- Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih; kot nadomestilo za predhodno zdravljenje z metforminom in glibenklamidom pri bolnikih, pri katerih je glikemija stabilna in dobro nadzorovana.

peroralna uporaba

Uporablja se samo pri odraslih.

Splošna priporočila

Kot pri vseh hipoglikemičnih zdravilih je treba odmerek določiti individualno glede na metabolni

odziv pri posameznem bolniku (glikemija, HbA^1c).

Začetno zdravljenje

Zdravljenje je treba začeti z odmerkom, ki je enak predhodnemu odmerku metformina in/ali glibenklamida. Če glikemični nadzor ni zadosten, lahko odmerek postopoma povečujemo.

Prilagajanje odmerka

Če krvni sladkor ni ustrezno nadzorovan, lahko odmerek postopoma povečujemo, in sicer vsakič za eno tableto zdravila Formagliben 500 mg/2,5 mg. Med posameznim povečanjem morata miniti vsaj dva tedna.

Postopno povečevanje odmerkov lahko izboljša gastrointestinalno toleranco in zmanjša tveganje za

nastanek hipoglikemije.

Največji priporočeni dnevni odmerek

Največji priporočeni dnevni odmerek je 6 tablet zdravila Formagliben 500 mg/2,5 mg ali 3 tablete zdravila Formagliben 500 mg/5 mg. V izjemnih primerih lahko predpišemo 4 tablete zdravila Formagliben 500 mg/5 mg na dan.

Režim odmerjanja

Režim odmerjanja je odvisen od dnevnega odmerka, npr.:

• enkrat na dan (zjutraj pri zajtrku), če je odmerek 1 tableta na dan;

• dvakrat na dan (zjutraj in zvečer), če je odmerek 2 ali 4 tablete na dan;

• trikrat na dan (zjutraj, opoldne in zvečer), če je odmerek 3, 5 ali 6 tablet zdravila Formagliben 500 mg/2,5 mg na dan ali 3 tablete zdravila Formagliben 500 mg/5 mg na dan.

  Tablete je treba vzeti s hrano. Režim odmerjanja je treba prilagoditi prehranskim navadam posameznega bolnika. Po vsakemu odmerku zdravila je treba pojesti obrok, ki mora vsebovati dovolj veliko količino ogljikovih hidratov, da preprečimo hipoglikemične dogodke.

  Kombinirano zdravljenje z insulinom

  O sočasnem jemanju zdravila Formagliben (500 mg/2,5 mg in 500 mg/5 mg tablete) in insulina ni na

  voljo nobenih kliničnih podatkov.

  Starejši bolniki

  Odmerek zdravila Formagliben je treba prilagoditi glede na parametre ledvične funkcije. Priporočamo, da se zdravljenje začne z 1 tableto zdravila Formagliben 500 mg/2,5 mg na dan. Potreben je reden nadzor delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

  Otroci

  Uporabe zdravila Formagliben pri otrocih ne priporočamo (glejte poglavje 5.1).

Uporaba zdravila Formagliben je kontraindicirana pri:

• preobčutljivosti za metformin, glibenklamid ali druge derivate sulfonilsečnine ali druge

  sulfonamide ali za katerokoli pomožno snov;

• sladkorni bolezni tipa 1 (od insulina odvisni sladkorni bolezni), ketoacidozi ali stanju pred

  diabetično komo;

• ledvični odpovedi ali okvari delovanja ledvic (kreatininski očistek < 60 ml/min);

• akutnih stanjih, pri katerih obstaja možnost spremembe delovanja ledvic, kot so dehidracija, huda okužba, šok ali intravensko dajanje jodiranih kontrastnih sredstev (glejte poglavji 4.4 in 4.5);

• akutni ali kronični bolezni, ki lahko povzroči tkivno hipoksijo, kot so srčna ali respiratorna odpoved, nedavni srčni infarkt ali šok;

• jetrni insuficienci, akutni zastrupitvi z alkoholom ali alkoholizmu;

• porfiriji;

• dojenju (glejte poglavje 4.6);

• sočasnem zdravljenju z mikonazolom (glejte poglavje 4.6).

