota je treba začeti jemati po 7-dnevnem premoru brez tablet; v tem obdobju se ponavadi pojavi odtegnitvena krvavitev. Ponavadi se začne drugi ali tretji dan po zadnji tableti in lahko traja še med jemanjem prvih tablet iz novega pretisnega omota.

Začetek jemanja zdravila Etindros

• Brez predhodne uporabe hormonskih kontraceptivov (v zadnjem mesecu)

  Ženska mora začeti jemati tablete prvi dan naravnega ciklusa (tj. prvi dan mesečne krvavitve).

• Prehod s kombiniranega hormonskega kontraceptiva (kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet, nožničnega prstana ali transdermalnega obliža)

  Če je mogoče, naj ženska začne jemati zdravilo Etindros na dan, ki sledi dnevu, ko je vzela zadnjo aktivno tableto (zadnjo tableto, ki vsebuje zdravilno učinkovino) njenega predhodnega kombiniranega peroralnega kontraceptiva oziroma najpozneje na dan po običajnem rednem obdobju brez tablet ali placebo tablet njenega predhodnega kombiniranega peroralnega kontraceptiva. Če je uporabljala nožnični prstan ali transdermalni obliž, naj začne zdravilo Etindros jemati na dan odstranitve, najkasneje pa na dan, ko bi morala dobiti nov nožnični prstan ali transdermalni obliž.

• Prehod z zgolj progestagenske zaščite (tablete, ki vsebujejo samo progestagen, injekcije, vsadek) ali intrauterinega dostavnega sistema (IUS), ki sprošča progestagen

  Ženska lahko preide s tablet, ki vsebujejo samo progestagen, na zdravilo Etindros katerikoli dan (z vsadka ali IUS na dan njegove odstranitve, z injekcij tedaj, ko je čas za naslednjo), vendar ji je treba v vseh teh primerih svetovati, naj prvih 7 dni jemanja tablet dodatno uporablja še pregradno kontracepcijsko metodo.

• Po splavu v prvem trimesečju nosečnosti

  Ženska lahko začne zdravilo Etindros jemati takoj. Dodatna kontracepcija v tem primeru ni potrebna.

• Po porodu ali splavu v drugem trimesečju nosečnosti

  Ženski je treba svetovati, naj začne z jemanjem zdravila Etindros 21. do 28. dan po porodu oz. po splavu v drugem trimesečju nosečnosti. Če začne zdravilo Etindros jemati pozneje, ji je treba svetovati, naj prvih sedem dni jemanja tablet dodatno uporablja še pregradno kontracepcijsko metodo. Če je ženska pred tem že imela spolni odnos, je treba pred dejanskim začetkom kombinirane peroralne kontracepcije izključiti nosečnost ali z jemanjem počakati na prvo mesečno krvavitev.

  Glede uporabe pri doječih ženskah glejte poglavje 4.6.

  Ravnanje v primeru izpuščenih tablet

  Če ženska vzame katerokoli tableto manj kot 12 ur prepozno, se zanesljivost zaščite pred nosečnostjo ne zmanjša. Ženska naj vzame tableto, takoj ko se spomni, in naj nadaljuje z jemanjem preostalih tablet ob običajnem času.

  Če ženska vzame katerokoli tableto več kot 12 ur prepozno, se zanesljivost zaščite pred nosečnostjo lahko zmanjša. V primeru, da je ženska pozabila vzeti tablete, je treba upoštevati naslednji osnovni pravili:

  1. jemanja tablet se ne sme prekiniti za več kot 7 dni

  2. za zadostno zavrtje hipotalamično–hipofizno–ovarijske osi je potrebno neprekinjeno 7-dnevno jemanje tablet.

     Glede na to je mogoče v vsakodnevni praksi dati naslednje nasvete:

     • 1. teden

       Ženska mora vzeti zadnjo izpuščeno tableto, takoj ko se spomni, tudi če to pomeni, da mora vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem tablet ob običajnem času. Poleg tega naj v naslednjih sedmih dneh uporablja tudi dodatno pregradno kontracepcijsko metodo, npr. kondom. Če je v zadnjih sedmih dneh imela spolni odnos, je treba upoštevati možnost, da je zanosila. Več tablet ko je pozabila vzeti in bližje ko so rednemu obdobju brez tablet, večje je tveganje za zanositev.

     • 2. teden

       Ženska mora vzeti zadnjo izpuščeno tableto, takoj ko se spomni, tudi če to pomeni, da mora vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem tablet ob običajnem času. Če je ženska tablete v zadnjih sedmih dneh pred prvo izpuščeno tableto jemala pravilno, ne potrebuje dodatne kontracepcijske metode. Če pa je pozabila vzeti več kot eno tableto, ji je treba svetovati, da v naslednjih sedmih dneh uporablja dodatno kontracepcijsko metodo.

     • 3. teden

  Tveganje zaradi manjše zanesljivosti je neizbežno zaradi prihajajočega 7-dnevnega obdobja brez tablet.

