SINVACOR 20 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravljenje primarne hiperholesterolemije ali mešane dislipidemije, kot dodaten ukrep ob dieti, če odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe (npr. telovadba, znižanje telesne teže) ni zadosten.

Zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije (HoDH) kot dodatek dieti in drugim ukrepom

za znižanje ravni maščob (npr. afereza LDL) ali, če tovrstni ukrepi niso primerni.

Preprečevanje bolezni srca in ožilja

Zmanjšanje srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti pri bolnikih z izraženo aterosklerotično srčno-žilno boleznijo ali sladkorno boleznijo, pri katerih je raven holesterola normalna ali zvišana, kot dodatek k ureditvi drugih dejavnikov tveganja in drugemu kardioprotektivnemu zdravljenju (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Simvastatin se daje v odmerku 5–80 mg na dan, ki ga bolnik zaužije zvečer v enkratnem odmerku. Če je potrebno, odmerek prilagajamo v najmanj 4-tedenskih razmikih, in sicer do največ 80 mg na dan v obliki enkratnega odmerka zvečer. 80 mg odmerek priporočamo le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in z velikim tveganjem za srčno-žilne zaplete, in sicer, ko pri zdravljenju z nižjimi odmerki niso bili doseženi pričakovani cilji in ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja (glejte poglavji 4.4. in 5.1).

Hiperholesterolemija

Bolniku je treba uvesti standardno dieto za zniževanje holesterola, ki se je mora držati med zdravljenjem z zdravilom SINVACOR. Običajni začetni odmerek je 10–20 mg/dan v obliki enkratnega odmerka zvečer. Pri bolnikih, pri katerih je potrebno veliko znižanje LDL-holesterola (več kot 45 %), je lahko začetni odmerek 20–40 mg/dan v obliki enkratnega odmerka zvečer. Če je odmerek treba prilagoditi, se pri tem držite zgornjega navodila.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na osnovi rezultatov nadzorovane klinične študije znaša priporočeni začetni odmerek zdravila SINVACOR 40 mg/dan, zvečer. Zdravilo SINVACOR je pri teh bolnikih treba uporabljati kot dodatek k drugim ukrepom za znižanje ravni maščob (npr. LDL-afereza) ali če taki načini zdravljenja niso dostopni.

Pri bolnikih, ki jemljejo lomitapid sočasno z zdravilom SINVACOR, odmerek zdravila SINVACOR ne sme preseči 40 mg na dan (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).

Preprečevanje bolezni srca in ožilja

Pri bolnikih z velikim tveganjem za koronarno bolezen srca (KBS, s hiperlipidemijo ali brez nje) je

običajni odmerek zdravila SINVACOR 20–40 mg/dan v obliki enkratnega odmerka zvečer. Zdravljenje z zdravili lahko uvedemo hkrati z dieto in s telovadbo. Če je odmerek treba prilagoditi, se pri tem držite zgornjega navodila.

Sočasno zdravljenje

Zdravilo SINVACOR je učinkovito v monoterapiji ali v kombinaciji z adsorbenti žolčnih kislin.

Odmerek je treba vzeti 2 uri ali več pred ali 4 ure ali več po zaužitju adsorbenta žolčnih kislin.

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom SINVACOR jemljejo fibrate, razen gemfibrozila (glejte

poglavje 4.3) ali fenofibrata, odmerek zdravila SINVACOR ne sme preseči 10 mg/dan. Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom SINVACOR jemljejo amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ali zdravila, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, odmerek zdravila SINVACOR ne sme preseči 20 mg/dan. (Glejte poglavji 4.4 in 4.5.)

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba spreminjati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <0,5 ml/s (<30 ml/min)) je treba skrbno razmisliti o odmerkih nad 10 mg/dan, in take odmerke, če se izkažejo za potrebne, uporabljati previdno.