Laktacidoza

Laktacidoza je redek, vendar nevaren metabolni zaplet (z visoko stopnjo smrtnosti, če ga ne začnemo hitro zdraviti) zdravila Formagliben, ki se lahko pojavi zaradi kopičenja metformina. Primeri laktacidoze, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z metforminom, so se pojavili predvsem pri sladkornih bolnikih z močno okvarjenim delovanjem ledvic. Incidenco laktacidoze je možno in tudi potrebno zmanjšati, tako da z ocenimo tudi druge povezane dejavnike tveganja, kot so slabo urejena sladkorna bolezen, ketoza, daljši post, alkoholizem, jetrna insuficienca in katerakoli stanja, povezana s hipoksijo.

Diagnoza

Možnost laktacidoze moramo upoštevati v primeru pojava nespecifičnih znakov, kot so mišični krči s prebavnimi motnjami, bolečine v trebuhu in huda astenija.

Za laktacidozo so značilne acidotična dispneja, abdominalne bolečine in hipotermija, ki jim sledi koma. Diagnostični laboratorijski izvidi so: znižan pH krvi, koncentracija laktata v plazmi več kot

5 mmol/l, povečana anionska vrzel in povečano razmerje med laktatom in piruvatom. Ob sumu, da gre za metabolno acidozo, je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti in bolnika nemudoma hospitalizirati (glejte poglavje 4.9).

Hipoglikemija

Zdravilo Formagliben vsebuje sulfonilsečnino, zato so bolniki izpostavljeni tveganju za nastanek hipoglikemičnih dogodkov. Po začetku zdravljenja lahko pojav zgodnje hipoglikemije preprečimo s postopnim prilagajanjem odmerka. Zdravljenje s tem zdravilom predpišemo le, če se bolnik drži rednega urnika prehranjevanja (vključno z zajtrkom). Pomembno je, da bolnik ogljikove hidrate uživa redno, saj se tveganje za hipoglikemijo poveča s poznim obrokom in nezadostnim ali neuravnoteženim vnosom ogljikovih hidratov. Večja verjetnost, da se pojavi hipoglikemija, je pri nizkoenergijski dieti, po intenzivni ali daljši vadbi, po pitju alkohola ali med jemanjem kombinacije hipoglikemičnih

zdravil.

Diagnoza

Simptomi hipoglikemije so: glavobol, lakota, navzea, bruhanje, izjemna utrujenost, nespečnost, vznemirjenost, agresivnost, zmanjšana sposobnost koncentracije in odzivanja, depresija, zmedenost, motnje govora, motnje vida, tremor, paraliza in parestezija, omotica, delirij, krči, zaspanost, nezavest, plitvo dihanje in bradikardija. Zaradi odziva telesa na hipoglikemijo se lahko pojavijo potenje, tesnoba, tahikardija, hipertenzija, palpitacije, angina pektoris in aritmija. Simptomi aritmije se morda sploh ne pojavijo, če se hipoglikemija razvije počasi, v primeru avtonomne nevropatije ali če bolnik jemlje zaviralce beta, klonidin, rezerpin, gvanetidin ali druge simpatikomimetike.

Zdravljenje hipoglikemije

Zmerne simptome hipoglikemije brez izgube zavesti ali nevroloških simptomov lahko ublažimo s takojšnjim vnosom sladkorja. Zagotoviti je treba, da se odmerek zdravila prilagodi in/ali da se spremeni vzorec prehranjevanja. Prav tako se lahko pojavijo tudi hude hipoglikemične reakcije s komo, krči ali drugimi nevrološkimi znaki, ki zahtevajo takojšnje zdravljenje z intravenskim vnosom glukoze, takoj ko vzrok diagnosticiramo ali sumimo, za kaj gre, in po možnosti še preden bolnika hitro prepeljemo v bolnišnico.