  S prilagoditvijo jemanja tablet je mogoče preprečiti zmanjšanje kontracepcijske zaščite. Ob upoštevanju ene od obeh spodaj navedenih možnosti dodatna kontracepcijska metoda ni potrebna, če je ženska vse tablete v zadnjih sedmih dneh pred prvo izpuščeno tableto vzela pravilno. V nasprotnem primeru mora upoštevati prvo od teh dveh možnosti in v naslednjih sedmih dneh uporabljati še dodatno kontracepcijsko metodo.

  1. Ženska mora vzeti zadnjo izpuščeno tableto, takoj ko se spomni, tudi če to pomeni, da mora vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem tablet ob običajnem času. Z jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota mora začeti takoj, ko je načeti omot porabljen, se pravi, da med pretisnima omotoma ne sme biti obdobja brez tablet. Malo verjetno je, da bi prišlo do odtegnitvene krvavitve, preden vzame vse tablete iz drugega pretisnega omota, lahko pa se pojavijo krvavi madeži ali vmesna krvavitev v dneh, ko jemlje tablete.

  2. Ženski se lahko svetuje, da preneha z jemanjem tablet iz načetega pretisnega omota. V tem primeru naj ima do 7-dnevni (vključno z dnevi, ko je izpustila tableto) premor brez tablet, potem naj nadaljuje z jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota.

  Če ženska pozabi vzeti tablete in potem v prvem normalnem obdobju brez tablet ne dobi odtegnitvene krvavitve, je treba upoštevati možnost, da je zanosila.

  Ravnanje v primeru prebavnih motenj

  V primeru hudih prebavnih motenj (npr. bruhanja ali hude driske) je absorpcija lahko nepopolna in je treba uporabiti dodatno kontracepcijsko metodo. Če se bruhanje pojavi v treh do štirih urah po zaužitju tablete, je treba novo (nadomestno) tableto vzeti takoj, ko je to mogoče. Če je le mogoče, naj novo tableto vzame v 12 urah od tedaj, ko ponavadi vzame tableto. Če je minilo že več kot 12 ur, mora ravnati tako, kot je opisano v poglavju

  4.2. »Ravnanje v primeru izpuščenih tablet« Če ženska ne želi spremeniti njenega običajnega urnika jemanja tablet, mora vzeti dodatno(e) tableto(e) iz drugega pretisnega omota.

  Kako odložiti odtegnitveno krvavitev

  Če želi ženska odložiti mesečno krvavitev, naj takoj nadaljuje z jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota zdravila Etindros, tj. brez obdobja brez tablet. Mesečno krvavitev lahko odlaga dokler želi, vendar le dokler ni vzela vseh tablet iz drugega pretisnega omota. V času odloga se lahko pojavijo vmesna krvavitev ali krvavi madeži. Redno jemanje zdravila Etindros naj nadaljuje po običajnem 7-dnevnem obdobju brez tablet.

  Če želi ženska premakniti začetek (prvi dan) mesečne krvavitve na drug dan v tednu, kot jo ima sicer ob trenutnem razporedu jemanja tablet, lahko skrajša naslednje obdobje brez tablet za toliko dni, kot želi. Kolikor krajši je premor, toliko večja je možnost, da ne bo imela odtegnitvene krvavitve in se bodo vmesna krvavitev ali krvavi madeži pojavili med jemanjem tablet iz drugega pretisnega omota (enako kot pri odložitvi mesečne krvavitve).

  Način uporabe Peroralna uporaba.

Kombiniranih peroralnih kontraceptivov se ne sme uporabljati v primeru spodaj naštetih bolezni. Če se katera od teh bolezni prvič pojavi med uporabo kombiniranih peroralnih kontraceptivov, je treba z jemanjem tablet takoj prenehati.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Prisotnost ali tveganje za vensko trombembolijo (VTE)

  • venska trombembolija – obstoječa VTE (zdravljenje z antikoagulanti) ali v anamnezi (npr. globoka venska tromboza (DVT – deep venous thrombosis) ali pljučna embolija (PE –pulmonary embolism))

  • znana dedna ali pridobljena nagnjenost za vensko trombembolijo, kot je odpornost za aktivirani protein C (vključno s faktorjem V Leiden), pomanjkanje antitrombina-III, pomanjkanje proteina C, pomanjkanje proteina S

  • velik kirurški poseg s podaljšano imobilizacijo (glejte poglavje 4.4)

  • veliko tveganje za vensko trombembolijo zaradi prisotnosti več dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4)

• Prisotnost ali tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE – arterial thromboembolism)

  • arterijska trombembolija – obstoječa arterijska trombembolija, arterijska trombembolija v anamnezi (npr. miokardni infarkt) ali prodrom (npr. angina pektoris)

  • cerebrovaskularna bolezen – obstoječa možganska kap, možganska kap v anamnezi ali prodrom (npr. tranzitorna ishemična ataka (TIA - transient ischaemic attack))

  • znana dedna ali pridobljena nagnjenost za arterijsko trombembolijo, kot sta hiperhomocisteinemija in antifosfolipidna protitelesa (antikardiolipinska protitelesa, lupusni antikoagulant)

  • napadi migrene z žariščnimi nevrološkimi simptomi v anamnezi

  • veliko tveganje za arterijsko trombembolijo zaradi več dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4) ali prisotnost katerega od resnih dejavnikov tveganja, kot so:

    • sladkorna bolezen z zapleti na ožilju

    • huda hipertenzija

    • huda dislipoproteinemija

      • Prisotnost ali anamneza hude jetrne bolezni, če se kazalci delovanja jeter še niso normalizirali

      • Huda ledvična okvara ali akutna ledvična odpoved

      • Prisotnost ali anamneza (benignih ali malignih) jetrnih tumorjev

      • Znane maligne bolezni, občutljive za spolne steroide (npr. rak spolnih organov ali dojk) ali sum nanje

      • Diagnostično neopredeljena krvavitev iz nožnice

      • Zdravilo Etindros je kontraindicirano pri sočasni uporabi z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir (glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.5).

