Simvastatin Arrow 40 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravljenje primarne hiperholesterolemije ali mešane dislipidemije, kot dodatek k dieti, ko dieta in drugi nefarmakološki ukrepi (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne teže) ne zadostujejo.

Zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije, kot dodatek k dieti in drugim nedietnim ukrepom za zniževanje zvišane ravni lipidov v krvi (npr. afereza LDL) ali če ti ukrepi niso primerni.

Preprečevanje bolezni srca in ožilja

Zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti zaradi srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih z dokazano aterosklerozno srčno-žilno boleznijo ali sladkorno boleznijo in normalnimi ali povečanimi vrednostmi holesterola, kot dodatek k zaščitnemu zdravljenju, za zmanjševanje drugih dejavnikov tveganja (glejte poglavje 5.1).

Velikost odmerka je 5 – 80 mg/dan, ki ga bolnik jemlje kot enkratni peroralni odmerek zvečer. Če je treba odmerek prilagoditi, je treba to storiti v časovnih presledkih, ki niso krajši od štirih tednov, do največjega enkratnega odmerka 80 mg/dan, ki ga bolnik vzame zvečer. 80-miligramski odmerek je priporočljiv le za bolnike s hudo hiperholesterolemijo in velikim tveganjem za pojav srčno-žilnih zapletov.

Hiperholesterolemija

Bolniku se predpiše standardna dieta za zmanjšanje vrednosti holesterola, ki jo bolnik nadaljuje tudi med zdravljenjem s filmsko obloženimi tabletami Simvastatin Arrow.

Običajni začetni odmerek je 10 - 20 mg/dan, ki ga bolnik vzame zvečer v obliki enkratnega odmerka. Pri bolnikih, pri katerih je potrebno večje znižanje ravni holesterola LDL (več kot 45 %), je lahko začetni dnevni odmerek od 20 do 40 mg/dan, ki ga bolnik vzame zvečer v obliki enkratnega odmerka. Če je treba odmerek prilagoditi, mora biti to storjeno, kot je opisano zgoraj.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na podlagi rezultatov kontrolirane klinične raziskave je predlagani odmerek filmsko obloženih tablet Simvastatin Arrow 40 mg na dan, ki ga bolnik vzame zvečer v obliki enkratnega odmerka ali 80 mg na dan v treh deljenih odmerkih: 20 mg, 20 mg in večerni odmerek 40 mg. Filmsko obložene tablete Simvastatin Arrow se uporabljajo kot dodatek k drugim oblikam zniževanja ravni lipidov v krvi (npr. k aferezi LDL) oziroma kadar te niso na voljo.

Preprečevanje bolezni srca in ožilja

Za bolnike, pri katerih je velika nevarnost pojava koronarne srčne bolezni (s hiperlipidemijo ali brez nje), je običajni odmerek filmsko obloženih tablet Simvastatin Arrow od 20 do 40 mg/dan, ki ga bolnik vzame zvečer v obliki enkratnega odmerka. Zdravljenje se lahko začne skupaj z dieto in programom telesne vadbe. Po potrebi lahko odmerek prilagodimo, kot je opisano zgoraj.

Sočasno zdravljenje

Zdravilo Simvastatin Arrow filmsko obložene tablete je učinkovito samo ali v kombinaciji z izmenjevalci žolčnih kislin. Vzeti jih je treba več kot dve uri pred zaužitjem odmerka izmenjevalca žolčnih kislin ali več kot štiri ure po njem.

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Simvastatin Arrow filmsko obložene tablete jemljejo še ciklosporin, danazol, gemfibrozil, druge fibrate (razen fenofibrata) ali niacin v odmerkih za zmanjševanje ravni lipidov (≥ 1 g/dan), dnevni odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg. Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Simvastatin Arrow filmsko obložene tablete jemljejo amiodaron ali verapamil, dnevni odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg. (Glejte poglavji 4.4 in 4.5.)

