GIAPREZA 2,5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - GIAPREZA 2,5 mg/ml
Zdravilo Giapreza je indicirano za zdravljenje neodzivne hipotenzije pri odraslih s septičnim ali drugačnim distribucijskim šokom, ki ostajajo hipotenzivni kljub ustrezni restituciji volumna ter dajanju kateholaminov in drugih razpoložljivih vazopresorskih zdravil (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Giapreza sme predpisovati samo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem šoka in je namenjeno uporabi v akutnih primerih in v bolnišnici.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek zdravila Giapreza je 20 nanogramov (ng)/kg na minuto z neprekinjeno intravensko infuzijo.
Ob uvedbi zdravila je pomembno skrbno spremljanje odziva krvnega tlaka in temu ustrezno prilagajanje odmerka. Med zdravljenjem z zdravilom Giapreza je potrebna sočasna uporaba profilakse za vensko trombembolijo (VTE), razen v primeru, ko je ta kontraindicirana (glejte poglavje 4.4).
Glede na bolnikovo stanje in ciljni povprečni arterijski tlak, se po vzpostavitvi infuzije odmerek lahko titrira tudi na vsakih 5 minut po korakih do 15 ng/kg na minuto . Pri približno enem od štirih bolnikov se je v kliničnih preskušanjih ob začetnem odmerku angiotenzina II 20 ng/kg na minuto pojavila prehodna hipertenzija (glejte poglavje 4.8) in so zato potrebovali zmanjšanje odmerka. Pri kritično bolnih bolnikih je običajni ciljni povprečni arterijski tlak 65–75 mmHg. V prvih treh urah zdravljenja se ne sme preseči odmerka 80 ng/kg na minuto. Vzdrževalni odmerki ne smejo presegati 40 ng/kg na minuto. Lahko se uporabi tudi tako majhne odmerke, kot je 1,25 ng/kg na minuto.
Pomembno je, da se zdravilo Giapreza daje v najmanjšem združljivem odmerku za doseganje ali vzdrževanje ustreznega arterijskega krvnega tlaka in perfuzije tkiva (glejte poglavje 4.4). Mediano trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih je bilo 48 ur (razpon: od 3,5 do 168 ur).
Za zmanjšanje tveganja neželenih učinkov zaradi dolgotrajne vazokonstrikcije je treba zdravljenje z zdravilom Giapreza ukiniti, ko se osnovni šok dovolj izboljša. Odmerek je treba zmanjševati po korakih največ 15 ng/kg na minuto, kot je potrebno glede na krvni tlak, da bi se izognili hipotenziji zaradi nenadne odtegnitve (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije
Starejši
Podatki o učinkovitosti in varnosti zdravila Giapreza pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejeni. Posebno prilagajanje odmerka pri bolnikih, starejših od 75 let, ni potrebno. Enako kot pri drugih starostnih skupinah je pomembno skrbno spremljanje odziva krvnega tlaka in temu ustrezno prilagajanje odmerka.
Okvara ledvic ali jeter
Pri bolnikih z okvaro ledvic ali okvaro jeter posebno prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Enako kot pri drugih populacijah bolnikov je pomembno skrbno spremljanje odziva krvnega tlaka in temu ustrezno prilagajanje odmerka.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Giapreza pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Giapreza se sme dajati samo z neprekinjeno intravensko infuzijo ob skrbnem spremljanju hemodinamike in perfuzije tarčnih organov.
Samo za intravensko uporabo po redčenju. Zdravilo Giapreza je priporočljivo dajati po centralnem venskem katetru.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Klinične izkušnje z zdravilom Giapreza so omejene na septični ali drugačen distribucijski šok. Uporaba zdravila Giapreza ni priporočljiva pri drugih vrstah šoka (npr. kardiogenem šoku ipd.), saj so bili bolniki z nedistribucijskimi šoki izključeni iz kliničnih preskušanj (glejte poglavje 5.1).
Trombembolični dogodki
Pri uporabi angiotenzina II v kliničnih preskušanjih so poročali o trombemboličnih dogodkih. Največje neravnovesje v primerjavi s placebom je bilo zabeleženo pri venskih trombembolijah (6,1 % v primerjavi z
0 %) (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom Giapreza je potrebna sočasna uporaba profilakse za vensko trombembolijo (VTE), razen v primerih, ko je ta kontraindicirana. Kadar je farmakološka profilaksa kontraindicirana, pride v poštev nefarmakološka profilaksa VTE.
