Piqray 50 mg + 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
alpelizib 200 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Piqray 50 mg + 200 mg
Zdravilo Piqray je v kombinaciji s fulvestrantom indicirano za zdravljenje postmenopavzalnih žensk in moških z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki je hormonsko odvisen (HR-pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2-negativen), ter s prisotno mutacijo PIK3CA, in sicer po tem, ko po monoterapiji s hormonskim zdravilom bolezen napreduje (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z zdravilom Piqray mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Bolnike s HR pozitivnim in HER2 negativnim napredovalim rakom dojk je treba izbrati na osnovi prisotnosti mutacije PIK3CA v vzorcih tumorja ali plazme, kar je treba določiti z validiranim testom. Če v vzorcu plazme ni mogoče odkriti mutacije, je treba izvesti test na tumorskem tkivu, če je na voljo.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 300 mg alpeliziba (dve 150-miligramski filmsko obloženi tableti), kar bolnik jemlje enkrat na dan neprekinjeno. Najvišji priporočeni dnevni odmerek zdravila Piqray je 300 mg.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga lahko vzame takoj po jedi v obdobju 9 ur po času, ko ga običajno jemlje. Če od tega časa preteče že več kot 9 ur, naj odmerjanje za ta dan izpusti. Naslednji dan naj odmerek vzame ob običajnem času. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha, naj istega dne ne vzame dodatnega odmerka, naslednji dan pa naj nadaljuje z običajnim razporedom odmerjanja ob običajnem času.
Zdravilo Piqray je treba uporabljati sočasno s fulvestrantom. Priporočeni odmerek fulvestranta je 500 mg intramuskularno 1., 15. in 29. dan, nato pa enkrat na mesec. Glejte celotne informacije za predpisovanje fulvestranta.
Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oziroma do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Za boljše prenašanje je treba v nekaterih primerih prilagoditi odmerjanje zdravila.
Prilagajanje odmerkov
Za obvladovanje hudih ali neznosnih neželenih učinkov je treba v nekaterih primerih odmerjanje zdravila Piqray začasno prekiniti, zmanjšati in/ali dokončno ukiniti. Za primere, ko je potrebno odmerjanje zmanjšati, so v preglednici 1 navedene smernice za zmanjševanje odmerka v primeru neželenih učinkov. Odmerek je priporočeno zmanjšati največ dvakrat, po tem pa je treba bolniku zdravljenje z zdravilom Piqray dokončno ukiniti. Pri zmanjševanju odmerka je treba upoštevati najhujše predhodne toksične učinke.
Preglednica 1 Smernice za priporočeno zmanjševanje odmerka v primeru neželenih učinkov1
| Odmerna raven zdravila Piqray | Odmerek in razpored odmerjanja | Število in jakost tablet |
| začetni odmerek | 300 mg/dan neprekinjeno | dve 150-miligramski tableti |
| prvo zmanjšanje odmerka | 250 mg/dan neprekinjeno | ena 200-miligramska tableta in ena 50-miligramska tableta |
| drugo zmanjšanje odmerka | 200 mg/dan neprekinjeno | ena 200-miligramska tableta |
| 1 V primeru pankreatitisa je dovoljeno samo eno zmanjšanje odmerka. | ||
V preglednicah 2-5 so navedena priporočila za prekinitev ali zmanjšanje odmerka oziroma ukinitev zdravljenja z zdravilom Piqray pri obvladovanju posameznih neželenih učinkov. Načrt zdravljenja naj po svoji presoji, ki vključuje potrditev z laboratorijskimi izvidi, če je potrebno, pripravi ličeče zdravnik na osnovi ocene koristi in tveganj pri posameznem bolniku.
Hiperglikemija
O posvetu z zdravnikom specialistom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hiperglikemije, velja razmisliti v vsakem primeru, priporočen pa je pri bolnikih, ki imajo predstopnjo sladkorne bolezni, in pri tistih, ki imajo vrednost glukoze na tešče >250 mg/dl ali 13,9 mmol/l, indeks telesne mase (ITM) ≥30 ali so stari ≥75 let.
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se je treba v vsakem primeru posvetovati z diabetologom ali zdravnikom specialistom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hiperglikemije.
Preglednica 2 Prilagajanje odmerka in zdravljenje v primeru hiperglikemije
| Vrednosti glukoze na tešče1 | Priporočilo |
| O prilagajanju odmerka in zdravljenju je mogoče odločati samo na osnovi vrednosti glukoze (v plazmi/v krvi) na tešče. | |
| >ZMN (zgornja meja normalnih vrednosti)-160 mg/dl ali >ZMN-8,9 mmol/l | Prilagajanje odmerka zdravila Piqray ni potrebno. Začnite zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki ali povečajte odmerek teh zdravil.2 |
| >160-250 mg/dl ali >8,9-13,9 mmol/l |
Prilagajanje odmerka zdravila Piqray ni potrebno. Začnite zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki ali povečajte odmerek teh zdravil.2 Če se vrednost glukoze na tešče ne zniža na ≤160 mg/dl oziroma 8,9 mmol/l v 21 dneh ustreznega zdravljenja s peroralnimi antidiabetiki2,3, zmanjšajte odmerek zdravila Piqray za eno odmerno raven in upoštevajte specifična priporočila glede na vrednost glukoze na tešče. |
| >250-500 mg/dl ali >13,9-27,8 mmol/l |
Prekinite odmerjanje zdravila Piqray. Začnite zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki ali povečajte odmerek teh zdravil2 in razmislite o uporabi dodatnih zdravil za sladkorno bolezen, kot je insulin3, za 1 dan ali 2, dokler hiperglikemija ne izzveni, v skladu s kliničnimi indikacijami. Uvedite intravensko nadomeščanje tekočin in razmislite o ustreznem zdravljenju (npr. uravnavanju elektrolitskega ravnovesja / ketoacidoze / hiperosmolarnih motenj). Če se ob uporabi ustreznih antidiabetičnih zdravil vrednost glukoze na tešče v 3 do 5 dneh zniža na ≤160 mg/dl oziroma 8,9 mmol/l, ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Piqray z naslednjo nižjo ravnjo odmerjanja. Če ob uporabi ustreznih antidiabetičnih zdravil v 3 do 5 dneh ne pride do znižanja vrednosti glukoze na tešče na ≤160 mg/dl oziroma 8,9 mmol/l, je priporočen posvet z zdravnikom specialistom, ki ima ustrezno strokovno znanje za obvladovanje hiperglikemije. Če se vrednost glukoze na tešče ne zniža na ≤160 mg/dl oziroma 8,9 mmol/l v 21 dneh po uporabi ustreznih antidiabetičnih zdravil2,3, zdravljenje z zdravilom Piqray dokončno ukinite. |
| >500 mg/dl ali >27,8 mmol/l |
Prekinite odmerjanje zdravila Piqray. Začnite ali intenzivirajte antidiabetično zdravljenje2,3 (uvedite intravensko nadomeščanje tekočin in razmislite o ustreznem zdravljenju [npr. uravnavanje elektrolitskega ravnovesja / ketoacidoze / hiperosmolarnih motenj]), stanje ponovno preverite v roku 24 ur in kadar je klinično indicirano. Če se vrednost glukoze na tešče zniža na ≤500 mg/dl oziroma ≤27,8 mmol/l, upoštevajte specifična priporočila za vrednost <500 mg/dl. Če je po 24 urah vrednost glukoze na tešče ponovno >500 mg/dl oziroma >27,8 mmol/l, zdravljenje z zdravilom Piqray dokončno ukinite. |
|
1 Vrednosti glukoze na tešče kažejo stopnje hiperglikemije po verziji 4.03 Skupnih terminoloških kriterijev za neželene dogodke (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events). 2 Bolniku je treba uvesti ustrezna antidiabetična zdravila, kot so metformin, zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2) ali zdravila, ki povečujejo občutljivost za insulin (kot so tiazolindioni ali zaviralci dipeptidil-peptidaze 4), in za odmerjanje in titracijo odmerka preveriti informacije za predpisovanje ustreznega zdravila vključno z lokalnimi smernicami za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo. V klinični študiji faze III je bila priporočena uporaba metformina po naslednjem navodilu: zdravljenje z metforminom je treba začeti z odmerkom 500 mg enkrat na dan. Glede na prenašanje je mogoče odmerek metformina zvišati na 500 mg dvakrat na dan, nato na 500 mg pri zajtrku in 1000 mg pri večerji ter nato odmerek še zvišati na 1000 mg dvakrat na dan, če je potrebno (glejte poglavje 4.4). 3 Po priporočilih iz študije faze III je mogoče uporabljati insulin 1 dan ali 2, dokler hiperglikemija ne izzveni, vendar pri večini primerov hiperglikemije zaradi alpeliziba to verjetno ni potrebno, saj ima alpelizib kratek razpolovni čas in je mogoče pričakovati, da se bo vrednost glukoze normalizirala po prekinitvi odmerjanja zdravila Piqray. |
|
Ugotovili so, da so prisotnost sladkorne bolezni oziroma predstopnje sladkorne bolezni ob začetku zdravljenja, izhodiščni ITM ≥30 in izhodiščna starost ≥75 let dejavniki tveganja za hiperglikemijo pri bolnikih, ki prejemajo alpelizib. Navedeni dejavniki tveganja so bili prisotni pri 74,9 % bolnikov s hiperglikemijo katerekoli stopnje in pri 84,7 % bolnikov s hiperglikemijo stopnje 3 ali 4 (glejte poglavje 4.4).
Izpuščaj
Ob uvedbi zdravljenja z zdravilom Piqray je smiselno razmisliti o profilaktični uporabi peroralnega antihistaminika, uporaba antihistaminikov pa je priporočena tudi za obvladovanje simptomov pri izpuščaju.
