Trodelvy 200 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Trodelvy 200 mg
Trojno negativni rak dojke
Zdravilo Trodelvy je indicirano:
-
v kombinaciji s pembrolizumabom za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim trojno negativnim rakom dojke (TNBC - Triple Negative Breast Cancer), ki niso prejeli predhodnega sistemskega zdravljenja za metastatsko bolezen in pri katerih tumorji izražajo PD-L1 s kombiniranim pozitivnim rezultatom (CPS - Combined Positive Score) ≥ 10 (glejte poglavji 4.2 in 5.1);
-
v obliki monoterapije za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim trojno negativnim rakom dojke (TNBC), ki niso prejeli predhodne sistemske terapije za metastatsko bolezen in niso primerni za zdravljenje z inhibitorjem PD-1 ali PD-L1 (glejte poglavje 5.1);
-
v obliki monoterapije za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim TNBC, ki so prejeli dve ali več predhodnih sistemskih terapij, od katerih je bila vsaj ena za napredovalo bolezen (glejte poglavje 5.1).
HR-pozitivni, HER2-negativni rak dojke
Zdravilo Trodelvy v obliki monoterapije je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR) pozitivnim in HER2-negativnim rakom dojke, ki so prejeli endokrino zdravljenje in vsaj dve dodatni sistemski terapiji v napredovali fazi (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Trodelvy smejo bolnikom predpisovati in dajati le zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo zdravil proti raku, v okolju, v katerem je na voljo popolna oprema za oživljanje.
Izbira bolnikov
Testiranje izražanja PD-L1 za zdravljenje s sacituzumab govitekanom v kombinaciji s pembrolizumabom mora biti ocenjeno z in vitro diagnostiko (IVD) z oznako CE, ki je namenjena uporabi s pembrolizumabom. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti drug potrjeni test (glejte poglavji 4.1 in 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek sacituzumab govitekana v obliki monoterapije ali v kombinaciji s pembrolizumabom je 10 mg/kg telesne mase, ki se daje v obliki intravenske infuzije enkrat na teden na
1. in 8. dan 21-dnevnega cikla zdravljenja. Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali
nesprejemljive toksičnosti.
Bolnikom je treba sacituzumab govitekan dati pred pembrolizumabom, če se obe zdravili dajeta isti dan.
Za informacije o odmerjanju pembrolizumaba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za
pembrolizumab. Preventivno zdravljenje
Pred vsakim odmerkom sacituzumab govitekana se priporoča zdravljenje za preprečevanje reakcij, povezanih z infundiranjem, ter preprečevanje navzee in bruhanja zaradi kemoterapije (CINV - Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting) (glejte poglavje 4.4).
Profilaksa za nevtropenijo
Pri bolnikih s povečanim tveganjem za febrilno nevtropenijo je treba razmisliti o primarni profilaksi z granulocitne kolonije stimulirajočim faktorjem (G-CSF – Granulocyte-Colony Stimulating Factor) z začetkom v prvem ciklu (glejte poglavje 4.4).
Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov za sacituzumab govitekan
Obvladovanje neželenih učinkov lahko zahteva začasno prekinitev, zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja s sacituzumab govitekanom. Načrt za priporočeno zmanjšanje odmerka je predstavljen v preglednici 1, priporočeno prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov pa je navedeno v preglednici 2. Odmerka sacituzumab govitekana ni dovoljeno ponovno povečevati po zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov.
Preglednica 1: Načrt za zmanjšanje odmerka
| Načrt za zmanjšanje odmerka | Raven odmerka |
| Priporočen začetni odmerek | 10 mg/kg |
| Prvo zmanjšanje odmerka | Zmanjšanje odmerka na 7,5 mg/kg |
| Drugo zmanjšanje odmerka | Zmanjšanje odmerka na 5 mg/kg |
| Zahteva za nadaljnje zmanjšanje odmerka | Prekinitev zdravljenja |
Preglednica 2: Priporočeno prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov
| Neželeni učinki | Resnost | Prilagajanje odmerka |
| Nevtropenija | 4. stopnje(ANC < 1000/mm3) | klinično indicirano.3.–4. stopnje ali nadaljnje dogodke podaljšane nevtropenije 3.–4. stopnje zmanjšajte odmerek za eno raven pri vsakiponovitvi ali prekinite zdravljenje v skladu s preglednico 1. |
| Navzea/bruhanje/ driska | 4. stopnje zaradi zdravljenja, ki je z antiemetiki inučinkovinami proti driski ni mogoče obvladati | vsakem pojavu ali prekinite zdravljenje v skladu s preglednico 1. |
| Reakcije, povezane z infundiranjem | sacituzumab govitekana. | |
| Drugi toksični učinki | 4. stopnje brez časovnoopredeljenega trajanja kljub optimalni zdravstveniobravnavi |
-
Nevtropenija 3.–4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev [ANC] < 1000/mm3)
-
Febrilna nevtropenija 3.–
-
Ne zdravite do okrevanja na ≤ 1. stopnjo (ANC ≥ 1500/mm3) za odmerek na 1. dan ali 2. stopnjo (ANC ≥ 1000/mm3) za odmerek na 8. dan (glejte poglavje 4.4).
-
Dajte G-CSF med zdravljenjem, kot je
-
Za nadaljnje dogodke febrilne nevtropenije
-
Navzea, bruhanje ali driska 3.–
-
Ne zdravite do okrevanja na ≤ 1. stopnjo (glejte poglavje 4.4).
-
Zmanjšajte odmerek za eno raven pri
-
Reakcije, povezane z infundiranjem, 1.–3. stopnje
-
Upočasnite ali prekinite hitrost infundiranja
-
Reakcije, povezane z infundiranjem, 4. stopnje
-
Prekinite zdravljenje.
-
Drugi toksični učinki 3.–
-
Ne zdravite do okrevanja na ≤ 1. stopnjo.
-
Zmanjšajte odmerek za eno raven pri vsakem pojavu ali prekinite zdravljenje v skladu s preglednico 1.
Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov za sacituzumab govitekan v kombinaciji s
pembrolizumabom
Kadar se sacituzumab govitekan uporablja v kombinaciji s pembrolizumabom, je treba za obvladovanje neželenih učinkov, kot je primerno, zdravljenje z enim ali obema zdraviloma prekiniti, ukiniti ali zmanjšati odmerek sacituzumab govitekana, kot je opisano v preglednici 1 in preglednici 2. Za priporočila za obvladovanje neželenih učinkov pembrolizumaba glejte SmPC za pembrolizumab.
Posebne populacije
Starejši
Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagajati. Podatki o sacituzumab govitekanu pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so omejeni.
Jetrna okvara
Pri dajanju sacituzumab govitekana bolnikom z blago jetrno okvaro (vrednost bilirubina ≤ 1,5 zgornje meje normalne vrednosti [ZMN] in vrednost aspartat aminotransferaze [AST]/alanin aminotransferaze [ALT] < 3 ZMN) začetnega odmerka ni treba prilagajati.
Varnost sacituzumab govitekana pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro ni bila dokazana. Sacituzumab govitekana niso preučili pri bolnikih s čimer koli od naslednjega: z vrednostjo bilirubina v serumu > 1,5 ZMN ali vrednostjo AST ali ALT > 3 ZMN pri bolnikih brez jetrnih metastaz ali vrednostjo AST ali ALT > 5 ZMN pri bolnikih z jetrnimi metastazami. Pri teh bolnikih se je treba uporabi sacituzumab govitekana izogniti.
Ledvična okvara
Pri dajanju sacituzumab govitekana bolnikom z blago ali zmerno ledvično okvaro začetnega odmerka
ni treba prilagajati.
Sacituzumab govitekana niso preučili pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno ledvično odpovedjo (očistek kreatinina [CrCl - Creatinine Clearance] < 15 ml/min).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost sacituzumab govitekana pri otrocih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Sacituzumab govitekan je samo za intravensko uporabo. Rekonstituirati in razredčiti ga mora zdravstveni delavec, ki ima izkušnje z ravnanjem z zdravili proti raku. Dajati ga je treba v obliki intravenske infuzije in ne v obliki intravenskega potisnega ali bolusnega infundiranja.
Prva infuzija: uporabiti se mora v obliki 3-urnega infundiranja.
Naslednje infuzije: uporabiti se morajo v obliki 1- do 2-urnega infundiranja, če bolnik predhodna
infundiranja prenaša.
Bolnike je treba med vsako infuzijo in najmanj 30 minut po vsaki infuziji opazovati glede znakov ali simptomov reakcij, povezanih z infundiranjem (glejte poglavje 4.4).
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Nevtropenija
Sacituzumab govitekan lahko povzroči hudo ali smrtno nevarno nevtropenijo (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, so pri nevtropeniji opazili okužbe s smrtnim izidom predvsem v prvih dveh ciklih zdravljenja.
Pri bolnikih s povečanim tveganjem za febrilno nevtropenijo, na primer pri starejših bolnikih (zlasti starih 65 let in starejših), bolnikih s predhodno nevtropenijo, slabim stanjem zmogljivosti, motenim delovanjem organov (vključno z motnjami v delovanju ledvic, jeter ali srčnožilnega sistema) ali več sočasnimi boleznimi, je treba razmisliti o primarni profilaksi z G-CSF z začetkom v prvem ciklu zdravljenja. Med zdravljenjem spremljajte absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count).
