Cefuroksim Apta 1500 mg prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, cefalosporini druge generacije, oznaka ATC: J01DC02

Mehanizem delovanja

Cefuroksim zavira sintezo bakterijske celične stene z vezavo na beljakovine, ki vežejo peniciline (PBP – penicillin binding proteins). Posledica je prekinitev biosinteze celične stene (peptidoglikana) s posledično lizo in odmrtjem bakterijske celice.

Mehanizem odpornosti

Odpornost bakterij na cefuroksim je lahko posledica enega ali več od naslednjih mehanizmov:

• hidrolize z beta-laktamazami, vključno z (a ne omejeno na) beta-laktamazami z razširjenim spektrom (ESBL – extended-spectrum beta-lactamases) in encimi Amp-C, ki so lahko inducirani ali stabilno dereprimirani v določenih aerobnih po Gramu negativnih bakterijskih sevih;

• zmanjšane afinitete beljakovin, ki vežejo peniciline, za cefuroksim;

• neprepustnosti zunanje membrane, ki omeji dostop cefuroksima do beljakovin, ki vežejo peniciline v po Gramu negativnih bakterijah;

• bakterijskih efluksnih črpalk.

  Pričakovati je, da so organizmi, ki so razvili odpornost proti drugim cefalosporinom za injiciranje, odporni proti cefuroksimu. Odvisno od mehanizma odpornosti lahko organizmi s pridobljeno odpornostjo na peniciline kažejo zmanjšano občutljivost ali odpornost proti cefuroksimu.

  Mejne vrednosti za natrijev cefuroksimat

  Mejne vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), ki jih je postavil EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), so:

  Mikroorganizem	Mejne vrednosti (mg/l)
  	S	R
  Enterobacteriaceae1	≤ 82	> 8
  Staphylococcus spp.	opomba3	opomba3
  Streptococcus A, B, C in G	opomba4	opomba4
  Streptococcus pneumoniae	≤0,5	> 1
  Streptococcus (drugi)	≤ 0,5	> 0,5
  Haemophilus influenzae	≤ 1	> 2
  Moraxella catarrhalis	≤ 4	> 8
  1Mejne vrednosti, nepovezane z vrsto	≤ 45	> 85
  1Mejne vrednosti cefalosporinov za Enterobacteriaceae bodo odkrile vse klinično pomembne

  mehanizme odpornosti (vključno z ESBL in plazmidno posredovanim AmpC). Nekateri sevi, ki tvorijo beta-laktamaze, so občutljivi ali srednje občutljivi za 3. in 4. generacijo cefalosporinov pri teh mejnih vrednostih, zato jih je treba prijaviti kot najdene, tj. prisotnost ali odsotnost ESBL sama po sebi ne vpliva na razvrstitev občutljivosti. Na številnih območjih je odkrivanje in karakterizacija ESBL priporočljiva ali obvezna zaradi obvladovanja okužb.2Mejna vrednost se nanaša na odmerjanja 1,5 x 3 in le na E. coli, P. mirabilis in Klebsiella spp.3Na občutljivost stafilokokov za cefalosporine je mogoče sklepati iz občutljivosti za meticilin, razen za ceftazidim, cefiksim in ceftibuten, ki nimajo mejnih vrednosti in se jih ne sme uporabljati pri stafilokoknih okužbah.4Sklepanje o občutljivosti beta-hemolitičnih streptokokov skupin A, B, C in G na betalaktam temelji na občutljivosti na penicilin.5Mejne vrednosti veljajo za dnevni intravenski odmerek 750 mg x 3 in visok odmerek vsaj 1,5 g x 3.

  S = občutljivi (susceptible), R = odporni (resistant) Mikrobiološka občutljivost

  Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri določenih vrstah spreminja geografsko in s časom, zato je zaželeno, da dobite lokalne podatke o odpornosti mikroorganizmov, še posebej pri zdravljenju hudih okužb. Glede na potrebe je treba poiskati nasvet strokovnjaka, če je lokalna prevalenca odpornosti znana in je uporabnost tega zdravila vprašljiva pri vsaj nekaterih vrstah okužb.

