Zdravilo Aclexa je indicirano pri odraslih za simptomatsko zdravljenje osteoartritisa, revmatoidnega artritisa in ankilozirajočega spondilitisa.

Odločitev, da se predpiše selektivni zaviralec izoencima ciklooksigenaze-2 (COX-2), mora temeljiti na oceni vseh tveganj za vsakega posameznega bolnika (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Odmerjanje

Ker se tveganje za srčno-žilna obolenja pri večjih odmerkih celekoksiba in daljši izpostavljenosti zdravilu lahko poveča, naj bo trajanje zdravljenja čim krajše, dnevni odmerek pa najmanjši, ki je še učinkovit. Občasno je treba ponovno oceniti potrebo bolnika po lajšanju simptomov in njegov odziv na zdravljenje, še posebej to velja pri bolnikih z osteoartritisom (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.8 in 5.1).

Osteoartritis

Običajni priporočeni dnevni odmerek je 200 mg, ki naj ga bolnik vzame enkrat dnevno ali v dveh deljenih odmerkih. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih se simptomi ne izboljšajo v zadostni meri, lahko večji odmerek, 200 mg dvakrat dnevno, poveča učinkovitost zdravljenja. Če po dveh tednih zdravljenja ni izboljšanja, je potrebno razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Revmatoidni artritis

Priporočeni začetni dnevni odmerek je 200 mg, ki naj ga bolnik vzame v dveh deljenih odmerkih. Če je treba, se odmerek kasneje lahko poveča na 200 mg dvakrat dnevno. Če po dveh tednih zdravljenja ni izboljšanja, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Ankilozirajoči spondilitis

Priporočeni dnevni odmerek je 200 mg, ki naj ga bolnik vzame enkrat dnevno ali v dveh deljenih odmerkih. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih se simptomi ne izboljšajo v zadostni meri, lahko večji odmerek, 400 mg enkrat dnevno ali v dveh deljenih odmerkih, poveča učinkovitost zdravljenja. Če po dveh tednih zdravljenja ni izboljšanja, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Največji priporočeni dnevni odmerek je 400 mg za vse indikacije. Posebne skupine bolnikov

Starejši (> 65 let)

Kot pri mlajših odraslih je treba na začetku uporabiti 200 mg dnevno. Po potrebi se odmerek lahko kasneje poveča na 200 mg dvakrat dnevno. Posebna previdnost je potrebna pri starejših s telesno maso, manj od 50 kg (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s potrjeno zmerno okvaro jeter (serumski albumin 25–35 g/l) začnemo zdravljenje s polovičnim priporočenim odmerkom. Izkušnje s takimi bolniki so omejene predvsem na tiste s cirozo (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Izkušnje z uporabo celekoksiba pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic so omejene, zato je treba take bolnike zdraviti previdno (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Celekoksib ni indiciran za uporabo pri otrocih.

Bolniki, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C9

Pri bolnikih, za katere je na podlagi genotipizacije, anamneze ali izkušenj z drugimi substrati encima CYP2C9 znano ali se domneva, da slabo presnavljajo preko encima CYP2C9, je potrebno celekoksib uporabljati previdno, saj je pri njih tveganje za neželene učinke, odvisne od odmerka, večje. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka na polovico najmanjšega priporočenega odmerka (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Peroralna uporaba

Kapsule je treba pogoltniti cele s požirkom vode. Zdravilo Aclexa se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Znana preobčutljivost na sulfonamide.

Aktivna peptična razjeda ali gastrointestinalna krvavitev.

Bolniki, ki so imeli v preteklosti astmo, akutni rinitis, nosne polipe, angionevrotičen edem, urtikarijo ali katero drugo alergijsko reakcijo po jemanju acetilsalicilne kisline (aspirin) ali drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID – Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs), vključno z zaviralci izoencima COX-2.

Med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, razen če uporabljajo učinkovito metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6). Ugotovili so, da celekoksib povzroča malformacije ploda pri dveh testiranih živalskih vrstah (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri človeku nevarnost zaradi jemanja zdravila med nosečnostjo ni znana, a je ne moremo izključiti.