Pri pojavu prvih znakov izpuščaja je treba uporabiti kortikosteroide za lokalno uporabo, pri zmerno do zelo izraženih izpuščajih pa je treba pretehtati uporabo sistemskih kortikosteroidov. Glede na izraženost izpuščaja je treba v nekaterih primerih odmerjanje zdravila Piqray začasno prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje dokončno ukiniti, kot je navedeno v preglednici 3 (glejte poglavje 4.8).
Preglednica 3 Prilagajanje odmerka in zdravljenje v primeru izpuščaja
| Stopnja1 | Priporočilo |
| vse stopnje | V vsakem primeru velja razmisliti o posvetu z dermatologom. |
| stopnja 1 (aktivna toksična reakcija na koži prizadene <10 % telesne površine) |
Prilagajanje odmerka zdravila Piqray ni potrebno. Začnite zdravljenje z lokalnim kortikosteroidom. Razmislite o dodatnem zdravljenju s peroralnim antihistaminikom za obvladovanje simptomov. Če se aktivni izpuščaj ne izboljša v 28 dneh ustreznega zdravljenja, dodajte majhen odmerek sistemskega kortikosteroida. |
| stopnja 2 (aktivna toksična reakcija na koži prizadene 10-30 % telesne površine) |
Prilagajanje odmerka zdravila Piqray ni potrebno. Začnite ali intenzivirajte zdravljenje z lokalnim kortikosteroidom in peroralnim antihistaminikom. Razmislite o zdravljenju z majhnimi odmerki sistemskega kortikosteroida. Če se izpuščaj v 10 dneh izboljša do stopnje ≤1, lahko zdravljenje s sistemskim kortikosteroidom ukinete. |
| stopnja 3 (npr. hud izpuščaj , ki ni odziven na medikamentozno zdravljenje) (aktivna toksična reakcija na koži prizadene >30 % telesne površine) |
Prekinite odmerjanje zdravila Piqray, dokler se izpuščaj ne izboljša do stopnje ≤1. Začnite ali intenzivirajte zdravljenje z lokalnim/sistemskim kortikosteroidom in antihistaminikom. Ko se izpuščaj izboljša do stopnje ≤1, ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Piqray z naslednjo nižjo ravnjo odmerjanja. |
| stopnja 4 (npr. hude bulozne, mehurčkaste ali eksfoliativne kožne spremembe) (ne glede na odstotek prizadete telesne površine, v povezavi z obsežno superinfekcijo, z indiciranim intravenskim antibiotičnim zdravljenjem, z življenje ogrožajočimi posledicami) |
Zdravilo Piqray dokončno ukinite. |
| 1 stopnje opredeljene po verziji 5.0 CTCAE | |
Diareja ali kolitis
Preglednica 4 Prilagajanje odmerka in zdravljenje v primeru diareje ali kolitisa
| Stopnja1 | Priporočilo |
| stopnja 1 | Prilagajanje odmerka zdravila Piqray ni potrebno. Začnite ustrezno zdravljenje in spremljajte v skladu s kliničnimi indikacijami. |
| stopnja 22 | Prekinite odmerjanje zdravila Piqray. Začnite ali intenzivirajte ustrezno zdravljenje in spremljajte v skladu s kliničnimi indikacijami. Če se diareja ali kolitis izboljša do stopnje ≤1, ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Piqray z isto ravnjo odmerjanja. Pri ponovitvi diareje ali kolitisa s stopnjo ≥2, prekinite odmerjanje zdravila Piqray, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤1, nato ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Piqray z naslednjo nižjo ravnjo odmerjanja. |
| stopnja 32,3 | Prekinite odmerjanje zdravila Piqray. Začnite ali intenzivirajte ustrezno zdravljenje in spremljajte v skladu s kliničnimi indikacijami. Če se diareja ali kolitis izboljša do stopnje ≤1, ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Piqray z naslednjo nižjo ravnjo odmerjanja. |
| stopnja 42,3 | Zdravilo Piqray dokončno ukinite. |
|
1 Stopnje so opredeljene po verziji 5.0 CTCAE. 2 Pri stopnji ≥2 razmislite o dodatnem zdravljenju, kot je uporaba steroidov. 3 Bolnike je treba dodatno zdraviti v skladu z lokalnim standardom oskrbe, kar vključuje spremljanje elektrolitskega ravnovesja, apliciranje antiemetikov in antidiaroikov in/ali nadomeščanje tekočin in elektrolitov v skladu s kliničnimi indikacijami. |
|
Drugi toksični učinki
Preglednica 5 Prilagajanje odmerka in zdravljenje v primeru drugih toksičnih učinkov (razen hiperglikemije, izpuščaja in diareje ali kolitisa)
| Stopnja1 | Priporočilo |
| stopnja 1 ali 2 | Prilagajanje odmerka zdravila Piqray ni potrebno. Začnite ustrezno zdravljenje in spremljajte v skladu s kliničnimi indikacijami.2,3 |
| stopnja 3 | Prekinite odmerjanje zdravila Piqray, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤1, nato ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Piqray z naslednjo nižjo ravnjo odmerjanja.2 |
| stopnja 4 | Zdravilo Piqray dokončno ukinite.3 |
|
1 Stopnje opredeljene po verziji 5.0 CTCAE. 2 Pri pankreatitisu stopnje 2 in 3 prekinite odmerjanje zdravila Piqray do izboljšanja do stopnje ≤1, nato ponovno začnite z naslednjo nižjo ravnjo odmerjanja. Dovoljeno je samo eno znižanje odmerka. Če se toksično delovanje ponovi, zdravilo Piqray dokončno ukinite. 3 Pri zvišanju vrednosti celokupnega bilirubina stopnje 2 prekinite odmerjanje zdravila Piqray do izboljšanja do stopnje ≤1 in nato ponovno začnite z isto ravnjo odmerjanja, če je do izboljšanja prišlo v ≤14 dneh, oziroma ponovno začnite z naslednjo nižjo ravnjo odmerjanja, če je do izboljšanja prišlo v >14 dneh. |
|
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, ni treba prilagajati režima odmerjanja (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih, ki so stari ≥75 let, in še posebno pri tistih, ki so stari ≥85 let, je na voljo le malo podatkov.
Okvara ledvic
Po podatkih analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, saj pri tej skupini bolnikov ni izkušenj z uporabo zdravila Piqray.
Okvara jeter
Po podatkih študije okvare jeter pri preiskovancih z okvaro jeter, ki niso imeli raka, prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda A, B oziroma C) (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Piqray pri otrocih, starih 0-18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Piqray je namenjeno peroralni uporabi. Tablete je treba pogoltniti cele. Pred zaužitjem se jih ne sme žvečiti, drobiti ali lomiti. Tablet, ki so zlomljene, počene ali kako drugače poškodovane, se ne sme zaužiti.
Tablete je treba zaužiti takoj po jedi, vsak dan ob približno istem času (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Fulvestrant
Zaradi malo podatkov o uporabi pri bolnikih, ki so predhodno prejemali fulvestrant (n=39, študija CBYL719X2101), za to populacijo ni zanesljivo ugotovljena učinkovitost zdravljenja (glejte poglavje 5.1).
Preobčutljivost (vključno z anafilaktično reakcijo)
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Piqray, so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah (vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemom) s simptomi, ki so med drugim vključevali dispnejo, vročinske oblive, izpuščaj, zvišano telesno temperaturo in tahikardijo (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih pride do resne preobčutljivostne reakcije, je treba zdravilo Piqray dokončno ukiniti in ga ne smejo ponovno prejeti. Uvesti jim je treba ustrezno zdravljenje.
Hude kožne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali alpelizib, so poročali o hudih kožnih reakcijah. V klinični študiji faze III so o Stevens-Johnsonovem sindromu poročali pri 1 bolniku (0,4 %), o multiformnem eritemu pa pri 3 bolnikih (1,1 %). V okviru izkušenj po prihodu zdravila na trg so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (glejte poglavje 4.8).
Bolnikom, ki imajo v anamnezi katero od hudih kožnih reakcij, se zdravljenja ne sme uvesti.
Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij (na primer s prodromi, kot so zvišana telesna temperatura, gripi podobni simptomi, spremembe na sluznicah in progresiven kožni izpuščaj). Če so pri bolniku prisotni znaki ali simptomi katere od hudih kožnih reakcij, je treba zdravljenje z zdravilom Piqray prekiniti, dokler ni ugotovljena etiologija bolezni. Priporočen je posvet z dermatologom.
Če je diagnoza hude kožne reakcije potrjena, je treba bolniku dokončno ukiniti zdravilo Piqray. Bolnikom, ki so preboleli katero koli od hudih kožnih reakcij, se zdravila ne sme ponovno uvesti. Če diagnoza hude kožne reakcije ni potrjena, je morda potrebno odmerjanje zdravila Piqray prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravilo dokončno ukiniti, kot je navedeno v preglednici 3 (glejte poglavje 4.2).
Hiperglikemija
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Piqray, so opažali hudo hiperglikemijo, v nekaterih primerih v povezavi s hiperglikemičnim hiperosmolarnim aketotičnim sindromom (HHNKS - hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome) ali s ketoacidozo. V okviru izkušenj po prihodu zdravila na trg so poročali o nekaj primerih ketoacidoze s smrtnim izidom.
V klinični študiji faze III se je hiperglikemija pojavljala z večjo pogostnostjo pri bolnikih, ki so imeli v času presejanja za študijo sladkorno bolezen (0 od 12 bolnikov [0 %] je imelo hiperglikemijo
stopnje 1-2 in 10 od 12 bolnikov [83,3 %] stopnje 3-4), predstopnjo sladkorne bolezni (43 od
159 bolnikov [27,0 %] je imelo hiperglikemijo stopnje 1-2 in 77 od 159 bolnikov [48,4 %]
stopnje 3-4), ITM ≥30 (14 od 74 bolnikov [18,9 %] je imelo hiperglikemijo stopnje 1-2 in 38 od 74 bolnikov [51,4 %] stopnje 3-4) ali so bili stari ≥75 let (6 od 34 bolnikov [17,6 %] je imelo hiperglikemijo stopnje 1-2 in 19 od 34 bolnikov [55,9 %] stopnje 3-4).