Periferna ishemija
Pri uporabi angiotenzina II v kliničnih preskušanjih so poročali o periferni ishemiji (glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se zdravilo Giapreza daje v najmanjšem združljivem odmerku za doseganje ali vzdrževanje
ustreznega povprečnega arterijskega tlaka in perfuzije tkiva. Ukinitev zdravljenja
Odmerek zdravila Giapreza je treba zmanjševati postopoma, saj se pri nekaterih bolnikih ob nenadni odtegnitvi ali predčasni prekinitvi zdravljenja lahko pojavi hipotenzija ali poslabšanje osnovne diagnoze šoka (glejte poglavje 4.2).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 2,5 mg/ml, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Z zdravilom Giapreza niso izvedli študij presnove in vitro.
Bolniki, ki so nedavno prejeli zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACE – angiotensin converting enzyme), so lahko dovzetnejši za delovanje zdravila Giapreza in se odzovejo močneje. Bolniki, ki so nedavno prejeli zaviralce receptorja angiotenzina II (ARB – angiotensin II receptor blocker), so lahko manj dovzetni za delovanje zdravila Giapreza in se odzovejo slabše.
Sočasno dajanje zdravila Giapreza in drugih vazopresorjev ima lahko aditiven učinek na povprečni arterijski tlak (MAP – mean arterial pressure). Sočasno dajanje zdravila Giapreza lahko zahteva zmanjšanje odmerkov drugih vazopresorjev (npr. adrenergičnih ali dopaminskih učinkovin).
Nosečnost
Podatki o uporabi angiotenzina II pri nosečnicah so omejeni. Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja. Če je le mogoče, se je treba uporabi med nosečnostjo izogibati ter pretehtati korist za bolnico in tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se angiotenzin II ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Giapreza je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Podatkov o možnih učinkih na plodnost pri ljudeh ni.
Povzetek varnostnega profila
Neželene učinke, opisane v tem poglavju, so zabeležili v ključnem kliničnem preskušanju (N = 163 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Giapreza). Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v skupini, zdravljeni z zdravilom Giapreza glede na placebo, so bili trombembolični dogodki (12,9 % v primerjavi s 5,1 %) in prehodna hipertenzija (22,7 % v primerjavi z 1,9 %).
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 1 so neželeni učinki, zabeleženi v kliničnih preskušanjih v celotni populaciji za ocenjevanje
varnosti, zdravljeni z zdravilom Giapreza, navedeni po organskem sistemu MedDRA in pogostnosti. Razredi pogostnosti so opredeljeni kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).
Preglednica 1: Pogostnost neželenih učinkov
| Organski sistem MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti |
| Srčne bolezni | tahikardija | |
| Žilne bolezni | trombembolični dogodkia prehodna hipertenzijab | periferna ishemija |
a Združen izraz, ki vključuje arterijske in venske trombotične dogodke.
b Opredeljeno kot povečanje povprečnega arterijskega tlaka za > 100 mmHg. Opis izbranih neželenih učinkov
Prehodna hipertenzija
Prehodna hipertenzija se je pojavila pri skupaj 37 bolnikih (23 %), ki so prejeli začetni odmerek
angiotenzina II 20 ng/kg/min. Prehodno hipertenzijo je mogoče hitro odpraviti z zmanjšanjem odmerka (glejte poglavje 4.2).
Trombembolični dogodki
V študiji 3. faze (ATHOS-3) so se arterijski trombembolični dogodki pojavili pri več bolnikih iz skupine, ki je prejemala zdravilo Giapreza (21 [12,9 %]), kot pri bolnikih iz skupine, ki je prejemala placebo (8 [5,1 %]).
Največje neravnovesje se je nanašalo na vensko trombembolijo (10 [6,1 %] v primerjavi z 0 [0 %]). Med njimi je bilo 7 primerov globoke venske tromboze. Smrten trombembolični dogodek sta doživela
dva (1,2 %) bolnika iz skupine, ki je prejemala zdravilo Giapreza, in nihče iz skupine, ki je prejemala placebo. Med zdravljenjem z zdravilom Giapreza je potrebna sočasna uporaba profilakse za vensko trombembolijo, razen v primerih ko je le ta kontraindicirana (glejte poglavje 4.4).