Dojenje (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Huda okvara jeter (serumski albumin < 25 g/l ali stopnja Child-Pugh ≥ 10). Bolniki z ocenjenim očistkom kreatinina < 30 ml/min.

Vnetna črevesna bolezen.

Kongestivno srčno popuščanje (NYHA razred II–IV).

Potrjena ishemična bolezen srca, bolezen perifernih arterij in/ali cerebrovaskularna bolezen.

Učinki na prebavila

Pri bolnikih, zdravljenih s celekoksibom, so se na zgornjih prebavilih pojavljali zapleti (predrtja, razjede ali krvavitve), v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki jih med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil najbolj ogrožajo zapleti na prebavilih: starejši, bolniki, ki sočasno uporabljajo kakšno drugo nesteroidno protivnetno zdravilo ali zdravila za zaviranje agregacije trombocitov (kot je acetilsalicilna kislina) ali glukokortikoide, bolniki, ki uživajo alkohol, in bolniki z anamnezo bolezni prebavil, npr. razjed ali gastrointestinalnih krvavitev.

Tveganje za neželene učinke v prebavilih (razjeda ali drugi zapleti na prebavilih) je še večje, kadar se celekoksib uporablja sočasno z acetilsalicilno kislino (tudi, če so njeni odmerki majhni).

V dolgotrajnih kliničnih preizkušanjih so ugotovili, da glede gastrointestinalne varnosti med kombinacijo selektivnih zaviralcev izoencima COX-2 z acetilsalicilno kislino in kombinacijo nesteroidnih protivnetnih zdravil z acetilsalicilno kislino ni nobene pomembne razlike (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba NSAID

Celekoksib se ne sme uporabljati sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, razen z acetilsalicilno kislino.

Srčnožilni dogodki

V primerjavi s placebom so v dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji pri osebah s sporadičnimi adenomatoznimi polipi, ki so jih zdravili s celekoksibom v odmerkih po 200 mg dvakrat dnevno in 400 mg dvakrat dnevno, ugotovili povečano število resnih srčno-žilnih dogodkov, v glavnem srčne kapi (glejte poglavje 5.1).

Ker se tveganje za srčno-žilne dogodke pri večjih odmerkih celekoksiba in daljši izpostavljenosti zdravilu lahko poveča, naj bo trajanje zdravljenja čim krajše, dnevni odmerek pa najmanjši, ki je še učinkovit. Nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, so bila pri dolgotrajni uporabi povezana s povečanim tveganjem za pojav srčno-žilnih in trombotičnih neželenih učinkov. Ni bilo natančno določeno, kakšna je velikost tveganja pri uporabi enkratnega odmerka ter pri kakšni dolžini zdravljenja je tveganje povečano. Občasno je treba ponovno oceniti potrebo bolnika po lajšanju simptomov in njegov odziv na zdravljenje, še posebej to velja pri bolnikih z osteoartritisom (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.8 in 5.1).

Bolnike s pomembnimi dejavniki tveganja za srčno-žilne dogodke (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, sladkorna bolezen, kajenje) lahko s celekoksibom zdravimo le po skrbnem premisleku (glejte poglavje 5.1).

Selektivni zaviralci izoencima COX-2 ne delujejo antitrombocitno, zato niso nadomestilo za acetilsalicilno kislino za preprečevanje srčno-žilnih trombemboličnih bolezni. Zato antiagregacijskega zdravljenja ne smemo prekiniti (glejte poglavje 5.1).

Zastajanje tekočine in edemi

Pri bolnikih, ki so jemali celekoksib, so zabeležili zastajanje tekočine in edeme, tako kot pri drugih zdravilih, ki zavirajo sintezo prostaglandinov. Zato je treba celekoksib previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja, disfunkcijo levega prekata ali hipertenzijo ter pri bolnikih z edemi zaradi kakršnega koli drugega vzroka. Zavrtje prostaglandinov namreč lahko poslabša delovanje ledvic in povzroči zastajanje tekočine. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki dobivajo diuretike ali jih sicer ogroža hipovolemija.