Ker se po začetku zdravljenja lahko hiperglikemija pojavlja s hitrim nastopom, je priporočeno, da si bolnik v prvih 4 tednih in še zlasti v prvih 2 tednih zdravljenja pogosto sam meri vrednost glukoze v krvi v skladu s kliničnimi indikacijami. V preglednici 6 so podana specifična priporočila za spremljanje vrednosti glukoze na tešče.
V klinični študiji faze III so bolniki, ki so imeli sladkorno bolezen v anamnezi, v času zdravljenja z zdravilom Piqray intenzivirali uporabo antidiabetičnih zdravil.
Vsem bolnikom je treba dati navodila za spremembe življenjskega sloga, s katerimi lahko zmanjšajo
hiperglikemijo (npr. prehranske omejitve in telesna dejavnost).
Preglednica 6 Razpored spremljanja vrednosti glukoze na tešče
| Priporočeni razpored spremljanja vrednosti glukoze na tešče in vrednosti HbA1c pri vseh bolnikih, ki prejemajo zdravilo Piqray | Priporočeni razpored spremljanja glukoze na tešče in vrednosti HbA1c pri bolnikih, ki imajo sladkorno bolezen, predstopnjo sladkorne bolezni, ITM ≥30 ali so stari ≥75 letin prejemajo zdravilo Piqray | |
| V času presejanja, pred začetkom zdravljenja z zdravilom Piqray | Izmerite vrednosti glukoze v plazmi na tešče in HbA1c ter uredite bolnikovevrednosti glukoze v krvi (glejte preglednico 2). | |
| Po začetku zdravljenja z zdravilom Piqray | Vrednosti glukoze na tešče spremljajte v 1., 2., 4., 6. in 8. tednu po začetkuzdravljenja, kasneje pa enkrat na mesec. | |
| Redno spremljajte oz. naj bolnik sam spremlja vrednosti glukoze na tešče, in sicer pogosteje v prvih 4 tednih in še zlasti v prvih 2 tednih zdravljenja v skladu z navodili zdravnika specialista*. | V prvih dveh tednih zdravljenja spremljajte oz. naj bolnik sam spremlja vrednosti glukoze na tešče vsak dan. Kasneje vrednosti glukoze na tešče spremljajte tako pogosto, kot je po navodilu zdravnika specialista potrebno za zdravljenjehiperglikemije*. | |
| Vrednosti HbA1c je treba izmeriti po 4 tednih zdravljenja, kasneje pa vsake 3 mesece. | ||
| Če se hiperglikemija razvije po začetku zdravljenja z zdravilom Piqray | Redno spremljajte vrednosti glukoze na tešče v skladu z lokalnim standardom oskrbe najmanj do takrat, ko se vrednosti glukoze na tešče znižajo nanormalno raven. | |
| V času zdravljenja z antidiabetiki bolniku 8 tednov še naprej merite vrednosti glukoze na tešče najmanj enkrat na teden, nato pa enkrat na 2 tedna, vrednosti glukoze na tešče pa mu merite po navodilu zdravnika specialista, ki ima ustrezno strokovno znanje za zdravljenje hiperglikemije. | ||
| * O spremljanju vrednosti glukoze naj odloča zdravnik po svoji presoji, kot je klinično indicirano. | ||
Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi hiperglikemije (kot so prekomerna žeja, uriniranje, ki je pogostejše kot običajno, ali količina urina, ki presega običajno, povečan apetit skupaj s hujšanjem).
Od 191 bolnikov s hiperglikemijo so jih 86,9 % (166/191) zdravili z antidiabetiki, 75,9 % (145/191) pa je poročalo o uporabi metformina samostojno ali v kombinaciji z drugimi antidiabetičnimi zdravili (kot so insulin, zaviralci dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4), zaviralci natrij-glukoznega prenašalnega sistema-2 (SGLT-2) in sulfonilsečnine).
Zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki je prejemalo 154 bolnikov. Izmed teh 154 bolnikov jih je 17 (11,0 %) prekinilo študijsko zdravljenje zaradi hiperglikemije. Sočasno zdravljenje z insulinom je prejemalo 56 bolnikov: izmed teh jih je 13 (23,2 %) prekinilo študijsko zdravljenje zaradi hiperglikemije.
Izmed 164 bolnikov s hiperglikemijo stopnje ≥2 je pri 157 bolnikih prišlo do izboljšanja za najmanj
1 stopnjo, pri čemer je bil mediani čas do izboljšanja pri prvi hiperglikemiji 8 dni (95-odstotni IZ: 8 do 10 dni).
Od bolnikov, ki so imeli zvišane vrednosti glukoze v plazmi na tešče in so nadaljevali zdravljenje s fulvestrantom po tem, ko so prekinili zdravljenje z zdravilom Piqray (n=61), so se vrednosti glukoze v plazmi na tešče vrnile na izhodiščno vrednost pri 93,4 % (n=57).
Varnost uporabe zdravila Piqray pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali z neurejeno sladkorno boleznijo tipa 2 ni dokazana, saj so bili ti bolniki izključeni iz klinične študije faze III. V študijo so bili
vključeni bolniki, ki so imeli sladkorno bolezen tipa 2 v anamnezi. Pri bolnikih, ki imajo sladkorno bolezen v anamnezi, je morda potrebno intenzivirano zdravljenje sladkorne bolezni in jih je treba skrbno spremljati.
Na osnovi izraženosti hiperglikemije je morda potrebno odmerjanje zdravila Piqray prekiniti,
zmanjšati ali dokončno ukiniti, kot je navedeno v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2). Pnevmonitis
V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Piqray, poročali o pnevmonitisu, kar vključuje resne primere pnevmonitisa/akutne intersticijske pljučne bolezni. Bolnikom je treba naročiti, da takoj sporočijo, če se pojavijo novi ali poslabšajo že prej prisotni respiratorni simptomi. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo novi ali poslabšajo že prej prisotni respiratorni simptomi ali obstaja sum na pnevmonitis, je treba zdravljenje z zdravilom Piqray takoj prekiniti in opraviti preiskave za odkrivanje pnevmonitisa. Na diagnozo neinfekcijskega pnevmonitisa je treba pomisliti pri bolnikih, ki imajo klinično sliko nespecifičnih respiratornih znakov in simptomov, kot so hipoksija, kašelj, dispneja ali intersticijski infiltrati na rentgenskih posnetkih, in pri katerih so bili z ustreznimi preiskavami izključeni infekcijski, neoplastični in drugi vzroki. Vsem bolnikom s potrjeno diagnozo pnevmonitisa je treba zdravilo Piqray dokončno ukiniti.
Diareja ali kolitis
Bolnike je treba spremljati glede pojava diareje in drugih simptomov kolitisa, kot so bolečine v
trebuhu in sluz ali kri v blatu.
V času zdravljenja z zdravilom Piqray so poročali o pojavu hude diareje in kliničnih posledic, kot sta dehidracija in akutna ledvična okvara, ki so ob ustreznem zdravljenju izzvenele. Do diareje je v času zdravljenja z zdravilom Piqray prišlo pri 59,9 % bolnikov (n=170). Do diareje stopnje 3 je prišlo pri 7,4 % bolnikov (n=21), primera diareje stopnje 4 ni bilo. Pri bolnikih, ki so imeli diarejo stopnje 2 ali 3 (n=79), je bil mediani čas do nastopa diareje 54 dni (od 1 do 1731 dni).
Odmerjanje zdravila Piqray je bilo treba zmanjšati pri 6,3 % bolnikov, 2,8 % bolnikov pa je zaradi diareje prenehalo jemati zdravilo Piqray. Med 170 bolniki, pri katerih je prišlo do diareje, je bilo treba za obvladovanje simptomov uporabiti antidiaroike (npr. loperamid) pri 65,3 % (111/170) bolnikov.
Glede na izraženost diareje ali kolitisa je treba v nekaterih primerih zdravljenje z zdravilom Piqray začasno prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje dokončno ukiniti, kot je navedeno v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2).
Bolnikom je treba svetovati, naj pričnejo z antidiaroičnim zdravljenjem, povečajo peroralni vnos tekočin in naj obvestijo zdravnika, če v času zdravljenja z zdravilom Piqray pri njih pride do diareje ali drugih simptomov kolitisa. V primeru pojava kolitisa presodite, če je uporaba dodatnega zdravljenja, kot na primer steroidov, klinično indicirana.
Osteonekroza čeljustnice
Previdnost je potrebna pri sočasni ali zaporedni uporabi zdravila Piqray in difosfonatov ali zaviralcev RANK-liganda (npr. denozumaba). Zdravljenja z zdravilom Piqray se ne sme uvajati bolnikom s prisotno osteonekrozo čeljustnice, do katere je prišlo zaradi predhodnega ali sočasnega zdravljenja z difosfonati oziroma denozumabom. Bolnikom je treba naročiti, naj takoj sporočijo, če v času zdravljenja z zdravilom Piqray opazijo pojavljanje novih ali poslabšanje že prej prisotnih simptomov v ustni votlini (kot so majavost zob, bolečine, oteklina, slabo celjenje ustnih razjed ali izcedek iz ran).
Bolnikom, pri katerih pride do osteonekroze čeljustnice, je treba uvesti standardno zdravljenje.