Opozorila

Če je prisotno katero od spodaj navedenih stanj ali dejavnikov tveganja, se je treba o primernosti zdravila Etindros pogovoriti z žensko.

Ob poslabšanju ali prvem pojavu katerega od teh stanj je treba ženski svetovati, da se posvetuje s svojim zdravnikom, če je treba uporabo zdravila Etindros prekiniti.

V primeru suma ali potrditve VTE ali ATE je treba prekiniti z uporabo kombiniranega hormonskega kontraceptiva. V primeru, da se je že začelo zdravljenje z antikoagulanti, je zaradi teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarini) treba uvesti ustrezno alternativno kontracepcijo.

• Obtočne motnje

  Tveganje za vensko trombembolijo (VTE)

  Z uporabo katerega koli kombiniranega hormonskega kontraceptiva (CHC) je tveganje za vensko trombembolijo (VTE) večje kot pri neuporabi. Zdravila, ki vsebujejo levonorgestrel, norgestimat ali noretisteron, so povezana z manjšim tveganjem za VTE. Pri drugih zdravilih, kot je zdravilo Etindros, je lahko tveganje do dvakrat večje. Odločitev za uporabo katerega koli zdravila razen tistega z najmanjšim tveganjem za VTE, je treba sprejeti po pogovoru z žensko, ko le-ta zagotovo razume tveganje za VTE, povezano z zdravilom Etindros, kako na to tveganje vplivajo prisotni dejavniki tveganja in da je tveganje za VTE največje v prvem letu uporabe. Obstajajo nekateri dokazi, da se tveganje poveča, če se začne kombinirane hormonske kontraceptive ponovno uporabljati po 4 ali več tednih premora.

  Pri približno 2 od 10.000 žensk, ki ne uporabljajo kombiniranih hormonskih kontraceptivov in niso noseče, se bo v enem letu pojavila VTE. Vendar pa je lahko pri vsaki posamezni ženski tveganje veliko večje, kar je odvisno od prisotnih dejavnikov tveganja (glejte spodaj).

  Ocenjuje¹ se, da se bo v enem letu pojavila VTE pri 9 do 12 od 10.000 žensk, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, ki vsebujejo drospirenon; v primerjavi s 6² ženskami, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive ki vsebujejo levonorgestrel.

  V obeh primerih je število VTE na leto manjše kot pričakovano število VTE pri ženskah med nosečnostjo ali v obdobju po porodu.

  VTE se v 1-2 % primerov lahko konča smrtno.

  Število dogodkov VTE na 10.000 žensk v enem letu

  Izredno redko so pri ženskah, ki so jemale kombinirane hormonske kontraceptive, poročali o trombozi v drugih žilah, npr. jetrnih, mezenteričnih, ledvičnih ali mrežničnih venah in arterijah.

  Dejavniki tveganja za VTE

  Dejavniki tveganja za venske trombembolične zaplete pri uporabnicah kombiniranih hormonskih kontraceptivov se lahko bistveno povečajo pri ženskah z dodatnimi dejavniki tveganja, predvsem če je dejavnikov tveganja več (glejte preglednico).

  Uporaba zdravila Etindros je kontraindicirana pri ženskah z več dejavniki tveganja, ker pri njih obstaja veliko tveganje za vensko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati skupno tveganje za VTE. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se kombiniranih hormonskih kontraceptivov ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

  1. Ocene pogostnosti temeljijo na zbranih podatkih epidemioloških študij, z uporabo relativnih tveganj za različna zdravila v

     primerjavi s kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi, ki vsebujejo levonorgestrel.

  2. Srednja vrednost območja od 5-7 na 10.000 žensk-let; temelji na relativnem tveganju za kombinirane hormonske kontraceptive, ki vsebujejo levonorgestrel v primerjavi z neuporabo, ki je približno 2,3 do 3,6.