Periferna ishemija
V skupini, ki je prejemala zdravilo Giapreza, se je periferna ishemija pojavila pri več bolnikih (7 [4,3 %]) kot v skupini, ki je prejemala placebo (4 [2,5 %]). Med njimi je bilo kot resnih ocenjenih 5 primerov (3,1 %) v skupini, ki je prejemala zdravilo Giapreza, in 3 primeri (1,9 %) v skupini, ki je prejemala placebo. Po
en bolnik iz vsake skupine je zaradi tega prekinil zdravljenje. Periferna ishemija je lahko posledica mehanizma delovanja zdravila Giapreza. Pomembno je, da se zdravilo Giapreza daje v najmanjšem združljivem odmerku za doseganje ali vzdrževanje ustreznega povprečnega arterijskega tlaka in perfuzije tkiva. Za zmanjšanje neželenih učinkov zaradi dolgotrajne vazokonstrikcije je treba zdravljenje z zdravilom Giapreza ukiniti takoj, ko se osnovni šok dovolj izboljša (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zaradi prevelikega odmerjanja lahko pride do hude hipertenzije. Indicirano zdravljenje prevelikega odmerjanja angiotenzina II je zmanjšanje odmerka zdravila, skrbno opazovanje in uvedba ustreznih podpornih ukrepov.
Hipertenzivni učinki naj bi bili kratkotrajni, saj je razpolovna doba angiotenzina II manj kot ena minuta.
Farmakološke lastnosti - GIAPREZA 2,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni srca, drugi spodbujevalci srčne funkcije, oznaka ATC:
C01CX09
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Angiotenzin II zviša krvni tlak z vazokonstrikcijo; vezava na z G-proteinom povezani receptor za angiotenzin II tipa 1 na gladkih mišičnih celicah žil posreduje povečano sproščanje aldosterona prek neposrednega delovanja angiotenzina II na žilno steno, kar stimulira od kalcijevih ionov (Ca2+) in kalmodulina odvisno fosforilacijo miozina in povzroči krčenje gladkih mišic.
Zdravilo Giapreza se pri vsakem bolniku posebej titrira do učinka. V preskušanju ATHOS-3 je bil mediani čas do zvišanja krvnega tlaka približno 5 minut. Učinek na krvni tlak se ohrani vsaj prve tri ure neprekinjene intravenske infuzije. Zaradi kratke razpolovne dobe zdravila angiotenzin II (manj kot ena minuta) lahko nenadna odtegnitev angiotenzina II povzroči povratno hipotenzijo (glejte poglavje 4.4). Ko se osnovni šok dovolj izboljša, se zato priporoča počasno zmanjševanje odmerka v korakih po največ 15 ng/kg na minuto, kot je potrebno glede na krvni tlak (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Klinična učinkovitost in varnost
Študija z naslovom Angiotenzin II za zdravljenje šoka s povečanim minutnim volumnom srca (ATHOS-3) je bila s placebom nadzorovano, dvojno slepo, mednarodno, multicentrično preskušanje varnosti in učinkovitosti v kateri so 321 odraslih s septičnim ali drugačnim distribucijskim šokom, ki so kljub tekočinskemu in vazopresorskemu zdravljenju ostali hipotenzivni, v razmerju 1 : 1 randomizirali na zdravilo Giapreza ali placebo. Odmerek zdravila Giapreza ali placeba so titrirali do ciljnega povprečnega arterijskega tlaka (MAP)
≥ 75 mmHg v prvih treh urah zdravljenja, odmerke drugih vazopresorjev pa so ohranili. Od 3. do 48. ure so zdravilo Giapreza ali placebo titrirali do vzdrževanja MAP med 65 in 70 mmHg, hkrati pa so zmanjšali odmerke drugih vazopresorjev.