Simptomatska visceralna bolezen
Pri bolnikih s simptomatsko visceralno boleznijo učinkovitosti in varnosti tega zdravila niso
proučevali. Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo alpeliziba v plazmi
Zaviralci proteina odpornosti pri raku dojk (BCRP - breast cancer resistance protein)
Alpelizib je in vitro substrat proteina BCRP. Protein BCRP je vpleten v hepatobiliarno pot izločanja in intestinalno sekrecijo alpeliziba, zato bi zaviranje proteina BCRP v jetrih in črevesju v procesu izločanja lahko povečalo sistemsko izpostavljenost alpelizibu. Iz tega razloga sta v času sočasnega zdravljenja z zaviralci BCRP (npr. z eltrombopagom, lapatinibom ali pantoprazolom) priporočena previdnost in spremljanje bolnika glede toksičnih učinkov zdravil.
Zdravila, ki lahko znižajo koncentracijo alpeliziba v plazmi
Sredstva, ki zmanjšujejo kislost
Sočasno odmerjanje zaviralca histaminskih receptorjev H2 ranitidina skupaj z enkratnim peroralnim odmerkom 300 mg alpeliziba je nekoliko zmanjšalo biološko uporabnost alpeliziba, zmanjšalo pa je tudi skupno izpostavljenost alpelizibu. Z ranitidinom se je ob zaužitju nizkokaloričnega obroka z nizko vsebnostjo maščob (LFLC - low-fat low-calorie meal) AUCinf v povprečju zmanjšala za 21 %, Cmax pa znižala za 36 %. Brez zaužitja obroka je bil ta učinek bolj izrazit, in sicer je bila z ranitidinom AUCinf manjša za 30 %, Cmax pa nižja za 51 % v primerjavi z vrednostmi na tešče in brez sočasnega odmerjanja ranitidina. Po podatkih analize populacijske farmakokinetike sočasno odmerjanje sredstev za zmanjševanje kislosti, kar vključuje zaviralce protonske črpalke, zaviralce histaminskih
receptorjev H2 in antacide, ne vpliva bistveno na farmakokinetiko alpeliziba. Alpelizib je torej mogoče uporabljati sočasno s sredstvi za zmanjševanje kislosti, pod pogojem, da bolnik alpelizib zaužije takoj po jedi (glejte poglavje 4.2).
Induktorji CYP3A4
Odmerjanje rifampicina (močan induktor CYP3A4) v odmerku 600 mg enkrat dnevno 7 dni, ki mu je
8. dan sledilo sočasno odmerjanje enkratnega peroralnega odmerka 300 mg alpeliziba, je pri zdravih odraslih (N=25) zmanjšalo Cmax alpeliziba za 38 % in AUC za 57 %. Sočasno jemanje rifampicina v odmerku 600 mg enkrat dnevno 15 dni, z alpelizibom v odmerku 300 mg enkrat dnevno od 8. do
15. dne, je zmanjšalo Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za 59 % in AUC za 74 %.
Sočasno odmerjanje z močnim induktorjem CYP3A4 zmanjša AUC alpeliziba, kar se lahko odraža v zmanjšani učinkovitosti alpeliziba. Izogibati se je treba sočasnemu odmerjanju alpeliziba z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. apalutamidom, karbamazepinom, enzalutamidom, mitotanom, fenitoinom, rifampicinom, šentjanževko) in razmisliti o izboru alternativnega zdravila za sočasno zdravljenje, ki ne inducira ali ima minimalen potencial za indukcijo CYP3A4.
Zdravila, pri katerih alpelizib lahko vpliva na koncentracijo v plazmi
Substrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2B6
Pri sočasni uporabi alpeliziba s substrati CYP3A4 (npr. z everolimusom ali midazolamom), substrati CYP2C8 (npr. z repaglinidom), substrati CYP2C9 (npr. z varfarinom) oziroma substrati CYP2C19 (npr. z omeprazolom) prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri sočasni uporabi alpeliziba s substratom CYP2B6 niso opažali pomembnih sprememb v izpostavljenosti, vendar je zaradi majhnega števila podatkov pri presoji teh rezultatov potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
V študiji interakcij med zdravili s sočasnim odmerjanjem alpeliziba skupaj z everolimusom, ki je občutljiv substrat CYP3A4, so dokazali, da med alpelizibom in substrati CYP3A4 ni klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij (prišlo je do zmanjšanja AUC za 11,2 %). V razponu odmerkov alpeliziba od 250 do 300 mg niso opažali sprememb v izpostavljenosti everolimusu.
Pri zdravih preiskovancih je pri sočasnem odmerjanju substrata CYP2C9 (S-varfarina) z alpelizibom prišlo do povečanja izpostavljenosti S-varfarinu, in sicer se je AUCinf v povprečju povečala za 34 %, Cmax pa za 19 % v primerjavi z odmerjanjem samo S-varfarina, kar pomeni, da je alpelizib šibak zaviralec CYP2C9.
Snovi, ki so substrati prenašalcev
Pri testiranjih in vitro se je pokazalo, da alpelizib (in/ali njegov presnovek BZG791) lahko zmanjšujeta aktivnost prenašalca zdravil OAT3, intestinalnega proteina BCRP in P-gp. Pri uporabi alpeliziba v kombinaciji z občutljivimi substrati teh prenašalcev, ki imajo nizek terapevtski indeks, je potrebna previdnost, ker alpelizib lahko poveča sistemsko izpostavljenost tem zdravilom.
Hormonski kontraceptivi
Kliničnih študij za oceno potenciala za medsebojno delovanje med alpelizibom in hormonskimi kontraceptivi niso izvedli.
Zdravilo Piqray je indicirano za moške in postmenopavzalne ženske. Zdravilo ni namenjeno uporabi
pri ženskah, ki so noseče, menijo, da bi lahko bile noseče, oziroma dojijo (glejte poglavje 4.1).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi je treba opozoriti, da študije na živalih in mehanizem delovanja kažejo, da alpelizib lahko škodljivo deluje na razvijajoči se plod. V študijah embriofetalnega razvoja na podganah in kuncih se je pokazalo, da je peroralno odmerjanje alpeliziba v času organogeneze delovalo embriotoksično, fetotoksično in teratogeno (glejte poglavje 5.3).
Če ženske v rodni dobi prejemajo zdravilo Piqray, morajo med zdravljenjem in še najmanj 1 teden po prekinitvi zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (npr. zaščito z dvema pregradnima metodama).
Bolniki moškega spola, katerih spolne partnerke so noseče, bi lahko bile noseče ali bi lahko zanosile, morajo v času uporabe zdravila Piqray in še najmanj 1 teden po prekinitvi zdravljenja pri spolnih odnosih uporabljati kondom.
Glejte poglavje 4.6 v informacijah o predpisovanju za fulvestrant.
Nosečnost
Zdravilo Piqray ni indicirano za uporabo pri ženskah, ki so noseče ali bi lahko bile noseče, in se pri njih ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.1).
Podatkov o uporabi alpeliziba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zdravila Piqray ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Pri ženskah v rodni dobi je treba preveriti status nosečnosti pred začetkom zdravljenja z zdravilom
Piqray.
Dojenje
Ni znano, ali se alpelizib izloča v materino ali živalsko mleko.
Zdravilo lahko povzroči resne neželene učinke pri dojenem otroku, zato je priporočeno, da ženske ne dojijo v času zdravljenja in še najmanj 1 teden po prejemu zadnjega odmerka zdravila Piqray.
Plodnost
Na voljo ni nobenih kliničnih podatkov o vplivu alpeliziba na plodnost. Po podatkih študij toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in študij plodnosti na živalih lahko alpelizib zmanjša plodnost pri moških in ženskah v rodni dobi (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Piqray ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo ali zamegljenim vidom (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil temelji na podatkih 284 bolnikov iz skupine, ki je prejemala zdravilo Piqray in
fulvestrant v dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze III.
Najpogostejši neželeni učinki (o katerih so poročali s pogostnostjo >20 % v združeni študijski populaciji bolnikov z mutacijo in bolnikov brez mutacije) so bili zvišana vrednost glukoze v plazmi (79,2 %), zvišana vrednost kreatinina (68,0 %), diareja (59,9 %), znižano število limfocitov (55,6 %), zvišana vrednost gama-glutamiltransferaze (54,2 %), izpuščaj (52,1 %), navzea (46,8 %), anemija (45,4 %), zvišana vrednost alanin aminotransferaze (45,1 %), utrujenost (44,0 %), zvišana vrednost lipaze (43,3 %), zmanjšan apetit (37,0 %), stomatitis (30,6 %), bruhanje (29,6 %), zmanjšanje telesne mase (28,2 %), hipokalciemija (27,8 %), znižana vrednost glukoze v plazmi (27,5 %), podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) (23,9 %) in alopecija (20,4 %).
Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 oziroma 4 (o katerih so poročali s pogostnostjo ≥ 2 %) so bili
zvišana vrednost glukoze v plazmi (39,4 %), izpuščaj (19,4 %), zvišana vrednost
gama-glutamiltransferaze (12,3 %), znižano število limfocitov (9,9 %), diareja (7,4 %), zvišana vrednost lipaze (7,0 %), hipokaliemija (6,7 %), zmanjšanje telesne mase (6,0 %), utrujenost (5,6 %), anemija (5,3 %), hipertenzija (5,3 %), zvišana vrednost alanin aminotransferaze (4,6 %), zvišana vrednost kreatinina (3,2 %), navzea (2,8 %), osteonekroza čeljustnice (2,8 %), stomatitis (2,5 %), hipokalciemija (2,1 %), akutna ledvična okvara (2,1 %) in vnetje sluznice (2,1 %).
Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba prekiniti odmerjanje zdravila, so bili hiperglikemija (6,3 %), izpuščaj (4,2 %), diareja (2,8 %) in utrujenost (2,5 %).