Sacituzumab govitekana se ne sme dati, če je ANC pod 1500/mm3 na 1. dan katerega koli cikla ali če je število nevtrofilcev pod 1000/mm3 na 8. dan katerega koli cikla. Sacituzumab govitekana se ne sme dati v primeru nevtropenične zvišane telesne temperature. Zaradi nevtropenije ali febrilne nevtropenije bo morda potrebna prilagoditev odmerka. Nevtropenijo zdravite z G-CSF in razmislite o profilaksi v naslednjih ciklih, kot je klinično indicirano (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Driska
Sacituzumab govitekan lahko povzroči hudo drisko (glejte poglavje 4.8). Opazili so, da je v nekaterih
primerih driska povzročila dehidracijo s posledično akutno ledvično okvaro. Sacituzumab govitekana
se ne sme dajati v primeru driske 3.–4. stopnje v času načrtovanega zdravljenja, zdravljenje pa se sme nadaljevati šele, ko driska izzveni na ≤ 1. stopnjo (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Ob pojavu driske in če ni mogoče ugotoviti infekcijskega povzročitelja, je treba uvesti zdravljenje z loperamidom. Uporabiti je mogoče tudi dodatne podporne ukrepe (na primer nadomeščanje tekočine in elektrolitov), kot je klinično indicirano.
Bolniki, ki kažejo pretiran holinergični odziv na zdravljenje s sacituzumab govitekanom (npr. krči v trebuhu, driska, slinjenje itd.), lahko ob nadaljnjem zdravljenju s sacituzumab govitekanom prejmejo ustrezna zdravljenja (npr. atropin).
Preobčutljivost
Sacituzumab govitekan lahko povzroči hudo in smrtno nevarno preobčutljivost (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah s sacituzumab govitekanom so opazili anafilaktične reakcije, uporaba sacituzumab govitekana pa je kontraindicirana pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na sacituzumab govitekan (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih, ki prejemajo sacituzumab govitekan, se priporoča predinfuzijsko zdravljenje, ki vključuje antipiretike, inhibitorje H1 in H2 ali kortikosteroide (npr. 50 mg hidrokortizona ali enakovrednega zdravila, peroralno ali intravensko). Bolnike je treba med vsako infuzijo sacituzumab govitekana in še najmanj 30 minut po zaključku vsake infuzije pozorno opazovati glede reakcij, povezanih z infundiranjem. Če se pri bolniku pojavi reakcija, povezana z infundiranjem, je treba hitrost infundiranja sacituzumab govitekana upočasniti ali infundiranje prekiniti. Sacituzumab govitekan je treba trajno prekiniti, če se pojavi smrtno nevarna reakcija, povezana z infundiranjem (glejte
poglavje 4.2). Navzea in bruhanje
Sacituzumab govitekan je emetogen (glejte poglavje 4.8). Priporočljivo je antiemetično preventivno zdravljenje z dvema ali tremi zdravili (npr. deksametazon z antagonistom receptorja 5-hidroksitriptamina 3 [5-HT3] ali antagonistom receptorja nevrokinina-1 [NK-1] in drugimi zdravili, kot je indicirano) za preprečevanje navzee in bruhanja zaradi kemoterapije (CINV).
V primeru navzee 3. stopnje ali bruhanja 3.–4. stopnje se sacituzumab govitekana v času načrtovanega
zdravljenja ne sme dati; zdravljenje naj se nadaljuje le z dodatnimi podpornimi ukrepi ob okrevanju na
≤ 1. stopnjo (glejte poglavje 4.2). Uporabite lahko tudi dodatne antiemetike in druge podporne ukrepe, kot je klinično indicirano. Vsem bolnikom je treba dati zdravila za domov z jasnimi navodili za preprečevanje in zdravljenje navzee in bruhanja.
Uporaba pri bolnikih z zmanjšano aktivnostjo UGT1A1
SN-38 (majhna molekula, ki je del sacituzumab govitekana) se presnavlja z uridin difosfat-glukuronoziltransferazo (UGT1A1). Genetske različice gena UGT1A1, kot je alel UGT1A1*28, vodijo do zmanjšane aktivnosti encima UGT1A1. Posamezniki, ki so homozigotni za
alel UGT1A1*28, imajo povečano tveganje za nevtropenijo, febrilno nevtropenijo in anemijo ter imajo po uvedbi zdravljenja s sacituzumab govitekanom večje tveganje za druge neželene učinke (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, homozigotnih za alel UGT1A1*28, in bolnikih, heterozigotnih za
alel UGT1A1*6, so opazili večjo pojavnost nevtropenije, febrilne nevtropenije in anemije 3.–
4. stopnje kot pri bolnikih, homozigotnih za alel divjega tipa. Približno 20 % temnopolte populacije, 10 % belske populacije in 2 % vzhodnoazijske populacije je homozigotne za alel UGT1A1*28. Približno 0,2 % temnopolte populacije, 0,3 % belske populacije in 27 % vzhodnoazijske populacije je heterozigotne za alel UGT1A1*6. Pri nekaterih populacijah so lahko prevalentne različice v drugih alelih, ki so potencialno povezane z zmanjšanimi aktivnostmi encima UGT1A1. Bolnike z znano zmanjšano aktivnostjo UGT1A1 je treba pozorneje opazovati glede neželenih učinkov. Če
status UGT1A1 ni znan, testiranje ni potrebno, saj bo obravnava neželenih učinkov, vključno s
prilagajanjem odmerka, enaka za vse bolnike.
Embriofetalna toksičnost
Na podlagi mehanizma delovanja lahko sacituzumab govitekan povzroči teratogenost in/ali embriofetalno smrt, če ga prejema nosečnica. Sacituzumab govitekan vsebuje genotoksično komponento, SN-38, in deluje na celice, ki se hitro delijo. Nosečnice in ženske v rodni dobi je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod. Pred začetkom zdravljenja s sacituzumab govitekanom je treba pri ženskah v rodni dobi preveriti status nosečnosti (glejte poglavje 4.6).
Natrij
To zdravilo bo za dajanje nadalje pripravljeno z raztopino, ki vsebuje natrij (glejte poglavje 6.6), kar je treba upoštevati pri skupnem dnevnem vnosu natrija za bolnika iz vseh virov.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Inhibitorji UGT1A1
Sočasno dajanje sacituzumab govitekana in inhibitorjev UGT1A1 lahko poveča pojavnost neželenih učinkov zaradi možnega povečanja sistemske izpostavljenosti SN-38. Sacituzumab govitekan je treba pri bolnikih, ki prejemajo inhibitorje UGT1A1 (npr. propofol, ketokonazol, inhibitorje tirozin
kinaze EGFR), uporabljati previdno. Induktorji UGT1A1
Izpostavljenost SN-38 se lahko zmanjša pri bolnikih, ki sočasno prejemajo induktorje
encimov UGT1A1. Sacituzumab govitekan je treba pri bolnikih, ki prejemajo induktorje UGT1A1 (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, ritonavir, tipranavir), uporabljati previdno.
Na podlagi omejenih podatkov pri bolnikih, ki so med zdravljenjem s sacituzumab govitekanom prejemali inhibitorje UGT1A1 (n = 15) ali induktorje UGT1A1 (n = 7), so bile izpostavljenosti prostemu SN-38 pri teh bolnikih primerljive z izpostavljenostmi pri bolnikih, ki niso prejemali inhibitorja ali induktorja UGT1A1.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku uporabljati
učinkovito kontracepcijo.
Moški bolniki s partnericami v rodni dobi morajo med zdravljenjem s sacituzumab govitekanom in še 3 mesece po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatki o uporabi sacituzumab govitekana pri nosečnicah niso na voljo. Vendar pa lahko glede na mehanizem delovanja sacituzumab govitekan povzroči teratogenost in/ali embriofetalno smrt, če se ga daje med nosečnostjo. Sacituzumab govitekan vsebuje genotoksično komponento, SN-38, in deluje na celice, ki se hitro delijo.
Sacituzumab govitekana ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če klinično stanje nosečnice
zahteva zdravljenje s sacituzumab govitekanom.
Status nosečnosti je treba pri ženskah v rodni dobi preveriti pred uvedbo sacituzumab govitekana. Ženske, ki zanosijo, se morajo takoj posvetovati z zdravnikom.
Dojenje
Ni znano, ali se sacituzumab govitekan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka se ne more izključiti. Med zdravljenjem s sacituzumab govitekanom in še 1 mesec po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Na podlagi študij na živalih lahko sacituzumab govitekan zmanjša plodnost pri ženskah v rodni dobi
(glejte poglavje 5.3). Podatkov pri ljudeh o učinku sacituzumab govitekana na plodnost ni na voljo.
Sacituzumab govitekan ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, npr. omotičnost, utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Sacituzumab govitekan v obliki monoterapije
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, so bili: nevtropenija (67,3 %), navzea (62,1 %), driska (59,9 %), utrujenost (57,4 %), alopecija (48,3 %), anemija (40,1 %), obstipacija (36,7 %), bruhanje (31,3 %) in zmanjšan
apetit (23,3 %).
Najpogostejši neželeni učinki 3. ali višje stopnje so bili nevtropenija (48,6 %), driska (10,0 %), levkopenija (9,6 %), anemija (7,7 %), utrujenost (5,8 %), febrilna nevtropenija (5,6 %) in limfopenija (3,1 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, so bili febrilna nevtropenija (4,5 %), driska (3,7 %), nevtropenija (2,9 %) in pljučnica (2,1 %).