  Preglednica: Dejavniki tveganja za VTE

  Dejavnik tveganja	Opomba
  Debelost (indeks telesne mase več kot 30 kg/m²)	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.Predvsem pomembno je, da se upošteva to tveganje ob prisotnosti drugih dejavnikov tveganja.
  Dolgotrajna imobilizacija, večjikirurški posegi, vsak kirurški poseg na nogah ali v medenici, nevrološka operacija ali velika poškodbaOpozorilo: začasna imobilizacija, tudi zaradi letalskega poleta, ki traja več kot 4 ure, je lahko dejavnik tveganja za VTE, zlasti pri ženskah z drugimi dejavniki tveganja.	V teh primerih se priporoča prekiniti uporabo obliža/tablete/obročka (vsaj štiri tedne pred načrtovanim kirurškim posegom) in jih ponovno začeti uporabljati šele dva tedna po popolni remobilizaciji.Za preprečevanje neželene nosečnosti je treba uporabiti druge kontracepcijske metode.Če uporaba zdravila Etindros ni bila predhodno prekinjena, je treba razmisliti o antitrombotičnem zdravljenju.
  Pozitivna družinska anamneza (venska trombembolija kadar koli pri sorojencu ali staršu, predvsem v sorazmerno zgodnji starosti, npr. pred50 letom starosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov napotiti po nasvet k specialistu.
  Druga klinična stanja, povezana z VTE	Rak, sistemski eritematozni lupus, hemolitično uremični sindrom, kronična vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen ali ulcerozni kolitis) insrpastocelična bolezen.
  Starost	Predvsem pri starejših od 35 let.

  O možni vlogi varikoznih ven in povrhnjega tromboflebitisa pri nastanku ali napredovanju venske tromboze ni enotnega mnenja.

  Upoštevati je treba povečano tveganje za trombembolije med nosečnostjo in predvsem v 6-tedenskem obdobju po porodu (za informacije glede nosečnosti in dojenja glejte poglavje 4.6;).

  Simptomi VTE (globoka venska tromboza in pljučna embolija)

  Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, da poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravstvenega delavca, da jemlje kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi globoke venske tromboze (DVT) lahko vključujejo:

  • oteklost ene noge in/ali stopala ali vzdolž vene v nogi;

  • bolečino ali občutljivost noge, ki se lahko občuti le med stanjem ali hojo;

  • večji občutek toplote v prizadeti nogi; rdeča ali spremenjena barva kože noge.

    Simptomi pljučne embolije (PE) lahko vključujejo:

  • nenadni pojav nepojasnjene kratke sape ali hitrega dihanja;

  • nenadno kašljanje, ki je lahko povezano s hemoptizo;

  • ostro bolečino v prsnem košu;

  • hudo vrtoglavico ali omotičnost;

  • hiter ali nereden srčni utrip.

  Nekateri od teh simptomov (npr. "kratka sapa", "kašljanje") niso specifični, zato jih je mogoče napačno razlagati kot bolj pogoste ali manj resne dogodke (npr. okužbe dihal).

  Drugi znaki zapore žilja lahko vključujejo nenadno bolečino, oteklost in nekoliko modrikaste okončine.

  Če se pojavi zapora v očesu, lahko simptomi segajo od zameglitve vida brez bolečine, ki lahko napreduje do izgube vida. Včasih se lahko izguba vida pojavi skoraj takoj.

  Tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE)

  V epidemioloških študijah so uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov povezali z večjim tveganjem za arterijsko trombembolijo (miokardni infarkt) ali cerebrovaskularni dogodek (npr. tranzitorna ishemična ataka, možganska kap). Arterijske trombembolije so lahko smrtne.

  Dejavniki tveganja za ATE

  Tveganje za arterijske trombembolične zaplete ali cerebrovaskularne dogodke pri uporabnicah kombiniranih hormonskih kontraceptivov se pri ženskah z dejavniki tveganja poveča (glejte preglednico). Uporaba zdravila Etindros je kontraindicirana, če ima ženska en resen ali več dejavnikov tveganja za ATE, ker pri njej obstaja veliko tveganje za arterijsko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati skupno tveganje. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se kombiniranih hormonskih kontraceptivov ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

  Preglednica: Dejavniki tveganja za ATE

  Dejavnik tveganja	Opomba
  Starost	Predvsem pri starejših od 35 let.

  Dejavnik tveganja	Opomba
  Kajenje	Ženskam je treba odsvetovati kajenje, če želijo uporabljati kombinirane hormonske kontraceptive. Ženskam, starim več kot 35 let, ki še naprej kadijo, je treba svetovati, da uporabijo drugačnokontracepcijsko metodo.
  Hipertenzija
  Debelost (indeks telesne mase več kot 30 kg 2/m )	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.To je pomembno predvsem pri ženskah, ki imajo šedruge dejavnike tveganja.
  Pozitivna družinska anamneza (arterijska trombembolija kadar koli pri sorojencu ali staršu, predvsem v sorazmerno zgodnji starosti, npr. pred 50 letom starosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov napotiti po nasvet k specialistu.
  Migrena	Če se pri ženskah, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, pogosteje pojavijo migrene ali so te hujše (kar je lahko prodrom cerebrovaskularnega dogodka), je to lahko razlog za takojšnjo prekinitev uporabe.
  Druga klinična stanja, povezana z neželenimi žilnimi dogodki	Sladkorna bolezen, hiperhomocisteinemija, bolezen srčnih zaklopk in atrijska fibrilacija, dislipoproteinemija in sistemski eritematozni lupus.

  Simptomi ATE

  Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, da poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravstvenega delavca, da jemlje kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi cerebrovaskularnega dogodka lahko vključujejo:

  • nenadno odrevenelost ali šibkost obraza, rok ali nog, predvsem na eni strani telesa;

  • nenadne težave s hojo, omotičnost, izgubo ravnotežja ali koordinacije;

  • nenadno zmedenost, nerazločno govorjenje ali težave z razumevanjem;

  • nenadne težave z vidom na enem ali obeh očesih;

  • nenaden, hud ali dolgotrajen glavobol brez znanega razloga;

  • izgubo zavesti ali omedlevica z epileptičnim napadom ali brez njega.

