REYATAZ 200 mg trde kapsule

Zdravilo REYATAZ kapsule je ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja indicirano za zdravljenje s HIV-1 okuženih odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 6 let ali več, v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2).

Glede na razpoložljive virološke in klinične podatke pri odraslih bolnikih koristi ni pričakovati pri bolnikih s sevi, odpornimi proti več zaviralcem proteaz (≥ 4 mutacije zaviralcev proteaz).

Pri predhodno že zdravljenih odraslih in pediatričnih bolnikih mora izbira zdravila REYATAZ temeljiti na individualnem testiranju virusne odpornosti in na anamnezi bolnikovega zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila REYATAZ je 300 mg enkrat na dan skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan in skupaj s hrano. Ritonavir se uporablja kot stopnjevalec farmakokinetike atazanavirja (glejte poglavji 4.5 in 5.1). (Glejte tudi poglavje 4.4 Odtegnitev ritonavirja le v omejenih pogojih).

Pediatrični bolniki (stari od 6 do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 15 kg)

Odmerek atazanavirja v obliki kapsul pri pediatričnih bolnikih temelji na njihovi telesni masi, kot prikazuje preglednica 1, in ne sme preseči priporočenega odmerka za odrasle. Kapsule REYATAZ je treba jemati skupaj z ritonavirjem in skupaj s hrano.

Preglednica 1: Odmerek za pediatrične bolnike (stare od 6 do manj kot 18 let in s telesno maso

najmanj 15 kg) za kapsule REYATAZ skupaj z ritonavirjem

Telesna masa (kg) Zdravilo REYATAZ, odmerek

15 do manj kot 35 200 mg 100 mg

najmanj 35 300 mg 100 mg

a Ritonavir v obliki kapsul, tablet ali peroralne raztopine.

Pediatrični bolniki (stari najmanj 3 mesece in s telesno maso najmanj 5 kg): Za pediatrične bolnike, stare najmanj 3 mesece in s telesno maso najmanj 5 kg, je zdravilo REYATAZ na voljo v obliki peroralnega praška (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila REYATAZ peroralni prašek). Prehod z zdravljenja z zdravilom REYATAZ v obliki peroralnega praška na zdravljenje z zdravilom REYATAZ v obliki kapsul je priporočljiv takoj, ko lahko bolniki kapsule zanesljivo pogoltnejo.

Pri zamenjavi farmacevtskih oblik bo morda treba spremeniti odmerek. Glejte tabelo za odmerjanje posamezne farmacevtske oblike (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila REYATAZ peroralni prašek).

Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic

Odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, uporaba zdravila REYATAZ z ritonavirjem ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter uporabe zdravila REYATAZ z ritonavirjem niso proučevali. Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba zdravilo REYATAZ z ritonavirjem uporabljati previdno. Zdravila REYATAZ se z ritonavirjem ne sme uporabljati pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

V primeru odtegnitve ritonavirja iz priporočenega začetnega režima zdravljenja, okrepljenega z ritonavirjem (glejte poglavje 4.4), se pri bolnikih z blago okvaro jeter zdravilo REYATAZ brez okrepitve farmakokinetike lahko nadalje uporablja v odmerku 400 mg, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa v zmanjšanem odmerku 300 mg enkrat na dan skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2). Zdravila REYATAZ brez okrepitve farmakokinetike se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter.

Nosečnost in poporodno obdobje

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti:

Uporaba zdravila REYATAZ 300 mg z ritonavirjem 100 mg morda ne bo zagotovila ustrezne izpostavljenosti atazanavirju, še posebej kadar je učinkovitost atazanavirja ali celotnega režima zdravljenja ogrožena zaradi odpornosti na zdravilo. Glede na majhno število podatkov, ki so na voljo, in variabilnosti med posameznimi bolnicami med nosečnostjo, je treba razmisliti o spremljanju koncentracij zdravila (Therapeutic Drug Monitoring), da bi tako zagotovili ustrezno izpostavljenost.

Nadaljnje zmanjšanje izpostavljenosti atazanavirju se lahko pričakuje, kadar se atazanavir daje skupaj z zdravili, za katera je znano, da zmanjšajo izpostavljenost atazanavirju (npr. dizoproksiltenofovirat ali antagonisti receptorjev H²).

• Če je potrebna uporaba dizoproksiltenofovirata ali antagonista receptorjev H², je treba razmisliti o povečanju odmerka zdravila REYATAZ na 400 mg z ritonavirjem 100 mg ob sočasnem spremljanju koncentracij zdravila (glejte poglavji 4.6 in 5.2).

• Uporaba zdravila REYATAZ z ritonavirjem ni priporočljiva pri nosečih bolnicah, ki prejemajo

  tako dizoproksiltenofovirat kot antagonist receptorjev H². (Glejte poglavje 4.4 Odtegnitev ritonavirja le v omejenih pogojih).