Da so bili bolniki lahko vključeni v preskušanje, so morali imeti klinične značilnosti šoka s povečanim minutnim volumnom srca, ki je opredeljen kot srčni indeks 2,3 l/min/m2 ali vsota nasičenosti krvi v centralnih venah s kisikom > 70 % s centralnim venskim tlakom (CVP – central venous pressure) > 8 mmHg. Bolniki so morali imeti tudi hipotenzijo, neodzivno na zdravljenje s kateholamini (CRH – catecholamine refractory hypotension), opredeljeno kot hipotenzija, pri kateri je potreben skupen odmerek vazopresorjev
> 0,2 μg/kg/min v obdobju od 6 do 48 ur za vzdrževanje povprečnega arterijskega tlaka (MAP) med
55 in 70 mmHg in prejemanje ekvivalenta vsaj 25 ml kristaloidov ali koloidov na kg v predhodnem 24-urnem obdobju; po mnenju lečečega raziskovalca so morali biti ustrezno zdravljeni z nadomeščanjem volumna.
Od 321 bolnikov, zdravljenih v preskušanju 3. faze, je bilo 195 (60,7 %) moških, 257 (80 %) belcev, 33
(10 %) temnopoltih in 31 (10 %) druge rase. Mediana starost je bila 64 let (razpon: 22–89 let). Bolniki, ki so potrebovali velike odmerke steroidov, bolniki z astmo ali bronhospazmom v anamnezi, ki niso bili mehansko predihavani, in bolniki z Raynaudovim sindromom so bili izključeni. Izključeni so bili tudi bolniki z aktivno krvavitvijo, mezenterično ishemijo, odpovedjo jeter in rezultatom po lestvici MELD ≥ 30, rezultatom
srčno-žilne komponente po lestvici SOFA ≤ 3 in bolniki z obsežnimi opeklinami. 91 % preiskovancev je imelo septični šok; preostali preiskovanci so imeli druge oblike distribucijskega šoka, kot je nevrogeni šok. Bolniki s kardiogenim šokom so bili izključeni (glejte poglavje 4.4).
V času dajanja študijskega zdravila je 97 % preiskovancev prejemalo norepinefrin, 67 % vazopresin, 15 % fenilefrin, 13 % epinefrin in 2 % dopamin. 83 % preiskovancev je pred jemanjem študijskega zdravila prejemalo dva ali več vazopresorjev, 47 % pa tri ali več vazopresorjev. Bolniki ob randomizaciji niso nujno prejemali največjih odmerkov drugih vazopresorjev. Od 321 bolnikov jih je 227 (71 %) ob izhodišču prejemalo norepinefrinu enakovreden odmerek (NED – norepinephrine equivalent dose) < 0,5 μg/kg/min,
73 bolnikov (23 %) je ob izhodišču prejemalo NED ≥ 0,5 do < 1 μg/kg/min, 21 (6 %) bolnikov pa je prejemalo velike odmerke vazopresorjev (NED ≥ 1,0 μg/kg/min). Učinek zdravila Giapreza ob dodajanju največjim odmerkom drugih vazopresorjev ni znan.
Primarni opazovani dogodek je bil odstotek preiskovancev, ki so po treh urah dosegli MAP ≥ 75 mmHg ali povečanje MAP za ≥ 10 mmHg brez povečanja odmerka izhodiščnega vazopresorja.
Primarni opazovani dogodek je doseglo 70 % bolnikov, randomiziranih na zdravilo Giapreza, in 23 %
preiskovancev, randomiziranih na placebo; p < 0,0001 (47-odstotni učinek zdravljenja). Učinek zdravljenja je bil skladen v podskupini bolnikov z visokim tveganjem, ki so imeli nizko izhodiščno vrednost MAP ali visok rezultat APACHE II, kar sta bili stratifikacijski spremenljivki (preglednica 2).
Preglednica 2: Primarni opazovani dogodki učinkovitosti: odziv MAP po 3 urah (populacija mITT in podskupine)
| Podskupina | Stopnja odziva pri placebu | Stopnja odziva pri zdraviluGiapreza |
| Vsi bolniki | 37/158 bolnikov 23 % | 114/163 bolnikov 70 % |
| Izhodiščna vrednost MAP< 65 mmHg | 10/50 bolnikov 20 % | 28/52 bolnikov 54 % |
| Izhodiščni rezultat APACHE II > 30 | 17/65 bolnikov 26 % | 38/58 bolnikov 66 % |
mITT = modificirana populacija z namenom zdravljenja
V skupini, zdravljeni z zdravilom Giapreza, je bil mediani čas do ciljne vrednosti MAP 5 minut. Učinek na MAP se je ohranil vsaj prve tri ure zdravljenja. Mediani odmerek zdravila Giapreza po 30 minutah je bil 10 ng/kg/min. Od 114 odzivnih bolnikov po treh urah sta le dva (1,8 %) prejela več kot 80 ng/kg/min.