Za zmanjšanje tveganja za nastanek hipoglikemičnih dogodkov je pomembna skrbna izbira bolnikov in odmerkov kot tudi ustrezna izobrazba bolnikov. Če ima bolnik ponavljajoče se hipoglikemične

dogodke, ki so bodisi hudi ali pa jih je težko nadzorovati, je treba razmisliti o drugem antidiabetičnem

zdravljenju namesto zdravljenja z zdravilom Formagliben.

Dejavniki, ki pripomorejo k hipoglikemiji

• sočasno pitje alkohola, predvsem na prazen želodec;

• nepripravljenost ali (predvsem pri starejših bolnikih) nezmožnost bolnika, da sodeluje;

• podhranjenost, neredni obroki, izpuščeni obroki, postenje ali spremembe v prehrani;

• slabo razmerje med telesno aktivnostjo in vnosom ogljikovih hidratov;

• ledvična insuficienca;

• huda jetrna insuficienca;

• prevelik odmerek zdravila Formagliben;

• določene endokrinološke motnje, kot so insuficienca ščitnice, hipofize in nadledvične žleze;

• sočasno zdravljenje z nekaterimi drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5).

Ledvična in jetrna insuficienca

Farmakokinetika in/ali farmakodinamika zdravila Formagliben je lahko spremenjena pri bolnikih z jetrno insuficienco ali hudo ledvično insuficienco. Če se pri takšnih bolnikih pojavi hipoglikemija, je lahko dolgotrajna, zato je treba začeti z ustreznim zdravljenjem.

Navodila za bolnika

Bolniku in njegovi družini moramo razložiti tveganje za nastanek hipoglikemije, njene simptome in zdravljenje ter okoliščine, ki lahko vodijo v njen nastanek. Podobno je treba upoštevati tveganje za nastanek laktacidoze v primeru nespecifičnih znakov, kot so mišični krči, ki jih spremljajo prebavne motnje, bolečine v trebuhu in huda astenija, acidoza zaradi dispneje, hipotermija in koma. Bolnika je

še zlasti treba poučiti o pomembnosti upoštevanja diete, izvajanja programa redne telesne dejavnosti in rednega nadzora ravni glukoze v krvi.

Nezadosten nadzor krvnega sladkorja

Pri kirurškem posegu ali pri kateremkoli drugem vzroku za diabetično dekompenzacijo je treba

namesto zdravila Formagliben začasno uvesti zdravljenje z insulinom. Simptomi hiperglikemije so povečano izločanje urina, huda žeja in suha koža.

Delovanje ledvic

Ker se metformin izloča skozi ledvice, je treba pred začetkom zdravljenja določiti kreatininski očistek

in/ali koncentracijo serumskega kreatinina in ju nato redno nadzorovati:

• vsaj enkrat na leto pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic,

• vsaj dvakrat do štirikrat na leto pri bolnikih, pri katerih je vrednost kreatinina v serumu na zgornji dovoljeni meji, in pri starejših bolnikih.

Zmanjšano delovanje ledvic je pri starejših bolnikih pogosto in asimptomatsko. Posebna previdnost je potrebna, kadar se delovanje ledvic poslabša (na primer na začetku zdravljenja z antihipertenzivi ali diuretiki in ob uvedbi zdravljenja z nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID)).

Uporaba kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod

Intravaskularna uporaba kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod, lahko v radioloških preiskavah povzroči ledvično insuficienco, zato moramo jemanje zdravila Formagliben glede na delovanje ledvic prekiniti pred preiskavo ali na začetku, z njim pa smemo nadaljevati šele 48 ur po preiskavah, in še to samo, če smo delovanje ledvic ponovno ocenili in ugotovili, da je normalno (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasno jemanje glibenklamida z drugimi zdravili

Sočasnega jemanja glibenklamida z alkoholom, fenilbutazonom ali danazolom ne priporočamo (glejte

poglavje 4.5).