  Poporodno obdobje:

  Po morebitnem zmanjšanju izpostavljenosti atazanavirju med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti, se lahko izpostavljenost atazanavirju poveča v prvih dveh mesecih po porodu (glejte poglavje 5.2). Bolnice po porodu je zato treba skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov.

• V tem obdobju je treba za bolnice upoštevati priporočeno odmerjanje za ne-noseče bolnice, vključno s priporočili glede sočasne uporabe zdravil, za katera je znano, da vplivajo na izpostavljenost atazanavirju (glejte poglavje 4.5).

  Pediatrični bolniki (mlajši od 3 mesecev)

  Zdravila REYATAZ se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 3 mesecev, zaradi težav z varnostjo, še posebej je treba upoštevati možno tveganje za pojav kernikterusa.

  Način uporabe

  peroralna uporaba Kapsule je treba pogoltniti cele.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba zdravila REYATAZ je kontraindicirana pri bolnikih s hudo insuficienco jeter (glejte

poglavja 4.2, 4.4 in 5.2). Uporaba zdravila REYATAZ z ritonavirjem je kontraindicirana pri bolnikih z

zmerno insuficienco jeter (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).

Sočasna uporaba s simvastatinom ali z lovastatinom (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zaviralca PDE5 sildenafila, vendar le za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) (glejte poglavje 4.5). Glede sočasne uporabe sildenafila za zdravljenje erektilne disfunkcije glejte poglavji 4.4 in 4.5.

Sočasna uporaba z zdravili, ki so substrati izooblike CYP3A4 citokroma P450 in imajo ozko terapevtsko okno (npr. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, peroralne oblike midazolama (za previdnost pri parenteralnih oblikah midazolama glejte poglavje 4.5), lomitapid in alkaloidi ergot, zlasti ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A4 zaradi možne izgube terapevtskega učinka in razvoja morebitne odpornosti (npr. rifampicin, šentjanževka, apalutamid, enkorafenib, ivozidenib, karbamazepin, fenobarbital in fenitoin) (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo grazoprevir, vključno s fiksno kombinacijo

elbasvir/grazoprevir (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba s fiksno kombinacijo glekaprevir/pibrentasvir (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravila REYATAZ z ritonavirjem v odmerkih, večjih od 100 mg enkrat na dan, ni klinično ovrednotena. Uporaba večjih odmerkov ritonavirja lahko spremeni varnostni profil atazanavirja (učinki na srce, hiperbilirubinemija) in zato ni priporočljiva. Odmerek ritonavirja se lahko poveča na 200 mg enkrat na dan le, če se atazanavir z ritonavirjem uporablja skupaj z efavirenzom. V tem primeru je treba bolnika skrbno klinično spremljati (glejte Medsebojno delovanje z drugimi zdravili v nadaljevanju).

Bolniki s sočasnimi boleznimi

Okvara jeter: Atazanavir se primarno presnavlja v jetrih in pri bolnikih z okvaro jeter so opažali zvišanje njegove koncentracije v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Varnost in učinkovitost zdravila REYATAZ nista raziskani pri bolnikih s pomembnimi osnovnimi boleznimi jeter. Bolniki s kroničnim hepatitisom B ali C, ki dobivajo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, so zaradi okvare jeter v večji nevarnosti za hude in morda smrtno nevarne neželene učinke. V primeru sočasnega zdravljenja hepatitisa B ali C je treba upoštevati povzetke glavnih značilnosti za uporabljena zdravila (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z že obstoječo okvaro jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, so med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem okvare jeter pogostejše, zato jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če se pri takšnih bolnikih pojavijo znaki slabšanja bolezni jeter, je treba razmisliti o prekinitvi ali opustitvi zdravljenja.

Okvara ledvic: Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, uporaba zdravila REYATAZ ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Podaljšanje intervala QT: Pri zdravljenju z zdravilom REYATAZ so v kliničnih študijah opazili od odmerka odvisno asimptomatsko podaljšanje intervala PR. Previdnost je potrebna pri zdravilih, ki povzročajo podaljšanje intervala PR. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami prevajanja (atrioventrikularni blok druge ali višje stopnje ali kompleksni kračni blok) je treba zdravilo REYATAZ uporabljati previdno in le, če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 5.1). Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila REYATAZ skupaj z zdravili, ki lahko podaljšajo interval QT, in/ali pri bolnikih z že obstoječimi dejavniki tveganja (bradikardija, prirojeno podaljšanje intervala QT, neravnovesje elektrolitov) (glejte poglavji 4.8 in 5.3).