Tabelarični prikaz neželenih učinkov
Neželeni učinki iz klinične študije faze III in izkušenj po prihodu zdravila na trg (preglednica 7) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 7 Neželeni učinki, ki so jih opažali v klinični študiji faze III in v okviru izkušenj
po prihodu zdravila na trg
| Neželeni učinek | Vse stopnje (%) | Stopnje 3 ali 4 (%) | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||
| okužba sečil1 | zelo pogosti | 29 (10,2) | 2 (0,7)* |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| anemija | zelo pogosti | 129 (45,4) | 15 (5,3)* |
| znižano število limfocitov | zelo pogosti | 158 (55,6) | 28 (9,9) |
| znižano število trombocitov | zelo pogosti | 42 (14,8) | 3 (1,1) |
| Bolezni imunskega sistema | |||
| preobčutljivost2 | pogosti | 12 (4,2) | 2 (0,7)* |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| zvišana vrednost glukoze v plazmi | zelo pogosti | 225 (79,2) | 112 (39,4) |
| znižana vrednost glukoze v plazmi | zelo pogosti | 78 (27,5) | 1 (0,4) |
| zmanjšan apetit | zelo pogosti | 105 (37,0) | 3 (1,1)* |
| hipokaliemija | zelo pogosti | 43 (15,1) | 19 (6,7) |
| hipokalciemija | zelo pogosti | 79 (27,8) | 6 (2,1) |
| znižana vrednost magnezija | zelo pogosti | 36 (12,7) | 1 (0,4)* |
| dehidracija | pogosti | 10 (3,5) | 1 (0,4)* |
| ketoacidoza3 | pogosti | 3 (1,1) | 3 (1,1) |
| hiperglikemični hiperosmolarni aketotični sindrom (hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS)# | neznana pogostnost | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Psihiatrične motnje | |||
| nespečnost | pogosti | 22 (7,7) | |
| Bolezni živčevja | |||
| glavobol | zelo pogosti | 55 (19,4) | 2 (0,7)* |
| disgevzija4 | zelo pogosti | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| Očesne bolezni | |||
| zamegljen vid | pogosti | 15 (5,3) | 1 (0,4)* |
| suho oko | pogosti | 10 (3,5) | |
| uveitis | neznana pogostnost | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Žilne bolezni | |||
| hipertenzija | zelo pogosti | 30 (10,6) | 15 (5,3) |
| limfedem | pogosti | 17 (6,0) | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| pnevmonitis5 | pogosti | 5 (1,8) | 1 (0,4)* |
| Neželeni učinek | Vse stopnje (%) | Stopnje 3 ali 4 (%) | |
| Bolezni prebavil | |||
| diareja | zelo pogosti | 170 (59,9) | 21 (7,4)* |
| navzea | zelo pogosti | 133 (46,8) | 8 (2,8)* |
| stomatitis6 | zelo pogosti | 87 (30,6) | 7 (2,5)* |
| bruhanje | zelo pogosti | 84 (29,6) | 2 (0,7)* |
| bolečine v trebuhu | zelo pogosti | 53 (18,7) | 4 (1,4)* |
| dispepsija | zelo pogosti | 33 (11,6) | |
| zobobol | pogosti | 13 (4,6) | 1 (0,4)* |
| vnetje dlesni | pogosti | 11 (3,9) | 1 (0,4)* |
| boleče dlesni | pogosti | 11 (3,9) | |
| vnetje ustnice | pogosti | 8 (2,8) | |
| pankreatitis | občasni | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
| kolitis# | neznana pogostnost | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj7 | zelo pogosti | 148 (52,1) | 55 (19,4)* |
| alopecija | zelo pogosti | 58 (20,4) | |
| srbenje | zelo pogosti | 54 (19,0) | 2 (0,7)* |
| suha koža8 | zelo pogosti | 53 (18,7) | 1 (0,4)* |
| eritem9 | pogosti | 19 (6,7) | 2 (0,7)* |
| dermatitis10 | pogosti | 10 (3,5) | 2 (0,7)* |
| sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | pogosti | 5 (1,8) | |
| multiformni eritem | pogosti | 3 (1,1) | 2 (0,7)* |
| Stevens-Johnsonov sindrom | občasni | 1 (0,4) | 1 (0,4)* |
| reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)# | neznana pogostnost | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| angioedem# | neznana pogostnost | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| mišični spazmi | pogosti | 23 (8,1) | |
| mialgija | pogosti | 20 (7,0) | 1 (0,4)* |
| osteonekroza čeljustnice | pogosti | 16 (5,6) | 8 (2,8)* |
| Bolezni sečil | |||
| akutna ledvična okvara | pogosti | 17 (6,0) | 6 (2,1) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| utrujenost11 | zelo pogosti | 125 (44,0) | 16 (5,6)* |
| vnetje sluznice | zelo pogosti | 56 (19,7) | 6 (2,1)* |
| periferni edemi | zelo pogosti | 48 (16,9) | |
| zvišana telesna temperatura | zelo pogosti | 48 (16,9) | 2 (0,7) |
| suhost sluznic12 | zelo pogosti | 37 (13,0) | 1 (0,4) |
| edemi13 | pogosti | 20 (7,0) | |
| Neželeni učinek | Vse stopnje (%) | Stopnje 3 ali 4 (%) | |
| Preiskave | |||
| zmanjšana telesna masa | zelo pogosti | 80 (28,2) | 17 (6,0)* |
| zvišana vrednost kreatinina v krvi | zelo pogosti | 193 (68,0) | 9 (3,2) |
| zvišana vrednost gama- glutamiltransferaze | zelo pogosti | 154 (54,2) | 35 (12,3) |
| zvišana vrednost alaninaminotransferaze | zelo pogosti | 128 (45,1) | 13 (4,6) |
| zvišana vrednost lipaze | zelo pogosti | 123 (43,3) | 20 (7,0) |
| podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) | zelo pogosti | 68 (23,9) | 2 (0,7)* |
| znižana vrednost albuminov | zelo pogosti | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| zvišana vrednost glikiranegahemoglobina | pogosti | 9 (3,2) | |
| * Nobeden od teh neželenih učinkov ni bil stopnje 4.# Neželeni učinki, o katerih so poročali v času po prihodu zdravila na trg. Podatki o teh neželenih učinkih so pridobljeni iz spontanih poročil, iz katerih ni vedno mogoče zanesljivo ugotoviti pogostnosti in vzročne povezanosti z izpostavljenostjo zdravilu.1 Okužba sečil: vključuje tudi en primer urosepse.2 Preobčutljivost: vključuje tudi alergijski dermatitis.3 Ketoacidoza: vključuje tudi diabetično ketoacidozo (glejte poglavje 4.4).4 Disgevzija: vključuje tudi agevzijo in hipogevzijo.5 Pnevmonitis: vključuje tudi intersticijsko bolezen pljuč.6 Stomatitis: vključuje tudi aftozni ulkus in ulceracijo v ustni votlini.7 Izpuščaj: vključuje tudi makulopapulozen izpuščaj, makulozen izpuščaj, generaliziran izpuščaj, papulozen izpuščaj in srbeč izpuščaj.8 Suha koža: vključuje tudi razpokano kožo, kserozo in kserodermo.9 Eritem: vključuje tudi generaliziran eritem.10 Dermatitis: vključuje tudi akneiformni dermatitis.11 Utrujenost: vključuje tudi astenijo.12 Suhost sluznic: vključuje tudi suha usta in vulvovaginalno suhost.13 Edemi: vključujejo tudi otekanje obraza, obrazni edem in edem vek. | |||
Opis izbranih neželenih učinkov
Hiperglikemija
O hiperglikemiji so poročali pri 191 bolnikih (67,3 %): o hiperglikemiji stopnje 2 (vrednost glukoze v plazmi na tešče >160-250 mg/dl) so poročali pri 15,8 % bolnikov, stopnje 3 (vrednost glukoze v plazmi na tešče >250-500 mg/dl) pri 34,5 % bolnikov in stopnje 4 (vrednost glukoze v plazmi na tešče >500 mg/dl) pri 4,6 % bolnikov.
Na osnovi vrednosti glukoze v plazmi na tešče in HbA1c so pri 56 % bolnikov ocenili, da imajo predstopnjo sladkorne bolezni (vrednost glukoze v plazmi na tešče >100-125 mg/dl [5,6 do
6,9 mmol/l] in/ali HbA1c 5,7-6,4 %), pri 4,2 % bolnikov pa so ocenili, da imajo sladkorno bolezen (vrednost glukoze v plazmi na tešče ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] in/ali HbA1c ≥6,5 %). Med bolniki, ki so imeli ob izhodišču predstopnjo sladkorne bolezni, je v času zdravljenja z alpelizibom pri 75,5 % prišlo do hiperglikemije (katere koli stopnje). Med vsemi bolniki s hiperglikemijo stopnje ≥2 (vrednost glukoze v plazmi na tešče ≥160 mg/dl) je bil mediani čas do prvega nastopa hiperglikemije 15 dni (od 5 dni do 1458 dni) (na osnovi laboratorijskih izvidov). Mediano trajanje hiperglikemije stopnje ≥2 je bilo 10 dni (95-odstotni IZ: 8 do 13 dni). Pri bolnikih s hiperglikemijo stopnje ≥2 je bil mediani čas do izboljšanja (za najmanj eno stopnjo od prvotne hiperglikemije) 8 dni (95-odstotni IZ: 8 do 10 dni). Pri 93,4 % bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje s fulvestrantom po tem, ko so prekinili zdravljenje z zdravilom Piqray, so se vrednosti glukoze v plazmi na tešče vrnile na izhodiščno (normalno) vrednost.
Hiperglikemijo so zdravili z antidiabetiki, glejte poglavje 4.4.