Hipertenzija

Kot vsa nesteroidna protivnetna zdravila lahko tudi celekoksib povzroči pojav hipertenzije ali poslabšanje obstoječe hipertenzije; oboje lahko pripomore k večji pogostnosti srčno-žilnih dogodkov. Zato moramo med uvedbo celekoksiba in ves čas zdravljenja natančno nadzirati krvni tlak.

Vplivi na jetra in ledvice

Poslabšanje delovanja ledvic ali jeter, še posebej pa moteno delovanje srca, so verjetnejši pri starejših. Zato je pri njih potreben ustrezen stalen zdravniški nadzor.

Nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s celekoksibom, lahko povzročijo toksične učinke na ledvicah. Klinična preizkušanja so pokazala, da ima celekoksib na ledvice podobne učinke kot primerjalna nesteroidna protivnetna zdravila. Tveganje za toksične učinke na ledvicah je največje pri bolnikih z okvaro ledvic, srčnim popuščanjem ali okvaro jeter, pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACE) ali antagoniste receptorjev angiotenzina II in pri starejših (glejte poglavje 4.5). Take bolnike moramo med zdravljenjem s celekoksibom skrbno spremljati.

Pri uporabi celekoksiba so poročali o nekaterih primerih hudih jetrnih dogodkov, vključno s fulminantnim hepatitisom (nekateri primeri so se končali s smrtnim izidom), nekrozo jeter in odpovedjo jeter (nekateri primeri so se končali s smrtnim izidom ali pa je bila potrebna presaditev jeter). V primerih, pri katerih so poročali o času nastopa bolezni, je do večine hudih jetrnih dogodkov prišlo v prvem mesecu po začetku zdravljenja s celekoksibom (glejte poglavje 4.8).

Če se med zdravljenjem bolniku poslabša delovanje katerega koli organskega sistema, opisanega zgoraj, je treba uvesti ustrezne ukrepe in razmisliti o prekinitvi zdravljenja s celekoksibom.

Zaviranje CYP2D6

Celekoksib zavira encim CYP2D6. Čeprav ni močan zaviralec tega encima, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka individualno titriranih zdravil, ki se presnavljajo z encimom CYP2D6 (glejte poglavje 4.5).

Bolniki, ki slabo presnavljajo preko CYP2C9

Bolnike, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C9, je treba zdraviti previdno (glejte poglavje 5.2).

Kožne in sistemske preobčutljivostne reakcije

Med uporabo celekoksiba so zelo redko poročali o resnih kožnih reakcijah, nekaterih s smrtnim izidom, vključno z eksfoliativnim dermatitisom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo (glejte poglavje 4.8). Kaže, da je tveganje za te reakcije največje kmalu po

začetku zdravljenja (v večini primerov so reakcije nastopile v prvem mesecu zdravljenja). Pri bolnikih, ki so dobivali celekoksib, so bile opisane resne preobčutljivostne reakcije (tudi anafilaksija, angioedem in kožni izpuščaj z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi kot posledica zdravljenja z zdravilom (DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ali preobčutljivostni sindrom)) (glejte poglavje 4.8). Resne kožne reakcije ali preobčutljivostne reakcije lahko bolj ogrožajo bolnike z anamnezo alergije na sulfonamide ali alergije na kakršna koli zdravila (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje s celekoksibom moramo prekiniti ob prvem pojavu kožnega izpuščaja, lezij na sluznicah ali kakršnega koli drugega znaka preobčutljivosti.

Splošno

Celekoksib lahko prikrije zvišano telesno temperaturo in druge znake vnetja.