Odmerjanje pri bolnikih z ledvično okvaro

Bolnikom z zmerno hudo ledvično okvaro odmerka ni treba spreminjati.

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek < 30 ml/min) je treba o uporabi dnevnih odmerkov, ki presegajo 10 mg, temeljito premisliti in jih (če se izkaže, da so nujno potrebni) uporabljati previdno.

Uporaba pri starejših bolnikih Prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih (starih od 10-17 leta)

Pri otrocih in mladostnikih (dečki II. stopnje ali več po Tannerjevi lestvici in deklice, ki so imele prvo menstruacijo pred najmanj enim letom, starih od 10-17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je priporočljiv začetni odmerek 10 mg enkrat na dan, zvečer. Pri otrocih in mladostnikih je potrebno, pred začetkom zdravljenja s simvastatinom, uvesti standardno dieto za zmanjševanje holesterola, s katero je potrebno nadaljevati tudi med zdravljenjem s simvastatinom.

Priporočljiv razpon odmerkov je od 10-40 mg/dan. Največji priporočeni odmerek je

40 mg/dan. Odmerki naj bodo individualno prilagojeni v skladu z zastavljenim ciljem

zdravljenja in priporočili za zdravljenje pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 4.4 in

5.1). Prilagoditev odmerkov je treba izvajati v časovnih presledkih 4 tednov ali več.

Podatki o uporabi simvastatina pri otrocih pred puberteto so omejeni.

• preobčutljivost za simvastatin ali katerokoli pomožno snov

• aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno trajno povečanje serumske vrednosti transaminaz

• nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6)

• sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazola, ketokonazola, proteaznih inhibitorjev HIV, eritromicina, klaritromicina, telitromicina in nefazodona) (glejte poglavje 4.5)

Miopatija/rabdomioliza

Tako kot ostali zaviralci reduktaze HMG-CoA, lahko tudi simvastatin občasno povzroča miopatijo, ki se kaže kot bolečina v mišicah, mišična občutljivost ali mišična oslabelost s povečanjem vrednosti kreatininkinaze na več kot 10-kratno vrednost nad zgornjo normalno mejno vrednostjo. Miopatija včasih poteka v obliki rabdomiolize z akutno ledvično odpovedjo zaradi mioglobinurije ali brez nje, kar je v zelo redkih primerih povzročilo smrt. Nevarnost pojava miopatije se zveča pri veliki inhibicijski aktivnosti encima reduktaza HMG-CoA v plazmi. Nevarnost pojava miopatije/rabdomiolize je odvisna od odmerka. V kliničnih raziskavah, v katerih so bolnike skrbno spremljali in so nekatera zdravila, ki bi lahko povzročila interakcije, izključili, se je miopatija/rabdomioliza pojavila pri približno 0,02 % bolnikov, ki so jemali 20-miligramski odmerek, pri 0,08 % tistih, ki so jemali 40-miligramski odmerek, in pri 0,53 % tistih, ki so se zdravili z 80-miligramskim odmerkom.

Merjenje vrednosti kreatininkinaze

Vrednosti kreatininkinaze se ne sme meriti po naporni vadbi ali ob navzočnosti drugega možnega vzroka za zvečane vrednosti kreatininkinaze, saj to otežuje interpretacijo rezultatov. Če so vrednosti kreatininkinaze pomembno povečane (na več kot 5-kratno vrednost nad zgornjo normalno mejno vrednostjo), je treba merjenje ponoviti po 5 do 7 dneh, za potrditev rezultatov.

Pred zdravljenjem

Vse bolnike, ki se začenjajo zdraviti s simvastatinom, in tiste, ki jim je bil odmerek simvastatina povečan, je treba seznaniti z nevarnostjo pojava miopatije in jim naročiti, naj o pojavu nepojasnjenih bolečin v mišicah, mišične občutljivosti ali mišične oslabelosti nemudoma poročajo.

