Cordipin XL 40 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

• Zdravljenje arterijske hipertenzije.

• Zdravljenje angine pektoris (predvsem vazospastične in kronične stabilne angine pektoris).

Odmerjanje

Odmerjanje je vedno prilagojeno bolnikovemu stanju in njegovim potrebam. Učinek zdravljenja nadzorujemo in odmerke prilagajamo glede na krvni tlak oz. pogostost in jakost napadov angine pektoris.

Običajni začetni in vzdrževalni odmerek zdravila Cordipin XL za vse indikacije je 1 tableta enkrat na dan, največji priporočeni odmerek pa 2 tableti enkrat na dan. Odmerke navadno prilagajamo postopno, v presledkih po 7 do 14 dni.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Bolnike z okvaro jetrne funkcije je treba skrbno spremljati. V nekaterih primerih je potrebno zmanjšati odmerek nifedipina.

Nifedipin lahko vpliva na nekatere vrednosti laboratorijskih testov (povečane aktivnosti alkalne fosfataze, ALT, AST, LDH, povečana serumska koncentracija sečnine in kreatinina, pozitiven Coombsov test). Te spremembe niso nujno povezane s kliničnimi znaki (čeprav so znani primeri holestaze in zlatenice).

Uporaba pri starejših bolnikih

Starejše bolnike moramo pri uporabi zdravila Cordipin XL skrbno spremljati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost nifedipina pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki o uporabi nifedipina pri hipertenziji so opisani v poglavju 5.1.

Način uporabe

Bolnik naj tableto vzame s kozarcem vode, pred zajtrkom, med zajtrkom ali po njem. Tablete ne sme razpoloviti, zdrobiti ali zgristi. Zdravilo mora jemati redno in ob istem času v odmerkih, ne večjih od predpisanih. Če ga pozabi vzeti, naj to stori čimprej, toda če je do naslednjega odmerka samo nekaj ur, naj pozabljenega izpusti. Naslednji odmerek naj vzame ob običajnem času. Nikoli naj ne vzame dveh odmerkov naenkrat.

Zdravilo Cordipin XL se ne sme uporabljati:

• pri preobčutljivosti na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• pri kardiovaskularnem šoku;

• pri aortni stenozi visoke stopnje;

• pri nestabilni angini pektoris;

• po akutnem miokardnem infarktu (prve 4 tedne);

• med sočasnim zdravljenjem z rifampicinom, ker rifampicin spodbuja encimski sistem ter tako prepreči doseganje učinkovite plazemske koncentracije nifedipina (glejte poglavje 4.5).

• pred 20. tednom nosečnosti in med dojenjem (glejte poglavje 4.6).

Nifedipin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zelo nizkim krvnim tlakom (hudo hipotenzijo s sistoličnim tlakom manj kot 90 mmHg), z izraženim srčnim popuščanjem.

Bolnike z okvaro jeter je treba skrbno spremljati in v hudih primerih morda zmanjšati odmerek zdravila.

Nifedipin se presnavlja s pomočjo encimskega sistema citokrom P450 3A4. Zdravila, za katera je znano, da zavirajo ali spodbujajo ta encimski sistem, lahko vplivajo na presnovo nifedipina pri prvem prehodu skozi jetra ali na očistek nifedipina (glejte poglavje 4.5).

Zdravila, ki so šibki do zmerni zaviralci encimskega sistema citokrom P450 3A4 in lahko zato povečajo plazemske koncentracije nifedipina, so:

• makrolidni antibiotiki (npr. eritromicin),

• zaviralci proteaz za zdravljenje okužbe z virusom HIV (npr. ritonavir),

• azolni antimikotiki (npr. ketokonazol),

• antidepresiva nefazodon in fluoksetin,

• kinupristin/dalfopristin,

• valprojska kislina,

• cimetidin,

• triciklični antidepresivi, vazodilatatorji,

• cisaprid.

Ob sočasnem jemanju teh zdravil je treba spremljati krvni tlak in po potrebi razmisliti o zmanjšanju odmerka nifedipina.

Uporaba nifedipina je pred 20. tednom nosečnosti kontraindicirana. Nifedipina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z njim. Uporaba bi morala biti omejena na ženske s hudo hipertenzijo, ki se niso odzvale na standardno zdravljenje (glejte poglavje 4.6).