Smrtnost do 28. dneva je bila 46 % pri zdravilu Giapreza in 54 % pri placebu (razmerje ogroženosti 0,78; 95-odstotni interval zaupanja 0,57–1,07).
Učinka zdravila Giapreza na obolevnost in smrtnost niso ugotavljali v ustreznih študijah. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Giapreza za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju hipotenzije pri otrocih, ki kljub tekočinskemu in vazopresorskemu zdravljenju ostajajo hipotenzivni.
Zdravilo Giapreza pri vsakem bolniku posebej titriramo do učinka. Ravni angiotenzina II v plazmi so ovrednotili v 3. fazi ključnega preskušanja ob izhodišču in po treh urah infundiranja.
Porazdelitev
Za preučitev porazdelitve zdravila Giapreza niso izvedli posebnih študij. Biotransformacija in izločanje
Za preučitev presnove in izločanja zdravila Giapreza niso izvedli posebnih študij.
Razpolovna doba intravensko danega angiotenzina II v plazmi je manj kot ena minuta. Presnavlja se s terminalno cepitvijo (na amino in karboksi delu) v različnih tkivih, vključno z eritrociti, plazmo in številnimi glavnimi organi (tj. črevesjem, ledvicami, jetri in pljuči).
Okvara ledvic
Preskušanj za preučevanje farmakokinetike angiotenzina II pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli, ker ledvice niso glavni organ za presnovo ali izločanje angiotenzina II.
Okvara jeter
Preskušanj za preučevanje farmakokinetike angiotenzina II pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli, ker jetra
niso glavni organ za presnovo ali izločanje angiotenzina II.
Farmacevtski podatki - GIAPREZA 2,5 mg/ml
manitol
voda za injekcije
natrijev hidroksid (za prilagoditev pH) klorovodikova kislina (za prilagoditev pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
3 leta
Razredčena raztopina
Dokazali so 24-urno kemijsko in fizikalno obstojnost zdravila med uporabo pri sobni temperaturi in pri temperaturi 2 °C – 8 °C, razredčeno v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) za injiciranje. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če zdravila ne uporabite takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik; ta čas ne sme biti daljši od 24 ur pri temperaturi
2 °C – 8 °C ali 25 °C.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
-
ml viala
1 ml raztopine v viali iz stekla tipa I z aluminijasto zapiralno obrobo, (elastomernim) zamaškom in plastično zaporko. Velikost pakiranja je 1 ali 10 vial v škatli.
-
ml viala
2 ml raztopine v viali iz stekla tipa I z aluminijasto zapiralno obrobo, (elastomernim) zamaškom in plastično zaporko. Velikost pakiranja je 1 viala v škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Samo za enkraten odmerek.
Navodila za pripravo zdravila pred dajanjem
-
Pred redčenjem vsako vialo preglejte glede prisotnosti delcev.
-
Razredčite 1 ali 2 ml zdravila Giapreza z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, da dobite končno koncentracijo 5.000 ng/ml ali 10.000 ng/ml.
-
Razredčena raztopina mora biti bistra in brezbarvna.
-
Vialo in neuporabljeno zdravilo po uporabi zavrzite.
Preglednica 3: Priprava razredčene raztopine
| Omejitev vnosatekočine? | Jakost viale | Izčrpana količina (ml) | Velikost inuzijske vrečke (ml) | Končna koncentracija (ng/ml) |
| Ne | 2,5 mg/ml | 1 | 500 | 5000 |
| Da | 2,5 mg/ml | 1 | 250 | 10000 |
| 5 mg/2 ml | 2 | 500 | 10000 |
Razredčeno raztopino lahko shranjujete pri sobni temperaturi ali v hladilniku. Pripravljeno raztopino po 24 urah shranjevanja pri sobni temperaturi ali v hladilniku zavrzite.
Zdravilo Giapreza se lahko daje skupaj z norepinefrinom, epinefrinom, vazopresinom, terlipresinom, dopaminom in/ali fenilefrinom.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.