    Začasni simptomi kažejo na tranzitorno ishemično atako (TIA). Simptomi miokardnega infarkta lahko vključujejo:

  • bolečino, nelagodje, pritisk, občutek teže, občutek stiskanja ali polnosti v prsnem košu, rokah ali pod prsnico;

  • nelagodje, ki se širi v hrbet, čeljust, žrelo, roko, želodec;

  • občutek polnosti, prebavne motnje ali dušenja;

  • znojenje, navzeo, bruhanje ali omotico;

  • izjemno šibkost, tesnobo ali kratko sapo;

  • hiter ali nereden srčni utrip.

  • Tumorji

    Nekatere epidemiološke študije navajajo večje tveganje za pojav raka na materničnem vratu pri ženskah, ki so dolgo (> 5 let) jemale kombinirane peroralne kontraceptive. Mnenja o tem, v kolikšni meri je to mogoče pripisati učinkom spolnega vedenja in drugih dejavnikov, npr. humanega papilomavirusa (HPV), so še vedno deljena.

    Metaanaliza 54 epidemioloških študij je pokazala rahlo povečano relativno tveganje (RT = 1,24) za raka dojke pri ženskah, ki trenutno jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive. Povečano tveganje postopoma izzveni v desetih letih po prenehanju jemanja kombiniranega peroralnega kontraceptiva. Ker je rak dojke pri ženskah, mlajših od 40 let, redek, je dodatno število primerov odkritega raka dojke pri ženskah, ki jemljejo ali so jemale kombinirane peroralne kontraceptive majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Te študije ne dokazujejo vzročne povezave. Opaženo povečanje tveganja je lahko posledica zgodnejšega odkritja raka dojke pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, bioloških učinkov kombiniranih peroralnih kontraceptivov ali kombinacije obojega. Pri ženskah, ki jemljejo/so jemale kombinirane peroralne kontraceptive, je rak dojke odkrit praviloma v klinično manj napredovalem stadiju kot rak, odkrit pri ženskah, ki jih niso nikoli jemale.

    V redkih primerih so pri ženskah, ki so jemale kombinirane peroralne kontraceptive, poročali o benignih, še redkeje o malignih jetrnih tumorjih. V posameznih primerih so ti tumorji povzročili smrtno nevarne intraabdominalne krvavitve. Če se ženski, ki jemlje kombinirane peroralne kontraceptive, pojavijo močna bolečina v zgornjem delu trebuha, povečanje jeter ali znaki intraabdominalne krvavitve, je treba diferencialnodiagnostično upoštevati možnost jetrnega tumorja.

    Uporaba visokoodmernih kombiniranih peroralnih kontraceptivov (50 μg etinilestradiola) zmanjša tveganje za pojav raka endometrija in jajčnika. Če to velja tudi za kombinirane peroralne kontraceptive z manjšimi odmerki, še ni potrjeno.

    Zvišanja vrednosti ALT

    Med kliničnimi preskušanji so se pri bolnicah, ki se zaradi virusnih okužb s hepatitisom C (HCV) zdravijo z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, z ali brez ribavirina, zvišanja vrednosti transaminaze (ALT) na več kot 5-kratnik zgornje meje normalne vrednosti (ZMN) pojavila bistveno pogostejše pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, na primer kombinirane hormonske kontraceptive (CHC) (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

  • Druga stanja

  Progestagen v zdravilu Etindros je antagonist aldosterona in varčuje s kalijem. V večini primerov ni pričakovati povečanih vrednosti kalija. V klinični študiji so med jemanjem

  drospirenona pri nekaterih ženskah z blago do zmerno motnjo v delovanju ledvic in sočasno uporabo zdravil, ki varčujejo s kalijem, opazili rahlo, nepomembno povečane vrednosti kalija v serumu. Zato je pri ženskah z motenim delovanjem ledvic, ki imajo vrednosti kalija v serumu že pred zdravljenjem na zgornji meji treba med prvim ciklusom zdravljenja spremljati vrednosti kalija v serumu; to je še posebej pomembno pri sočasni uporabi zdravil, ki varčujejo s kalijem. Glejte tudi poglavje 4.5.

  Pri ženskah s hipertrigliceridemijo ali z družinsko anamnezo hipertrigliceridemije lahko med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov obstaja večje tveganje za pankreatitis.

  Čeprav so pri mnogih ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, poročali o majhnem povišanju krvnega tlaka, so klinično pomembna povišanja redka. Le v teh redkih primerih je upravičeno takojšnje prenehanje jemanja kombiniranih peroralnih kontraceptivov. Če se med jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva pri že prej obstoječi hipertenziji trajno povišane vrednosti krvnega tlaka ali pomembno povišan krvni tlak ne odzovejo ustrezno na antihipertenzivno zdravljenje, je treba jemanje kombiniranih peroralnih kontraceptivov prenehati. Če se pri bolnici z antihipertenzivnim zdravljenjem dosežejo normotenzivne vrednosti, se lahko, če je primerno, kombiniran peroralni kontraceptiv ponovno uvede.