Bolniki s hemofilijo: Pri bolnikih s hemofilijo A ali B, ki so dobivali zaviralce proteaz, so poročali o pogostejših krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozami. Nekateri bolniki so prejeli dodaten faktor VIII. Pri več kot polovici primerov so zdravljenje z zaviralci proteaz nadaljevali ali ga znova uvedli, če je bilo prekinjeno. Domnevamo, da gre za vzročno povezavo, vendar pa mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolnike s hemofilijo je zato treba opozoriti na možnost pogostejših krvavitev.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

V kliničnih študijah so ugotovili, da zdravilo REYATAZ z ritonavirjem tako pri predhodno še nezdravljenih bolnikih (študija 138) kot tudi predhodno že zdravljenih bolnikih (študija 045) povzroča dislipidemijo v manjši meri kot lopinavir z ritonavirjem (glejte poglavje 5.1).

Hiperbilirubinemija

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom REYATAZ, se je pojavilo reverzibilno zvišanje indirektnega (nekonjugiranega) bilirubina, kar je povezano z zaviranjem UDP-glukuroniltransferaze (UGT) (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku, ki se zdravi z zdravilom REYATAZ, pojavi zvišanje vrednosti jetrnih transaminaz, ki jih spremlja zvišanje vrednosti bilirubina, je treba ugotoviti morebiten alternativni vzrok. Če so zlatenica ali rumene beločnice za bolnika nesprejemljive, pridejo namesto zdravila REYATAZ v poštev druga protiretrovirusna zdravila. Zmanjšanje odmerka atazanavirja ni priporočljivo, ker lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka in razvoj odpornosti.

Tudi indinavir je povezan z zvišanjem indirektnega (nekonjugiranega) bilirubina v krvi zaradi zavrtja UGT. Kombinacija zdravila REYATAZ z indinavirjem ni raziskana, zato sočasna uporaba teh dveh zdravil ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Odtegnitev ritonavirja le v omejenih pogojih

Priporočeno standardno zdravljenje z zdravilom REYATAZ, okrepljeno z ritonavirjem, zagotavlja optimalne farmakokinetične parametre in nivo virusne supresije.

Odtegnitev ritonavirja iz okrepljenega režima zdravljenja z zdravilom REYATAZ ni priporočljiva, se pa o njej lahko razmisli pri odraslih bolnikih pri uporabi odmerka 400 mg enkrat na dan skupaj s hrano, vendar le ob upoštevanju vseh naslednjih omejitvenih pogojev:

• odsotnost predhodnega virusnega neodziva,

• nedokazljivo virusno breme v zadnjih 6 mesecih pri trenutnem režimu zdravljenja,

• virusni sevi ne vsebujejo mutacij, povezanih z odpornostjo virusa HIV (RAM - Resistance Associated Mutations) proti trenutnemu režimu zdravljenja.

Zdravila REYATAZ brez ritonavirja se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki se zdravijo z osnovnim režimom, ki vsebuje dizoproksiltenofovirat, in z drugimi sočasno uporabljenimi zdravili, ki zmanjšujejo biološko uporabnost atazanavirja (glejte poglavje 4.5 V primeru odtegnitve ritonavirja iz priporočenega režima zdravljenja z okrepitvijo farmakokinetike atazanavirja) ali v primeru pričakovanih težav s sodelovanjem bolnika pri zdravljenju.

Zdravila REYATAZ brez ritonavirja se ne sme uporabljati pri nosečnicah, saj možna suboptimalna izpostavljenost predstavlja pomembno tveganje za okužbo matere in vertikalni prenos.

Holelitiaza

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom REYATAZ, so poročali o pojavu holelitiaze (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih je bilo potrebno dodatno zdravljenje v bolnišnici, pri nekaterih pa so se pojavili zapleti. Če se pojavijo znaki ali simptomi holelitiaze, je treba razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja.

Kronična ledvična bolezen

Med spremljanjem zdravila po začetku trženja so pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so se zdravili z atazanavirjem, z ritonavirjem ali brez njega, poročali o kronični ledvični bolezni. Obsežna prospektivna opazovalna študija je pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, z začetno normalno vrednostjo ocene glomerulne filtracije (eGFR), pokazala povezavo med večjo pojavnostjo kronične ledvične bolezni in kumulativno izpostavljenostjo režimu, ki je vseboval atazanavir/ritonavir. To povezavo so opazili ne glede na izpostavljenost dizoproksiltenofoviratu. Pri bolnikih je treba ves čas zdravljenja redno nadzirati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.8).

Nefrolitiaza

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom REYATAZ, so poročali o pojavu nefrolitiaze (glejte

poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih je bilo potrebno dodatno zdravljenje v bolnišnici, pri nekaterih pa

so se pojavili zapleti. V nekaterih primerih je bila nefrolitiaza povezana z akutno odpovedjo ali insuficienco ledvic. Če se pojavijo znaki ali simptomi nefrolitiaze, je treba razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja.