Pri sočasni uporabi nifedipina z intravenskim magnezijevim sulfatom je treba skrbno spremljati krvni tlak zaradi morebitnega prevelikega padca krvnega tlaka, ki lahko škodi tako materi kot plodu.

Za podatke o uporabi pri posebnih skupinah bolnikov glejte poglavje 4.2.

Zdravilo Cordipin XL vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravila, ki vplivajo na delovanje nifedipina

Nifedipin se presnavlja s pomočjo encimskega sistema citokrom P450 3A4, ki je v črevesni sluznici in jetrih. Zdravila, za katera je znano, da zavirajo ali spodbujajo ta encimski sistem, lahko vplivajo na presnovo pri prvem prehodu skozi jetra (po peroralni uporabi) ali na očistek nifedipina (glejte poglavje 4.4).

Ob sočasnem jemanju nifedipina z zdravili, ki so navedena v nadaljevanju, je potrebno upoštevati obseg in trajanje interakcij.

Zdravila, ki zavirajo encimski sistem citokrom P450 3A4

Ob sočasnem jemanju zdravil, ki so šibki do zmerni zaviralci encimskega sistema citokrom P450 3A4 in so navedeni v nadaljevanju, je treba spremljati krvni tlak in po potrebi razmisliti o zmanjšanju odmerka nifedipina.

Makrolidni antibiotiki (npr. eritromicin)

Študije medsebojnega delovanja nifedipina in makrolidnih antibiotikov niso bile izvedene. Znano pa je, da nekateri makrolidni antibiotiki zavirajo presnovo drugih zdravil, ki poteka preko encimskega sistema citokrom P450 3A4. Možnosti povečanja plazemske koncentracije nifedipina med sočasnim jemanjem eritromicina zato ni možno izključiti (glejte poglavje 4.4).

Čeprav je azitromicin po strukturi soroden makrolidnim antibiotikom, ne zavira encimskega sistema citokrom P450 3A4.

Zaviralci proteaz za zdravljenje okužbe z virusom HIV (npr. ritonavir)

Klinična študija o možnosti medsebojnega delovanja nifedipina in določenih zaviralcev proteaz še ni bila izvedena. Znano pa je, da zdravila iz te skupine zavirajo encimski sistem citokrom P450 3A4.

Zdravila iz te skupine zavirajo tudi in vitro presnovo nifedipina, ki poteka preko encimskega sistema citokrom P450 3A4. Kadar se jih daje skupaj z nifedipinom, zaradi zmanjšane presnove ob prvem prehodu skozi jetra in zmanjšanega izločanja ni možno izključiti možnosti bistvenega povečanja plazemske koncentracije nifedipina (glejte poglavje 4.4).

Azolni antimikotiki (npr. ketokonazol)

Uradna študija o možnosti medsebojnega delovanja nifedipina in določenih azolnih antimikotikov še ni bila izvedena. Znano pa je, da zdravila iz te skupine zavirajo encimski sistem citokrom P450 3A4. Kadar se jih daje peroralno skupaj z nifedipinom, zaradi zmanjšane presnove ob prvem prehodu skozi jetra ni možno izključiti možnosti bistvenega povečanja sistemske biološke uporabnosti nifedipina (glejte poglavje 4.4).

Fluoksetin

Klinična študija o možnosti medsebojnega delovanja nifedipina in fluoksetina še ni bila izvedena. Znano pa je, da fluoksetin in vitro zavira presnovo nifedipina, ki poteka preko encimskega sistema citokrom P450 3A4. Možnosti povečanja plazemske koncentracije nifedipina med sočasnim jemanjem fluoksetina zato ni možno izključiti (glejte poglavje 4.4).

Nefazodon

Klinična študija o možnosti medsebojnega delovanja nifedipina in nefazodona še ni bila izvedena. Znano pa je, da nefazodon zavira presnovo drugih zdravil, ki poteka preko encimskega sistema citokrom P450 3A4. Možnosti povečanja plazemske koncentracije nifedipina med sočasnim jemanjem nefazodona zato ni možno izključiti (glejte poglavje 4.4).