Starejši

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih (fantje, ki po Tannerjevi lestvici dosegajo stopnjo II ali več in dekleta vsaj eno leto po menarhi, stari 10-17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočeni običajni začetni odmerek 10 mg enkrat na dan, zvečer. Otrokom in mladostnikom je treba pred začetkom zdravljenja s simvastatinom uvesti standardno dieto za zniževanje holesterola, katero je treba nadaljevati tudi med zdravljenjem s simvastatinom.

Priporočen razpon odmerkov je 10-40 mg/dan. Največji priporočeni odmerek je 40 mg/dan. Odmerke je treba individualno prilagoditi v skladu s priporočenim ciljem zdravljenja glede na smernice za pediatrično zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Odmerke je treba prilagajati v najmanj 4 tedenskih intervalih.

Izkušnje o uporabi zdravila SINVACOR pri otrocih pred puberteto so omejene.

Način uporabe

Zdravilo SINVACOR je namenjeno za peroralno uporabo. Zdravilo SINVACOR se lahko vzame

zvečer, kot enkratni odmerek.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno trajno zvišanje serumskih transaminaz.

• Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

• Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (učinkovin, ki povečajo AUC za približno 5-krat ali več) (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, zaviralci HIV-proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon in zdravila, ki vsebujejo kobicistat) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

• Sočasno jemanje gemfibrozila, ciklosporina ali danazola (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

• Sočasna uporaba lomitapida in zdravila SINVACOR v odmerkih > 40 mg pri bolnikih s HoDH (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin, tako kot ostali zaviralci reduktaze HMG-CoA, občasno povzroča miopatijo, ki se kaže kot bolečine v mišicah, občutljivost ali oslabelost mišic, pri čemer je raven kreatin kinaze (CK) povišana na več kot desetkratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN). Miopatija včasih poteka kot rabdomioliza z akutno ledvično odpovedjo zaradi mioglobinurije ali brez nje, zelo redko je prišlo do smrtnih primerov. Tveganje za miopatijo je povečano pri visoki aktivnosti zaviranja reduktaze

HMG-CoA v plazmi (kot je povečana količina simvastatina in njegove kisline v plazmi), kar je lahko deloma posledica medsebojnega delovanja zdravil, ki vplivajo na metabolizem simvastatina in/ali prenašalne poti (glejte poglavje 4.5).

Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze, je tveganje za miopatijo/rabdomiolizo povezano z odmerkom. Po podatkih iz kliničnih preizkušanj, v katerih se je z zdravilom SINVACOR zdravilo

41.413 bolnikov, med katerimi je bilo 24.747 (približno 60 %) bolnikov vključenih v študije s srednjim časom spremljanja vsaj 4 leta, je bila pojavnost miopatije pri odmerku 20 mg/dan približno 0,03 %, pri odmerku 40 mg/dan približno 0,08 %, pri odmerku 80 mg/dan pa približno 0,61 %. V teh preizkušanjih so bolnike skrbno spremljali, nekatera zdravila, ki bi lahko vstopala v interakcije, pa so izključili.

V kliničnem preizkušanju, v katerem so se bolniki z miokardnim infarktom v anamnezi zdravili z zdravilom SINVACOR v odmerku 80 mg/dan (povprečni čas spremljanja 6,7 let), je bila pojavnost miopatije približno 1,0 % v primerjavi z 0,02 % pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 20 mg/dan.

Približno polovica teh primerov miopatije se je pojavila v prvem letu zdravljenja. Pojavnost miopatije v vsakem naslednjem letu zdravljenja je bila približno 0,1 %. (Glejte poglavji 4.8 in 5.1)

Tveganje za miopatijo je večje pri bolnikih, ki se zdravijo s simvastatinom 80 mg, v primerjavi z drugimi terapijami s statini s podobno učinkovitostjo zmanjševanja LDL-holesterola. Zato se lahko 80 mg odmerek zdravila SINVACOR uporablja le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in z velikim tveganjem za srčno-žilne zaplete, in sicer, ko pri zdravljenju z nižjimi odmerki niso bili doseženi pričakovani cilji in ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja. Pri bolnikih, ki jemljejo simvastatin v odmerku 80 mg in ki potrebujejo tudi drugo zdravilo, ki lahko interagira s simvastatinom, je treba uporabiti nižji odmerek simvastatina ali alternativni režim zdravljenja s statini z manjšo možnostjo interakcij med zdravili (glejte Ukrepi za zmanjšanje tveganja za miopatijo, ki jo povzročajo interakcije zdravil v nadaljevanju in poglavja 4.2, 4.3 ter 4.5).