Sindrom imunske reaktivacije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - Combination Antiretroviral Therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica. Kakršne koli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART - Combination Antiretroviral Therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Kožni izpuščaj in z njim povezani sindromi

Izpuščaji so običajno blagi do zmerni makulopapulozni izbruhi na koži, ki se lahko pojavijo v prvih

3 tednih po začetku zdravljenja z zdravilom REYATAZ.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom REYATAZ, so poročali o pojavu Stevens-Johnsonovega sindroma, multiformnega eritema, toksičnih izbruhov na koži in sindroma medikamentoznega izpuščaja z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Bolnikom je treba pojasniti znake in simptome kožnih reakcij in njihov morebiten pojav skrbno spremljati. V primeru pojava hudega kožnega izpuščaja je treba zdravljenje z zdravilom REYATAZ prekiniti.

Najboljše rezultate ukrepanja v primeru pojava teh neželenih učinkov je mogoče doseči z njihovim zgodnjim odkritjem in s takojšnjo prekinitvijo uporabe katerega koli sumljivega zdravila. Če se pri bolniku zaradi zdravljenja z zdravilom REYATAZ pojavita Stevens-Johnsonov sindrom ali sindrom DRESS, zdravljenja z zdravilom REYATAZ morda ne boste smeli ponovno uvesti.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Zdravila REYATAZ ni priporočljivo uporabljati v kombinaciji z atorvastatinom (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravila REYATAZ in nevirapina ali efavirenza ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.5).

Če je potrebno sočasno zdravljenje z zdravilom REYATAZ in z nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NNRTI - Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor), je v primeru sočasne uporabe efavirenza treba razmisliti o povečanju odmerka zdravila REYATAZ do 400 mg in povečanju odmerka ritonavirja do 200 mg, pri čemer je potreben skrben klinični nadzor.

Atazanavir se presnavlja v glavnem s CYP3A4. Zdravila REYATAZ ni priporočljivo uporabljati skupaj z zdravili, ki inducirajo CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Uporaba zaviralcev PDE5 za zdravljenje erektilne disfunkcije: pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom REYATAZ, je potrebna posebna previdnost pri predpisovanju zaviralcev PDE5 (sildenafil, tadalafil ali vardenafil) za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pri sočasni uporabi zdravila REYATAZ in teh zdravil pričakujemo znaten porast njihovih koncentracij, kar posledično lahko privede do pojava neželenih učinkov zaviralcev PDE5, kot so hipotenzija, spremembe vida in priapizem (glejte

poglavje 4.5).

Sočasna uporaba vorikonazola in zdravila REYATAZ z ritonavirjem ni priporočljiva, razen če ocena koristi/tveganj opraviči uporabo vorikonazola.

Pri večini bolnikov se pričakuje zmanjšanje izpostavljenosti tako vorikonazolu kot atazanavirju. Pri majhnem številu bolnikov brez funkcionalnega alela CYP2C19 pa se pričakuje znatno povečanje izpostavljenosti vorikonazolu (glejte poglavje 4.5).

Sočasne uporabe zdravila REYATAZ/ritonavirja in flutikazona ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, ne priporočamo, razen v primerih, ko možne koristi zdravljenja prevladajo nad tveganjem za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in z zaviralnim vplivom na nadledvično žlezo (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi salmeterola in zdravila REYATAZ se lahko poveča pojavnost kardiovaskularnih neželenih učinkov salmeterola. Sočasna uporaba salmeterola in zdravila REYATAZ ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Absorpcija atazanavirja se lahko zmanjša, če je pH v želodcu visok, ne glede na vzrok. Sočasna uporaba zdravila REYATAZ in zaviralcev protonske črpalke ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba zdravila REYATAZ in zaviralca protonske črpalke nujna, priporočamo skrben klinični nadzor in povečanje odmerka zdravila REYATAZ na 400 mg skupaj s 100 mg ritonavirja. Odmerkov zaviralcev protonske črpalke, ki so primerljivi z 20 mg omeprazola, se ne sme preseči.

Sočasne uporabe zdravila REYATAZ z drugimi hormonskimi kontraceptivi ali peroralnimi kontraceptivi, ki vsebujejo drug gestagen in ne norgestimat ali noretindron, niso raziskovali. Uporabi takih kontraceptivov se je tako treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Varnost

Pri pediatričnih bolnikih je asimptomatsko podaljšanje intervala PR pogostejše kot pri odraslih bolnikih. Pri pediatričnih bolnikih so poročali o asimptomatskem atrioventrikularnem bloku prve in druge stopnje (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna pri zdravilih, za katera je znano, da inducirajo podaljšanje intervala PR. Pri pediatričnih bolnikih s predhodno prisotnimi težavami v prevajanju (atrioventrikularni blok druge ali višje stopnje ali kompleksni kračni blok) je treba zdravilo REYATAZ uporabljati previdno in samo v primerih, kjer so koristi za bolnika večje od tveganja. Ob prisotnosti kliničnih znakov (npr. bradikardije) je priporočljivo spremljanje delovanja srca.