Pri bolnikih, ki so nagnjeni k rabdomiolizi, je potrebna previdnost. V naslednjih primerih je pred začetkom zdravljenja potrebno merjenje vrednosti kreatininkinaze za določitev referenčne zgornje normalne mejne vrednosti:

• starostniki (starost > 70 let)

• ledvična okvara

• nenadzorovan hipotiroidizem

• mišične okvare v osebni ali družinski anamnezi

• predhodne mišične zastrupitve s statinom ali fibratom

• prekomerno uživanje alkohola.

V takih primerih je treba oceniti, kolikšno je tveganje v primerjavi s koristnostjo zdravljenja; priporočljivo je klinično spremljanje. Če je bolnik med jemanjem fibrata ali statina že doživel mišične okvare, je treba zdravljenje z drugo učinkovino iz iste skupine začeti previdno. Če so vrednosti kreatininkinaze pomembno zvečane (na več kot 5-kratno vrednost nad zgornjo normalno mejno vrednostjo), zdravljenja ne smemo začeti.

Med zdravljenjem

Če se med zdravljenjem pojavijo bolečine v mišicah, mišična oslabelost in krči, je treba izmeriti vrednosti kreatininkinaze. Če so izmerjene vrednosti, brez naporne vadbe, pomembno zvečane (na več kot 5-kratno vrednost nad zgornjo normalno mejno vrednostjo), je treba zdravljenje prekiniti. V primeru resnih mišičnih simptomov, ki povzročajo dnevno nelagodje, in četudi so vrednosti kreatinin kinaze manjše od 5-kratne vrednosti zgornje normalne mejne vrednosti, lahko premislimo o ustavitvi zdravljenja. Če obstaja sum na miopatijo zaradi drugih razlogov, je treba zdravljenje prekiniti.

O ponovnem začetku zdravljenja z majhnimi odmerki simvastatina ali drugega statina in ob natančnem spremljanju je možno premisliti, če simptomi izginejo in se vrednosti kreatininkinaze povrnejo na normalo.

Zdravljenje s simvastatinom je treba začasno prekiniti nekaj dni pred načrtovanimi večjimi kirurškimi posegi ali ob vsakem hujšem akutnem medicinskem ali kirurškem stanju.

Intersticijska pljučna bolezen

Pri uporabi statinov so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Značilnosti tega pojava lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in vročina). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Ukrepi za zmanjševanje nevarnosti pojava miopatije zaradi interakcij z zdravili (glejte tudi poglavje 4.5)

Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se pomembno poveča pri sočasni uporabi simvastatina z močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitorji proteaze HIV, nefazodon) ter gemfibrozilom, ciklosporinom in danazolom (glejte poglavje 4.2).

Tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize se poveča tudi pri sočasni uporabi drugih fibratov, niacina v odmerkih za zmanjševanje ravni lipidov (≥ 1 g/dan) ali pri sočasni uporabi amiodarona ali verapamila z velikimi odmerki simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Pri sočasnem jemanju diltiazema in 80 mg odmerkov simvastatina se tveganje le malo poveča. Tveganje za pojav miopatije se prav tako lahko poveča pri sočasnem dajanju fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5).

Posledično je, glede zaviralcev CYP3A4, jemanje simvastatina sočasno z

itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom,

inhibitorji proteaze HIV in nefazodonom kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Če se zdravljenju z itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ali telitromicinom ni možno izogniti, je treba ta čas zdravljenje s simvastatinom začasno prekiniti. Previdnost je potrebna tudi pri sočasnem jemanju šibkejših zaviralcev CYP3A4: ciklosporina, verapamila in diltiazema (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Izogniti se je treba sočasnemu uživanju grenivkinega soka in simvastatina.