  Poročali so, da se tako med nosečnostjo kot med jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva, lahko pojavijo ali poslabšajo naslednje bolezni, toda trdnih dokazov o njihovi povezanosti z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov ni: zlatenica in/ali srbenje povezano s holestazo, žolčni kamni, porfirija, sistemski eritematozni lupus, hemolitično-uremični sindrom, Sydenhamova horea, herpes gestationis, z otosklerozo povezana naglušnost.

  Pri ženskah s hereditarnim angioedemom lahko eksogeni estrogeni sprožijo ali poslabšajo simptome angioedema.

  Zaradi akutnih ali kroničnih motenj v delovanju jeter bo morda potrebna opustitev jemanja kombiniranih peroralnih kontraceptivov, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo. Če se ponovi holestatska zlatenica in/ali s holestazo povezano srbenje, ki sta se že prej pojavila med nosečnostjo ali predhodno uporabo spolnih steroidov, je treba jemanje kombiniranega peroralnega kontraceptiva takoj prekiniti.

  Čeprav lahko kombinirani peroralni kontraceptivi vplivajo na periferno odpornost proti insulinu in na toleranco za glukozo, ni dokazov, da bi bilo treba pri ženskah s sladkorno boleznijo, ki uporabljajo nizkoodmerne kontraceptive (< 0,05 mg etinilestradiola), spreminjati režim zdravljenja. Kljub temu je treba ženske s sladkorno boleznijo med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov skrbno spremljati, zlasti na začetku jemanja.

  Med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov je opisano poslabšanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa.

  Občasno se lahko pojavijo kloazme, zlasti pri ženskah z anamnezo nosečniških kloazem. Ženske, nagnjene h kloazmam, se morajo med uporabo kombiniranih peroralnih kontraceptivov izogibati soncu in ultravijoličnemu sevanju.

  Zdravniški pregled/posvet

  Preden ženska začne jemati zdravilo Etindros ali pred ponovno uvedbo zdravila Etindros, se mora zdravnik seznaniti z njeno anamnezo (tudi z družinsko), izključiti nosečnost, izmeriti krvni tlak in opraviti klinični pregled predvsem glede kontraindikacij (glejte poglavje 4.3) in

  posebnih opozoril (glejte poglavje 4.4). Pomembno je žensko opozoriti na informacije glede venske in arterijske tromboze, vključno s tveganjem zdravila Etindros v primerjavi z drugimi kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi, simptomi VTE in ATE, znanimi dejavniki tveganja in kaj je treba storiti ob sumu na trombozo.

  Ženski je treba svetovati, naj natančno prebere navodilo za uporabo in upošteva nasvete. Pogostnost in naravo pregledov je treba določiti glede na smernice za prakso in ju prilagoditi posamezni ženski.

  Ženske je treba poučiti, da peroralni kontraceptivi ne varujejo pred okužbo z virusom HIV (AIDS-em) in drugimi spolno prenosljivimi boleznimi.

  Zmanjšana učinkovitost

  Učinkovitost kombiniranih peroralnih kontraceptivov se lahko zmanjša npr. v primeru izpuščenih tablet (glejte poglavje 4.2), prebavnih motenj (glejte poglavje 4.2) ali sočasnega jemanja zdravil (glejte poglavje 4.5).

  Zmanjšana kontrola ciklusa

  Pri vseh kombiniranih peroralnih kontraceptivih se lahko pojavijo neredne krvavitve (krvavi madeži ali vmesne krvavitve), še posebej v prvih mesecih jemanja. Diagnostična obravnava morebitne neredne krvavitve je zato smiselna šele po obdobju prilagajanja na zdravilo, po približno treh ciklusih.

  Če nepravilnosti krvavitve trajajo ali se pojavijo po predhodno rednih ciklusih, je treba upoštevati možnost nehormonskih vzrokov in izvesti diagnostične postopke za izključitev maligne bolezni ali nosečnosti. Ti lahko vključujejo tudi kiretažo.

  Pri nekaterih ženskah se v obdobju brez tablet ne pojavi odtegnitvena krvavitev. Če je kombinirane kontracepcijske tablete jemala v skladu z navodili iz poglavja 4.2, ženska najverjetneje ni noseča. Če pa pred prvo izostalo odtegnitveno krvavitvijo zdravila Etindros ni jemala v skladu s temi navodili ali če sta izostali dve odtegnitveni krvavitvi, je treba pred nadaljnjim jemanjem zdravila Etindros izključiti nosečnost.

  To zdravilo vsebuje 44 mg laktoze na tableto. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze oziroma so na dieti brez laktoze morajo to količino upoštevati.

Opomba: Za ugotovitev možnih interakcij z drugimi zdravili je treba pred začetkom jemanja prebrati tudi navodila za predpisovanje sočasno uporabljenih zdravil.

• Farmakodinamične interakcije

  Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, z ali brez ribavirina, lahko poveča tveganje za zvišanje vrednosti ALT (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

  Zato morajo uporabnice zdravila Etindros pred začetkom zdravljenja s kombinacijo teh zdravil preiti na drugo metodo kontracepcije (npr. zgolj progestagenska kontracepcija ali nehormonske metode). Zdravilo Etindros se sme ponovno uvesti 2 tedna po zaključku zdravljenja s kombinacijo teh zdravil.