Izpuščaj
O pojavu izpuščaja (kar vključuje makulopapulozen, makulozen, generaliziran, papulozen in srbeč izpuščaj ter dermatitis in akneiformni dermatitis) so poročali pri 154 bolnikih (54,2 %). Izpuščaj je bil večinoma blag ali zmeren (stopnje 1 ali 2) in odziven na zdravljenje, v nekaterih primerih sta izpuščaj spremljala srbenje in suha koža. O izpuščaju s stopnjo izraženosti 2 so poročali pri 13,7 % bolnikov, s stopnjo izraženosti 3 pa pri 20,1 % bolnikov, pri čemer je bil mediani čas do prvega pojava izpuščaja 12 dni (od 2 dni do 220 dni).
Med bolniki, ki so prejemali zdravila za preprečevanje izpuščaja, vključno z antihistaminiki, so poročali o manjši pogostnosti izpuščaja kot pri celotni populaciji, kar je veljalo za izpuščaje vseh stopenj (25,8 % v primerjavi s 54,2 %), izpuščaj stopnje 3 (11,2 % v primerjavi z 20,1 %) in izpuščaj, zaradi katerega je bilo treba dokončno ukiniti zdravilo Piqray (3,4 % v primerjavi s 4,2 %). Glede na navedeno je mogoče antihistaminike uvesti profilaktično že ob začetku zdravljenja z zdravilom Piqray.
Gastrointestinalna toksičnost (navzea, diareja, bruhanje)
O diareji so poročali pri 59,9 % bolnikov, o navzei pri 46,8 % bolnikov in o bruhanju pri 29,6 % bolnikov (glejte preglednico 7).
O diareji stopnje 2 so poročali pri 20,4 % bolnikov, o diareji stopnje 3 pa pri 7,4 % bolnikov. Mediani
čas do nastopa diareje stopnje najmanj 2 je bil 54 dni (od 1 dan do 1731 dni).
V času zdravljenja z zdravilom Piqray so poročali o pojavljanju hude diareje in kliničnih posledic, kot sta dehidracija in akutna ledvična okvara, ki so ob ustreznem zdravljenju izzvenele (glejte preglednico 4). Za obvladovanje simptomov so antiemetike (npr. ondansetron) uporabili pri 29/153 (19,0 %) bolnikov, antidiaroike (npr. loperamid) pa pri 111/170 (65,3 %) bolnikov.
Osteonekroza čeljustnice
O osteonekrozi čeljustnice so poročali pri 6,0 % bolnikov (17/284) v skupini z zdravilom Piqray in fulvestrantom. Vsi bolniki, pri katerih je prišlo do osteonekroze čeljustnice, so bili predhodno ali sočasno izpostavljeni tudi difosfonatom (npr. zoledronski kislini) ali zaviralcem RANK-liganda (npr. denosumabu). Zaradi navedenega, pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Piqray in difosfonate ali zaviralce RANK-liganda, ni mogoče izključiti povečanega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnice.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri bolnikih, ki so bili stari najmanj 65 let in so prejemali alpelizib skupaj s fulvestrantom, je bila pojavnost hiperglikemije stopnje 3-4 večja (45,3 %) kot pri bolnikih, ki so bili stari <65 let (34,7 %), medtem ko je bila pri bolnikih, ki so bili stari <75 let, pojavnost hiperglikemije stopnje 3-4 36,8 % v primerjavi s 55,9 % pri bolnikih, ki so bili stari ≥75 let.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Neželeni učinki, povezani s prevelikim odmerjanjem zdravila, se ujemajo z varnostnim profilom
zdravila Piqray in so vključevali hiperglikemijo, navzeo, astenijo in izpuščaj.
Zdravljenje
V vseh primerih prevelikega odmerjanja je treba uvesti simptomatsko zdravljenje in podporne ukrepe, kadar je potrebno. Antidot za zdravilo Piqray ni znan.
Farmakološke lastnosti - Piqray 50 mg + 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz, zaviralci fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), oznaka ATC: L01EM03
Mehanizem delovanja
Alpelizib je α-specifičen zaviralec fosfatidilinozitol-3-kinaze razreda I (zaviralec PI3Kα). Mutacije, ki omogočajo pridobitev funkcije (gain-of-function) v genu, ki kodira nastajanje katalitične-α-podenote PI3K, (mutacije PIK3CA) v in vitro in in vivo modelih, omogočajo aktivacijo signalnih poti PI3Kα in AKT, celično transformacijo in razvoj tumorjev.
V celičnih linijah raka dojk je alpelizib zaviral fosforilacijo tarčnih molekul v nadaljevanju kaskade
PI3K, vključno z AKT, in izkazoval aktivnost v celičnih linijah z mutacijo PIK3CA.
In vivo je alpelizib zaviral signalno pot PI3K/AKT in zmanjšal rast tumorja v modelih s heterolognim
transplantatom, kar vključuje modele raka dojk.
Dokazali so, da zaviranje PI3K pri zdravljenju z alpelizibom inducira povečan obseg transkripcije gena za estrogenske receptorje (ER) v celicah raka dojk. V modelih s heterolognim transplantatom, ki izhajajo iz celičnih linij raka dojk s prisotnimi estrogenskimi receptorji in mutacijo PIK3CA, so dokazali, da ima kombinacija alpeliziba in fulvestranta večjo protitumorsko aktivnost kot vsaka od obeh učinkovin posebej.
Signalna pot PI3K/AKT je odgovorna za homeostazo glukoze in hiperglikemija je pričakovan neželeni učinek v skladu s ciljnim delovanjem zaviranja PI3K.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravilo Piqray so ocenjevali v ključni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze III z alpelizibom v kombinaciji s fulvestrantom pri postmenopavzalnih ženskah in moških s HR-pozitivnim HER2-negativnim napredovalim rakom dojk (z lokoregionalno ponovitvijo ali
metastazami), pri katerih je bolezen napredovala ali se je ponovila v času ali po koncu zdravljenja, ki vključuje zaviralec aromataze (v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 ali brez njega).
Skupno 572 bolnikov je bilo vključenih v dve kohorti: eno kohorto bolnikov z rakom dojk z mutacijo PIK3CA in drugo kohorto bolnikov z rakom dojk brez mutacije PIK3CA. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi alpeliziba 300 mg skupaj s fulvestrantom ali placeba skupaj s fulvestrantom. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost pljučnih in/ali jetrnih metastaz ter glede na predhodno zdravljenje z enim ali več zaviralci CDK4/6.
V kohorti z mutacijo PIK3CA so 169 bolnikov z eno ali več mutacij PIK3CA (C420R, E542K,
E545A, E545D [samo 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ali H1047Y)
randomizirali na prejemanje alpeliziba v kombinaciji s fulvestrantom, 172 bolnikov pa so randomizirali na prejemanje placeba v kombinaciji s fulvestrantom. V tej kohorti je imelo
170 (49,9 %) bolnikov jetrne/pljučne metastaze, 20 (5,9 %) bolnikov pa je predhodno prejemalo zdravljenje z zaviralcem CDK4/6.
Mediana starost bolnikov je bila 63 let (od 25 do 92 let). 44,9 % bolnikov je bilo starih najmanj 65 let in ≤85 let. Med vključenimi bolniki so bili belci (66,3 %), pripadniki azijske rase (21,7 %) in pripadniki črne rase oziroma osebe afriško-ameriškega porekla (1,2 %). Študijska populacija je vključevala enega preiskovanca moškega spola, ki je bil vključen v kohorto bolnikov z mutacijo PIK3CA in je prejemal alpelizib in fulvestrant. 66,0 % preiskovancev je imelo oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG 0, 33,4 % preiskovancev pa 1.
97,7 % bolnikov je prej prejemalo hormonsko zdravljenje. Pri 67,7 % preiskovancev je bilo zadnje zdravljenje pred vključitvijo v študijo hormonsko. Izmed hormonskih zdravil so najpogosteje uporabljali letrozol in anastrozol. Način zadnjega hormonskega zdravljenja pred vključitvijo v študijo je bil terapevtski pri 47,8 % preiskovancev in adjuvanten pri 51,9 % preiskovancev. Skupno je za 85,6 % bolnikov veljalo, da imajo hormonsko neodzivno bolezen, primarno hormonsko rezistenco (de novo rezistenco) so opažali pri 13,2 % bolnikov, sekundarno hormonsko rezistenco (recidiv oziroma napredovanje bolezni po začetnem odzivu na zdravljenje) pa pri 72,4 % bolnikov.
Demografske karakteristike in izhodiščne značilnosti bolezni, stanje zmogljivosti po lestvici ECOG, tumorsko breme in predhodno protitumorsko zdravljenje so bili približno enakovredno porazdeljeni med obema študijskima skupinama.
V fazi randomiziranega zdravljenja so bolniki jemali alpelizib 300 mg ali placebo peroralno enkrat na dan neprekinjeno. Fulvestrant 500 mg so v fazi zdravljenja odmerjali intramuskularno v prvem ciklusu na 1. in 15. dan, nato pa na 1. dan 28-dnevnega ciklusa (z dovoljenim odmikom odmerjanja ±3 dni).
Bolnikom ni bilo dovoljeno, da bi v času študije oziroma po napredovanju bolezni prešli s placeba na alpelizib.
Primarni cilj opazovanja te študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) po kriterijih vrednotenja odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v 1.1 - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na osnovi ocene raziskovalca pri bolnikih z mutacijo PIK3CA. Ključni sekundarni cilj opazovanja je bilo celokupno preživetje (OS - overall survival) bolnikov z mutacijo PIK3CA.
Med drugimi sekundarnimi cilji opazovanja sta bila preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih
brez mutacije PIK3CA in celokupno preživetje pri bolnikih brez mutacije PIK3CA.
Primarna analiza za oceno učinkovitosti
Pri končni analizi podatkov o preživetju brez napredovanja bolezni (PFS) (presečni datum
12. junij 2018) je bil dosežen primarni cilj študije z rezultati, ki so pokazali statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi ocene raziskovalca v kohorti z mutacijo PIK3CA pri bolnikih, ki so prejemali alpelizib in fulvestrant, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in fulvestrant z ocenjenim 35-odstotnim zmanjšanjem tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v korist zdravljenja z alpelizibom in fulvestrantom (glejte preglednico 8).