Sacituzumab govitekan v kombinaciji s pembrolizumabom
Neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom v kombinaciji s pembrolizumabom, so bili na splošno podobni tistim, ki so jih opazili pri zdravljenju raka dojke s sacituzumab govitekanom ali pembrolizumabom. Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom v kombinaciji s pembrolizumabom, so bili driska (70,1 %), navzea (67,9 %), nevtropenija (62,9 %), utrujenost (58,4 %), alopecija (51,6 %), obstipacija (40,7 %), anemija (36,7 %) in bruhanje (29,4 %), najpogostejša neželena učinka 3. ali višje stopnje pa sta bila nevtropenija (43,0 %) in driska (10,0 %).
Kombinacija sacituzumab govitekana s pembrolizumabom ni povečala pogostnosti ali resnosti imunsko posredovanih neželenih učinkov, povezanih s pembrolizumabom.
Če se sacituzumab govitekan uporablja v kombinaciji s pembrolizumabom, je treba pred začetkom zdravljenja preučiti SmPC za posamezni komponenti v kombiniranem zdravljenju. Med zdravljenjem s tema zdraviloma v kombinaciji se lahko pojavijo neželeni učinki, za katere je znano, da se pojavljajo pri sacituzumab govitekanu ali pri posameznih komponentah kombiniranega zdravljenja, čeprav o teh neželenih učinkih niso poročali v kliničnih študijah s kombiniranim zdravljenjem.
Seznam neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na združenih podatkih iz štirih kliničnih študij, ki so vključevale 963 bolnikov, ki so prejemali sacituzumab govitekan 10 mg/kg telesne mase za zdravljenje metastatskega TNBC in HR+/HER2– raka dojke. Povprečna izpostavljenost sacituzumab govitekanu v tem nizu podatkov je bila 5,29 meseca.
Varnost sacituzumab govitekana v kombinaciji s pembrolizumabom je bila ocenjena tudi v klinični študiji z 221 bolniki z metastatskim TNBC, ki so imeli tumorje z izraženostjo PD-L1 ter ki so prejeli sacituzumab govitekan 10 mg/kg na 1. in 8. dan in pembrolizumab 200 mg na 1. dan 21-dnevnega cikla. Povprečna izpostavljenost sacituzumab govitekanu v nizu podatkov za kombinirano zdravljenje je bila 8,9 meseca.
Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah sacituzumab govitekana v obliki monoterapije ali v kombinaciji s pembrolizumabom ali o katerih so poročali v obdobju trženja sacituzumab govitekana, so navedeni v preglednici 3. Pogostnost neželenih učinkov temelji na pogostnosti neželenih učinkov zaradi vseh vzrokov, pri čemer je lahko delež dogodkov pri neželenem učinku posledica drugih vzrokov in ne sacituzumab govitekana, na primer bolezen, druga zdravila ali nepovezani vzroki.
Resnost neželenih učinkov je bila ocenjena na podlagi poenotene terminologije neželenih dogodkov
(CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events), ki opredeljujejo 1. stopnjo = blago,
-
stopnjo = zmerno, 3. stopnjo = hudo, 4. stopnjo = smrtno nevarno in 5. stopnjo = smrt.
Neželeni učinki so navedeni po kategorijah organskih sistemov in pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki prikazani po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Seznam neželenih učinkov
Razred organskega sistema(SOC - System Organ Class) inpogostnost Monoterapija V kombinaciji s pembrolizumabom Okužbe in infestacije zelo pogosti okužba sečilokužba zgornjih dihal okužba sečilokužba zgornjih dihal pogosti sepsa pljučnica influenca bronhitis nazofaringitissinusitis oralni herpes sepsa pljučnica influenca bronhitis nazofaringitissinusitis oralni herpes Bolezni krvi in limfatičnega sistema zelo pogosti nevtropenija1 anemija2levkopenija3 limfopenija4 nevtropenija1 anemija2 levkopenija3 pogosti febrilna nevtropenija trombocitopenija5 febrilna nevtropenija limfopenija4 trombocitopenija5 Bolezni imunskega sistema zelo pogosti preobčutljivost6 preobčutljivost6 Presnovne in prehranske motnje zelo pogosti zmanjšan apetit hipokaliemijahipomagneziemija zmanjšan apetit Razred organskega sistema(SOC - System Organ Class) inpogostnost Monoterapija V kombinaciji s pembrolizumabom pogosti dehidracija hiperglikemija hipofosfatemija hipokalciemija hiponatriemija dehidracija hiperglikemija hipokaliemija hipomagneziemija hipofosfatemijahipokalciemija hiponatriemija Psihiatrične motnje pogosti nespečnostanksioznost nespečnostanksioznost Bolezni živčevja zelo pogosti glavobolomotičnost glavobolomotičnost pogosti disgevzija disgevzija Žilne bolezni pogosti hipotenzija hipotenzija Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora zelo pogosti dispneja7 kašelj kašelj pogosti epistaksa produktiven kašelj rinorejazamašen nossindrom kašlja zgornjih dihal dispneja7 epistaksa produktiven kašelj rinorejazamašen nos občasni sindrom kašlja zgornjih dihal Bolezni prebavil zelo pogosti driska bruhanje obstipacija stomatitis navzeabolečine v trebuhu driska bruhanje obstipacija stomatitis navzeabolečine v trebuhu pogosti nevtropenični kolitis8kolitisbolečine v zgornjem delu trebuhadispepsija gastroezofagealna refluksna bolezenabdominalna distenzija kolitisbolečine v zgornjem delutrebuha dispepsijagastroezofagealna refluksna bolezenabdominalna distenzija občasni enteritis nevtropenični kolitis8enteritis Bolezni kože in podkožja zelo pogosti alopecijaizpuščajpruritus alopecijaizpuščajpruritus pogosti makulopapularni izpuščaj kožna hiperpigmentacija akneiformni dermatitissuha koža makulopapularni izpuščaj kožna hiperpigmentacija akneiformni dermatitissuha koža Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva zelo pogosti bolečine v hrbtuartralgija bolečine v hrbtuartralgija pogosti mišično-skeletne bolečine vprsnem košumišični spazmi mišično-skeletne bolečine vprsnem košumišični spazmi Bolezni sečil pogosti hematurijaproteinurija dizurija hematurijaproteinurija dizurija Razred organskega sistema(SOC - System Organ Class) inpogostnost Monoterapija V kombinaciji s pembrolizumabom Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zelo pogosti utrujenost 9 utrujenost 9 pogosti bolečinamrzlica bolečinamrzlica Preiskave zelo pogosti povišana raven alkalne fosfataze v krvi zmanjšanje telesne masepovišana raven alkalne fosfataze v krvi pogosti zmanjšanje telesne mase podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas povišana raven laktatdehidrogenaze v krvi povišana raven laktat dehidrogenaze v krvi Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih pogosti reakcije, povezane z infuzijo reakcije, povezane z infuzijo 1: Vključuje naslednje prednostne izraze: nevtropenija; zmanjšano število nevtrofilcev.
2: Vključuje naslednje prednostne izraze: anemija; zmanjšan hemoglobin; zmanjšano število rdečih krvničk. 3: Vključuje naslednje prednostne izraze: levkopenija; zmanjšano število belih krvničk.
4: Vključuje naslednje prednostne izraze: limfopenija; zmanjšano število limfocitov.
5: Vključuje naslednje prednostne izraze: trombocitopenija; zmanjšano število trombocitov.
6: Preobčutljivostni dogodki, o katerih so poročali do konca dneva po danem zdravljenju. Vključuje dogodke, poimenovane z naslednjimi prednostnimi izrazi: izpuščaj, reakcije, povezane z infuzijo, preobčutljivost, periorbitalni edem, dermatitis na mestu katetra, reakcija na kontrastno sredstvo, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, eritematozni izpuščaj, urtikarija, anafilaktična reakcija, bronhospazem, alergijski konjunktivitis, dermatitis, akneiformni dermatitis, generalizirani eksfoliativni dermatitis, preobčutljivost na zdravilo, z infundiranjem povezana preobčutljivostna reakcija, makularni izpuščaj, makulopapularni izpuščaj, papularni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, alergijski rinitis, oteklina obraza, oteklina veke, otekel jezik, preobčutljivostna reakcija tipa IV, kašelj s pruritusom, kašelj z izpuščajem, dispneja s pruritusom, dispneja z izpuščajem, dispneja s piskajočim dihanjem in izpuščajem, hipotenzija z dispnejo.
7: Vključuje naslednje prednostne izraze: dispneja; dispneja ob naporu.
8: Vključuje prednostni izraz nevtropenični kolitis in dogodke, o katerih so poročali kot tiflitis. 9: Vključuje naslednje prednostne izraze: utrujenost, astenija.
Opis izbranih neželenih učinkov
Spodnji podatki odražajo informacije za pomembne neželene učinke za sacituzumab govitekan v obliki monoterapije v kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 5.1). Smernice za obvladovanje za te neželene učinke so opisane v poglavjih 4.2 in 4.4.
Nevtropenija
Mediani čas do začetka nevtropenije (vključno s febrilno nevtropenijo) po začetku prvega cikla
zdravljenja je bil 20 dni. Mediano trajanje nevtropenije je bilo 10 dni.
Nevtropenija se je pojavila pri 67,3 % bolnikov, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, vključno z nevtropenijo 3.–4. stopnje pri 48,6 % bolnikov. Nevtropenija je bila razlog za zmanjšanje odmerka pri 14,2 % bolnikov. Nevtropenični kolitis so opazili pri 1,3 % bolnikov. Okužbe s smrtnim izidom, ki so bile posledica nevtropenije (vključno z nevtropeničnim kolitisom), so se pojavile pri 0,6 % bolnikov.
Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 5,6 % bolnikov, zdravljenih s sacituzumab govitekanom. Febrilna nevtropenija je bila razlog za zmanjšanje odmerka pri 2,7 % bolnikov.
Uporaba pri bolnikih z zmanjšano aktivnostjo UGT1A1
Pojavnost nevtropenije 3.–4. stopnje je bila 59,6 % pri bolnikih, homozigotnih za alel UGT1A1*28, 50,7 % pri bolnikih, heterozigotnih za alel UGT1A1*28, in 44,9 % pri bolnikih, homozigotnih za alel divjega tipa. Pojavnost febrilne nevtropenije 3.–4. stopnje je bila 10,6 % pri bolnikih, homozigotnih za alel UGT1A1*28, 5,9 % pri bolnikih, heterozigotnih za alel UGT1A1*28, in 4,3 % pri bolnikih, homozigotnih za alel divjega tipa. Incidenca anemije 3.–4. stopnje je bila 10,6 % pri bolnikih, homozigotnih za alel UGT1A1*28, 6,4 % pri bolnikih, heterozigotnih za alel UGT1A1*28, in 6,3 % pri bolnikih, homozigotnih za alel divjega tipa. Pri bolnikih, heterozigotnih za alel UGT1A1*6, je bila
pojavnost nevtropenije 3.–4. stopnje 53,8 %, pojavnost febrilne nevtropenije 3.–4. stopnje 7,7 % in pojavnost anemije 3.–4. stopnje prav tako 7,7 %.
V primerjavi z bolniki, homozigotnimi za alel divjega tipa, so pri bolnikih, homozigotnih za alel UGT1A1*28, in bolnikih, heterozigotnih za alel UGT1A1*28, opazili zgodnejšo mediano pojava nevtropenije in anemije.
Driska
Mediani čas do začetka driske po začetku prvega cikla zdravljenja je bil 13 dni. Mediano trajanje driske je bilo 7 dni.
Driska se je pojavila pri 59,9 % bolnikov, zdravljenih s sacituzumab govitekanom. Dogodki 3. stopnje so se pojavili pri 10,0 % bolnikov. Štirje od 963 bolnikov (< 1 %) so zdravljenje prekinili zaradi driske.
Preobčutljivost
Preobčutljivostne reakcije, o katerih so poročali do konca dneva po odmerjanju, so se pojavile pri 12,8 % bolnikov, zdravljenih s sacituzumab govitekanom. Preobčutljivost 3. in višje stopnje se je pojavila pri 0,5 % bolnikov, zdravljenih s sacituzumab govitekanom. Pojavnost preobčutljivostnih reakcij, ki je vodila v trajno prekinitev uporabe sacituzumab govitekana, je bila 0,2 %.
Imunogenost
V kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, so se pri 13 (1,2 %) od 1058 bolnikov po uporabi razvila protitelesa proti sacituzumab govitekanu; 10 od teh bolnikov (0,9 % vseh bolnikov, zdravljenih s sacituzumab govitekanom) je imelo nevtralizirajoča protitelesa proti sacituzumab govitekanu. V študiji ASCENT-04 pri 207 bolnikih, pri katerih je bilo mogoče ovrednotiti prisotnost protiteles proti sacituzumab govitekanu in ki so prejemali sacituzumab govitekan v odmerku 10 mg/kg v kombinaciji s pembrolizumabom, niso opazili nobenih med zdravljenjem nastalih protiteles proti sacituzumab govitekanu.
Posebne populacije
V primerjavi z mlajšimi bolniki (4 %) z metastatskim rakom dojke je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več (8 %), stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov večja. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, so opazili večjo pojavnost febrilne nevtropenije in hude driske. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, so opazili večjo pojavnost okužb s smrtnim izidom. Pojavnost resnih neželenih učinkov je bila večja pri bolnikih, starih 75 let ali več (52 %), kot pri bolnikih, starih 65 let ali več (35 %), in bolnikih, mlajših od 65 let (25 %), z metastatskim rakom dojke.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah so odmerki do 18 mg/kg (približno 1,8-kratnik največjega priporočenega odmerka 10 mg/kg telesne mase) povzročili večjo pojavnost hude nevtropenije.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov ali simptomov
neželenih učinkov, zlasti hude nevtropenije, in uvesti ustrezno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Trodelvy 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa in konjugati protitelesa in zdravila, druga monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, oznaka ATC: L01FX17.
Mehanizem delovanja
Sacituzumab govitekan se veže na tumorske celice, ki izražajo Trop-2, ter se nato internalizira in posledično sprosti SN-38 iz povezovalca, ki se lahko hidrolizira. SN-38 medsebojno deluje s topoizomerazo I in prepreči ponovno ligacijo s topoizomerazo I induciranih prekinitev na eni verigi. Posledična poškodba DNA povzroči apoptozo in celično smrt.
Klinična učinkovitost in varnost
Trojno negativni rak dojke (TNBC)
V kombinaciji s pembrolizumabom pri predhodno nezdravljenem neresektabilnem lokalno
napredovalem ali metastatskem TNBC s tumorji z izraženostjo PD-L1 (ASCENT-04)
Učinkovitost sacituzumab govitekana v kombinaciji s pembrolizumabom je bila ocenjena v multicentrični, odprti, randomizirani študiji (ASCENT-04), izvedeni pri 443 bolnikih z neresektabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim TNBC, ki predhodno še niso prejemali sistemskega zdravljenja za napredovalo bolezen in katerih tumorji so imeli ob presejanju izraženost PD-L1 (kar je bilo opredeljeno kot ocena CPS tumorja ≥ 10 na podlagi testa IHC 22C3 za PD-L1). Bolniki so lahko v zgodnji fazi TNBC prejemali kemoterapijo z inhibitorjem PD-1 ali PD-L1 ali brez njega in/ali radioterapijo, vendar je moralo med zaključkom kurativnega sistemskega zdravljenja raka dojke ali kirurškim posegom (kar je bilo zadnje) in prvo lokalno ali oddaljeno ponovitvijo bolezni preteči najmanj 6 mesecev. Predhodno zdravljenje z inhibitorji topoizomeraze 1 ali konjugati protiteles in zdravil, ki vsebujejo inhibitorja topoizomeraze, ni bilo dovoljeno.
Bolniki z aktivno kronično vnetno črevesno boleznijo ali gastrointestinalno (GI) perforacijo v 6 mesecih po vključitvi ali z aktivnimi resnimi okužbami, za katere je bilo potrebno sistemsko protimikrobno zdravljenje, so bili izključeni.
Randomizacija je bila stratificirana glede na obdobje brez zdravljenja (novo odkrita bolezen v primerjavi s ponovitvijo bolezni v 6 do 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije v primerjavi s ponovitvijo bolezni po > 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije) ter glede na geografsko območje (Združene države/Kanada/Zahodna Evropa v primerjavi s preostalim svetom) in predhodno izpostavljenost inhibitorju PD-1 ali PD-L1 (da v primerjavi z ne).
Bolniki so bili randomizirani (1 : 1), da so prejemali bodisi:
-
Sacituzumab govitekan 10 mg/kg v obliki intravenske infuzije na 1. in 8. dan 21-dnevnih ciklov in pembrolizumab 200 mg na 1. dan 21-dnevnih ciklov. Pembrolizumab se je dajal maksimalno 35 ciklov (približno 24 mesecev).
-
Pembrolizumab 200 mg na 1. dan 21-dnevnih ciklov v kombinaciji z nab-paklitakselom 100 mg/m2 na 1., 8. in 15. dan vsakih 28 dni ali paklitakselom 90 mg/m2 na 1., 8. in 15. dan
vsakih 28 dni ali gemcitabinom 1000 mg/m2 in karboplatinom AUC 2 mg/ml/min na 1. in 8. dan vsakih 21 dni. Pembrolizumab se je dajal maksimalno 35 ciklov (približno 24 mesecev).
Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni, potrjenega s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – Blinded Independent Central Review), nesprejemljive toksičnosti, smrti ali umika soglasja. Slikovne preiskave tumorjev so prvih 18 mesecev opravili vsakih 8 tednov, nato pa vsakih 12 tednov. Po radiografsko potrjenem napredovanju bolezni, ki ga je potrdil BICR, in prekinitvi zdravljenja v študiji so se lahko bolniki, ki so bili randomizirani v skupino za zdravljenje po izbiri zdravnika (TPC) v kombinaciji s pembrolizumabom, vključili v fazo navzkrižnega prehoda v študiji, v kateri so prejemali sacituzumab govitekan v obliki monoterapije.
Primarni izid učinkovitosti je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression Free Survival) po BICR na podlagi meril RECIST, različica 1.1. Dodatna merila izidov učinkovitosti so vključevala celokupno preživetje (OS - Overall Survival) in objektivno stopnjo odziva
(ORR - Objective Response Rate).