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo ciklosporin, danazol, gemfibrozil ali niacin v odmerkih za zmanjševanje ravni lipidov (≥ 1 g/dan), dnevni odmerek simvastatina ne sme biti večji od 10 mg. Sočasni uporabi gemfibrozila in simvastatina se je treba izogniti, razen če je verjetno, da bo koristnost zdravljenja presegla povečano tveganje zaradi sočasne uporabe. Koristnost sočasne uporabe 10 mg simvastatina na dan in drugih fibratov (razen fenofibrata), niacina, ciklosporina ali danazola je treba zaradi možnega tveganja sočasne uporabe natančno pretehtati (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Pri predpisovanju fenofibrata s simvastatinom je potrebna previdnost, saj obe

učinkovini povzročata miopatijo tudi, če ju bolniki jemljejo sami.

Sočasni uporabi amiodarona ali verapamila z odmerki simvastatina, večjimi od 20 mg, se je treba izogibati, razen če je verjetno, da bo klinična koristnost večja od tveganja za pojav miopatije (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Če je kombinacija nujno potrebna, morajo biti bolniki, ki jemljejo fusidno kislino in simvastatin, skrbno nadzorovani (glejte poglavje 4.5). Upoštevati je treba možnost začasne prekinitve zdravljenja s simvastatinom.

Vpliv na jetra

V kliničnih raziskavah so se pri majhnem odstotku odraslih bolnikov, ki so jemali simvastatin, serumske vrednosti transaminaz trajno zvečale (na več kot trikratno vrednost zgornje normalne mejne vrednosti). Po prekinitvi ali prenehanju zdravljenja teh bolnikov so se vrednosti transaminaz običajno počasi spet zmanjšale do vrednosti, kakršne so bile pred zdravljenjem.

Vrednosti testov delovanja jeter je priporočljivo določiti pred začetkom zdravljenja in pozneje, kadar je klinično indicirano. Pri bolnikih, ki se jim odmerek poveča do 80 mg, je treba opraviti dodaten test pred povečanjem odmerka, 3 mesece po njem in periodično (npr. na vsakih 6 mesecev) v prvem letu zdravljenja. Posebej pozorno je treba opazovati bolnike, pri katerih se zviša serumska raven transaminaz. Pri teh bolnikih je treba preiskave ponoviti takoj in jih ves čas zdravljenja pogosteje ponavljati. Zdravljenje s simvastatinom je treba prekiniti, kadar se serumska vrednost transaminaz poveča, še posebej, če doseže trikratno vrednost zgornje normalne mejne vrednosti in vztraja dlje časa. Še posebej previdno je treba zdravilo dajati bolnikom, ki uživajo znatne količine alkohola.

Kot pri drugih zdravilih za zmanjševanje ravni lipidov so tudi po zdravljenju s simvastatinom poročali o zmernem povečanju ravni serumskih transaminaz (do manj kot trikratne vrednosti zgornje normalne mejne vrednosti). Te spremembe so se pojavile kmalu po začetku zdravljenja s simvastatinom, bile so običajno prehodne, brez simptomov in prekinitev zdravljenja ni bila potrebna.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da statini kot razred zdravil povečujejo koncentracijo glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni ustvarijo takšno raven hiperglikemije, ki običajno zahteva formalno obliko zdravljenja sladkorne bolezni. Ker pa statini zmanjšajo tveganje za vaskularne dogodke, to odtehta tveganje za razvoj sladkorne bolezni, zato slednje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike z dejavniki tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišana raven trigliceridov, hipertenzija) je treba nadzorovati tako klinično kot biokemično v skladu z nacionalnimi smernicami.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih (starih od 10-17 let)