Kinupristin/dalfopristin

Sočasna uporaba kinupristina/dalfopristina in nifedipina lahko povzroči povečanje plazemske koncentracije nifedipina (glejte poglavje 4.4).

Valprojska kislina

Uradne študije o možnosti medsebojnega delovanja nifedipina in valprojske kisline niso bile izvedene. Znano pa je, da valprojska kislina zaradi zaviranja encimov poveča plazemsko koncentracijo zaviralca kalcijevih kanalčkov nimodipina, ki je po strukturi podoben nifedipinu. Zaradi tega ni možno izključiti možnosti povečanja plazemske koncentracije nifedipina in s tem povečanja njegove učinkovitosti (glejte poglavje 4.4).

Cimetidin

Cimetidin zaradi zaviranja encimskega sistema citokrom P450 3A4 poveča plazemsko koncentracijo nifedipina in lahko poveča antihipertenzivni učinek (glejte poglavje 4.4).

Triciklični antidepresivi, vazodilatatorji

Lahko se poveča antihipertenzivni učinek.

Cisaprid

Zaradi sočasne uporabe cisaprida in nifedipina se lahko poveča plazemska koncentracija nifedipina.

Zdravila, ki spodbujajo encimski sistem citokrom P450 3A4

Rifampicin

Rifampicin močno spodbuja encimski sistem citokrom P450 3A4. Med sočasnim zdravljenjem z rifampicinom se biološka uporabnost nifedipina izrazito zmanjša, zato je njegova učinkovitost manjša. Sočasna uporaba nifedipina in rifampicina je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Antiepileptiki, ki spodbujajo encimski sistem citokrom P450 3A4, kot so fenitoin, karbamazepin in fenobarbital

Fenitoin spodbuja encimski sistem citokrom P450 3A4. Pri sočasnem jemanju fenitoina se biološka uporabnost nifedipina zmanjša, zato se zmanjša tudi njegova učinkovitost. Pri sočasnem dajanju obeh zdravil je treba zato spremljati klinični odgovor na nifedipin in po potrebi razmisliti o povečanju odmerka nifedipina. V primeru povečanja odmerka nifedipina med sočasno uporabo obeh zdravil je treba po koncu zdravljenja s fenitoinom razmisliti o zmanjšanju odmerka.

Uradne študije o možnosti medsebojnega delovanja nifedipina in karbamazepina ali fenobarbitala niso bile izvedene. Znano pa je, da obe učinkovini zaradi spodbujanja encimov zmanjšata plazemsko koncentracijo zaviralca kalcijevih kanalčkov nimodipina, ki je po strukturi podoben nifedipinu. Zaradi tega ni možno izključiti možnosti zmanjšanja plazemske koncentracije nifedipina in s tem tudi njegove učinkovitosti.

Učinki nifedipina na delovanje drugih zdravil

Antihipertenzivi

Nifedipin lahko poveča antihipertenzivni učinek sočasno vzetih antihipertenzivnih zdravil, kot so:

• diuretiki,

• antagonisti adrenergičnih receptorjev beta,

• zaviralci angiotenzinske konvertaze,

• antagonisti angiotenzina 1 (AT1),

• drugi zaviralci kalcijevih kanalčkov,

• antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa,

• zaviralci fosfodiesteraze (PDE5),

• metildopa.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta

Pri sočasni uporabi nifedipina in zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta je treba bolnika skrbno spremljati, ker je znano, da se v posameznih primerih pojavi poslabšanje srčnega popuščanja.

Digoksin

Zaradi sočasne uporabe nifedipina in digoksina se lahko zmanjša očistek digoksina in poveča njegova plazemska koncentracija. Iz previdnostnih razlogov je treba bolnika spremljati zaradi možnosti pojava simptomov prevelikega odmerjanja digoksina in po potrebi zmanjšati odmerek glikozida glede na njegovo plazemsko koncentracijo.

Teofilin

Nifedipin lahko poveča plazemsko koncentracijo teofilina.

Vinkristin

Nifedipin zmanjša izločanje vinkristina, kar lahko poveča njegove neželene učinke, zato je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka vinkristina.