  Cefuroksim in vitro po navadi deluje proti naslednjim mikroorganizmom:

  Pogosto občutljivi sevi

  Po Gramu pozitivni aerobi:Staphylococcus aureus (občutljiv za meticilin) $ Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus mitis(skupina viridans)

  Po Gramu negativni aerobi: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzaeMoraxella catarrhalis

  Mikroorganizmi, pri katerih je lahko težava pridobljena odpornost

  Po Gramu pozitivni aerobi:Streptococcus pneumoniae

  Po Gramu negativni aerobi: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Escherichia coliKlebsiella pneumoniae Proteus mirabilisProteus spp. (razen P. vulgaris) Providencia spp.Salmonella spp.

  Po Gramu pozitivni anaerobi:Peptostreptococcus spp.Propionibacterium spp.

  Po Gramu negativni anaerobi:Fusobacterium spp.Bacteroides spp.

  Inherentno odporni mikroorganizmi

  Po Gramu pozitivni aerobi:Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

  Po Gramu negativni aerobi:Acinetobacter spp.

  Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosaSerratia marcescens

  Po Gramu pozitivni anaerobi:Clostridium difficile

  Po Gramu negativni anaerobi:Bacteroides fragilis

  Drugi:Chlamydia spp.Mycoplasma Spp.Legionella spp.

  $ Vsi proti meticilinu odporni S. aureus so odporni proti cefuroksimu.

  In vitro je bilo dokazano, da natrijev cefuroksimat v kombinaciji z aminoglikozidnimi antibiotiki deluje vsaj aditivno, občasno pa so pri delovanju opazili tudi sinergizem.

Absorpcija

Po intramuskularnem (i.m.) injiciranju cefuroksima zdravim prostovoljcem je povprečna največja koncentracija v serumu segala od 27 do 35 µg/ml z odmerkom 750 mg in od 33 do 40 µg/ml z odmerkom 1000 mg; dosežena je bila v 30 do 60 minutah po uporabi. Koncentracije v serumu 15 minut po intravenskem (i.v.) vnosu so bile pri 750 mg odmerku 50 µg/ml in pri 1500 mg približno 100 µg/ml.

Kot kaže, se AUC in C^max povečujeta linearno s povečevanjem odmerka v razponu posamičnega odmerka od 250 do 1000 mg tako po intramuskularni kot po intravenski uporabi. Po ponavljajoči se intravenski uporabi 1500-mg odmerkov na 8 ur v serumu zdravih prostovoljcev niso odkrili znakov kopičenja cefuroksima.

Porazdelitev

Odvisno od metode ugotavljanja poročajo o 33–50 % vezavi na proteine. Povprečen volumen porazdelitve po intramuskularni ali intravenski uporabi odmerkov v razponu od 250 do 1000 mg sega od 9,3 do 15,8 l/1,73 m2. Koncentracije cefuroksima, ki presegajo minimalno inhibitorno koncentracijo za običajne patogene, je mogoče doseči v mandljih, sinusnih tkivih, bronhialni sluznici, kosteh, plevralni tekočini, sklepni tekočini, sinovijski tekočini, intersticijski tekočini, žolču, sputumu in očesni vodici. V primeru vnetja ovojnic osrednjega živčevja cefuroksim prehaja preko hematoencefalne bariere.

Biotransformacija Cefuroksim se ne presnavlja.

Izločanje

Cefuroksim se izloča z glomerulno filtracijo in tubulno sekrecijo. Serumski razpolovni čas je približno 70 minut tako po intramuskularnem kot intravenskem injiciranju. V 24-ih urah po prejemu odmerka se cefuroksim skoraj v celoti (85–90 %) izloči z urinom v nespremenjeni obliki. Pretežen del se izloči v prvih šestih urah. Povprečen ledvični očistek sega od 114 do 170 ml/min/1,73 m² po intramuskularni ali intravenski uporabi odmerkov v razponu od 250 do 1000 mg.

Posebne populacije bolnikov

Spol

Med moškimi in ženskami niso ugotovili razlik v farmakokinetiki cefuroksima po enkratni intravenski bolusni injekciji 1000 mg cefuroksima v obliki natrijeve soli.