Uporaba s peroralnimi antikoagulanti

Pri bolnikih, sočasno zdravljenih z varfarinom, so se pojavile resne krvavitve; nekatere od teh krvavitev so imele smrtni izid. Pri sočasnem zdravljenju so poročali o podaljšanju protrombinskega časa (INR), zato je treba ta parameter skrbno spremljati pri bolnikih, ki sočasno prejemajo peroralne antikoagulante varfarinskega ali kumarinskega tipa, še zlasti ob začetku zdravljenja s celekoksibom ali spremembi odmerka celekoksiba (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba antikoagulantov in NSAID lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri uporabi celekoksiba v kombinaciji z varfarinom ali drugimi peroralnimi antikoagulanti, vključno z novejšimi antikoagulanti (na primer apiksaban, dabigatran in rivaroksaban) je potrebna previdnost.

Pomožne snovi

Zdravilo Aclexa vsebuje laktozo in natrij.

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Antikoagulanti

Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali druge antikoagulante, je treba nadzirati antikoagulantno aktivnost, še posebej prve dni po začetku zdravljenja s celekoksibom ali po spremembi njegovega odmerka. Te bolnike namreč bolj ogrožajo zapleti s krvavitvami. Zato je treba pri bolnikih, ki dobivajo peroralne antikoagulante, natančno spremljati protrombinski čas INR, zlasti v prvih dneh po začetku zdravljenja ali po spremembi odmerka celekoksiba (glejte poglavje 4.4). Predvsem pri starejših in bolnikih, ki so celekoksib dobivali sočasno z varfarinom, so bile opisane krvavitve, povezane s podaljšanjem protrombinskega časa; nekatere so imele smrten izid.

Antihipertenzivi

Nesteroidna protivnetna zdravila lahko zmanjšajo učinek antihipertenzivnih zdravil, vključno z zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, diuretiki in antagonisti adrenergičnih receptorjev beta. Za nesteroidna protivnetna zdravila velja, da se tveganje za akutno ledvično insuficienco, ki je običajno reverzibilna, lahko pri nekaterih bolnikih s prizadeto funkcijo ledvic (npr. dehidrirani bolniki, bolniki, ki jemljejo diuretike, ali starejši bolniki) poveča v primeru kombiniranja zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II in/ali diuretikov z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s celekoksibom (glejte poglavje 4.4). Zato je treba tako kombinacijo, posebej pri starejših, uporabljati previdno. Bolniki morajo biti primerno hidrirani in po uvedbi sočasnega zdravljenja ter občasno še kasneje je treba poskrbeti za nadziranje delovanja ledvic.

V 28-dnevni klinični študiji pri bolnikih s hipertenzijo I. in II. stopnje, uravnavano z lizinoprilom, uporaba 200 mg celekoksiba dvakrat dnevno v primerjavi s placebom ni povzročila klinično

pomembnega zvišanja povprečnega dnevnega sistoličnega ali diastoličnega krvnega tlaka, ugotovljenega s 24-urnim ambulantnim merjenjem krvnega tlaka. Med bolniki, zdravljenimi z 200 mg celekoksiba dvakrat dnevno, je bilo na zadnjem ambulantnem pregledu 48 % bolnikov ocenjenih kot neodzivnih na lizinopril (to je bilo opredeljeno kot z manšeto izmerjeni diastolični krvni tlak > 90 mmHg ali z manšeto izmerjeni diastolični krvni tlak za > 10 % višji kot na začetku študije). V primerjavi s 27 % bolnikov, ki so dobivali placebo, je razlika statistično pomembna.

Ciklosporin in takrolimus

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in ciklosporina ali takrolimusa lahko poveča nefrotoksični učinek teh dveh zdravil. Med uporabo celekoksiba s katerim od teh zdravil je treba nadzirati delovanje ledvic.

Acetilsalicilna kislina

Celekoksib se lahko uporablja z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline, vendar ni nadomestilo za acetilsalicilno kislino v srčno-žilni profilaksi. Tako kot za druga nesteroidna protivnetna zdravila so v predloženih študijah tudi za celekoksib ugotovili, da je pri sočasni uporabi majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline tveganje za razjede in druge zaplete na prebavilih večje kot pri uporabi celekoksiba samega (glejte poglavje 5.1).