Mediana starost bolnikov v preučevani populaciji je bila 55 let (razpon: 23–88 let), 26 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več. Vsi bolniki so bili ženske (100 %). Večina bolnikov je bila bele rase (58 %) in Azijcev (24 %); 6 % jih je bilo Ameriških Indijancev ali prvotnih prebivalcev Aljaske, 5 % temnopoltih in 3 % druge rase. Štiriintrideset odstotkov bolnikov je imelo ob presejanju na novo odkrito metastatsko bolezen, 18 % jih je imelo ponovitev bolezni v 6 do 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije in 48 % jih je imelo ponovitev bolezni po > 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije. Ena cela štiri odstotka (1,4 %) bolnikov je predhodno prejemalo inhibitor PD-1 ali PD-L1. Ob vključitvi v študijo so imeli vsi bolniki stanje zmogljivosti po ECOG 0 (70 %) ali 1 (30 %), 36 % bolnikov je bilo predmenopavznih in 64 % je bilo postmenopavznih. Večina bolnikov (95 %) je ob presejanju imela metastatsko bolezen, možganske metastaze pa so opazili pri 3 % bolnikov. Analiza mutacije BRCA s sekvenciranjem celotnega eksoma (WES - Whole Exome Sequencing) je bila na voljo pri 75 % udeležencev, med katerimi je 21 % udeležencev imelo tumorje z mutacijo BRCA1 ali BRCA2.
Za sacituzumab govitekan v kombinaciji s pembrolizumabom je bilo dokazano statistično značilno izboljšanje PFS v primerjavi s TPC v kombinaciji s pembrolizumabom, kakor je bilo ocenjeno po BICR. V času vmesne analize OS je bilo mediano trajanje spremljanja bolnikov 22,5 meseca. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 4, sliki 1 in sliki 2.
Preglednica 4: Opazovani dogodki učinkovitosti (ASCENT-04)
1 Na podlagi primarne analize PFS z medianim trajanjem spremljanja 14 mesecev (datum zaključka zbiranja podatkovSacituzumab govitekan 10 mg/kg v kombinaciji s pembrolizumabomn = 221 TPC vkombinaciji s pembrolizumabom n = 222 Preživetje brez napredovanja bolezni po BICR1 Število (%) bolnikov z dogodki 109 (49 %) 140 (63 %) Mediano PFS v mesecih (95-% IZ) 11,2 (9,3; 16,7) 7,8 (7,3; 9,3) Razmerje ogroženosti (95-% IZ)2 0,65 (0,51; 0,84) p-vrednost3 0,0009 Stopnja objektivnega odziva po BICR1 ORR (95-% IZ)4 60 % (53; 66) 53 % (46; 60) Celokupno preživetje5 Število (%) bolnikov z dogodki 97 (43,9 %) 106 (47,7 %) Mediano OS v mesecih (95-% IZ) 31,21 (25,56; NR) 28,39 (24,44; NR) Razmerje ogroženosti (95-% IZ)2 0,915 (0,694; 1,206) -
marec 2025)
2 Razmerje ogroženosti, ki temelji na stratificiranem Coxovem modelu sorazmernih tveganj
3 Stratificiran test log-rank, prilagojen za dejavnike stratifikacije: obdobje brez zdravljenja (novo odkrita bolezen v primerjavi s ponovitvijo bolezni v 6 do 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije v primerjavi s ponovitvijo bolezni po > 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije) ter glede na geografsko območje (Združene države/Kanada/Zahodna Evropa v primerjavi s preostalim svetom)
4 Na podlagi 2-stranskega 95-% IZ z uporabo Clopper-Pearsonove metode
5 Na podlagi vmesne analize OS (datum zaključka zbiranja podatkov 16. februar 2026)
BICR = slepi neodvisni centralni pregled (Blinded Independent Central Review); IZ = interval zaupanja
NR= ni doseženo (Not reached)
TPC = nab-paklitaksel, paklitaksel ali gemcitabin
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)
Slika 1: Preživetje brez napredovanja bolezni po BICR v študiji ASCENT-04
Zdravilo TRODELVY + pembrolizumab
TPC + pembrolizumab
Število ogroženih bolnikov
-
Čas (meseci)
Zdravilo TRODELVY + pembrolizumab TPC + pembrolizumab
Krnjeno
Verjetnost celokupnega preživetja (%)
Slika 2: Celokupno preživetje v študiji ASCENT-04
Zdravilo TRODELVY +
pembrolizumab TPC + pembrolizumab
Število ogroženih bolnikov
Čas (meseci)
Zdravilo TRODELVY + pembrolizumab TPC + pembrolizumab
Krnjeno
Predhodno nezdravljen neresektabilni lokalno napredovali ali metastatski TNBC pri bolnikih, ki niso primerni za zdravljenje z inhibitorjem PD-1/PD-L1 (študija ASCENT-03)
Učinkovitost sacituzumab govitekana je bila ocenjena v multicentrični, odprti, randomizirani študiji
(ASCENT-03), izvedeni pri 558 bolnikih z neresektabilni m lokalno napredovalim ali metastatskim
trojno negativnim rakom dojke (mTNBC), ki predhodno še niso prejemali sistemskega zdravljenja za napredovalo bolezen in niso bili primerni za zdravljenje z inhibitorjem PD-1 ali PD-L1. V študijo so bili vključeni bolniki s tumorji, ki so bili negativni na PD-L1 (kar je bilo opredeljeno kot kombinirana pozitivna ocena (CPS - Combined Positive Score) tumorja < 10 na podlagi testa IHC 22C3), in bolniki s tumorji, ki so bili pozitivni na PD-L1 (kar je bilo opredeljeno kot ocena CPS tumorja ≥ 10 na podlagi testa IHC 22C3), če so prejemali inhibitorja PD-1 ali PD-L1 v sklopu (neo)adjuvantnega zdravljenja ali če so imeli sočasno bolezen, zaradi katere zdravljenje z inhibitorjem PD-1 ali PD-L1 ni bilo mogoče.
Bolniki so lahko v zgodnji fazi TNBC prejemali kemoterapijo z inhibitorjem PD-1 ali PD-L1 ali brez njega in/ali radioterapijo, vendar je moralo med zaključkom sistemskega (neo)adjuvantnega zdravljenja raka dojke ali kirurškim posegom (kar je bilo zadnje) in prvo lokalno ali oddaljeno ponovitvijo bolezni preteči najmanj 6 mesecev. Predhodno zdravljenje z inhibitorji topoizomeraze 1 ali konjugati protiteles in zdravil, ki vsebujejo inhibitorja topoizomeraze, ni bilo dovoljeno.
Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) za prejemanje sacituzumab govitekana 10 mg/kg v obliki intravenske infuzije na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla (n = 279) ali zdravljenje po izbiri zdravnika (TPC - Treatment of Physician's Choice) (n = 279). TPC je določil raziskovalec pred randomizacijo kot enega izmed naslednjih režimov: gemcitabin in karboplatin, paklitaksel ali nab-paklitaksel.
Randomizacija je bila stratificirana glede na na novo odkrito bolezen v primerjavi s ponovitvijo bolezni v 6 do 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije v primerjavi s ponovitvijo bolezni po > 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije ter glede na geografsko območje (Združene države, Kanada, Zahodna Evropa v primerjavi s preostalim svetom).
Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni, potrjenega s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - Blinded Independent Central Review), nesprejemljive toksičnosti, smrti ali umika soglasja. Slikanje tumorjev so prvo leto opravili vsakih 6 tednov, nato pa vsakih 12 tednov. Po objektivnem napredovanju bolezni, ki ga je potrdil BICR, in prekinitvi zdravljenja v študiji so lahko bolniki, ki so bili randomizirani za prejemanje kemoterapije s TPC in so izpolnjevali merila, v fazi navzkrižnega prehoda v študiji prejemali sacituzumab govitekan, ki je bil na voljo v okviru preskušanja.
Primarni izid učinkovitosti je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression-Free Survival) po BICR na podlagi meril RECIST, različica 1.1. Dodatna merila izidov učinkovitosti so vključevala celokupno preživetje (OS - Overall Survival) in objektivno stopnjo odziva (ORR - Objective Response Rate) po BICR.
Mediana starost preučevane populacije je bila 55 let (razpon: 23–86 let), 26 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, 99,5 % bolnikov je bilo žensk. Večina bolnikov je bila bele rase (64 %), 23 % jih je bilo Azijcev, 3 % temnopoltih in 4 % druge rase. Enaintrideset odstotkov (31 %) bolnikov je imelo na novo odkrito bolezen, pri 21 % bolnikov se je bolezen ponovila po 6- do 12-mesečnem obdobju brez bolezni (DFI - disease-free interval), pri 48 % bolnikov pa po DFI > 12 mesecev. Devetindevetdeset celih pet desetin odstotka (99,5 %) vključenih bolnikov je imelo tumorje, ki so bili negativni na
PD-L1, 0,5 % bolnikov pa tumorje, ki so bili pozitivni na PD-L1. Ob vključitvi v študijo so imeli vsi bolniki stanje zmogljivosti po ECOG 0 (66 %) ali 1 (34 %). Večina bolnikov (97,8 %) je ob presejanju imela metastatsko bolezen, možganske metastaze pa so opazili pri 5 % bolnikov. Status mutacije BRCA 1/2 je bil znan pri 76 % preizkušancev, pri čemer je 18 % teh testiranih preizkušancev v študiji imelo pozitiven status mutacije BRCA.
Za sacituzumab govitekan je bilo dokazano statistično značilno izboljšanje PFS po BICR v primerjavi s TPC. V času prve vmesne analize OS je bilo mediano trajanje spremljanja bolnikov 17,7 meseca.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 5, na sliki 3 in na sliki 4.