Preglednica 8 Študija C2301- primarna analiza za oceno učinkovitosti – povzetek rezultatov za oceno učinkovitosti na osnovi kriterijev RECIST (celotna populacija za analizo, full analysis set [FAS], kohorta z mutacijo PIK3CA). Presečni datum za zajem podatkov: 12. junij 2018
| Piqray + fulvestrant (n=169) | placebo + fulvestrant (n=172) | |
| Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (meseci, 95-odstotni IZ) | ||
| radiološka ocena raziskovalca# | ||
| kohorta z mutacijo PIK3CA (N=341) | 11,0(7,5 do 14,5) | 5,7(3,7 do 7,4) |
| razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ) | 0,65 (0,50 do 0,85) | |
| vrednost pa | 0,00065 | |
| Ocena neodvisnega odbora za pregled zakritih podatkov*# | ||
| kohorta z mutacijo PIK3CA (N=173) | 11,1(7,3 do 16,8) | 3,7(2,1 do 5,6) |
| razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ) | 0,48 (0,32 do 0,71) | |
| vrednost p | NS | |
| IZ = interval zaupanja; N = število bolnikov; NS = navedba ni smiselna a vrednost p pridobljena z enostranskim stratificiranim log-rank testom # po kriterijih RECIST 1.1* na osnovi revizijskega pristopa na osnovi 50-odstotnega vzorca | ||
V kohorti z mutacijo PIK3CA rezultati analize preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca po podskupinah, ki so se razlikovale po dejavnikih za stratifikacijo ob randomizaciji, kažejo na večinoma enak učinek zdravljenja po podskupinah v korist skupine bolnikov z alpelizibom ne glede na prisotnost ali odsotnost pljučnih/jetrnih metastaz.
Med 20 bolniki, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem CDK4/6, je bilo razmerje ogroženosti (hazard ratio, HR) za preživetje brez napredovanja bolezni 0,48 (95-odstotni IZ: 0,17; 1,36); mediano trajanje preživetja brez napredovanja bolezni je bilo 1,8 meseca (95-odstotni IZ: 1,7; 3,6) v skupini s placebom skupaj s fulvestrantom in 5,5 meseca (95-odstotni IZ: 1,6; 16,8) v skupini z alpelizibom skupaj s fulvestrantom.
Na osnovi podatkov, zbranih do presečnega datuma 12. junija 2018, rezultati preživetja brez napredovanja bolezni v podskupini bolnikov s hormonsko rezistenco (razmerje ogroženosti = 0,64; 95-odstotni IZ: 0,49; 0,85, n=292) in podskupini bolnikov s hormonsko občutljivim rakom (razmerje
ogroženosti = 0,87; 95-odstotni IZ: 0,35; 2,17, n=39) kažejo na boljše rezultate v skupini z alpelizibom skupaj s fulvestrantom. Število bolnikov s hormonsko občutljivim rakom in mutacijo PIK3CA je bilo majhno (n=39) in pri interpretaciji teh rezultatov je potrebna previdnost.
Na osnovi podatkov, zbranih do presečnega datuma 12. junija 2018, je bila pri bolnikih z merljivo boleznijo ob izhodišču celokupna stopnja odziva v skupini z alpelizibom in fulvestrantom 35,7 % (95-odstotni IZ: 27,4; 44,7), v skupini s placebom in fulvestrantom pa 16,2 % (95-odstotni IZ: 10,4; 23,5).
Ob času končne analize celokupnega preživetja (presečni datum za zajem podatkov 23. april 2020) je bila izvedena analiza dodatnih opisnih podatov za oceno učinkovitosti za preživetje brez napredovanja bolezni. Ob medianem trajanju zdravljenja od randomizacije do presečnega datuma približno
42 mesecev, so bili rezultati preživetja brez napredovanja bolezni skladni z rezultati primarne analize preživetja brez napredovanja bolezni. Ocenjeno je 36-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v korist zdravljenja z alpelizibom in fulvestrantom (razmerje ogroženosti=0,64;
95-odstotni IZ: 0,50; 0,81) (Slika 1).
Slika 1 Študija C2301 - Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca (celotna populacija za analizo, full analysis set [FAS], kohorta z mutacijo PIK3CA): dopolnjeno z opisnimi podatki s presečnim datumom
23. april 2020
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172)
časi cenzuriranja
alpelizib + fulv. (n/N = 124/169) placebo + fulv. (n/N = 149/172)
razmerje ogroženosti = 0,64
95-odstotni IZ [0,50; 0,81]
Kaplan-Meierjeve mediane (meseci) alpelizib + fulv.: 11,0
placebo + fulv.: 5,7
100
Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0
Placebo + Fulv : 5.7
verjetnost za odsotnost dogodka (%)
80
Event-free probability (%)
60
40
20
0
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Time (Months)
čas (meseci)
število še ogroženih bolnikov
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
| čas (meseci) | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | 52 | 56 |
| alpelizib + fulv. | 169 | 123 | 85 | 66 | 54 | 44 | 37 | 29 | 24 | 18 | 12 | 6 | 1 | 0 | 0 |
| placebo + fulv. | 172 | 89 | 67 | 51 | 40 | 33 | 22 | 13 | 10 | 7 | 4 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Končna analiza celokupnega preživetja
Pri končni analizi celokupnega preživetja ni bil dosežen ključni sekundarni cilj študije. Do presečnega datuma za zajem podatkov 23. april 2020 so poročali o skupno 87 (51,5 %) smrtih v skupini z alpelizibom in fulvestrantom in 94 (54,7 %) v skupini s placebom in fulvestrantom. Razmerje ogroženosti je bilo 0,86 (95-odstotni IZ: 0,64; 1,15; p=0,15, enostranska vrednost), predhodno določena meja učinkovitosti (O’Brien-Fleming) p ≤0,0161 pa ni bila presežena. Mediana celokupnega preživetja je bila 39,3 meseca (95-odstotni IZ: 34,1; 44,9) v skupini z alpelizibom in fulvestrantom in 31,4 meseca (95-odstotni IZ: 26,8; 41,3) v skupini s placebom in fulvestrantom (Slika 2).
Slika 2 Študija C2301 - ključna sekundarna analiza - Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (celotna populacija za analizo, full analysis set [FAS], kohorta z mutacijo PIK3CA) s presečnim datumom 23. april 2020
časi cenzuriranja
alpelizib + fulv. (n/N = 87/169) placebo + fulv. (n/N = 94/172)
razmerje ogroženosti = 0,86
95-odstotni IZ [0,64; 1,15]
Kaplan-Meierjeve mediane (meseci) alpelizib + fulv.: 39,3
placebo + fulv.: 31,4
enostranska vrednost p za log rank = 0,15
100
verjetnost za odsotnost dogodka (%)
80
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172)
Event-free probability (%)
60
Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3
Placebo + Fulv : 31.4
Logrank p-value 1-sided = 0.15
40
20
0
Number of subjects still at risk
Time (Months)
Time (Months)
število še ogroženih bolnikov
čas (meseci)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
| čas (meseci) | 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 | 30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 | 52 | 54 |
| alpelizib + fulv. | 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 | 94 | 91 | 85 | 68 | 56 | 47 | 35 | 26 | 19 | 9 | 4 | 1 | 0 |
| placebo + fulv. | 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 | 80 | 74 | 73 | 60 | 49 | 42 | 29 | 20 | 13 | 7 | 6 | 3 | 0 |
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z zaviralci CDK4/6 (n=20), je bila mediana celokupnega preživetja 29,8 meseca (95-odstotni IZ: 6,7; 38,2) v skupini z alpelizibom in fulvestrantom v primerjavi z 12,9 meseca (95-odstotni IZ: 2,5; 34,6) v skupini s placebom in fulvestrantom (razmerje ogroženosti=0,67; 95-odstotni IZ: 0,21; 2,18).
Kohorta brez mutacije PIK3CA
Pri bolnikih brez prisotne mutacije PIK3CA v tumorskem tkivu niso opažali koristi glede preživetja
brez napredovanja bolezni.
Predhodna uporaba fulvestranta v študiji CBYL719X2102
V ključno študijo niso vključili bolnikov, ki so predhodno uporabljali fulvestrant. V študiji faze I z oznako CBYL719X2101 je 39 preiskovancev navedlo predhodno uporabo fulvestranta. Pri 21 bolnikih z mutacijami PIK3CA in merljivo boleznijo ob izhodišču so bili doseženi naslednji najboljši odzivi v celotnem poteku zdravljenja (odzivi na zdravljenje z alpelizibom skupaj s fulvestrantom): delni odziv pri 7 preiskovancih, stabilna bolezen pri 11 preiskovancih in napredovanje bolezni pri
2 preiskovancih. To pomeni, da zaradi premajhnega obsega podatkov, ki so zaenkrat na voljo, ni mogoče potrditi učinkovitosti navedenega zdravljenja pri bolnikih, ki so predhodno prejemali fulvestrant (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Piqray za vse podskupine pediatrične populacije z rakom dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko alpeliziba so raziskovali pri bolnikih na režimu peroralnega odmerjanja od 30 do 450 mg enkrat na dan. Zdravi preiskovanci so prejeli enkratne peroralne odmerke od 300 do 400 mg. Pri onkoloških bolnikih so bile farmakokinetične lastnosti primerljive s tistimi pri zdravih preiskovancih.
Absorpcija
Po peroralnem odmerjanju alpeliziba je bil mediani čas, potreben za doseganje najvišje koncentracije v plazmi (Tmax), od 2,0 do 4,0 ure, in sicer neodvisno od velikosti odmerka ter časa ali režima odmerjanja. Na osnovi modeliranja absorpcije je bila ocenjena biološka razpoložljivost zelo velika (>99 %) v stanju sitosti in nižja na tešče (približno 68,7 % pri odmerku 300 mg). Pri vsakodnevnem odmerjanju je pri večini bolnikov mogoče pričakovati, da alpelizib doseže plazemske koncentracije stanja dinamičnega ravnovesja 3. dan po začetku zdravljenja.