V kliničnem preskušanju, v katerem so bolnike z visokim tveganjem za pojav srčnožilne bolezni zdravili s simvastatinom 40 mg/dan (mediani čas spremljanja 3,9 let), je bila pojavnost miopatije pri bolnikih, ki niso Kitajci približno 0,05 % (n = 7.367), pri Kitajcih pa 0,24 % (n = 5.468). Ker so v tem kliničnem preskušanju bili od azijske populacije vključeni le Kitajci, je pri predpisovanju simvastatina bolnikom azijskega porekla potrebna previdnost, uporabiti pa je treba najnižji možni odmerek.

Zmanjšano delovanje transportnih beljakovin

Zmanjšano delovanje jetrnih transportnih beljakovin OATP lahko zveča sistemsko izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline in zveča tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize. Zmanjšano delovanje se lahko pojavi kot posledica zaviralnega učinka drugih zdravil (npr. ciklosporina) ali pri bolnikih, ki so nosilci genotipa SLCO1B1 c.521T>C.

Bolniki, nosilci alela gena SLCO1B1 (c.521T>C), ki kodira manj aktivno beljakovino OATP1B1, imajo povišano sistemsko izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline in zvečano tveganje za pojav miopatije. Tveganje za pojav miopatije, povezane z visokim odmerkom (80 mg) simvastatina, znaša brez genetskega testiranja na splošno okoli 1 %. Na osnovi rezultatov preskušanja SEARCH imajo homozigotni nosilci alela C (imenovani tudi CC), ki so bili zdravljeni z 80-miligramskim odmerkom, 15 % tveganje za pojav miopatije v enem letu, medtem ko znaša tveganje pri heterozigotnih nosilcih alela C (CT) 1,5 %. Pri bolnikih z najbolj pogostim genotipom (TT) je tveganje 0,3 % (glejte

poglavje 5.2). Kjer je možno, je treba pri posameznih bolnikih pred predpisovanjem 80-miligramskega odmerka simvastatina pri oceni koristi in tveganja upoštevati genotipizacijo prisotnosti alela C in se pri nosilcih genotipa CC izogibati visokim odmerkom. Kljub temu pa odsotnost tega gena pri genotipizaciji ne izključuje možnosti pojava miopatije.

Meritve kreatin kinaze

Merjenje kreatin kinaze se ne sme opravljati po naporni telesni dejavnosti ali ob prisotnosti kateregakoli verjetnega drugega vzroka porasta CK, saj je v takih okoliščinah težko interpretirati izmerjeno vrednost. Če je začetna vrednost CK pomembno povišana (> 5 x ZMN), je treba rezultat potrditi z meritvijo v 5–7 dneh po prvi meritvi.

Pred zdravljenjem

Vsem bolnikom, ki se začenjajo zdraviti s simvastatinom ali pri katerih povečamo odmerek simvastatina, je treba svetovati v zvezi s tveganjem za miopatijo. Povedati jim je treba, naj takoj sporočijo kakršne koli nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost ali oslabelost mišic.

Previdnost je potrebna pri bolnikih z dejavniki, zaradi katerih so nagnjeni k rabdomiolizi. Da bi določili referenčno izhodiščno vrednost, je treba izmeriti raven CK pred začetkom zdravljenja v naslednjih primerih:

• pri starejših (≥65 let),

• pri ženskem spolu,

• pri ledvični okvari,

• pri nenadzorovanem hipotiroidizmu,

• pri osebni ali družinski anamnezi dednih mišičnih bolezni,

• pri bolnikih s predhodnim toksičnim delovanjem statina ali fibrata na mišice,

• pri zlorabi alkohola.