Preglednica 5. Opazovani dogodki učinkovitosti (ASCENT-03)
| sacituzumab govitekann = 279 | TPC n = 279 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni po BICR1 | ||
| Število (%) bolnikov z dogodki | 161 (58 %) | 188 (67 %) |
| Mediano PFS v mesecih (95-% IZ) | 9,7(8,1; 11,1) | 6,9(5,6; 8,2) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ)2 | 0,62 (0,50; 0,77) | |
| p-vrednost3 | < 0,0001 | |
| Stopnja objektivnega odziva po BICR1 | ||
| ORR (95-% IZ)4 | 48 %(42 %; 54 %) | 46 %(40 %; 52 %) |
| Celokupno preživetje5 | ||
| Število (%) bolnikov z dogodki | 139 (50 %) | 144 (52 %) |
| Mediano OS v mesecih (95-% IZ) | 21,5 (18,9; 26,5) | 21,3 (18,7; 25,2) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ)2 | 0,95 (0,75; 1,20) | |
1. Na podlagi primarne analize PFS (datum zaključka zbiranja podatkov 2. april 2025) z medianim trajanjem spremljanja 13,2 meseca.
2. Razmerje ogroženosti s 95-% IZ, ki temelji na stratificiranem Coxovem modelu sorazmernih tveganj, prilagojenem za dejavnike stratifikacije, uporabljene za randomizacijo: stratifikacija bolezni (na novo odkrita bolezen v primerjavi s ponovitvijo bolezni po 6 do 12 mesecih v primerjavi s ponovitvijo bolezni po > 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije) in geografsko območje (Združene države/Kanada/Zahodna Evropa v primerjavi s preostalim svetom).
3. 2-stranska p-vrednost, ki temelji na testu log-rank, prilagojenem za dejavnike stratifikacije, uporabljene za randomizacijo: stratifikacija bolezni (na novo odkrita bolezen v primerjavi s ponovitvijo bolezni po 6 do 12 mesecih v primerjavi s ponovitvijo bolezni po > 12 mesecih od zaključka zdravljenja v sklopu kurativne terapije) in geografsko območje (Združene države/Kanada/Zahodna Evropa v primerjavi s preostalim svetom).
4. 95-% IZ temelji na Clopper-Pearsonovi eksaktni metodi.
5. Na podlagi prve vmesne analize OS (datum zaključka zbiranja podatkov 27. oktober 2025) z medianim trajanjem spremljanja 17,7 meseca.
BICR = slepi neodvisni centralni pregled (Blinded Independent Central Review); IZ = interval zaupanja TPC = gemcitabin in karboplatin, paklitaksel ali nab-paklitaksel
Slika 3: Preživetje brez napredovanja bolezni po BICR v študiji ASCENT-03 (datum zaključka zbiranja podatkov 2. april 2025)
Verjetnost PFS (%)
Zdravilo Trodelvy TPC
Krnjeno
Zdravilo Trodelvy
TPC
Število ogroženih bolnikov
Čas (meseci)
Slika 4: Celokupno preživetje v študiji ASCENT-03 (datum zaključka zbiranja podatkov
Verjetnost celokupnega preživetja (%)
27. oktober 2025)
Število ogroženih bolnikov
Zdravilo Trodelvy
TPC
Čas (meseci)
Zdravilo Trodelvy TPC
Krnjeno
Neresektabilni ali metastatski trojno negativni rak dojke (ASCENT)
Učinkovitost in varnost sacituzumab govitekana so ocenjevali v študiji ASCENT (IMMU-132-05), ki je bila mednarodna, multicentrična, odprta, randomizirana študija 3. faze, izvedena pri 529 bolnikih z neresektabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim TNBC, ki se je po vsaj dveh predhodnih kemoterapijah (brez zgornje meje) za raka dojke ponovil. Prejšnja adjuvantna ali neoadjuvantna
terapija za bolj omejeno bolezen je veljala kot eden od zahtevanih predhodnih režimov, če se je v
12-mesečnem obdobju po zaključku kemoterapije razvila neresektabilna, lokalno napredovala ali metastatska bolezen. Vsi bolniki so bili predhodno zdravljeni s taksanom v adjuvantni, neoadjuvantni ali napredni fazi, razen če so imeli kontraindikacije ali taksanov niso prenašali. Inhibitorji poli-ADP-riboza polimeraze (PARP) so bili dovoljeni kot ena od dveh predhodnih kemoterapij pri bolnikih z dokumentirano mutacijo zarodne linije BRCA1/BRCA2.
Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) na prejemanje sacituzumab govitekana 10 mg/kg v obliki intravenske infuzije na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla zdravljenja ali na TPC, ki je bilo odmerjeno glede na telesno površino in odobrene informacije o zdravilu. TPC je določil raziskovalec pred randomizacijo kot enega izmed naslednjih režimov z eno učinkovino: eribulin (n = 139), kapecitabin (n = 33), gemcitabin (n = 38) ali vinorelbin (razen če so imeli bolniki nevropatijo ≥ 2. stopnje, n = 52). Primerni so bili bolniki s stabilnimi možganskimi metastazami (predhodno zdravljeni, brez napredovanja, brez zdravil proti epileptičnim napadom in s stabilnim odmerkom kortikosteroidov vsaj 2 tedna). Slikanje z magnetno resonanco (MRI - Magnetic Resonance Imaging) za določitev možganskih metastaz je bilo potrebno le za bolnike z znanimi možganskimi metastazami ali sumom nanje. Bolniki z znano Gilbertovo boleznijo, samo kostno boleznijo, znano nestabilno angino pektoris, miokardnim infarktom ali kongestivnim srčnim popuščanjem v anamnezi, aktivno kronično vnetno črevesno boleznijo ali perforacijo prebavil, virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV - Human Immunodeficiency Virus), aktivno okužbo s hepatitisom B ali C, tisti, ki so bili v zadnjih 30 dneh cepljeni z živim cepivom ali so predhodno prejemali irinotekan, so bili izključeni.
Bolniki so bili zdravljeni do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo PFS pri bolnikih brez možganskih metastaz ob izhodišču (tj. BMNeg), kar je ocenila skupina strokovnjakov za radiologijo BICR z merili RECIST, različica 1.1. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali PFS na podlagi BICR za splošno populacijo, vključno z bolniki z možganskimi metastazami ali brez njih, celokupno preživetje (OS - Overall Survival), objektivno stopnjo odziva (ORR - Objective Response Rate) in trajanje odziva (DOR - Duration of Response).
V primarno analizo je bilo vključenih 235 BMNeg bolnikov v skupini s sacituzumab govitekanom in 233 BMNeg bolnikov v skupini s TPC. Analiza celotne populacije je vključevala 267 bolnikov v skupini s sacituzumab govitekanom in 262 bolnikov v skupini s TPC.
Demografske in izhodiščne značilnosti celotne populacije (n = 529) so bile: mediana starosti 54 let (razpon: 27–82 let) in 81 % starih < 65 let, 99,6 % žensk, 79 % belcev, 12 % temnopoltih, mediano število predhodnih sistemskih terapij je bilo 4, 69 % jih je prejelo 2 do 3 predhodne kemoterapije, 31 % jih je prejelo > 3 predhodne kemoterapije, 42 % je imelo metastaze na jetrih, 12 % je imelo
trenutne ali predhodne možganske metastaze. 8 % je imelo pozitiven status mutacije BRCA1/BRCA2; status BRCA je bil na voljo za 339 bolnikov. Ob vstopu v študijo so imeli vsi bolniki status ECOG 0 (43 %) ali 1 (57 %). Mediani čas od diagnoze stadija 4 do vstopa v študijo je bil 16,2 meseca (razpon:
-0,4 do 202,9 meseca). Najpogostejše predhodne kemoterapije so bile ciklofosfamid (83 %), antraciklin (83 %), vključno z doksorubicinom (53 %), paklitaksel (78 %), karboplatin (65 %), kapecitabin (67 %), gemcitabin (36 %), docetaksel (35 %) in eribulin (33 %). Skupaj je 29 % bolnikov predhodno prejemalo zdravljenje s PD-1 ali PD-L1. Trinajst odstotkov bolnikov v skupini s sacituzumab govitekanom v celotni populaciji je prejelo le 1 predhodno linijo sistemske terapije ob obstoju metastaz.
Rezultati učinkovitosti pri populaciji BMNeg so pokazali statistično značilno izboljšanje v skupini s sacituzumab govitekanom v primerjavi s TPC pri PFS in OS z razmerji ogroženosti (HR - Hazard Ratio) 0,41 (n = 468; 95-% IZ: 0,32; 0,52; vrednost p: < 0,0001) oz. 0,48 (n = 468; 95-% IZ: 0,38;
0,59; vrednost p: < 0,0001). Mediani PFS je bil 5,6 meseca v primerjavi z 1,7 meseca; mediani OS je bil 12,1 meseca v primerjavi s 6,7 meseca pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom oziroma TPC.
Rezultati učinkovitosti za celotno populacijo so bili skladni z BMNeg populacijo v vnaprej določeni končni analizi (datum zaključka zbiranja podatkov 11. marec 2020) in so povzeti v preglednici 6.