Kirurški posegi

Ker zdravilo Formagliben vsebuje metforminijev klorid, moramo zdravljenje prekiniti 48 ur pred elektivnimi kirurškimi posegi pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo, z njim pa navadno smemo nadaljevati šele 48 ur po posegu ali ponovnem peroralnem hranjenju in samo takrat, ko ponovno ocenimo delovanje ledvic in ugotovimo, da je normalno.

Drugi previdnostni ukrepi

• Vsi bolniki morajo nadaljevati z dieto z enakomernim vnosom ogljikovih hidratov čez dan.

• Bolniki s preveliko telesno maso morajo nadaljevati z nizkoenergijsko dieto.

• Redna telesna vadba je enako potrebna kot jemanje zdravila Formagliben.

• Redno je treba izvajati običajne laboratorijske preiskave (glikemija, HbA^1c), s katerimi spremljamo sladkorno bolezen.

  Zdravljenje bolnikov, ki jim primanjkuje G6PD, z učinkovinami iz skupine sulfonilsečnin lahko vodi v hemolitično anemijo. Glibenklamid spada v skupino zdravil, imenovanih sulfonilsečnine, zato priporočamo previdnost pri uporabi zdravila Formagliben pri bolnikih s pomanjkanjem G6PD. V poštev pride zdravljenje z alternativnim zdravilom, ki ne spada v skupino sulfonilsečnin.

  Zdravilo Formagliben vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Kontraindicirane kombinacije

Povezane z glibenklamidom

• Mikonazol (sistemska uporaba, oralni gel)

Hipoglikemični učinek se poveča, možen je pojav simptomov hipoglikemije ali celo kome (glejte

poglavje 4.3).

Odsvetovane kombinacije

Povezane s sulfonilsečninami

- Alkohol

Disulfiramu podoben učinek se lahko se lahko pojavi predvsem pri klorpropamidu, glibenklamidu, glipizidu ali tolbutamidu.

Hipoglikemični učinek se zaradi zaviranja kompenzacijskih mehanizmov poveča, kar lahko prispeva k nastopu hipoglikemične kome (glejte poglavje 4.4).

Bolniki se morajo izogibati pitju alkoholnih pijač in jemanju zdravil, ki vsebujejo alkohol.

• Fenilbutazon (sistemska uporaba)

  Hipoglikemični učinek sulfonilsečnin (izrivanje sulfonilsečnine z vezavnih mest na beljakovinah in/ali zmanjšanje njihovega izločanja) se poveča. Priporočljivo je, da uporabimo drugo protivnetno zdravilo, ki ima s tem zdravilom manj interakcij, oziroma da bolnika opozorimo in spodbudimo njegov samonadzor. Če je potrebno, lahko odmerek prilagajamo med zdravljenjem s protivnetnim zdravilom in tudi po njegovi ukinitvi.

  Povezane z vsemi antidiabetiki

• Danazol

Če se sočasnemu jemanju ne moremo izogniti, bolnika opozorimo, naj poveča pogostnost samostojnega merjenja glukoze v krvi. Če je potrebno, moramo odmerek antidiabetika prilagoditi tako med zdravljenjem z danazolom kot tudi po njegovi ukinitvi.

Povezane z metforminom

- Alkohol

Tveganje za laktacidozo se poveča pri akutni zastrupitvi z alkoholom, še posebej pri daljšem postu

(glejte poglavje 4.4) ali nezadostni prehrani in pri jetrni insuficienci.

Bolniki se morajo izogibati pitju alkoholnih pijač in jemanju zdravil, ki vsebujejo alkohol.

Kombinacije, ki zahtevajo previdnost

Povezane z vsemi antidiabetiki

- Klorpromazin

Veliki odmerki (100 mg klorpromazina na dan) povečajo raven glukoze v krvi (zmanjšano izločanje

insulina).

Bolnika je treba opozoriti, naj poveča pogostnost samostojnega merjenja glukoze v krvi. Če je potrebno, odmerek antidiabetika prilagodimo tako med zdravljenjem s klorpromazinom kot tudi po njegovi ukinitvi.