V takih primerih je treba pretehtati tveganje zdravljenja glede na potencialno korist, priporočamo klinični nadzor. Če je pri bolniku že prej prišlo do mišične okvare pri zdravljenju s fibratom ali statinom, je treba zdravljenje z drugim zdravilom istega razreda uvesti previdno. Če je izhodiščna raven CK pomembno zvišana (> 5 × ZMN), zdravljenja ne smemo začeti.

Med zdravljenjem

Če med zdravljenjem s statinom pride do bolečin v mišicah, oslabelosti ali krčev mišic, je treba bolniku izmeriti vrednost CK. Če je ta vrednost pomembno zvišana (> 5 × ZMN), ne da bi bil bolnik prej izpostavljen velikemu telesnemu naporu, je treba zdravljenje prekiniti. Če so mišični simptomi hudi in bolnika motijo čez dan, lahko razmislimo o prekinitvi zdravljenja, tudi če je raven

CK < 5 × ZMN. Če iz kateregakoli drugega vzroka sumimo na miopatijo, je treba zdravljenje

prekiniti.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM - immune-mediated necrotizing myopathy). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita (glejte poglavje 4.8).

Če simptomi izginejo in se raven CK normalizira, lahko razmislimo o ponovni uvedbi statina ali o uvedbi drugega statina v najmanjšem odmerku in ob skrbnem nadzoru.

Večji delež miopatije so opazili pri bolnikih, ki so jim povečali odmerek na 80 mg (glejte poglavje 5.1). Priporočamo periodično merjenje CK, saj je to lahko koristno pri ugotavljanju

subkliničnih primerov miopatije. Vendar pa takšno spremljanje ne zagotavlja preprečitve miopatije.

Zdravljenje s simvastatinom je treba začasno prekiniti nekaj dni pred načrtovano večjo operacijo ter ob vsaki hujši akutni bolezni ali večji nujni operaciji.

Ukrepi za zmanjšanje tveganja miopatije zaradi medsebojnega delovanja zdravil (glejte tudi

poglavje 4.5)

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se pomembno poveča ob sočasni uporabi simvastatina in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci HIV-proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, zdravila, ki vsebujejo kobicistat), pa tudi gemfibrozila, ciklosporina in danazola. Uporaba teh zdravil je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča tudi ob sočasni uporabi amiodarona, amlodipina, verapamila ali diltiazema z določenimi odmerki simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasni uporabi fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih s HoDH se lahko to tveganje poveča pri sočasni uporabi lomitapida in simvastatina.

V zvezi z zaviralci CYP3A4 je posledično kontraindicirana uporaba simvastatina sočasno z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci HIV-proteaze (npr. nelfinavirjem), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom in zdravili, ki vsebujejo kobicistat (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Če se zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4 (učinkovinami, ki povečajo AUC za približno 5-krat ali več) ni mogoče izogniti, je treba med zdravljenjem začasno prekiniti jemanje simvastatina (in premisliti o uporabi alternativnega statina). Poleg tega je potrebna previdnost pri kombinaciji simvastatina in nekaterih drugih, šibkejših zaviralcev CYP3A4: flukonazola, verapamila, diltiazema (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Treba se je izogibati sočasnemu uživanju soka grenivke in simvastatina.

Uporaba simvastatina z gemfibrozilom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Zaradi povečanega tveganja za miopatijo in rabdomiolizo odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg na dan pri bolnikih, ki jemljejo simvastatin z drugimi fibrati, razen s fenofibratom. (Glejte poglavji 4.2 in 4.5.)

Pri predpisovanju fenofibrata s simvastatinom je potrebna previdnost, saj lahko ti zdravili povzročita

miopatijo tudi pri samostojni uporabi.