• Vpliv drugih zdravil na zdravilo Etindros

  Interakcije se lahko pojavijo z zdravili, ki inducirajo mikrosomalne encime, kar lahko poveča očistek spolnih hormonov in lahko povzroči vmesne krvavitve, in/ali neuspešnost peroralne kontracepcijske metode.

  Ukrepi

  Indukcijo encimov je mogoče zaznati že po nekaj dneh zdravljenja. Na splošno je največja indukcija encimov vidna v nekaj tednih. Po prenehanju uporabe zdravila lahko indukcija encimov traja še približno 4 tedne.

  Kratkotrajno zdravljenje

  Ženske, ki se zdravijo z zdravili, ki inducirajo encime, morajo poleg kombiniranega peroralnega kontraceptiva začasno uporabljati pregradno metodo ali drugo metodo kontracepcije. Pregradno metodo je treba uporabljati ves čas sočasnega zdravljenja z zdravilom in še 28 dni po prenehanju zdravljenja s tem zdravilom. Če sočasno zdravljenje z zdravili traja dlje kot do konca jemanja tablet iz trenutnega pretisnega omota kombiniranega peroralnega kontraceptiva, je treba tablete iz naslednjega pretisnega omota pričeti jemati takoj po prejšnjem, brez običajnega obdobja brez tablet.

  Dolgotrajno zdravljenje

  Pri ženskah, ki se daljši čas zdravijo z zdravilnimi učinkovinami, ki inducirajo jetrne encime, je priporočljiva uporaba druge zanesljive nehormonske kontracepcijske metode.

  V literaturi so poročali o naslednjih interakcijah.

  Učinkovine, ki povečajo očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov (zmanjšana učinkovitost kombiniranih peroralnih kontraceptivov zaradi indukcije encimov), npr.: barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin in zdravila proti HIV (ritonavir, nevirapin in efavirenz) in verjetno tudi felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum).

  Učinkovine z različnimi učinki na očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov:

  Pri sočasnem zdravljenju s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi številne kombinacije zaviralcev HIV proteaz in nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, tudi kombinacije z zaviralci HCV, lahko povečajo ali zmanjšajo plazemske koncentracije estrogena ali progestina. Učinek teh sprememb je lahko v nekaterih primerih klinično pomemben.

  Zato se je treba o sočasno uporabljenih zdravilih za zdravljenje HIV/HCV posvetovati glede možnih interakcij in kakršnih koli priporočil. V primeru kakršnih koli nejasnosti morajo ženske, ki se zdravijo z zaviralci proteaz ali nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, dodatno uporabljati še pregradno kontracepcijsko metodo.

  Snovi, ki zmanjšajo očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov (zaviralci encimov): Klinični pomen možnih interakcij z zaviralci encimov ostaja neznan.

  Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemske koncentracije estrogenov ali progestinov ali obeh.

  V študiji z večkratnim odmerjanjem kombinacije drospirenona (3 mg/dan)/etinilestradiola (0,02 mg/dan) je 10-dnevna sočasna uporaba močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola povečala AUC (0–24 h) drospirenona 2,7-krat in etinilestradiola 1,4-krat.

  Pokazalo se je, da etorikoksib v odmerkih od 60 do 120 mg/dan poveča plazemske koncentracije etinilestradiola 1,4- do 1,6-krat, kadar se uporablja sočasno s kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi, ki vsebujejo 0,035 mg etinilestradiola.

  Glavni presnovki drospirenona v človeški plazmi nastanejo brez sodelovanja sistema citokroma P450. Zato ni verjetno, da bi zaviralci tega encimskega sistema vplivali na presnovo drospirenona.

• Učinki zdravila Etindros na druga zdravila

  Peroralni kontraceptivi lahko vplivajo na presnovo nekaterih drugih zdravilnih učinkovin. Glede na to se lahko poveča (npr. ciklosporin) ali zmanjša (npr. lamotrigin) njihova koncentracija v plazmi in tkivu.

  Glede na inhibicijske študije in vitro ter študije medsebojnega delovanja in vivo pri prostovoljkah, ki so jemale omeprazol, simvastatin in midazolam kot označevalni substrat, je interakcija drospirenona v odmerku 3 mg s presnovo drugih zdravilnih učinkovin malo verjetna.

  Klinični podatki kažejo, da etinilestradiol zavira očistek substratov CYP1A2, kar vodi v šibko (npr. teofilin) ali zmerno (npr. tizanidin) povečanje njihovih koncentracij v plazmi.

• Druga medsebojna delovanja

  Pri bolnicah brez ledvične okvare sočasno jemanje drospirenona in zaviralcev ACE ali nesteroidnih protivnetnih zdravil ne vpliva pomembno na vrednosti kalija v serumu. Kljub temu sočasnega jemanja zdravila Etindros z zaviralci aldosterona oz. diuretiki, ki zadržujejo kalij v telesu, niso preučevali. V teh primerih je treba v prvem ciklusu zdravljenja spremljati vrednosti kalija v serumu. Glejte tudi poglavje 4.4.