V kontroliranem kliničnem preskušanju je bila ocenjena varnost in učinkovitost uporabe simvastatina pri bolnikih, starih od 10-17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, pri dečkih II. stopnje po Tannerjevi lestvici ali več in deklicah, ki so imele prvo menstruacijo pred najmanj enim letom. Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s simvastatinom, je bil profil neželenih učinkov podoben kot pri tistih, ki so prejemali placebo. Uporabe odmerkov, večjih od 40 mg, pri tej populaciji niso preučevali. V tej omejeni, kontrolirani študiji ni bilo opaznega učinka na rast ali spolno dozorevanje pri dečkih in deklicah, ali kakršnihkoli učinkov na trajanje menstrualnega ciklusa pri deklicah (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1). Med zdravljenjem s simvastatinom je treba mladostnicam svetovati uporabo ustrezne kontracepcijske metode (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Pri bolnikih, starih < 18 let, učinkovitost in varnost nista bili raziskani za obdobje zdravljenja > 48 tednov in prav tako niso znani dolgoročni učinki na fizično, intelektualno ter spolno dozorevanje. Uporabe simvastatina pri bolnikih, mlajših od 10 let, otrocih pred puberteto in deklicah pred prvo menstruacijo, niso preučili.

Pomožna snov:

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Farmakodinamične interakcije

Interakcije z zdravili za zmanjševanje vrednosti lipidov, ki lahko povzročijo miopatijo,

ko jih bolniki jemljejo same

Nevarnost pojava miopatije, vključno z rabdomiolizo, se poveča med sočasnim jemanjem fibratov in niacina (nikotinske kisline) (≥ 1 g/dan). Obstaja tudi farmakokinetična interakcija z gemfibrozilom, ki se odraža v povečani plazemski koncentraciji simvastatina (glejte Farmakokinetične interakcije ter poglavji 4.2 in 4.4). Pri sočasni uporabi simvastatina in fenofibrata ni dokazov, da bi bila nevarnost pojava miopatije večja kot vsota tveganj pri posamični uporabi teh dveh učinkovin. Za ostale fibrate ni na voljo ustreznih podatkov o farmakovigilanci in farmakokinetiki.

Farmakokinetične interakcije

Priporočila za odmerjanje učinkovin z medsebojnim delovanjem so povzeta v spodnji

razpredelnici (podrobnosti so navedene v besedilu; glejte tudi poglavja 4.2, 4.3 in 4.4). Interakcije zdravil povezane s povečanim tveganjem za pojav miopatije/rabdomiolize

Vpliv drugih zdravil na simvastatin

Interakcije, ki vključujejo CYP3A4

Simvastatin je substrat za citokrom P450 3A4. Jemanje močnih zaviralcev citokroma P450 3A4 med zdravljenjem s simvastatinom poveča tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize zaradi večje aktivnosti zaviralca reduktaze HMG-CoA v plazmi. Ti zaviralci so itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze HIV in nafazodon. Posledica sočasnega jemanja itrakonazola je bilo več kot 10-kratno zvečanje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline (aktivnemu betahidroksikislinskemu presnovku). Telitromicin je povzročil 11-kratno zvečanje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline.

Zaradi tega je sočasna uporaba itrakonazola, ketokonazola, proteaznih zaviralcev HIV, eritromicina, klaritromicina, telitromicina in nafazodona kontraindicirana. Če se zdravljenju z itrakonazolom, ketokonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ali telitromicinom ni možno izogniti, je treba ta čas zdravljenje s simvastatinom začasno prekiniti. Previdnost je potrebna tudi pri sočasnem jemanju šibkejših zaviralcev CYP3A4 (ciklosporina, verapamila in diltiazema) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ciklosporin

Nevarnost pojava miopatije/rabdomiolize je večja pri sočasni uporabi ciklosporina in simvastatina, še posebno, če so odmerki simvastatina veliki (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo ciklosporin, dnevni odmerek simvastatina zato ne sme preseči 10 mg. Čeprav mehanizem ni popolnoma znan, ciklosporin poveča površino pod krivuljo plazemskih koncentracij (AUC) simvastatina v obliki kisline, delno verjetno zaradi inhibicije CYP3A4.