Simvastatina se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi oblikami fusidne kisline oziroma še 7 dni po prekinitvi zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolniku je treba svetovati, naj v primeru pojava kakršnih koli simptomov oslabelosti mišic, bolečine v mišicah ali občutljivosti mišic takoj poišče medicinsko pomoč. Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih primerih, ko je potrebna daljša sistemska uporaba fusidne kisline, na primer pri zdravljenju hudih okužb, je treba o potrebi po sočasni uporabi simvastatina in fusidne kisline razmisliti za vsak primer posebej, zdravljenje pa mora potekati pod strogim zdravniškim nadzorom.

Treba se je izogibati kombinirani uporabi simvastatina v odmerkih nad 20 mg na dan skupaj z amiodaronom, amlodipinom, verapamilom ali diltiazemom. Pri bolnikih s HoDH se je treba izogibati sočasni uporabi lomitapida in simvastatina v odmerkih, večjih od 40 mg dnevno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

Bolniki, ki jemljejo simvastatin, predvsem v večjih odmerkih, sočasno z drugimi zdravili, ki zmerno zavirajo CYP3A4, imajo lahko povečano tveganje za miopatijo. Pri sočasnem jemanju simvastatina z zmernimi zaviralci CYP3A4 (učinkovinami, ki povečajo AUC za približno 2- do 5-krat), bo morda potrebna prilagoditev odmerka. Za določene zmerne zaviralce CYP3A4, kot je na primer diltiazem, znaša najvišji priporočeni odmerek simvastatina 20 mg (glejte poglavje 4.2)

Simvastatin je substrat efluksnega prenašalca proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - Breast Cancer Resistant Protein). Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo BCRP (npr. elbasvir in grazoprevir), lahko vodi do zvečanih plazemskih koncentracij simvastatina in do zvečanega tveganja za miopatijo, zato je treba, odvisno od predpisanega odmerka, razmisliti o prilagoditvi odmerka simvastatina.

Sočasne uporabe elbasvirja in grazoprevirja s simvastatinom niso preučevali. Vseeno pa odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir (glejte poglavje 4.5).

S sočasno uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), so bili povezani redki primeri miopatije/rabdomiolize, vendar pa miopatijo lahko povzroči tudi vsako zdravilo posebej.

V kliničnem preskušanju (mediani čas spremljanja 3,9 let), ki je vključevalo bolnike z visokim tveganjem za pojav srčnožilne bolezni in dobro nadzorovanim LDL-holesterolom in ki so bili zdravljeni s simvastatinom 40 mg/dan, z ali brez ezetimiba v odmerku 10 mg, pri dodatku niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ni bilo dodatnega pozitivnega vpliva na pojavnost srčnožilnih dogodkov. Zdravniki, ki razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s simvastatinom in z niacinom (nikotinsko kislino) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ali z zdravili, ki vsebujejo niacin, morajo natančno pretehtati možne koristi in tveganja. Poleg tega je potrebno bolnike natančno nadzorovati glede katerih koli znakov in simptomov mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti mišic, še posebej v prvih mesecih zdravljenja in ob povečanju odmerka enega ali drugega zdravila.

Dodatno je v tem preskušanju bila pri kitajskih bolnikih, ki so prejemali simvastatin 40 mg ali ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg pojavnost miopatije približno 0,24 %, pri kitajskih bolnikih, ki so prejemali simvastatin 40 mg ali ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg sočasno z nikotinsko kislino/laropiprantom s prirejenim sproščanjem v odmerku 2.000 mg/40 mg pa 1,24 %. Ker so v to

klinično preskušanje bili od azijske populacije udeleženi le Kitajci, saj je pri njih pojavnost miopatije večja kot pri bolnikih, ki niso Kitajci, pri bolnikih azijskega porekla sočasne uporabe simvastatina in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ne priporočamo.