Preglednica 6: Opazovani dogodki učinkovitosti (celotna populacija) – vnaprej določena končna analiza (študija ASCENT)
| Vnaprej določena končna analiza(datum zaključka zbiranja podatkov 11. marec 2020) | ||
| Sacituzumab govitekann = 267 | Zdravilo po izbiri zdravnika(TPC) n = 262 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni1 | ||
| Število dogodkov (%) | 190 (71,2) | 171 (65,3) |
| Mediano PFS v mesecih (95-% IZ) | 4,8 | 1,7 |
| (4,1; 5,8) | (1,5; 2,5) | |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,43 (0,35; 0,54) | |
| vrednost p2 | < 0,0001 | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število smrti (%) | 179 (67,0) | 206 (78,6) |
| Mediano OS v mesecih (95-% IZ) | 11,8 | 6,9 |
| (10,5; 13,8) | (5,9; 7,7) | |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,51 (0,41; 0,62) | |
| vrednost p2 | < 0,0001 | |
| Celokupna stopnja odziva (ORR) | ||
| Število odzivnih bolnikov (%) | 83 (31) | 11 (4) |
| Razmerje obetov (95-% IZ) | 10,99 (5,66; 21,36) | |
| vrednost p3 | < 0,0001 | |
| Popoln odziv, n (%) | 10 (4) | 2 (1) |
| Delni odziv, n (%) | 73 (27) | 9 (3) |
| Trajanje odziva (DOR) | ||
| Mediano DOR v mesecih | 6,3 | 3,6 |
| (95-% IZ) | (5,5; 9,0) | (2,8; ni določeno) |
-
PFS je opredeljen kot čas od datuma randomizacije do datuma prvega radiološkega napredovanja bolezni ali smrti zaradi
katerega koli vzroka, kar nastopi prej.
-
Stratificiran test log-rank, prilagojen za dejavnike stratifikacije: število predhodnih kemoterapij, prisotnost znanih
možganskih metastaz ob vstopu v študijo in regija.
-
Na podlagi testa Cochran-Mantel-Haenszel. IZ = interval zaupanja
V posodobljeni analizi učinkovitosti (končno zaklepanje zbirke podatkov 25. februarja 2021) so bili rezultati skladni z vnaprej določeno končno analizo. Mediana PFS po BICR je bila 4,8 meseca pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, v primerjavi z 1,7 meseca pri bolnikih, ki so prejemali TPC (HR 0,41; 95-% IZ: 0,33; 0,52). Medianin OS je bil 11,8 meseca pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, in 6,9 meseca v skupini s TPC (HR 0,51; 95-% IZ: 0,42; 0,63). Kaplan-Meierjeve krivulje za PFS po BICR in OS so predstavljene na slikah 5 in 6.
Slika 5: Preživetje brez napredovanja bolezni (celotna populacija; končno zaklepanje zbirke podatkov 25. februarja 2021) glede na BICR v študiji ASCENT
Zdravilo Trodelvy TPC Krnjeno Verjetnost PFS (%) Čas (meseci)| 184 | 135 | 82 | 55 | 34 | 23 | 17 | 11 | 8 | 5 | 1 | 0 |
| 86 | 36 | 12 | 6 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Slika 6: Celokupno preživetje (celotna populacija; končno zaklepanje zbirke podatkov
25. februarja 2021) v študiji ASCENT
Zdravilo Trodelvy TPC Krnjeno Verjetnost OS (%) Čas (meseci)| 250 | 232 | 209 | 178 | 152 | 125 | 108 | 79 | 62 | 49 | 37 | 25 | 14 | 7 | 2 | 0 |
| 222 | 174 | 132 | 101 | 66 | 54 | 45 | 34 | 31 | 26 | 12 | 7 | 3 | 2 | 0 | 0 |
Analiza podskupin
V analizah podskupin so bila izboljšanja vrednosti PFS in OS pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, v primerjavi s TCP skladna pri vseh podskupinah bolnikov, ne glede na starost, raso, status BRCA, predhodno število sistemskih zdravljenj skupaj (2 in > 2, 2–3 in > 3) ob obstoju metastataz (1 in > 1), predhodno zdravljenje z antraciklinom ali PDL1 in jetrne metastaze.
Možganske metastaze
Raziskovalna analiza PFS in OS pri bolnikih s predhodno zdravljenimi, stabilnimi možganskimi metastazami je pokazala stratificiran HR 0,65 (n = 61; 95-% IZ: 0,35; 1,22) oz. 0,87 (n = 61; 95-% IZ: 0,47; 1,63). Pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom oz. TPC, je bil mediani PFS
2,8 meseca v primerjavi z 1,6 meseca, mediani OS pa 6,8 meseca v primerjavi s 7,5 meseca.
Izraženost Trop-2
Opravljene so bile dodatne analize podskupin za oceno učinkovitosti glede na raven izraženosti Trop-2 v tumorju, rezultati pa so bili pri različnih uporabljenih metodah točkovanja skladni. Pri bolnikih z nizkimi ravnimi Trop-2 je bila z uporabo membranskega H-rezultata po kvartilih korist sacituzumab govitekana v primerjavi s TPC dokazana tako za PFS (HR 0,64; 95-% IZ: 0,37; 1,11) kot OS (HR 0,71; 95-% IZ: 0,42; 1,21).
HR-pozitivni, HER2-negativni rak dojke
Neresektabilni ali metastatski HR-pozitivni/HER2-negativni rak dojke (TROPiCS-02)
Učinkovitost sacituzumab govitekana je bila ocenjena v multicentrični, odprti, randomizirani študiji TROPiCS-02 (IMMU-132-09), izvedeni pri 543 bolnikih z neresektabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim, HR-pozitivnim, HER2-negativnim (IHC 0, IHC 1+ ali IHC 2+/ISH-) rakom dojke, pri katerih je bolezen napredovala v kateri koli fazi po naslednjem: zaviralec CDK 4/6, endokrino zdravljenje in taksan; bolniki so prejeli vsaj dve predhodni kemoterapiji pri metastatski bolezni (ena med njimi je bila lahko v sklopu neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja, če je do napredovanja ali ponovitve bolezni prišlo v 12 mesecih po zaključku kemoterapije). Iz študije so bili izključeni bolniki, ki so imeli bolezen samo na kosteh, aktivno kronično vnetno črevesno bolezen in znano anamnezo črevesne obstrukcije, znano anamnezo nestabilne angine pektoris ali miokardnega infarkta ali kongestivnega srčnega popuščanja ali aktivno okužbo s hepatitisom B ali C.
Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) za prejemanje sacituzumab govitekana 10 mg/kg v obliki intravenske infuzije na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla (n = 272) ali TPC (n = 271). TPC je izbral raziskovalec pred randomizacijo izmed enega od naslednjih režimov s posamezno učinkovino: eribulin (n = 130), vinorelbin (n = 63), gemcitabin (n = 56) ali kapecitabin (n = 22). Randomizacija je bila stratificirana glede na predhodne režime kemoterapije za metastatsko bolezen (2 v primerjavi s 3–4), visceralne metastaze (da v primerjavi z ne) in endokrino zdravljenje pri metastatski bolezni vsaj
6 mesecev (da v primerjavi z ne).
Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Primarno merilo učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), določeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR) po merilih RECIST, različica 1.1. Dodatna merila učinkovitosti so bili OS, ORR po BICR in DOR po BICR.
Mediana starost preučevane populacije je bila 56 let (razpon: 27–86 let), 26 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več. Skoraj vsi bolniki so bili ženske (99 %). Večina bolnikov je bila bele rase (67 %), 4 % jih je bilo temnopoltih, 3 % Azijcev in 26 % neznane rase. Bolniki so prejeli mediano 7 (razpon: od 3 do 17) predhodnih sistemskih režimov v kateri koli fazi in 3 (razpon: od 0 do 8) predhodne režime sistemske kemoterapije pri metastatski bolezni. Približno 42 % bolnikov je imelo 2 predhodna režima kemoterapije za metastatsko bolezen v primerjavi z 58 % bolnikov, ki so imeli 3 do 4 predhodne režime kemoterapije. Večina bolnikov je prejemala endokrino zdravljenje pri metastatski bolezni
≥ 6 mesecev (86 %). Bolniki so imeli stanje zmogljivosti po ECOG 0 (44 %) ali 1 (56 %). Petindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo visceralne metastaze; 4,6 % bolnikov je imelo stabilne, predhodno zdravljene možganske metastaze.
Za sacituzumab govitekan je bilo dokazano statistično značilno izboljšanje PFS po BICR in OS v primerjavi s TPC. Izboljšanje PFS glede na BICR in OS je bilo na splošno med predhodno določenimi podskupinami skladno. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 7.
Preglednica 7. Opazovani dogodki učinkovitosti – vnaprej določena končna analiza (študija TROPiCS-02)
| Sacituzumab govitekann = 272 | TPC n = 271 | |
| Preživetje brez napredovanja po BICR1 | ||
| Število dogodkov (%) | 170 (62,5 %) | 159 (58,7 %) |
| Mediano PFS v mesecih (95-% IZ) | 5,5 (4,2; 7,0) | 4,0 (3,1; 4,4) |
| Razmerje nevarnosti (95-% IZ) | 0,661 (0,529; 0,826) | |
| p-vrednost2 | 0,0003 | |
| Stopnja PFS pri 12. mesecih, %(95-% IZ) | 21,3 (15,2; 28,1) | 7,1 (2,8; 13,9) |
| Celokupno preživetje3 | ||
| Število dogodkov (%) | 191 (70,2 %) | 199 (73,4 %) |
| Mediano OS v mesecih (95-% IZ) | 14,4 (13,0; 15,7) | 11,2 (10,1; 12,7) |
| Razmerje nevarnosti (95-% IZ) | 0,789 (0,646; 0,964) | |
| p-vrednost2 | 0,0200 | |
| Stopnja objektivnega odziva po BICR3 | ||
| Število odzivnih bolnikov (%) | 57 (21,0 %) | 38 (14,0 %) |
| Razmerje obetov (95-% IZ) | 1,625 (1,034; 2,555) | |
| p- vrednost | 0,0348 | |
1 PFS je opredeljeno kot čas od datuma randomizacije do datuma prvega radiološkega napredovanja bolezni ali smrti zaradi katerega koli vzroka, kar nastopi prej (presečni datum za zbiranje podatkov 3. januar 2022).