Danazol

Pri sočasnem jemanju danazola in večjih odmerkov simvastatina je tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize večje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil poveča AUC simvastatina v obliki kisline do 1,9-krat, verjetno zaradi inhibicije glukuronidacije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Amiodaron in verapamil

Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se poveča med sočasno uporabo amiodarona ali verapamila z velikimi odmerki simvastatina (glejte poglavje 4.4). V klinični raziskavi, ki še poteka, so o miopatiji poročali pri 6 % bolnikov, ki so prejemali 80 mg simvastatina in amiodaron.

Analiza rezultatov, ki so na voljo iz kliničnih raziskav, je pokazala, da se je miopatija pojavila pri približno 1 % bolnikov, ki so jemali 40 ali 80 mg simvastatina in verapamil. V farmakokinetični raziskavi se je zaradi sočasne uporabe verapamila za 2,3-krat zvečala izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline, delno verjetno zaradi inhibicije CYP3A4. Zaradi tega pri bolnikih, ki sočasno jemljejo verapamil ali amiodaron, največji dnevni odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg, razen če je verjetno, da bo klinična koristnost večja od tveganja za pojav miopatije in rabdomiolize.

Diltiazem

Analiza rezultatov, ki so na voljo iz kliničnih raziskav, je pokazala, da se je miopatija pojavila pri 1 % bolnikov, ki so jemali 80 mg simvastatina in diltiazem. Tveganje za pojav miopatije se ni povečalo pri bolnikih, ki so sočasno jemali 40 mg simvastatina in diltiazem (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični raziskavi je sočasno jemanje diltiazema povzročilo 2,7-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline, verjetno zaradi zaviranja CYP3A4. Največji dnevni odmerek simvastatina pri bolnikih, ki sočasno jemljejo diltiazem, ne sme preseči 40 mg, razen če je verjetno, da bo klinična koristnost večja od povečanega tveganja za pojav miopatije in rabdomiolize.

Fusidna kislina

Tveganje za pojav miopatije je lahko večje pri sočasni uporabi fusidne kisline in statinov, vključno s simvastatinom. Pri uporabi simvastatina so poročali o posameznih primerih pojava rabdomiolize. Premisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja s simvastatinom. Če je le-to nujno, je treba bolnike, ki jemljejo fusidno kislino in simvastatin skrbno nadzirati (glejte poglavje 4.4).

Grenivkin sok

Grenivkin sok zavira citokrom P450 3A4. Zaradi pitja velikih količin grenivkinega soka (več kot 1 liter na dan) se je 7-kratno povečala izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline. Zaradi pitja 240 ml grenivkinega soka zjutraj in jemanja simvastatina zvečer se je izpostavljenost povečala za 1,9-krat. Pitju grenivkinega soka med zdravljenjem s simvastatinom se je treba izogibati.

Peroralni antikoagulanti

V dveh kliničnih raziskavah, v eni so sodelovali zdravi prostovoljci, v drugi bolniki s hiperholesterolemijo, je simvastatin v dnevnih odmerkih od 20 do 40 mg rahlo okrepil učinke kumarinskih derivatov. Protrombinski čas, izražen kot internacionalno normalizirano razmerje (INR), se je pri zdravih prostovoljcih podaljšal za 1,7 do 1,8 in pri bolnikih od 2,6 do 3,4 od normalne vrednosti. Znani so zelo redki primeri povečanega INR. Pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba

protrombinski čas določiti pred začetkom zdravljenja s simvastatinom in dovolj pogosto na začetku zdravljenja ter tako zagotoviti, da se niso pojavile pomembne spremembe protrombinskega časa. Ko je določen protrombinski čas stabilen, se ga lahko meri v časovnih presledkih, priporočenih za bolnike, ki jemljejo kumarinske antikoagulante.

Če se odmerek simvastatina spremeni ali zdravljenje prekine, je treba enak postopek ponoviti. Zdravljenja s simvastatinom niso povezali s krvavitvami ali spremembami protrombinskega časa pri bolnikih, ki niso jemali antikoagulantov.