Acipimoks je strukturno podoben niacinu. Čeprav acipimoksa niso preučevali, je tveganje za pojav toksičnih učinkov na mišice verjetno podobno tistemu pri niacinu.

Daptomicin

Pri sočasni uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) in daptomicina so poročali o primerih miopatije in/ali rabdomiolize. Pri predpisovanju zaviralcev HMG-CoA reduktaze z daptomicinom je potrebna previdnost, saj lahko katera koli izmed obeh učinkovin povzroči miopatijo in/ali rabdomiolizo, če se jemlje posamezno. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom SINVACOR, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganje. Za dodatne informacije glede možnih interakcij z zaviralci HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) in za nadaljnja navodila v zvezi s spremljanjem, upoštevajte navodila o predpisovanju za daptomicin (glejte poglavje 4.5).

Miastenija gravis in očesna miastenija

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Sinvacor prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Učinki na jetra

V kliničnih študijah je pri nekaterih odraslih bolnikih, ki so dobivali simvastatin, prišlo do perzistentnega porasta (do > 3 × ZMN) serumskih transaminaz. Ko so pri teh bolnikih zdravljenje s simvastatinom prekinili ali opustili, se je raven transaminaz običajno počasi znižala na raven pred zdravljenjem.

Priporočljivo je opraviti teste delovanja jeter pred začetkom zdravljenja in nato vsakokrat, ko je to klinično indicirano. Bolniki, pri katerih odmerek povišamo na 80 mg, naj opravijo dodatne jetrne teste pred povečanjem odmerka, 3 mesece po povečanju odmerka na 80 mg, nato pa še v določenih časovnih razmikih (npr. vsake pol leta) v prvem letu zdravljenja. Posebno pozornost zahtevajo bolniki, pri katerih se pojavi povišanje serumskih transaminaz. Pri teh bolnikih je treba meritev takoj ponoviti in jo nato ponavljati pogosteje. Če se raven transaminaz zvišuje, še zlasti, če se poveča do 3 × ZMN in je perzistentna, je treba opustiti zdravljenje s simvastatinom. Upoštevajte, da ALT lahko izvira iz mišic, zato lahko naraščanje ALT skupaj s CK kaže na miopatijo (glejte zgoraj Miopatija/rabdomioliza).

Pri bolnikih, ki so jemali statine, vključno s simvastatinom, so v obdobju trženja zdravila redko poročali o odpovedi jeter s smrtnim izidom ali brez. Če se med zdravljenjem z zdravilom SINVACOR pojavi huda okvara jeter s kliničnimi simptomi in/ali hiperbilirubinemijo ali zlatenico, je treba takoj ukiniti terapijo. Če ne najdete drugega vzroka za nastanek, ne smete ponovno začeti zdravljenja z zdravilom SINVACOR.

Pri bolnikih, ki uživajo znatno količino alkohola, je treba zdravilo uporabljati previdno.

Kot pri drugih zdravilih za zniževanje lipidov so pri zdravljenju s simvastatinom poročali o zmernem (< 3 × ZMN) porastu serumskih transaminaz. Te spremembe so se pojavile kmalu po uvedbi zdravljenja s simvastatinom, so bile pogosto prehodne, brez spremljajočih simptomov in niso zahtevale prekinitve zdravljenja.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini, kot razred zdravil, zvišajo raven glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni povzročijo hiperglikemijo, pri kateri so že primerni ukrepi kot pri sladkorni bolezni. Vendar pa zmanjšanje tveganja za žilne dogodke

pri uporabi statinov odtehta omenjeno tveganje, zato le-to ne bi smelo biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike z visokim tveganjem (glukoza na tešče 5,6 do 6,9 mmol/L, indeks telesne mase (ITM) > 30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija) je treba nadzorovati v skladu z nacionalnimi smernicami, tako s kliničnega kot tudi z biokemičnega vidika.