Cefalosporini

Poročali so, da sočasna uporaba cefalosporinov (npr. cefiksima) in nifedipina poveča plazemsko koncentracijo cefalosporinov.

Kinidin

Pri sočasnem dajanju nifedipina in kinidina so v posameznih primerih opazili zmanjšanje oziroma po prenehanju uporabe nifedipina opazno povečanje plazemske koncentracije kinidina. Če se nifedipin daje dodatno ali se preneha uporabljati, je priporočljivo spremljanje plazemske koncentracije kinidina, po potrebi pa je treba odmerek kinidina prilagoditi.Nekateri avtorji poročajo, da se je plazemska koncentracija nifedipina med sočasnim zdravljenjem povečala, drugi pa niso opazili sprememb v njegovi farmakokinetiki.

Če se obstoječemu zdravljenju z nifedipinom doda kinidin, je treba skrbno spremljati krvni tlak. Po potrebi se odmerek nifedipina zmanjša.

Takrolimus

Takrolimus se presnavlja s pomočjo encimskega sistema citokrom P450 3A4. Po nedavno objavljenih podatkih se lahko v posameznih primerih med sočasnim dajanjem nifedipina in takrolimusa zmanjša odmerek zadnjega. Pri sočasni uporabi obeh učinkovin je treba spremljati plazemsko koncentracijo takrolimusa in po potrebi razmisliti o zmanjšanju njegovega odmerka.

Interakcije zdravila s hrano

Grenivkin sok

Grenivkin sok zavira encimski sistem citokrom P450 3A4. Zaradi zmanjšane presnove ob prvem prehodu skozi jetra ali zmanjšanega očistka se pri jemanju nifedipina z grenivkinim sokom poveča plazemska koncentracija nifedipina in podaljša njegovo delovanje. Posledično se lahko poveča njegov antihipertenzivni učinek. Če bolnik redno pije grenivkin sok, lahko ta učinek traja vsaj še tri dni po zadnjem zaužitju grenivkinega soka.

Med jemanjem nifedipina se je treba izogibati uživanju grenivk/grenivkinega soka.

Druge oblike interakcij

Nifedipin lahko lažno zviša spektrofotometrične vrednosti vanilin mandljeve kisline v seču, ne vpliva

pa na meritve teh parametrov s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC).

Nosečnost

Uporaba nifedipina je pred 20. tednom nosečnosti kontraindicirana. Nifedipina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z njim. Uporaba bi morala biti omejena na ženske s hudo hipertenzijo, ki se niso odzvale na standardno zdravljenje.

Ustreznih in dobro nadzorovanih študij pri nosečnicah še ni bilo izvedenih.

Razpoložljivi podatki niso zadostni, da bi lahko izključili neželene učinke na nerojenega otroka in novorojenčka.

Študije na živalih so pokazale, da je nifedipin embriotoksičen, fetotoksičen in teratogen.

Klinični podatki, ki so na voljo, ne kažejo na specifično prenatalno tveganje. Poročali so o povečani pogostnosti perinatalne asfiksije, porodov s carskim rezom, prezgodnjih porodov in zaostalosti intrauterine rasti. Ni znano, ali so ta stanja posledica hipertenzije, zdravljenja hipertenzije ali določenega učinka zdravila.

Če so bili med nosečnostjo zaviralci kalcijevih kanalčkov, vključno z nifedipinom, uporabljeni kot tokolitik, so opazili akutni pljučni edem (glejte poglavje 4.8), zlasti v primerih mnogoplodne nosečnosti (dvojčka ali več), ob intravenski poti uporabe in/ali s sočasno uporabo agonistov adrenergičnih receptorjev beta-2.

Dojenje

Nifedipina med dojenjem ne smete uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Nifedipin se izloča v materino mleko. Koncentracija nifedipina v materinem mleku je skoraj enaka kot njegova serumska koncentracija. Pri uporabi formulacij s takojšnjim sproščanjem se materam priporoča, da 3 do 4 ure po jemanju zdravila ne dojijo ali iztiskajo mleka in tako zmanjšajo izpostavljenost otroka nifedipinu (glejte poglavje 4.4).