Vpliv simvastatina na farmakokinetiko drugih zdravil

Simvastatin ne zavira citokroma P450 3A4. Zaradi tega ni pričakovati, da bi simvastatin vplival na plazemske koncentracije učinkovin, ki se presnavljajo prek citokroma P450 3A4.

Nosečnost

Uporaba zdravila Simvastatin Arrow je med nosečnostjo kontraindicirana (glejte

poglavje 4.3).

Varnosti njegove uporabe pri nosečnicah niso ugotavljali. Nosečnice niso bile vključene v nobeno kontrolirano klinično raziskavo s simvastatinom. Poročila o prirojenih nepravilnostih pri dojenčkih, katerih matere so se med nosečnostjo zdravile z zaviralci reduktaze HMG-CoA, so redka. Pri analizi približno 200 natančno spremljanih nosečnosti pri ženskah, ki so v prvem trimesečju jemale zdravilo Simvastatin Arrow ali druge strukturno podobne zaviralce reduktaze HMG-CoA, so ugotovili, da je bila pojavnost prirojenih nepravilnosti primerljiva s tistimi v celotni populaciji. To število opazovanih nosečnosti je bilo statistično zadostno za izključitev 2,5-kratne ali večje pojavnosti prirojenih nepravilnosti v primerjavi s tistimi v celotni populaciji.

Čeprav ni nobenega dokaza, da bi se pojavnost prirojenih nepravilnosti pri plodih bolnic, ki jemljejo zdravilo Simvastatin Arrow ali drug strukturno podoben zaviralec reduktaze HMG-CoA, razlikovala od pojavnosti v celotni populaciji, lahko zdravljenje nosečnic z zdravilom Simvastatin Arrow zniža fetalno raven mevalonata, ki je prekurzor sinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces, zato prekinitev jemanja zdravil za zmanjševanje ravni lipidov med nosečnostjo ne bi smela preveč vplivati na rezultat dolgotrajnega zdravljenja primarne hiperholesterolemije. Zaradi tega ženske, ki so noseče, ki skušajo zanositi ali domnevajo, da so noseče, filmsko obloženih tablet Simvastatin Arrow ne smejo jemati. Zdravljenje s filmsko obloženimi tabletami Simvastatin Arrow je treba ustaviti med nosečnostjo ali dokler se možnost nosečnosti ne izključi (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ali se simvastatin ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v mleko, ni znano. Ker se številna zdravila izločajo v mleko in ker obstaja možnost hudih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo filmsko obložene tablete Simvastatin Arrow, dojenčkov ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Simvastatin Arrow nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vseeno je treba med vožnjo ali delom s stroji upoštevati, da so, odkar je zdravilo na trgu, redko poročali o pojavu omotice.

Pogostost spodaj naštetih neželenih učinkov, o katerih poročajo iz kliničnih raziskav in/ali podatki s tržišča, so razvrščeni na podlagi ocene njihove pogostosti pojavljanja v veliki, dalj časa trajajoči, s placebom kontrolirani klinični raziskavi, ki je vključevala raziskavi HPS in 4S z 20 536 in 4.444 bolniki (glejte poglavje 5.1). V raziskavi HPS so zabeležili le resne neželene učinke ter mialgijo, povečane serumske vrednosti transaminaz in kreatinin kinaze. V raziskavi 4S so zabeležili vse neželene učinke, ki so našteti v nadaljevanju. Če je bila pogostost neželenih učinkov v teh raziskavah manjša ali enaka kot pri placebu in so bili isti tudi spontano prijavljeni neželeni dogodki, ki so bili zanesljivo povezani z zdravilom, so bili ti neželeni učinki razvrščeni v kategorijo “redki”.