2 Stratificirani log-rank test, prilagojen za dejavnike stratifikacije: predhodni režimi kemoterapije za metastatsko bolezen (2 v primerjavi s 3–4), visceralne metastaze (da v primerjavi z ne) in vsaj 6-mesečna endokrina terapija ob obstoju metastaz (da v primerjavi z ne).
3 Na podlagi druge vmesne analize OS (presečni datum za zbiranje podatkov 1. julij 2022).
BICR = slepi neodvisni centralni pregled (Blinded Independent Central Review); IZ = interval zaupanja
V posodobljeni analizi učinkovitosti z medianim trajanjem spremljanja 12,8 meseca (presečni datum za zbiranje podatkov 1. december 2022) so bili rezultati skladni s predhodno določeno končno analizo. Mediano PFS po BICR je bilo 5,5 meseca v primerjavi s 4,0 meseci pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom oziroma TPC (razmerje tveganja 0,65; 95-% IZ: 0,53, 0,81). Mediano celokupno preživetje je bilo 14,5 meseca v primerjavi z 11,2 meseca (razmerje tveganja 0,79; 95-% IZ: 0,65, 0,95). Kaplan-Meierjeve krivulje za posodobljeno PFS po BICR in celokupno preživetje so predstavljene na slikah 7 in 8.
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)
Slika 7: Preživetje brez napredovanja bolezni glede na BICR (presečni datum za zbiranje podatkov 1. december 2022) v študiji TROPiCS-02
Zdravilo Trodelvy TPC
Krnjeno
Čas (meseci)
Število bolnikov s tveganjem
Zdravilo Trodelvy TPC
Slika 8: Celokupno preživetje (presečni datum za zbiranje podatkov 1. december 2022) v študiji TROPiCS-02
Verjetnost celokupnega preživetja (%)
Zdravilo Trodelvy TPC
Krnjeno
Zdravilo Trodelvy TPC
Število bolnikov s tveganjem
Čas (meseci)
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s sacituzumab govitekanom za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje raka dojke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko sacituzumab govitekana in SN-38 v serumu so ovrednotili pri bolnikih z metastatskim rakom dojke (mBC - metastatic Breast Cancer), ki so prejemali sacituzumab govitekan v odmerku 10 mg/kg kot monoterapijo ali v kombinaciji s pembrolizumabom. Farmakokinetični parametri sacituzumab govitekana in prostega SN-38, kadar se je dajal v obliki monoterapije ali v kombinaciji s pembrolizumabom, so predstavljeni v preglednici 8.
Sočasno dajanje pembrolizumaba ni vplivalo na farmakokinetiko sacituzumab govitekana ali SN-38.
Preglednica 8: Povzetek povprečnih farmakokinetičnih parametrov (KV %) sacituzumab govitekana in prostega SN-38
| Sacituzumab govitekan | Prosti SN-38 | |
| Cmax [ng/ml] | 258 378 (17 %) | 97 (41 %) |
| AUC0-168 [ng*h/ml] | 12 285 980 (19 %) | 3120 (62 %) |
*Parametri so bili ocenjeni na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz.
Cmax: največja koncentracija v serumu 0–168 ur po prvem odmerku
AUC0-168: površina pod krivuljo koncentracije v serumu do konca 168 ur po prvem odmerku
Porazdelitev
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz je bil volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja sacituzumab govitekana, kadar se je dajal v obliki monoterapije ali v kombinaciji s pembrolizumabom, 4,79 l.
Biotransformacija
Študij presnove s sacituzumabo govitekanom niso izvedli.
SN-38 (majhna molekula, ki je del sacituzumab govitekana) se presnavlja z UGT1A1.
Izločanje
Mediani razpolovni čas izločanja (t1/2) sacituzumab govitekana in prostega SN-38 na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih, ki so prejemali sacituzumab govitekan v obliki monoterapije ali v kombinaciji s pembrolizumabom, je bil 170 oz. 21,4 ure. Ocenjeni povprečni (KV
%) očistek sacituzumab govitekana je 0,129 l/h (21 %). Posebne populacije
Farmakokinetične analize pri bolnikih, zdravljenih s sacituzumab govitekanom, niso pokazale vpliva
starosti, rase in blage ali zmerne ledvične okvare na farmakokinetiko sacituzumab govitekana.
Ledvična okvara
Znano je, da ledvično izločanje minimalno prispeva k izločanju SN-38, majhne molekule, ki je del sacituzumab govitekana. Podatkov o farmakokinetiki sacituzumab govitekana pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno ledvično odpovedjo (CrCl < 15 ml/min) ni.
Jetrna okvara
Izpostavljenost sacituzumab govitekanu je pri bolnikih z blago jetrno okvaro (vrednost bilirubina
≤ ZMN in vrednost AST > ZMN ali vrednost bilirubina > 1,0 do ≤ 1,5 ZMN in vrednost AST katere koli ravni) podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (vrednost bilirubina in vrednost AST ≤ ZMN).
Podatkov o izpostavljenosti sacituzumab govitekanu in prostemu SN-38 pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro je malo.
Farmacevtski podatki - Trodelvy 200 mg
2-(N-morfolino)etansulfonska kislina (MES) polisorbat 80 (E433)
trehaloza dihidrat
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
3 leta
Po rekonstituciji
Rekonstituirano raztopino je treba takoj uporabiti za pripravo razredčene raztopine za infundiranje. Če se infuzijska vreča z razredčeno raztopino ne uporabi takoj, se lahko do 24 ur shrani v hladilniku (od 2 °C do 8 °C), zaščitena pred svetlobo.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3
Brezbarvna, prozorna 50-ml viala iz stekla tipa I, z elastomernim zamaškom iz butila, zaprta z aluminijasto zaporko, ki vsebuje 200 mg sacituzumab govitekana.
Eno pakiranje vsebuje eno vialo.
Zdravilo Trodelvy je citotoksično zdravilo. Upoštevati je treba zadevne posebne postopke ravnanja in
odstranjevanja.
Rekonstitucija
-
Zahtevani odmerek (mg) zdravila Trodelvy izračunajte na podlagi bolnikove telesne mase.
-
V vsako vialo s sterilno brizgo počasi injicirajte 20 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje. Nastala koncentracija je 10 mg/ml.
-
Viale nežno obračajte in pustite do 15 minut, da se zdravilo raztopi. Ne stresajte. Pred dajanjem zdravilo s prostim očesom preverite glede delcev in spremembe barve. Raztopina mora biti brez vidnih delcev, bistra in rumena. Pripravljene raztopine ne uporabljajte, če je motna ali ima spremenjeno barvo.
-
Uporabite takoj za pripravo razredčene raztopine za infundiranje.
Redčenje
-
Potrebno količino pripravljene raztopine za pridobitev ustreznega odmerka izračunajte glede na
bolnikovo telesno maso.
-
Določite končno količino raztopine za infundiranje, da dobite ustrezen odmerek v razponu
koncentracije sacituzumab govitekana od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml.
-
Iz končne infuzijske vreče odstranite in zavrzite količino raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, ki je enaka potrebni količini rekonstituirane raztopine.
-
Izračunano količino rekonstituirane raztopine izvlecite iz vial(-e) z injekcijsko brizgo. Zavrzite neuporabljen del, ki ostane v viali(-ah).
-
Za zmanjšanje penjenja v infuzijsko vrečo iz polivinilklorida, poliolefina (polipropilena in/ali polietilena) ali etilen-vinilacetata počasi vbrizgajte potrebno količino rekonstituirane raztopine. Vsebine ne stresajte.
-
Po potrebi prilagodite količino v infuzijski vreči z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, da dobite koncentracijo od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml. Uporabiti je dovoljeno le injekcijo raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %), ker stabilnost rekonstituiranega zdravila ni bila ugotovljena z drugimi raztopinami na osnovi infuzije.
-
Če infuzijske vreče z razredčeno raztopino ne uporabite takoj, jo lahko shranite v hladilniku zaščiteno pred svetlobo pri temperaturi od 2 °C do 8 °C do 24 ur. Ne zamrzujte. Razredčeno raztopino, shranjeno v hladilniku, je treba infundirati ogreto na sobno temperaturo do 25 °C v 8 urah (vključno s časom infundiranja).
Dajanje
-
Zdravilo Trodelvy se daje v obliki intravenske infuzije. Vrečo za infundiranje zaščitite pred svetlobo. Med infundiranjem bolniku je treba infuzijsko vrečo pokriti, dokler odmerjanje ni končano. Med infundiranjem ni potrebe po pokrivanju cevi za infundiranje ali uporabi cevi za zaščito pred svetlobo.
-
Uporabite lahko črpalko za infundiranje.
-
Zdravila Trodelvy ne mešajte in ne dajajte v obliki infuzije skupaj z drugimi zdravili.
-
Po končanem infundiranju intravensko linijo sperite z 20 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.