• Laboratorijske preiskave

  Uporaba steroidnih kontraceptivov lahko vpliva na izvide nekaterih laboratorijskih preiskav, med drugim na biokemične parametre delovanja jeter, ščitnice, nadledvičnih žlez in ledvic, na plazemsko koncentracijo (nosilnih) beljakovin, npr. kortikosteroide vežočega globulina in lipidnih/lipoproteinskih frakcij, na parametre presnove ogljikovih hidratov in parametre koagulacije in fibrinolize. Spremembe so praviloma znotraj normalnih laboratorijskih vrednosti. Drospirenon poveča aktivnosti renina v plazmi in plazemskega aldosterona, kar je posledica njegovega blagega antimineralokortikoidnega delovanja.

Nosečnost

Zdravila Etindros se ne sme uporabljati med nosečnostjo.

Če ženska med jemanjem zdravila Etindros zanosi, mora takoj prenehati z jemanjem. V obsežnih epidemioloških študijah s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi, niso odkrili povečanega tveganja za pojav prirojenih anomalij pri otrocih mater, ki so pred nosečnostjo

jemale kombinirane peroralne kontraceptive; prav tako niso odkrili teratogenih učinkov, če je med nosečnostjo nenamerno jemala kombinirane peroralne kontraceptive.

Študije na živalih so pokazale neželene učinke med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 5.3). Glede na te podatke ni mogoče izključiti neželenih učinkov povezanih s hormonskim delovanjem zdravilnih učinkovin. Splošne izkušnje z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov med nosečnostjo ne dokazujejo dejanskega pojavljanja neželenih učinkov pri človeku.

Podatkov, ki so na voljo o jemanju zdravila Etindros med nosečnostjo, je premalo, da bi dopuščali sklepe o njegovih negativnih učinkih na nosečnost, zdravje ploda ali novorojenčka. Do sedaj ni na voljo ustreznih epidemioloških podatkov.

Pri ponovni uvedbi zdravila Etindros je treba upoštevati, da je tveganje za VTE v poporodnem obdobju povečano (glejte poglavje 4.2 in 4.4).

Dojenje

Kombinirane kontracepcijske tablete lahko vplivajo na izločanje mleka saj lahko zmanjšajo količino in spremenijo sestavo materinega mleka. Zato uporaba kombiniranih kontracepcijskih tablet običajno ni priporočljiva za doječe matere. Med uporabo kombiniranih kontracepcijskih tablet se lahko z mlekom izločajo manjše količine kontracepcijskih steroidov in/ali njihovih presnovkov. Te količine lahko vplivajo na otroka.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, niso ugotovili vplivov na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Glede resnih neželenih učinkov pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, glejte poglavje 4.4.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri ženskah, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, so opazili povečano tveganje za arterijske in venske trombotične in trombembolične dogodke, tudi miokardni infarkt, možgansko kap, tranzitorno ishemično atako, vensko trombozo in pljučno embolijo, ki so bolj podrobno opisani v poglavju 4.4.

Med jemanjem zdravila Etindros so bili opisani naslednji neželeni učinki:

Za opis posamezne reakcije ter njenih sinonimov in povezanih stanj je uporabljen najustreznejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri ženskah, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, so opazili povečano tveganje za arterijske in venske trombotične in trombembolične dogodke, tudi miokardni infarkt, možgansko kap, tranzitorno ishemično atako, vensko trombozo in pljučno embolijo, ki so bolj podrobno opisani v poglavju 4.4.

Pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, so poročali o naslednjih resnih neželenih učinkih, ki so obravnavani v poglavju 4.4:

• Venske trombembolične motnje;

• Arterijske trombembolične motnje;

• Hipertenzija;

• Jetrni tumorji;

• Pojav ali poslabšanje bolezni, katerih povezanost z jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva ni zanesljivo dokazana: Crohnove bolezni, ulceroznega kolitisa, epilepsije, materničnih miomov, porfirije, sistemskega eritematoznega lupusa, herpesa gestationis, Sydenhamove horee, hemolitično-uremičnega sindroma, holestatske zlatenice;

• Kloazma;

• Zaradi akutnih ali kroničnih motenj v delovanju jeter bo morda potrebna opustitev jemanja kombiniranih peroralnih kontraceptivov, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo.

• Pri ženskah s hereditarnim angioedemom lahko eksogeni estrogeni sprožijo ali poslabšajo simptome angioedema.

Pogostnost diagnosticiranja raka dojke je med ženskami, ki jemljejo peroralne kontraceptive rahlo povečana. Ker je rak dojke med ženskami, mlajšimi od 40 let, redek, je dodatno število

primerov majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Ni znano, ali gre za vzročno povezanost z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov. Za nadaljnje informacije glejte poglavji 4.3 in 4.4.

Interakcije

Interakcije z drugimi zdravili s peroralnimi kontraceptivi (induktorji encimov) lahko povzročijo pojav vmesnih krvavitev in/ali neučinkovitost kontracepcije (glejte poglavje 4.5).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

S prevelikim odmerjanjem zdravila Etindros ni še nobenih izkušenj. Glede na splošne izkušnje s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi bi se v takšnem primeru lahko pojavili: navzea, bruhanje in pri mladih dekletih rahla krvavitev iz nožnice. Antidotov ni, nadaljnje zdravljenje je simptomatsko.