- Kortikosteroidi (glukokortikoidi) in tetrakozaktidi (sistemska in lokalna uporaba)

Zviša se raven glukoze v krvi, kar včasih spremlja ketoza (zmanjšana toleranca za ogljikove hidrate pri

glukokortikosteroidih).

Bolnika je treba opozoriti, naj poveča pogostnost samostojnega merjenja glukoze v krvi. Če je potrebno, odmerek antidiabetika prilagodimo tako med zdravljenjem s kortikosteroidi kot tudi po njihovi ukinitvi.

• Agonisti beta²

  Agonisti beta² povzročijo, da se raven glukoze v krvi poveča.

  Bolnika je treba opozoriti, naj poveča pogostnost samostojnega merjenja glukoze v krvi; po potrebi je treba preiti na zdravljenje z insulinom.

• Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) (npr. kaptopril, enalapril)

Zaviralci ACE lahko znižajo raven glukoze v krvi. Če je potrebno, prilagodimo odmerek formaglibena

med terapijo z zaviralci ACE in po prenehanju njihovega jemanja.

Povezane z metforminom

• Diuretiki

  Laktacidoza zaradi metformina, ki jo sproži kakršnakoli okvara ledvičnega delovanja, ki je povezana z

  diuretiki, še zlasti z diuretiki zanke.

• Kontrastna sredstva, ki vsebujejo jod

  Intravaskularno dajanje kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod, lahko vodi v ledvično insuficienco. To lahko povzroči kopičenje metformina in vodi v laktacidozo. Zdravilo Formagliben moramo prenehati dajati pred začetkom ali na začetku preiskave in z njim ne smemo nadaljevati prej kot 48 ur po preiskavah, in še to samo takrat, ko smo delovanje ledvic ponovno ocenili in ugotovili, da je normalno.

  Povezane z glibenklamidom

• Zaviralci beta

  Vsi zaviralci beta prikrijejo nekatere simptome hipoglikemije: palpitacije in tahikardijo. Večina kardioneselektivnih zaviralcev beta poveča incidenco in resnost hipoglikemije. Bolnika je treba opozoriti, naj poveča pogostnost samostojnega merjenja glukoze v krvi, še posebej na začetku zdravljenja.

• Flukonazol

Podaljša razpolovni čas sulfonilsečnin in posledično tveganje za nastanek hipoglikemičnih epizod. Bolnika je treba opozoriti, naj poveča pogostnost samostojnega merjenja glukoze v krvi. Če je potrebno, prilagodimo odmerek antidiabetika tako med zdravljenjem s flukonazolom kot tudi po njegovi ukinitvi.

- Bosentan

Zmanjšuje koncentracijo glibenklamida v plazmi, zato obstaja tveganje za zmanjšanje hipoglikemičnega učinka glibenklamida. Pri bolnikih, ki so jemali glibenklamid sočasno z bosentanom, so poročali o povečanem tveganju za zvišanje koncentracij jetrnih encimov. Opozorite bolnika, uvedite spremljanje glikemije in jetrnih encimov in po potrebi prilagodite odmerek antidiabetičnega zdravljenja.

Druge interakcije: kombinacija, ki jo je treba upoštevati

Povezana z glibenklamidom

• Dezmopresin

  Zmanjša se antidiuretično delovanje.

Nosečnost

Predkliničnih ali kliničnih podatkov o izpostavljenosti kombinaciji metformina in glibenklamida med

nosečnostjo ni na voljo.

Tveganje, povezano s sladkorno boleznijo

Nezdravljena sladkorna bolezen (gestacijska ali kronična) poveča pogostost prirojenih napak in perinatalne umrljivosti. Da bi zmanjšali tveganje za nastanek prirojenih napak, mora biti sladkorna bolezen v obdobju spočetja čim bolj nadzorovana.

Tveganje, povezano z metforminom (glejte poglavje 5.3)

V študijah na živalih ni bilo znakov teratogenih učinkov, zato ne pričakujemo malformacij ploda pri človeku. Snovi, za katere so ugotovili, da so teratogene pri človeku, pa so se kot teratogene pokazale tudi v dobro vodenih preskušanjih pri najmanj dveh živalskih vrstah.