V raziskavi HPS (glejte poglavje 5.1), v katero je bilo vključenih 20.536 bolnikov, ki so jemali 40 mg simvastatina v obliki tablet (n = 10.269) ali placebo (n = 10.267), je bil med raziskavo (povprečno 5 let) varnostni profil pri bolnikih, ki so prejemali tablete s simvastatinom (40 mg), primerljiv z varnostnim profilom pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Število prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bilo primerljivo

(4,8 % pri bolnikih, ki so prejemali 40 mg simvastatina in 5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo). Miopatija se je pojavila pri < 0,1 % bolnikov, ki so se zdravili s 40-miligramskimi tabletami simvastatina. Vrednosti transaminaz so se povečale (> 3-kratno vrednost nad zgornjo mejo normalne vrednosti, kar so potrdili s ponovljenimi testi) pri 21

% (n = 21) bolnikov, ki so se zdravili s 40-miligramskimi tabletami simvastatina, in pri 0,09 % (n = 9) bolnikov, ki so prejemali placebo.

Neželeni učinki so razvrščeni: zelo pogosto (> 1/10), pogosto (≥ 1/100), občasno (≥1/1.000, < 1/100), redko (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redko (< 1/10.000), tudi posamični primeri.

bolezni krvi in limfatičnega sistema:

redko: anemija

bolezni živčevja:

redko: glavobol, parestezije, omotičnost, periferna nevropatija

bolezni prebavil:

redko: zaprtje, bolečine v trebuhu, napenjanje, dispepsija, driska, navzeja, bruhanje,

pankreatitis

bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

redko: hepatitis/zlatenica

zelo redko: odpoved jeter

bolezni kože in podkožja:

redko: kožni izpuščaji, srbenje, plešavost

bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

redko: miopatija, rabdomioliza (glejte poglavje 4.1), bolečine v mišicah, mišični krči

splošne težave in spremembe na mestu uporabe:

redko: oslabelost

Poročila o navideznem preobčutljivostnem sindromu so redka. Pojavili so se: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatska polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, zvišanje ravni ESR, artritis in artralgija, koprivnica, preobčutljivost za sončno svetlobo, vročina, zardevanje, oteženo dihanje in občutek slabosti.

laboratorijske preiskave:

redko: zvečanje serumske vrednosti transaminaz (alaninaminotransferaza, aspartataminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza) (glejte poglavje 4.4 Vpliv na jetra), povečane vrednosti alkalne fosfataze, povečane serumske vrednosti kreatinin kinaze (KK) (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:

• motnje spanja, vključno z nespečnostjo in nočnimi morami

• izguba spomina

• spolna disfunkcija

• depresija

• posamezni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem

  zdravljenju (glejte poglavje 4.4)

• sladkorna bolezen: pogostnost bo odvisna od prisotnosti ali odsotnosti faktorjev tveganja (koncentracija glukoze na tešče ≥ 5,6 mmol/L, BMI >3 0kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija v anamnezi)

Otroci in mladostniki (stari od 10-17 leta)

V 48 tednov trajajoči študiji, v katero so bili vključeni otroci in mladostniki (dečki II. stopnje po Tannerjevi lestvici ali več in deklice, ki so imele prvo menstruacijo pred najmanj enim letom) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 175), stari od 10 do 17 let, sta bila profila varnosti in tolerance pri skupini, ki je bila zdravljena s simvastatinom, v splošnem podobna kot pri skupini, ki je prejemala placebo.

Dolgoročni učinki na fizično, intelektualno in spolno dozorevanje, niso znani. Trenutno ni na voljo dovolj podatkov po enem letu zdravljenja (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Doslej je znanih le nekaj primerov prevelikega odmerjanja; največji zaužiti odmerek je bil 3,6 g. Vsi bolniki so okrevali brez posledic. Specifičnega zdravljenja prevelikega odmerjanja ni. Zdravljenje je simptomatsko; zagotoviti je treba delovanje vitalnih organov.