Starejši

Po intramuskularni ali intravenski uporabi so absorpcija, porazdelitev in izločanje cefuroksima pri starejših bolnikih podobni kot pri mlajših bolnikih z enakovrednim delovanjem ledvic. Ker je verjetnost zmanjšanega delovanja ledvic pri starejših bolnikih večja, je treba odmerek cefuroksima določiti previdno, koristno pa je tudi spremljati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična uporaba

Ugotovljeno je, da je serumski razpolovni čas cefuroksima pri novorojenčkih bistveno podaljšan glede na gestacijsko starost, vendar je pri starejših dojenčkih (starih več kot 3 tedne) in otrocih serumski razpolovni čas podoben kot pri odraslih in znaša od 60 do 90 minut.

Okvara ledvic

Cefuroksim se izloča predvsem skozi ledvice. Tako kot velja za vse takšne antibiotike, je bolnikom z izrazito okvarjenim delovanjem ledvic (tj. z očistkom kreatinina < 20 ml/min) odmerek cefuroksima priporočljivo zmanjšati, da bi kompenzirali njegovo počasnejše izločanje (glejte poglavje 4.2).

Cefuroksim se učinkovito odstrani s hemodializo in peritonealno dializo.

Okvara jeter

Ker se cefuroksim izloča predvsem skozi ledvice, ni pričakovati, da bi moteno delovanje jeter vplivalo na njegovo farmakokinetiko.

Razmerje farmakokinetika/farmakodinamika

Ugotovljeno je, da je za cefalosporine najpomembnejši farmakokinetični-farmakodinamični indeks, ki korelira z učinkovitostjo in vivo, odstotek odmernega intervala (T %), v katerem je koncentracija nevezanega zdravila nad minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) cefuroksima za posamezno ciljno vrsto (tj. % T > MIK).

Jih ni.

Natrijev cefuroksimat se v injekcijski brizgi ne sme mešati z aminoglikozidnimi antibiotiki.

2,74 % m/V raztopina natrijevega hidrogenkarbonata za injiciranje (BP) zaradi svojega pH-ja znatneje vpliva na barvo raztopine, zato omenjene raztopine ni priporočljivo uporabljati pri pripravi raztopine natrijevega cefuroksimata. Pri bolnikih, ki prejemajo raztopino natrijevega hidrogenkarbonata za injiciranje v obliki infuzije, se natrijev cefuroksimat po potrebi vseeno lahko doda v cevko infuzijskega sistema.

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Rok uporabnosti:

2 leti

Rok uporabnosti po rekonstituciji:

Kemična in fizikalna stabilnost po rekonstituciji zdravila je dokazano 24 ur pri temperaturi 2-8 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba suspenzijo/raztopino uporabiti takoj. Če raztopine/suspenzije ne uporabimo takoj, so čas in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika in običajno ne smejo biti daljši od 24 ur pri temperaturi 2-8 ºC.

Shranjevanje zdravila pred rekonstitucijo:

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Shranjevanje zdravila po rekonstituciji:

Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.

Pripravljene raztopine in suspenzije natrijevega cefuroksimata se lahko med shranjevanjem nekoliko močneje obarvajo.

Cefuroksim Apta 750 mg prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje

Škatla s 5 9-ml steklenimi vialami (steklo tipa III) s praškom. Viale so zaprte z gumijastim (bromobutilnim) zamaškom in pokrite z aluminijastim pokrovčkom.

Cefuroksim Apta 1500 mg prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje

Škatla s 5 30-ml steklenimi vialami (steklo tipa III) s praškom. Viale so zaprte z gumijastim (bromobutilnim) zamaškom in pokrite z aluminijastim pokrovčkom.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom in odlaganje Intramuskularno injiciranje

Vsebino viale zdravila Cefuroksim Apta 750 mg raztopite v 3 ml sterilne vode za injekcije. Vsebino viale zdravila Cefuroksim Apta 1500 mg raztopite v 6 ml sterilne vode za injekcije. Pretresite, da nastane motna suspenzija.

Intramuskularno injekcijo je treba dati globoko intramuskularno s predhodno aspiracijo, da bi se izognili vbodu v žilo.

Intravensko injiciranje

Vsebino viale zdravila Cefuroksim Apta 750 mg raztopite v vsaj 6 ml sterilne vode za injekcije in stresajte, dokler se povsem ne raztopi.