Vpliv hrane
Hrana vpliva na absorpcijo alpeliziba. Pri zdravih prostovoljcih je po enkratnem peroralnem odmerku 300 mg alpeliziba zaužitje visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob (HFHC - high-fat high-calorie meal: 985 kalorij z 58,1 g maščob) povečalo AUCinf za 73 % in zvišalo Cmax za 84 % v primerjavi s teščim stanjem, medtem ko je zaužitje nizkokaloričnega obroka z nizko vsebnostjo maščob (LFLC - low-fat low-calorie meal: 334 kalorij z 8,7 g maščob) povečalo AUCinf za 77 % in zvišalo Cmax za 145 %. Glede AUCinf ni bilo statistično pomembne razlike med zaužitjem nizkokaloričnega obroka z nizko vsebnostjo maščob in visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob, geometrijsko povprečje razmerja je znašalo 0,978 (IZ: 0,876; 1,09), kar kaže, da niti vsebnost maščob niti skupen vnos kalorij nimata pomembnega vpliva na absorpcijo. Možen mehanizem vpliva hrane je lahko povečana gastrointestinalna topnost zaradi žolča, ki se sprošča kot odziv na vnos hrane. Zaradi navedenega je treba zdravilo Piqray vzeti takoj po jedi, vsak dan ob približno istem času.
Porazdelitev
Alpelizib se v zmernem obsegu veže na beljakovine v plazmi, pri čemer prosta frakcija predstavlja 10,8 % ne glede na koncentracijo. Alpelizib se enakomerno porazdeli med eritrociti in plazmo s povprečnim in vivo razmerjem koncentracij v krvi in plazmi 1,03. Ker je alpelizib substrat humanih iztočnih prenašalcev, ni pričakovati, da bi pri človeku prišlo do prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado. Ocenjen volumen porazdelitve alpeliziba v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss/F) je
114 litrov (koeficient interindividualne variabilnosti [KV%] je 49 %). Biotransformacija
In vitro študije so pokazale, da je poglavitna metabolična pot nastajanje hidroliznega presnovka BZG791 s kemično ali encimsko hidrolizo amida, sledi pa ji presnovna pot s hidroksilacijo s posredovanjem CYP3A4. Hidroliza alpeliziba poteka sistemsko tako s kemično razgradnjo kot z encimsko hidrolizo s povsod prisotnimi encimi z veliko kapaciteto (z esterazami, amidazami, holin esterazami), kar ni omejeno samo na jetra. Presnovki, ki nastanejo s posredovanjem CYP3A4, in glukuronidi predstavljajo približno 15 % odmerka, BZG791 pa predstavlja približno 40-45 % odmerka. Preostali del odmerka, ki so ga zaznali kot nespremenjen alpelizib v urinu in blatu, se je izločil kot alpelizib ali se ni absorbiral.
Izločanje
Po podatkih populacijske farmakokinetične analize v stanju sitosti se alpelizib izloča z nizkim očistkom 9,2 l/h (koeficient variabilnosti KV% je 21 %). Po populacijskih podatkih je razpolovni čas izločanja neodvisen od velikosti odmerka ali časa odmerjanja in v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerjanju 300 mg enkrat na dan znaša 8 do 9 ur.
V študiji masnega ravnovesja pri ljudeh so po peroralnem odmerjanju zaznali alpelizib in njegove presnovke primarno v blatu (81,0 %), in sicer kot alpelizib ali presnovljen v BZG791. Obseg izločanja v urinu je majhen (13,5 %), z nespremenjenim alpelizibom (2 %). Po enkratnem peroralnem odmerku [14C]-alpeliziba se je 94,5 % celotnega radioaktivno označenega odmerka izločilo v 8 dneh.
Linearnost/nelinearnost
Ugotovili so, da je farmakokinetika linearna glede na velikost odmerka in čas odmerjanja v stanju sitosti v okviru odmerjanja od 30 do 450 mg. Po večkratnem odmerjanju je izpostavljenost alpelizibu (AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja le malo večja kot po prejemu enkratnega odmerka, pri čemer je stopnja kopičenja od 1,3 do 1,5 pri odmerjanju enkrat na dan.
Metabolične interakcije
Substrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2B6
V študiji interakcij med zdravili se je pokazalo, da pri sočasni uporabi večkratnih odmerkov alpeliziba 300 mg z enkratnim odmerkom občutljivih substratov CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) in CYP2B6 (bupropion) v obliki koktajla, ne pride do klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. Pri interpretaciji podatkov za substrat CYP2B6 (bupropion) je potrebna previdnost zaradi majhne velikosti vzorca.
Pri zdravih preiskovancih je pri sočasnem odmerjanju substrata CYP2C9 (S-varfarina) z večkratnimi odmerki 300 mg alpeliziba prišlo do povečanja izpostavljenosti S-varfarinu v stanju dinamičnega ravnovesja, in sicer se je AUCinf v povprečju povečala za 34 %, Cmax pa za 19 % v primerjavi z odmerjanjem samo S-varfarina. To pomeni, da je alpelizib šibek zaviralec CYP2C9.
V študiji interakcij med zdravili z everolimusom, ki je občutljiv substrat CYP3A4 in P-gp, pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji, se je AUC zmanjšala za 11,2 %. Zaradi interakcij s substrati CYP3A4 ni pričakovati klinično pomembnih sprememb.
Induktorji CYP3A4
Študija interakcij med zdravili in sicer med alpelizibom in rifampicinom, ki je močan induktor CPY3A4, je potrdila prisotnost klinično pomembne farmakokinetične interakcije med alpelizibom in močnimi induktorji CPY3A4 (glejte poglavje 4.5).
Interakcije na ravni prenašalcev
Na osnovi podatkov in vitro ni mogoče ovreči možnosti, da alpelizib (in/ali njegov presnovek BZG791) v terapevtskih odmerkih pri bolnikih zavirata delovanje prenašalca organskih anionov OAT3 v ledvicah.
Alpelizib je in vitro šibko zaviral povsod prisotne iztočne prenašalce (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), prenašalce topljencev pri vstopu v jetra (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) in prenašalce topljencev v ledvicah (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). To zaviranje pa ni klinično pomembno, saj so bile sistemske koncentracije nevezane učinkovine v stanju dinamičnega ravnovesja (oziroma koncentracije pri vstopu v jetra) tako pri terapevtskem odmerjanju kot pri največjem odmerjanju, ki so ga preiskovanci še prenašali, bistveno nižje od eksperimentalno ugotovljenih konstant zaviranja za nevezano učinkovino ali inhibitorne koncentracije IC50. Ker je alpelizib v črevesni svetlini prisoten v visoki koncentraciji, ni mogoče povsem izključiti možnosti, da vpliva na intestinalna prenašalca P-gp in BCRP.
Posebne skupine bolnikov
Vpliv starosti, telesne mase in spola
Rezultati populacijske farmakokinetične analize so pokazali, da starost, telesna masa in spol nimajo klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost alpelizibu, zaradi katerega bi bilo treba prilagajati odmerjanje zdravila Piqray.
Pediatrični bolniki (stari manj kot 18 let)
Farmakokinetika zdravila Piqray pri otrocih, starih od 0-18 let, ni ugotovljena. Na voljo ni nobenih podatkov.
Starostniki (stari 65 let ali starejši)
Med 284 bolniki, ki so v klinični študiji faze III prejemali zdravilo Piqray (v skupini z alpelizibom in fulvestrantom), je bilo 117 bolnikov starih najmanj 65 let, 34 bolnikov pa je bilo starih med 75 in
87 let. Izpostavljenost zdravilu Piqray se pri vseh teh bolnikih ni razlikovala od izpostavljenosti pri
mlajših bolnikih (glejte poglavje 4.2).
Rasa/etnična pripadnost
Rezultati populacijske farmakokinetične analize in farmakokinetične analize iz študije faze I pri japonskih bolnikih z rakom kažejo, da etnična pripadnost nima klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost zdravilu Piqray.
Ne-kompartmentalni farmakokinetični parametri po odmerjanju enkratnega odmerka in po večkratnem odmerjanju zdravila Piqray enkrat na dan so bili pri japonskih bolnikih zelo podobni tistim, o katerih so poročali pri populaciji belcev.
Okvara ledvic
Na osnovi populacijske farmakokinetične analize, ki je vključevala podatke 117 bolnikov z normalno ledvično funkcijo (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) / (z očistkom kreatinina ≥90 ml/min), 108 bolnikov z blago okvaro ledvic (z eGFR 60 do <90 ml/min/1,73 m2)/ (z očistkom kreatinina 60 do <90 ml/min) in 45 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (z eGFR 30 do
<60 ml/min/1,73 m2), blaga in zmerna okvara ledvic nista vplivali na izpostavljenost alpelizibu (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Po podatkih farmakokinetične študije pri bolnikih z okvaro jeter sta imeli zmerna in huda okvara jeter zanemarljiv vpliv na izpostavljenost alpelizibu (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bila srednja vrednost izpostavljenosti alpelizibu 1,26-krat večja (z geometričnim povprečjem 1,00 za Cmax in 1,26 za razmerje AUClast/AUCinf).
Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetične analize, ki je vključevala podatke 230 bolnikov z normalno jetrno funkcijo, 41 bolnikov z blago okvaro jeter in nobenega bolnika z zmerno okvaro jeter, blaga in zmerna okvara jeter nista vplivali na izpostavljenost alpelizibu, kar dodatno potrjuje ugotovitve iz posebne študije okvare jeter (glejte poglavje 4.2).