Učinkovitost

Atazanavir/ritonavir ni učinkovit pri virusnih sevih, pri katerih je prisotnih več mutacij, ki vodijo v

odpornost.

Pomožne snovi

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali

malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Pri sočasni uporabi zdravila REYATAZ in ritonavirja lahko prevladajo presnovne interakcijske značilnosti ritonavirja, saj je ritonavir močnejši zaviralec CYP3A4 kot atazanavir. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom REYATAZ in ritonavirjem je treba prebrati povzetek glavnih značilnosti ritonavirja.

Atazanavir se v jetrih presnavlja s CYP3A4 in le-tega zavira. Zato je kontraindicirana uporaba zdravila REYATAZ z zdravili, ki so substrati za CYP3A4 in imajo ozek terapevtski indeks, npr. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, peroralne oblike midazolama, lomitapid in alkaloidi ergot, zlasti ergotamin in dihidroergotamin (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba zdravila REYATAZ in zdravil, ki vsebujejo grazoprevir, vključno s fiksno kombinacijo elbasvir/grazoprevir je kontraindicirana zaradi povečanja koncentracij grazoprevirja in elbasvirja v plazmi in možnega večjega tveganja za zvišanje vrednosti ALT, povezanega s povečanimi koncentracijami grazoprevirja (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba zdravila REYATAZ in fiksne kombinacije glekaprevir/pibrentasvir je kontraindicirana zaradi možnega večjega tveganja za zvišanje vrednosti ALT, povezanega s pomembnim povečanjem koncentracij glekaprevirja in pibrentasvirja v plazmi (glejte poglavje 4.3).

Druge interakcije

V spodnji preglednici so navedene interakcije med atazanavirjem in drugimi zdravili (zvišanje je navedeno kot “↑”, znižanje kot “↓”, brez spremembe kot “↔”). V oklepaju je naveden 90-% interval zaupanja (IZ), če je podatek na voljo. Študije, navedene v preglednici 2, so bile izvedene pri zdravih osebah, če ni drugače navedeno. Pomembno je izpostaviti, da so bile številne študije izvedene brez okrepitve farmakokinetike atazanavirja, kar pa ni priporočen režim uporabe atazanavirja

(glejte poglavje 4.4).

Če je odtegnitev ritonavirja pod restriktivnimi pogoji medicinsko upravičena (glejte poglavje 4.4), je posebno pozornost treba nameniti interakcijam atazanavirja, ki bi se v odsotnosti ritonavirja lahko razlikovale (glejte podatke pod preglednico 2).

V spodnji preglednici so navedene interakcije med atazanavirjem in drugimi zdravili, vključno z zdravili, za katere je sočasna uporaba kontraindicirana:

Preglednica 2: Interakcije med zdravilom REYATAZ in drugimi zdravili

• pri bolnikih z vsaj enim funkcionalnim alelom CYP2C19 se priporoča skrben klinični nadzor glede izgube učinkovitosti tako vorikonazola (klinični znaki) kot atazanavirja (virusni odziv).

• pri bolnikih brez funkcionalnega alela CYP2C19 se priporoča skrben nadzor kliničnih in laboratorijskih parametrov glede neželenih učinkov vorikonazola.

V primeru odtegnitve ritonavirja iz priporočenega režima zdravljenja z okrepitvijo farmakokinetike atazanavirja (glejte poglavje 4.4)

Upoštevati je treba enaka priporočila za medsebojno delovanje med zdravili, razen:

• sočasna uporaba ni priporočljiva s tenofovirjem, zaviralci protonske črpalke in buprenorfinom ter je kontraindicirana s karbamazepinom, fenitoinom in fenobarbitalom.

• sočasna uporaba s famotidinom ni priporočljiva, če pa je potrebna, mora bolnik atazanavir brez ritonavirja vzeti 2 uri po famotidinu ali 12 ur pred famotidinom. Posamezen odmerek famotidina ne sme preseči 20 mg, skupni dnevni odmerek famotidina pa ne sme biti večji od 40 mg.