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Vplivi celekoksiba na druga zdravila

Zaviranje CYP2D6

Celekoksib je zaviralec encima CYP2D6. Plazemska koncentracija zdravil, ki so substrati tega encima, se lahko pri sočasni uporabi s celekoksibom poveča. Primeri zdravil, ki se presnavljajo z encimom CYP2D6, so antidepresivi (triciklični in zaviralci ponovnega privzema serotonina), nevroleptiki, antiaritmiki itn. Po uvedbi zdravljenja s celekoksibom bo mogoče treba zmanjšati odmerek substratov encima CYP2D6, ki se odmerjajo individualno; po koncu zdravljenja s celekoksibom pa bo morda odmerek teh zdravil treba povečati.

Sočasno dajanje celekoksiba v odmerku 200 mg dvakrat na dan je povečalo plazemsko koncentracijo dekstrometorfana za 2,6-krat in metoprolola za 1,5-krat (substrata CYP2D6). Ta povečanja nastanejo, ker celekoksib zavira presnovo substratov preko CYP2D6.

Zaviranje CYP2C19

Študije in vitro so pokazale, da lahko celekoksib do neke mere zavre presnovo, katalizirano z encimom CYP2C19. Klinični pomen tega in vitro izsledka ni znan. Primeri zdravil, ki se presnavljajo z encimom CYP2C19, so diazepam, citalopram in imipramin.

Peroralni kontraceptivi

V študiji medsebojnega delovanja celekoksib ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (1 mg noretisterona/35 mikrogramov etinilestradiola).

Glibenklamid/tolbutamid

Celekoksib nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko tolbutamida (substrat CYP2C9) ali glibenklamida.

Metotreksat

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom celekoksib ni statistično pomembno vplival na farmakokinetiko (plazemski ali ledvični očistek) metotreksata (v revmatoloških odmerkih). Vendar pa je med sočasno uporabo teh dveh zdravil treba razmisliti o ustreznem spremljanju zaradi možnosti pojava toksičnih učinkov metotreksata.

Litij

Pri zdravih preiskovancih je sočasna uporaba 200 mg celekoksiba dvakrat dnevno in 450 mg litija dvakrat dnevno povzročila povprečno zvečanje Cmax litija za 16 % in njegove AUC za 18 %. Bolnike, ki dobivajo litij, je zato treba po uvedbi ali opustitvi celekoksiba skrbno spremljati.

Vplivi drugih zdravil na celekoksib

Posamezniki, ki slabo presnavljajo preko CYP2C9

Pri posameznikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C9 in pri katerih je sistemska izpostavljenost celekoksibu povečana, lahko sočasno zdravljenje z zaviralci encima CYP2C9, kot je flukonazol, dodatno poveča izpostavljenost celekoksibu. Pri bolnikih, za katere je znano, da slabo presnavljajo preko encima CYP2C9, se take kombinacije ne smejo uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zaviralci in induktorji CYP2C9

Celekoksib se pretežno presnavlja z encimom CYP2C9, zato je treba pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, uporabiti le polovičen priporočeni odmerek celekoksiba. Sočasna uporaba enkratnega odmerka 200 mg celekoksiba in 200 mg flukonazola (močnega zaviralca encima CYP2C9) enkrat dnevno je povzročila povprečno povečanje Cmax celekoksiba za 60 % in njegove AUC za 130 %. Sočasna uporaba induktorjev encima CYP2C9, npr. rifampicina, karbamazepina ali barbituratov, lahko zmanjša koncentracijo celekoksiba v plazmi.

Ketokonazol in antacidi

Za ketokonazol in antacide ni ugotovljeno, da bi vplivali na farmakokinetiko celekoksiba.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Študije na živalih (podganah in kuncih) so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno z malformacijami (glejte poglavji 4.3 in 5.3). Zaviranje sinteze prostaglandinov ima lahko škodljiv vpliv na nosečnost. Podatki iz epidemioloških študij kažejo, da obstaja povečano tveganje za spontani splav po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Morebitno tveganje med nosečnostjo pri človeku ni znano, a ga ni mogoče izključiti. Tako kot druga zdravila, ki zavirajo sintezo prostaglandinov, lahko tudi celekoksib v zadnjem trimesečju povzroči inertnost maternice in prezgodnje zaprtje arterioznega duktusa.