Klinične študije na majhnem številu bolnikov niso pokazale znakov prirojenih napak, ki bi bili

neposredno povezani z metforminom.

Tveganje, povezano z glibenklamidom (glejte poglavje 5.3)

V študijah na živalih ni bilo znakov teratogenih učinkov, zato ne pričakujemo malformacij ploda pri človeku. Snovi, za katere so ugotovili, da so teratogene pri človeku, pa so se kot teratogene pokazale tudi v dobro vodenih preskušanjih pri najmanj dveh živalskih vrstah.

Trenutno ni na voljo nobenih relevantnih podatkov, ki bi nakazovali morebitne malformacije ploda ali

fetotoksičnost zaradi jemanja glibenklamida med nosečnostjo.

Zdravljenje sladkorne bolezni med nosečnostjo

Če vzdržujemo ustrezen nadzor glikemije, lahko pričakujemo, da bo nosečnost potekala normalno. Zdravila Formagliben ne smemo uporabljati za zdravljenje sladkorne bolezni med nosečnostjo. Da bi dosegli ustrezen nadzor glikemije, je treba uporabiti insulin. Bolnicam priporočamo, da zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki nadomestijo z insulinom, takoj ko začnejo načrtovati nosečnost ali če med zdravljenjem z zdravilom Formagliben zanosijo. Spremljanje ravni glukoze v krvi priporočamo tudi pri novorojenčkih.

Dojenje

Študije na podganah kažejo, da se metformin izloča v mleko doječih podgan. Pri ljudeh ni na voljo podatkov o tem, ali se metformin in glibenklamid izločata v materino mleko, če pa upoštevamo še tveganje za nastanek neonatalne hipoglikemije, je to zdravilo med dojenjem kontraindicirano.

Bolnike moramo opozoriti na simptome hipoglikemije in jim svetovati, da so previdni, ko vozijo ali upravljajo stroje.

• zelo pogosti (≥ 1/10),

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

  - občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - zelo redki (< 1/10.000),

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah po pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

1 Učinki so reverzibilni po prekinitvi zdravljenja.

2 Motnje vida so začasne in lahko nastopijo na začetku zdravljenja zaradi zmanjšanja ravni glukoze v

krvi

3 Gastrointestinalni neželeni učinki se pojavijo predvsem na začetku zdravljenja in se v večini primerov zmanjšajo sami od sebe. Da bi jih preprečili, priporočamo jemanje dvakrat ali trikrat na

dan. Gastrointrestinalno toleranco lahko izboljšamo tudi s počasnim povečevanjem odmerka.

4 V zelo redkih primerih lahko koprivnica vodi do šoka. Lahko se pojavi navzkrižna reakcija s sulfonamidi in njihovimi derivati.

⁵ Pri dolgotrajnem zdravljenju z metforminom so opazili zmanjšano absorpcijo vitamina B¹² in

posledično zmanjšano serumsko koncentracija vitamina B¹². To je treba upoštevati pri

diferencialnem diagnostičnem postopku megaloblastne anemije.

6 Do podobnih reakcij, kot jih povzroča disulfiram (glejte zgornjo tabelo) pride pri sočasnem pitju alkoholnih pijač.

7 Zdravljenje je treba prekiniti.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči hipoglikemijo zaradi prisotnosti sulfonilsečnine (glejte poglavje

4.4).

Zaradi prisotnosti metformina lahko velik prekomerni odmerek ali obstoj sočasnih dejavnikov tveganja povzroči laktacidozo (glejte poglavje 4.4). Laktacidoza je urgentno stanje in zahteva zdravljenje v bolnišnici. Najučinkovitejše zdravljenje je odstranitev laktata in metformina s hemodializo.

Plazemski očistek glibenklamida je lahko pri bolnikih z jetrno boleznijo podaljšan. Ker se

glibenklamid obsežno veže na beljakovine, ga ne moremo odstraniti z dializo.