• upoštevati je treba:

  • sočasna uporaba apiksabana, dabigatrana ali rivaroksabana z zdravilom REYATAZ brez ritonavirja lahko vpliva na koncentracije apiksabana, dabigatrana in rivaroksabana

  • pri sočasni uporabi vorikonazola in zdravila REYATAZ brez ritonavirja se lahko pojavi

    vpliv na koncentracije atazanavirja

  • pri sočasni uporabi flutikazona in zdravila REYATAZ brez ritonavirja se lahko povečajo

    koncentracije flutikazona v primerjavi z uporabo flutikazona samega

  • če bolnica uporablja peroralni kontraceptiv skupaj z zdravilom REYATAZ brez ritonavirja, je priporočljivo, da peroralni kontraceptiv ne vsebuje več kot 30 µg etinilestradiola

  • odmerka lamotrigina ni treba prilagajati

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Večje število podatkov o uporabi atazanavirja pri nosečnicah (več kot 2000 izidov nosečnosti) ne kaže na povečanje njegove malformacijske toksičnosti. Študije na živalih prav tako ne kažejo na škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Če je potrebno, se lahko pretehta možnost uporabe zdravila REYATAZ med nosečnostjo.

V kliničnem preskušanju AI424-182 je 41 nosečnic med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti prejemalo zdravilo REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ali 400/100 mg) v kombinaciji z zidovudinom/lamivudinom. Pri 6 od 20 bolnic (30%), ki so prejemale zdravilo REYATAZ/ritonavir v odmerku 300/100 mg, in 13 od 21 bolnic (62%), ki so prejemale zdravilo REYATAZ/ritonavir v odmerku 400/100 mg, so poročali o pojavu hiperbilirubinemije stopnje 3 do 4. O pojavu laktacidoze v kliničnem preskušanju AI424-182 niso poročali.

V študiji so ovrednotili 40 dojenčkov, ki so prejemali profilaktično protiretrovirusno zdravljenje (ki ni vključevalo zdravila REYATAZ) in so v času poroda in/ali med prvimi 6 meseci po porodu imeli negativne rezultate testov na HIV-1 DNA. Pri treh od 20 dojenčkov (15%) katerih matere so se zdravile z zdravilom REYATAZ/ritonavirjem v odmerku 300/100 mg in pri štirih od 20 dojenčkov (20%), ki so se rodili materam, ki so se zdravile z zdravilom REYATAZ/ritonavirjem v odmerku 400/100 mg, so poročali o vrednosti bilirubina stopnje 3−4. O znakih patološke zlatenice niso poročali. V tej študiji se je 6 od 40 dojenčkov zdravilo s fototerapijo za največ 4 dni. Pri novorojencih niso poročali o pojavu kernikterusa.

Za priporočila glede odmerjanja glejte poglavje 4.2, za farmakokinetične podatke pa poglavje 5.2.

Ni znano, ali lahko zdravilo REYATAZ z ritonavirjem, če ga jemljejo nosečnice, poslabša fiziološko hiperbilirubinemijo in pri novorojenčkih in dojenčkih povzroči kernikterus. V predporodnem obdobju je potrebno dodatno nadziranje.

Dojenje

Atazanavir so zaznali v materinem mleku. Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.

Plodnost

Pri predkliničnih študijah plodnosti in zgodnjega embrionalnega razvoja pri podganah je atazanavir spremenil estrusni cikel, vendar pa ni vplival na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3).

Bolnike je treba opozoriti, da so med zdravljenjem s shemami, ki so vsebovale zdravilo REYATAZ, poročali o omotici (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila REYATAZ so ocenili v sklopu kombiniranega zdravljenja z drugimi protiretrovirusnimi zdravili v nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri 1806 odraslih bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ v odmerku 400 mg enkrat na dan (1151 bolnikov, mediani čas zdravljenja 52 tednov, najdaljši čas zdravljenja 152 tednov) ali zdravilo REYATAZ v odmerku

300 mg skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan (655 bolnikov, mediani čas zdravljenja 96 tednov, najdaljši čas zdravljenja 108 tednov).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ v odmerku 400 mg enkrat na dan, in bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ v odmerku 300 mg skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan, so bili neželeni učinki primerljivi. Izjema sta bila le zlatenica in zvišanje vrednosti celotnega bilirubina, ki sta bila pri uporabi zdravila REYATAZ skupaj z ritonavirjem pogostejša.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ v odmerku 400 mg enkrat na dan ali zdravilo REYATAZ v odmerku 300 mg skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan, so bili kot zelo pogosti opisani le naslednji neželeni učinki vseh jakosti, ki bi vsaj lahko bili povezani z uporabo