Med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti lahko nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s celekoksibom, povzročijo okvaro ledvic pri plodu, ki ima lahko za posledico zmanjšanje količine plodovnice ali v hudih primerih oligohidramnij. Takšni učinki se lahko pojavijo kmalu po začetku zdravljenja in so običajno reverzibilni.

Celekoksib je kontraindiciran pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Če ženska med zdravljenjem zanosi, je treba uporabo celekoksiba prekiniti.

Dojenje

Celekoksib se izloča v mleko doječih podgan v koncentraciji, podobni koncentraciji v plazmi. Uporaba celekoksiba pri omejenem številu doječih žensk je pokazala zelo majhno prehajanje celekoksiba v materino mleko. Ženske, ki jemljejo celekoksib, ne smejo dojiti.

Plodnost

Na osnovi mehanizma delovanja lahko uporaba NSAID, vključno s celekoksibom, upočasni ali

prepreči pretrganje ovarijskih foliklov, kar so povezovali z reverzibilno neplodnostjo pri nekaterih ženskah.

Bolniki, pri katerih se med jemanjem celekoksiba pojavi omotica, vrtoglavica ali somnolenca, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Neželeni učinki so v preglednici 1 navedeni po organskih sistemih in razvrščeni po pogostnosti ter zajemajo podatke iz naslednjih virov:

• Neželeni učinki, opisani pri bolnikih z osteoartritisom in revmatoidnim artritisom s pogostnostjo nad 0,01 % in večjo od tiste pri uporabi placeba, med 12 s placebom in/ali z zdravilno učinkovino nadzorovanimi kliničnimi preizkušanji, ki so trajala do 12 tednov in z dnevnimi odmerki celekoksiba od 100 do 800 mg. V dodatnih študijah, v katerih so kot primerjavo uporabljali neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila, so približno 7.400 bolnikov z artritisom zdravili s celekoksibom v dnevnih odmerkih do 800 mg, vključno s približno 2.300 bolniki, pri katerih je zdravljenje trajalo 1 leto ali dlje. Neželeni učinki, opaženi s celekoksibom v teh dodatnih študijah, so se skladali s tistimi pri bolnikih z osteoartritisom in revmatoidnim artritisom, navedenimi v preglednici 1.

• Neželeni učinki s pogostnostjo, večjo kot pri placebu, med preiskovanci, zdravljenimi s celekoksibom 400 mg dnevno v dolgoročnih preizkušanjih preprečevanja polipov, ki so trajala do 3 leta (preizkušanji APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) in PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polips); glejte poglavje 5.1, Srčno-žilna varnost – dolgoročne študije pri bolnikih s sporadičnimi adenomatoznimi polipi).

• Neželeni učinki zdravila med spremljanjem v obdobju trženja zdravila, spontano prijavljeni v obdobju, med katerim je celekoksib po ocenah dobivalo > 70 milijonov bolnikov (različni odmerki, trajanje in indikacije). Čeprav so bili ti neželeni učinki ugotovljeni kot neželeni učinki iz obdobja trženja zdravila, so za oceno pogostnosti uporabili podatke iz preskušanj. Pogostnosti temeljijo na kumulativni meta analizi združenih preskušanj, v katerih je bilo izpostavljenih

  38.102 bolnikov.