Plodnost

V posameznih primerih so pri oploditvi in vitro ugotovili povezavo med zaviralci kalcijevih kanalčkov, kot je nifedipin, in reverzibilnimi biokemičnimi spremembami v glavicah semenčic. Posledica tega je lahko slabše delovanje semenčic. Kadar pri moškem ni jasnega vzroka za večkratno neuspešno oploditev in vitro in kadar ni možno najti druge razlage, je lahko možen vzrok uporaba zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kot je nifedipin.

Reakcije na zdravilo, ki so pri posameznikih različno hude, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. To velja predvsem na začetku zdravljenja in po zamenjavi zdravila.

Neželeni učinki, ki so jih opazili v s placebom nadzorovanih študijah z nifedipinom, so razvrščeni po kategorijah pogostnosti CIOMS III in so navedeni v nadaljevanju (podatkovna baza kliničnih preskušanj: nifedipin: n = 2661, placebo: n = 1486; status: 22.02.2006; študija ACTION: nifedipin:

n = 3825, placebo: n = 3840):

Pogostnost neželenih učinkov, ki so navedeni pod "Pogosti", je manjša od 3 %, razen edema (9,9 %) in glavobola (3,9 %).

Pogostnost neželenih učinkov, ki so jih opazili pri uporabi nifedipina, je navedena v preglednici spodaj. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je opredeljena kot:

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Neželeni učinki, o katerih so poročali samo v obdobju trženja in katerih pogostnosti ni možno določiti, so navedeni pod "Neznana pogostnost".

* = lahko je življenjsko nevaren

** = zlasti na začetku zdravljenja se lahko občasno pojavi angina pektoris ali pa se pri bolnikih z že obstoječo angino pektoris povečajo pogostnost, trajanje in jakost napadov; v posameznih primerih so poročali o srčnem infarktu

*** = o primerih pljučnega edema so poročali, kadar je bil nifedipin uporabljen kot tokolitik med

nosečnostjo (glejte poglavje 4.6)

Pri bolnikih z maligno hipertenzijo in hipovolemijo, ki hodijo na dializo, se lahko krvni tlak zaradi vazodilatacije zelo zniža.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

V primerih hude zastrupitve z nifedipinom se pojavijo naslednji simptomi:

• motnje zavesti do kome,

• znižanje krvnega tlaka,

• tahikardne/bradikardne motnje srčnega ritma,

• hiperglikemija,

• presnovna acidoza,

• hipoksija,

• kardiogeni šok s pljučnim edemom.

Zdravljenje

Zdravljenje poteka tako, da se čim prej odstrani učinkovino iz telesa in ponovno vzpostavi stabilno kardiovaskularno stanje.

Po peroralnem jemanju zdravila je indicirano temeljito izpiranje želodca, po potrebi v kombinaciji z izpiranjem tankega črevesja.

Zlasti v primerih zastrupitve z zdravili s počasnim sproščanjem, kakršno je tudi zdravilo Cordipin XL, je treba zdravilo odstraniti čim temeljiteje (tudi iz tankega črevesja), saj se tako prepreči sicer neizogibna nadaljnja absorpcija učinkovine.

Hemodializa ni učinkovita, ker se nifedipin ne dializira, priporočljiva pa je plazmafereza (velika sposobnost vezave na plazemske beljakovine, sorazmerno majhen volumen porazdelitve).

Bradikardne motnje srčnega ritma se lahko zdravijo simptomatsko s simpatikomimetiki beta, v smrtno nevarnih primerih pa je lahko priporočljiva uporaba začasnega srčnega spodbujevalnika.

Hipotenzija zaradi kardiogenega šoka in arterijske vazodilatacije se lahko zdravi s kalcijem (10 do 20 ml 10 % raztopine kalcijevega glukonata se daje počasi intravensko in postopek se po potrebi ponovi). Serumska vrednost kalcija lahko doseže zgornjo mejo normalne vrednosti in jo lahko tudi nekoliko preseže. Če se po uporabi kalcija krvni tlak ne zviša dovolj, se da bolniku še

vazokonstrikcijske simpatikomimetike, npr. dopamin ali noradrenalin. Odmerki teh zdravil se določijo samo na podlagi doseženega učinka.

Dodatno tekočino je treba dajati zelo previdno, ker se lahko pojavi preobremenitev srca.