zdravila REYATAZ v kombinaciji z enim nukleozidnim/nukleotidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NRTI) ali več: navzea (20 %), driska (10 %) in zlatenica (13 %). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ v odmerku 300 mg skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg, je bila pogostnost zlatenice 19 %. V večini primerov se je zlatenica pojavila v nekaj dneh do nekaj mesecih po uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Med spremljanjem zdravila po začetku trženja so pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so se zdravili z atazanavirjem, z ritonavirjem ali brez njega, poročali o kronični ledvični bolezni. Obsežna prospektivna opazovalna študija je pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, z začetno normalno vrednostjo ocene glomerulne filtracije (eGFR), pokazala povezavo med večjo pojavnostjo kronične ledvične bolezni in kumulativno izpostavljenostjo režimu, ki je vseboval atazanavir/ritonavir. To povezavo so opazili ne glede na izpostavljenost dizoproksiltenofoviratu. Pri bolnikih je treba ves čas zdravljenja redno nadzirati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Ocena neželenih učinkov zdravila REYATAZ temelji na podatkih o varnosti zdravila, pridobljenih iz kliničnih preskušanj in iz izkušenj v obdobju trženja zdravila. Pogostost neželenih učinkov je opredeljena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni imunskega sistema: občasni: preobčutljivost

Presnovne in prehranske motnje: občasni: zmanjšanje telesne mase, povečanje telesne mase,

anoreksija, povečan apetit

Psihiatrične motnje: občasni: depresija, dezorientiranost, anksioznost, nespečnost, motnje spanja, nenormalne sanje

Bolezni živčevja: pogosti: glavobol;

občasni: periferna nevropatija, sinkopa, amnezija, omotica, somnolenca, paragevzija

Očesne bolezni: pogosti: očesni ikterus

Srčne bolezni: občasni: torsade de pointes^a;

redki: podaljšanje intervala QTc^a, edem, palpitacije

Žilne bolezni: občasni: hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

občasni: dispneja

Bolezni prebavil: pogosti: bruhanje, driska, bolečina v trebuhu, navzea, dispepsija;

občasni: vnetje trebušne slinavke, gastritis, distenzija abdomna, aftozni stomatitis, flatulenca, suha usta

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: pogosti: zlatenica;

občasni: vnetje jeter, holelitiaza^a, holestaza^a; redki: povečanje jeter in vranice, vnetje žolčnika^a

Bolezni kože in podkožja: pogosti: izpuščaj;

občasni: multiformni eritem^a,b, toksični izbruhi na koži^a,b, sindrom medikamentoznega izpuščaja z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi (DRESS)^a,b, angioedem^a, urtikarija, alopecija, pruritus;

redki: Stevens-Johnsonov sindrom^a,b, vezikobulozen izpuščaj, ekcem, vazodilatacija

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

občasni: atrofija mišic, artralgija, mialgija; redki: miopatija

Bolezni sečil: občasni: nefrolitiaza, hematurija, proteinurija, polakisurija, intersticijski nefritis, kronična ledvična bolezen^a;

redki: bolečina v ledvicah

Motnje reprodukcije in dojk: občasni: ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

pogosti: utrujenost;

občasni: bolečina v prsnem košu, splošno slabo počutje, zvišana telesna temperatura, astenija;

redki: motnje hoje

a O teh neželenih učinkih so poročali med spremljanjem zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet, pogostnosti pa so bile ocenjene s pomočjo statističnega izračuna na osnovi skupnega števila bolnikov, ki so se z zdravilom REYATAZ zdravili v randomiziranih nadzorovanih in drugih izvedenih kliničnih preskušanjih (n = 2321).

b Za več podrobnosti glejte Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - Combination Antiretroviral Therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in

glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Kožni izpuščaj in z njim povezani sindromi

Izpuščaji so običajno blagi do zmerni makulopapulozni izbruhi na koži, ki se lahko pojavijo v prvih

3 tednih po začetku zdravljenja z zdravilom REYATAZ.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom REYATAZ, so poročali o pojavu Stevens-Johnsonovega sindroma, multiformnega eritema, toksičnih izbruhov na koži in sindroma medikamentoznega izpuščaja z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi (glejte poglavje 4.4).

Patološke laboratorijske vrednosti

Najpogostejša patološka laboratorijska vrednost pri bolnikih, zdravljenih s shemami, ki so vključevale zdravilo REYATAZ in enega ali več zaviralcev nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze, je bilo zvišanje vrednosti celotnega bilirubina, predvsem indirektnega [nekonjugiranega] bilirubina

(87 % 1., 2., 3. ali 4. stopnje). Zvišanje vrednosti celotnega bilirubina 3. ali 4. stopnje so zabeležili pri 37 % bolnikov (4. stopnje pri 6 % bolnikov). Pri predhodno že zdravljenih bolnikih, ki so zdravilo REYATAZ v odmerku 300 mg enkrat na dan skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan prejemali v povprečju 95 tednov, se je zvišanje vrednosti bilirubina 3. in 4. stopnje pojavilo pri

53 % bolnikov. Pri predhodno še nezdravljenih bolnikih, ki so zdravilo REYATAZ v odmerku 300 mg enkrat na dan skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan prejemali v povprečju 96 tednov, se je zvišanje vrednosti bilirubina 3. in 4. stopnje pojavilo pri 48 % bolnikov (glejte poglavje 4.4).