  Neželeni učinki celekoksiba so povzeti v spodnji preglednici in razvrščeni v skupine v skladu s terminologijo MedDRA in po pogostnosti:

• zelo pogosti (≥ 1/10),

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

  - občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - zelo redki (< 1/10.000),

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  Preglednica 1. Neželeni učinki zdravila v kliničnih preizkušanjih celekoksiba in med spremljanjem v obdobju trženja (prednostni izrazi po MedDRA) ^1,2

  	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki	Neznan apogostn ost
  Infekcijske in parazitskebolezni		sinuzitis, okužba zgornjihdihal,

  	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni		Redki	Zelo redki	Neznan a pogostnost
  		faringitis, okužba sečil
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema			anemija		levkopenija, trombocitope nija	pancitopenija4
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljiv ost				anafilaktični šok4, anafilaktičnareakcija4
  Presnovne in prehranskemotnje			hiperkaliemija
  Psihiatrične motnje		nespečnost	anksioznost, depresija, utrujenost		zmedenost, halucinacije4
  Bolezni živčevja		omotica, hipertonija, glavobol4	možganska kap1, parestezija, somnolenca		ataksija, disgevzija	Intrakranialna krvavitev (vključno z intrakranialno krvavitvijo s smrtnim izidom)4, aseptični meningitis4, epilepsija (vključno s poslabšanjem epilepsije)4, agevzija4,anozmija4
  Očesne bolezni			zamegljen vid, konjunktivitis		očesna krvavitev4	zapora mrežnične arterije4, zaporamrežnične vene4
  Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta			tinitus, naglušnost1
  Srčne bolezni		srčna kap1	srčno popuščanje,palpitacije, tahikardija		aritmija4
  Žilne bolezni	hipertenzi ja1				pljučna embolija4,	vaskulitis4

  	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni		Redki	Zelo redki	Neznan a pogostnost
  	(vključno s poslabšan jemhipertenzi je)				vročinski oblivi4
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinal negaprostora		rinitis, kašelj, dispneja1	bronhospazem4		pnevmonitis4
  Bolezni		navzea4,	zaprtje,		gastrointesti
  prebavil		bolečine v	gastritis,		nalna
  		trebuhu,	stomatitis,		krvavitev4,
  		driska,	gastrointestinal		razjede na
  		dispepsija,	no vnetje		dvanajstniku
  		napenjanje,	(vključno s		, razjede na
  		bruhanje1,	poslabšanjem		želodcu,
  		disfagija1	gastrointestinal		razjede na
  			nega		požiralniku,
  			vnetja),		razjede na
  			spahovanje		tankem in
  					razjede na
  					debelem
  					črevesu;
  					predrtje
  					črevesa;
  					ezofagitis,
  					melena;
  					pankreatitis,
  					kolitis4
  Bolezni			nenormalno		hepatitis4	odpoved
  jeter,			delovanje jeter,			jeter4
  žolčnika in			zvišanje jetrnih			(nekateri
  žolčevodov			encimov			primeri so se
  			(vključno z			končali s
  			zvišanjem AST			smrtnim
  			in ALT)			izidom ali pa
  						je bila
  						potrebna
  						presaditev
  						jeter),
  						fulminantni
  						hepatitis4 (v
  						nekaterih
  						primerih s
  						smrtnim

  	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni		Redki	Zelo redki	Neznan a pogostnost
  						izidom), nekroza jeter4, holestaza4, holestatski hepatitis4,zlatenica4
  Bolezni		izpuščaj,	urtikarija,		angioedem4,	eksfoliativni
  kože in		srbenje	ekhimoze4		alopecija,	dermatitis4,
  podkožja		(vključno z			fotosenzibiln	multiformni
  		generaliziran			ost	eritem4,
  		im				Stevens-
  		pruritusom)				Johnsonov
  						sindrom4,
  						toksična
  						epidermalna
  						nekroliza4,
  						kožni
  						izpuščaj z
  						eozinofilijo in
  						s sistemskimi
  						simptomi kot
  						posledica
  						zdravljenja z
  						zdravilom
  						(DRESS –
  						»Drug Rash
  						with
  						Eosinophilia
  						and Systemic
  						Symptoms«)4,
  						akutna
  						generalizirana
  						eksantematič
  						na pustuloza
  						(AGEP)4,
  						bulozni
  						dermatitis4
  Bolezni		artralgija4	mišični krči			miozitis4
  mišično-			(krči v nogah)
  skeletnega
  sistema in
  vezivnega
  tkiva
  Bolezni sečil			zvišan		akutna	tubulointersti
  			kreatinin v		odpoved	cijski
  			krvi,		ledvic4,	nefritis4,
  			zvišanje		hiponatriemi	nefrotski
  			sečnine v		ja4	sindrom4,