Vsebino viale zdravila Cefuroksim Apta 1500 mg raztopite v vsaj 15 ml sterilne vode za injekcije in stresajte, dokler se povsem ne raztopi.

Intravensko injekcijo je treba dati počasi (v 3 do 5 minutah) ali jo vbrizgati v infuzijski sistem, če bolnik prejema še druga zdravila.

Intravensko infundiranje

Vsebino viale zdravila Cefuroksim Apta 750 mg raztopite v vsaj 6 ml sterilne vode za injekcije in stresajte, dokler se povsem ne raztopi.

Vsebino viale zdravila Cefuroksim Apta 1500 mg raztopite v 15 ml sterilne vode za injekcije in stresajte, dokler se povsem ne raztopi.

Tako pripravljeno raztopino natrijevega cefuroksimata dodamo v 50 ali 100 ml kompatibilne tekočine za intravensko uporabo (glejte poglavje »Kompatibilnost« v nadaljevanju). Te raztopine lahko dajemo neposredno v veno ali pa v cevko infuzijskega sistema, če bolnik prejema parenteralne tekočine.

Suspenzija je bela do bledorumena, raztopina pa je bledorumena do temnorumena; to je posledica značilnosti zdravilne učinkovine in ne vpliva na varnost ali učinkovitost zdravila.

Priporočljiva je uporaba sveže pripravljenih raztopin.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji glejte poglavje 6.3.

Preglednica 4. Dodane količine in koncentracije raztopin, ki so lahko uporabne, če so potrebni frakcijski odmerki.

* Pripravljeno raztopino dodamo v 50 ali 100 ml kompatibilne tekočine za infuzijo (glejte podatke o kompatibilnosti spodaj)

** Končni volumen raztopine cefuroksima v mediju za rekonstitucijo je povečan zaradi upoštevanega volumna izpodrinjene tekočine zaradi zdravilne učinkovine, kar se kaže v navedenih koncentracijah v mg/ml.

Kompatibilnost

1500 mg natrijevega cefuroksimata, ki ga raztopimo s 15 ml vode za injekcije, lahko dodamo injekciji metronidazola (500 mg/100 ml). 1500 mg natrijevega cefuroksimata je kompatibilno z 1000 mg azlocilina (v 15 ml) ali 5000 mg azlocilina (v 50 ml).

Natrijev cefuroksimat (5 mg/ml) lahko pripravimo v 5 % m/V ali 10 % m/V raztopini ksilitola za injiciranje.

Natrijev cefuroksimat je kompatibilen z vodnimi raztopinami, ki vsebujejo do 1 % lidokainijevega klorida.

Natrijev cefuroksimat je kompatibilen z naslednjimi raztopinami za infundiranje, če ga dodamo:

• 0,9 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP);

• 5 % raztopini glukoze za intravensko uporabo (BP);

• 4 % raztopini glukoze v 0,18 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP);

• 5 % raztopini glukoze v 0,9 % raztopini natrijevega klorida za injiciranje;

• 5 % raztopini glukoze v 0,45 % raztopini natrijevega klorida za injiciranje;

• 5 % raztopini glukoze v 0,225 % raztopini natrijevega klorida za injiciranje;

• 10 % raztopini glukoze za injiciranje;

• 10 % raztopini invertnega sladkorja v vodi za injekcije;

• Ringerjevi raztopini za injiciranje (USP);

• raztopini Ringerjevega laktata za injiciranje (USP);

• M/6 raztopini natrijevega laktata za injiciranje;

• sestavljeni raztopini natrijevega laktata za injiciranje (Hartmannova raztopina) (BP).

Prisotnost hidrokortizon-natrijevega fosfata ne vpliva na stabilnost natrijevega cefuroksimata v 0,9 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP) in 5 % raztopini glukoze za injiciranje. Če so natrijev cefuroksimat dodali intravenski infuziji s heparinom (10 in 50 enot/ml) v 0,9 % raztopini natrijevega klorida za injiciranje ali intravenski infuziji s kalijevim kloridom (10 in 40 mEql) v 0,9 % raztopini natrijevega klorida za injiciranje, je bila ugotovljena kompatibilnost.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.