Druge izrazite patološke laboratorijske vrednosti (3. ali 4. stopnje), opisane pri ≥ 2 % bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ in enega ali več NRTI-jev, so: zvišanje kreatin-kinaze (7 %), zvišanje alanin-aminotransferaze/serumske glutamat-piruvat transaminaze (ALT/SGPT) (5 %), zmanjšanje števila nevtrofilcev (5 %), zvišanje aspartat-aminotransferaze/serumske glutamat-oksalacetat transaminaze (AST/SGOT) (3 %) in zvišanje lipaze (3 %).

Dva odstotka bolnikov, ki so prejemali zdravilo REYATAZ, sta imela sočasno zvišanje ALT/AST

3. oz. 4. stopnje in zvišanje celotnega bilirubina 3. oz. 4. stopnje.

Pediatrična populacija

V klinični študiji AI424-020 je zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesecev do manj kot

18 let, z zdravilom REYATAZ v obliki peroralnega praška ali kapsul v povprečju trajalo 115 tednov. V tej študiji je bil varnostni profil na splošno primerljiv s profilom pri odraslih. Pri pediatričnih bolnikih so poročali o asimptomatskem atrioventrikularnem bloku prve (23 %) in druge (1 %) stopnje. Pri laboratorijskih meritvah so pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ, najpogosteje poročali o povečani koncentraciji celokupnega bilirubina (≥ 2,6-krat nad zgornjo mejo referenčnih vrednosti, stopnja 3−4), in sicer pri 45 % bolnikov.

V kliničnih študijah AI424-397 in AI424-451 je zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do manj kot 11 let, z zdravilom REYATAZ v obliki peroralnega praška v povprečju trajalo 80 tednov. O smrtnih primerih niso poročali. V teh študijah je bil varnostni profil na splošno primerljiv z varnostnim profilom v predhodno izvedenih študijah pri pediatričnih in odraslih bolnikih. Pri laboratorijskih meritvah so pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali zdravilo REYATAZ v obliki peroralnega praška, najpogosteje poročali o povečani koncentraciji celokupnega bilirubina (≥ 2,6-krat nad zgornjo mejo referenčnih vrednosti, stopnja 3−4; 16 %) in zvišanju vrednosti amilaze

(stopnja 3−4; 33 %), ki je običajno bilo nepankreasnega porekla. V teh študijah so o zvišanju

vrednosti ALT pogosteje poročali pri pediatričnih bolnikih kot pri odraslih.

Druge posebne skupine bolnikov

Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Od 1151 bolnikov, ki so prejemali atazanavir v odmerku 400 mg enkrat na dan, je 177 bolnikov

sočasno imelo kronični hepatitis B ali C. Od 655 bolnikov, ki so prejemali atazanavir v odmerku

300 mg enkrat na dan skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan, je 97 bolnikov sočasno imelo kronični hepatitis B ali C. Pri sočasno okuženih bolnikih je verjetnost za izhodiščno zvišanje jetrnih transaminaz večja kot pri bolnikih brez kroničnega virusnega hepatitisa. Razlik v pogostnosti zvišanja bilirubina med temi bolniki in tistimi brez virusnega hepatitisa niso opažali. Pogostnost med zdravljenjem nastalega hepatitisa ali zvišanja transaminaz pri sočasno okuženih bolnikih je bila primerljiva med zdravilom REYATAZ in primerjalnimi shemami (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Ni zadostnih izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila REYATAZ pri človeku. Pri zdravih prostovoljcih posamični odmerki do 1200 mg niso povzročili simptomatskih neželenih učinkov. Pri velikih odmerkih, ki povzročijo veliko izpostavljenost zdravilu, se lahko pojavita zlatenica, ki je posledica indirektne (nekonjugirane) hiperbilirubinemije (brez spremljajočih sprememb testov jetrnih funkcij), ali podaljšanje intervala PR (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila REYATAZ mora obsegati splošno podporno zdravljenje, vključno z nadzorom vitalnih znakov in elektrokardiogramom (EKG) ter opazovanje bolnikovega kliničnega stanja. Če je indicirana odstranitev neabsorbiranega atazanavirja, je treba sprožiti bruhanje ali izprati želodec. Kot pomoč za odstranitev neabsorbiranega zdravila je mogoče uporabiti tudi aktivno oglje. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje zdravila REYATAZ ni. Atazanavir se izdatno presnavlja v jetrih in se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi dializa kaj dosti koristila pri njegovi odstranitvi.