  	Zelo pogosti	Pogosti			Občasni	Redki	Zelo redki	Neznan a pogostnost
  					krvi			glomerulonef ritisminimalnih lezij4
  Motnje reprodukcij e in dojk							motnje menstruacije4		neplodn ost pri ženskah (zmanjš ana plodnost pri ženskah)3
  Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije		gripi podobn i simpto mi, perifern i edemi/ zastaja nje tekočine			edem obraza, bolečina v prsnem košu4
  Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih		poškodba (nezgodna poškodba)
  	1 Neželeni učinki zdravila v preizkušanjih preprečevanja polipov; nanašajo se na preiskovance, zdravljene s 400 mg celekoksiba dnevno v 2 kliničnih preizkušanjih, ki sta trajali do 3 leta (preizkušanji APC in PreSAP). Zgoraj navedeni neželeni učinki zdravila iz preizkušanj pri bolnikih s polipi obsegajo samo tiste, ki so jih že pred tem ugotovili med spremljanjem v obdobju trženja zdravila ali pa so se pojavili pogosteje kot v preizkušanjih pri bolnikih z artritisom.2 Poleg tega so se v preizkušanjih preprečevanja polipov pojavili naslednji prej neznani neželeni učinki; nanašajo se na preiskovance, zdravljene s 400 mg celekoksiba dnevno v 2 kliničnih preizkušanjih, ki sta trajali do 3 leta (preizkušanji APC in PreSAP).Pogosti: angina pektoris, sindrom razdražljivega črevesa, nefrolitiaza, zvišanje kreatinina v krvi, benigna hiperplazija prostate, povečanje telesne mase. Občasni: okužba z bakterijo rodu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopnevmonija, labirintitis, okužba dlesni, lipom, motnjave v steklovini, krvavitev v veznico, globoka venska tromboza, disfonija, krvavitev iz hemoroidov, pogosto odvajanje blata, razjede v ustih, alergijski dermatitis, ganglion, nokturija, krvavitev iz nožnice, občutljivost dojk, zlom spodnje okončine, zvišanje natrija v krvi.3 Ženske, ki nameravajo zanositi, so iz vseh preskušanj izključene, zato določanje pogostnosti tega neželenega učinka s pomočjo zbirkepodatkov iz preskušanj ni bilo smiselno.4 Pogostnosti temeljijo na kumulativni meta analizi združenih preskušanj, v katerih je

  	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki	Neznan a pogostnost
  	bilo izpostavljenih 38.102 bolnikov.

  Po končnih podatkih (presojeno) iz preizkušanj APC in PreSAP pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg celekoksiba dnevno do 3 leta (kumulativni podatki iz obeh preizkušanj; glejte poglavje 5.1 za rezultate vsakega posameznega preizkušanja), je bil presežek srčnih kapi v primerjavi s placebom 7,6 dogodka na 1.000 bolnikov (občasno), za možgansko kap (ne glede na tip) pa v primerjavi s placebom ni bilo presežka.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Kliničnih izkušenj s prevelikim odmerjanjem ni. Zdravim preiskovancem so devet dni dajali enkratne odmerke do 1.200 mg in večkratne odmerke do 1.200 mg dvakrat dnevno brez klinično pomembnih neželenih učinkov.

Zdravljenje

Pri sumu na preveliko odmerjanje je treba zagotoviti ustrezno podporno medicinsko oskrbo, npr. odstranitev vsebine želodca, klinični nadzor in po potrebi uvesti simptomatsko zdravljenje. Zaradi velike vezave na beljakovine ni verjetno, da bi bilo zdravilo mogoče učinkovito odstraniti z dializo.