Intersticijska bolezen pljuč

Pri uporabi nekaterih statinov, vključno s simvastatinom, so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Znaki bolezni lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske bolezni pljuč, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost simvastatina pri bolnikih, starih 10-17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo so ovrednotili v nadzorovanem kliničnem preizkušanju pri mladostnikih, ki po Tannerjevi lestvici dosegajo stopnjo II ali več, in mladostnicah vsaj eno leto po menarhi. Bolniki, zdravljeni s simvastatinom, so imeli v splošnem podoben profil neželenih učinkov, kot tisti, ki so prejemali placebo. Odmerkov, večjih od 40 mg, v tej populaciji niso preučevali. V tej omejeni nadzorovani študiji ni bilo zaznavnega učinka na rast ali spolni razvoj pri mladostnikih obeh spolov ter kakršnegakoli učinka na dolžino menstrualnega cikla pri mladostnicah (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1). Mladostnicam je treba med zdravljenjem s simvastatinom svetovati glede uporabe primerne kontracepcijske metode (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Pri bolnikih, starih < 18 let, učinkovitosti in varnosti v obdobju zdravljenja, daljšem od 48 tednov, niso preučevali. Pri teh bolnikih dolgoročni učinki na fizični, intelektualni in spolni razvoj niso znani. Simvastatina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 10 let, prav tako ne pri otrocih pred puberteto in dekletih pred menarho.

Pomožna snov

Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi boleznimi, kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika pomanjkanja laktaze ali malabsorbcija glukoze-galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

K morebitnim interakcijam z zaviralci HMG-CoA reduktaze lahko prispevajo številni mehanizmi. Zdravila ali rastlinski pripravki, ki zavirajo določene encime (npr. CYP3A4) in/ali prenašalne poti (npr. OATP1B), lahko povečajo koncentracije simvastatina in njegove kisline v plazmi in lahko vodijo do povečanega tveganja za miopatijo/rabdomiolizo.

Za več podatkov glede možnih interakcij s simvastatinom in/ali glede možnega vpliva na

spremembe delovanja encimov ali prenašalnih poti ter morebitni prilagoditvi sheme odmerjanja upoštevajte navodila o predpisovanju vseh sočasno uporabljenih zdravil.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Farmakodinamične interakcije

Interakcije z zdravili za zniževanje lipidov, ki lahko povzročijo miopatijo pri samostojnem jemanju Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, je povečano ob sočasnem jemanju s fibrati. Ob tem obstaja tudi farmakokinetična interakcija z gemfibrozilom, pri kateri se poviša plazemska raven simvastatina (glejte spodnje poglavje Farmakokinetične interakcije ter poglavji 4.3 in 4.4). Ni dokazov, da bi pri sočasnem jemanju simvastatina in fenofibrata tveganje za miopatijo presegalo seštevek posameznih tveganj vsakega zdravila. Za druge fibrate ni zadostnih podatkov o farmakovigilanci in farmakokinetiki. S sočasno uporabo simvastatina in niacina v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), so bili povezani redki primeri miopatije/rabdomiolize (glejte

poglavje 4.4).

Farmakokinetične interakcije

Priporočila za predpisovanje za zdravila, ki vstopajo v interakcije, so zbrana v spodnji preglednici

(podrobnosti so navedene v besedilu; glejte tudi poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).

Interakcije med zdravili,

povezane s povečanim tveganjem

za miopatijo/rabdomiolizo

Učinek drugih zdravil na simvastatin

Interakcije, pri katerih sodelujejo zaviralci CYP3A4:

Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4. Močni zaviralci citokroma P450 3A4 povečajo tveganje za miopatijo in rabdomiolizo tako, da povečajo koncentracijo zaviralne aktivnosti na reduktazo HMG-CoA v plazmi med zdravljenjem s simvastatinom. Med temi zaviralci so itrakonazol,

ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci HIV-proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon in zdravila, ki vsebujejo kobicistat. Sočasno jemanje itrakonazola je povzročilo več kot 10-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini (aktivni beta-hidroksikislinski presnovek). Telitromicin je povzročil 11-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini.

Kombinacija z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci HIV proteaze (npr. nelfinavirjem), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom in zdravili, ki vsebujejo kobicistat, kot tudi z gemfibrozilom, ciklosporinom in danazolom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če se zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4 (učinkovinami, ki povečajo AUC za približno 5-krat ali več) ni mogoče izogniti, je treba med zdravljenjem jemanje simvastatina prekiniti (in premisliti o uporabi alternativnega statina). Potrebna je previdnost pri kombiniranju simvastatina z nekaterimi šibkejšimi zaviralci CYP3A4: s flukonazolom, verapamilom ali diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Flukonazol:

Poročali so o redkih primerih rabdomiolize, povezane s sočasno uporabo simvastatina in flukonazola

(glejte poglavje 4.4).

Ciklosporin:

Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi ciklosporina s simvastatinom, zato je uporaba s ciklosporinom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Čeprav mehanizem še ni popolnoma dognan, se je pokazalo, da ciklosporin poveča AUC zaviralcev HMG-CoA reduktaze.

Povečanje AUC simvastatinove kisline je verjetno deloma posledica zaviranja CYP3A4 in/ali OATP1B1.

Danazol:

Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi danazola in simvastatina, zato je uporaba z danazolom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Gemfibrozil:

Gemfibrozil poveča AUC simvastatinove kisline za 1,9-krat, verjetno zaradi zaviranja poti glukuronidacije in/ali OATP1B1 (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Sočasno jemanje z gemfibrozilom je kontraindicirano.

Fusidna kislina:

Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko zveča pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov. Mehanizem delovanja teh interakcij (farmakodinamičnih, farmakokinetičnih, ali obojih) je še neznan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri). Sočasna uporaba te kombinacije lahko povzroči povečanje plazemskih koncentracij obeh učinkovin.

Če je potrebno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, je treba zdravljenje s simvastatinom v času

zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Amiodaron:

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasnem jemanju amiodarona in simvastatina (glejte poglavje 4.4). V kliničnem preskušanju so poročali o miopatiji pri 6 % bolnikov, ki so dobivali simvastatin 80 mg in amiodaron. Zato pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z amiodaronom, odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov:

• Verapamil

  Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je večje pri sočasni uporabi verapamila in simvastatina

  40 mg ali 80 mg (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je prišlo pri sočasnem jemanju z verapamilom do 2,3-kratnega porasta izpostavljenosti simvastatinovi kislini, kar je verjetno deloma posledica zavore CYP3A4. Zato pri bolnikih, ki sočasno jemljejo verapamil, odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan.

• Diltiazem

  Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je večje pri sočasni uporabi diltiazema in simvastatina

  80 mg (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je sočasno jemanje diltiazema povzročilo 2,7-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini, verjetno zaradi zavore CYP3A4. Zato pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z diltiazemom, odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan.

• Amlodipin

Bolniki, ki se sočasno zdravijo z amlodipinom in simvastatinom, imajo povečano tveganje za miopatijo. V farmakokinetični študiji je sočasno jemanje z amlodipinom povzročilo 1,6-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini. Zato pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z amlodipinom, odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan.

Lomitapid:

Sočasna uporaba lomitapida in simvastatina lahko poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo (glejte poglavji 4.3 in 4.4), zato pri bolnikih s HoDH, odmerek simvastatina pri sočasnem zdravljenju z lomitapidom ne sme preseči 40 mg dnevno.

Zmerni zaviralci CYP3A4:

Bolniki, ki jemljejo simvastatin, predvsem v večjih odmerkih, sočasno z drugimi zdravili, ki zmerno zavirajo CYP3A4, imajo lahko povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci transportne beljakovine OATP1B1:

Simvastatin v obliki kisline je substrat transportne beljakovine OATP1B1. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo transportno beljakovino OATP1B1, lahko vodi do povečanih plazemskih koncentracij simvastatina v obliki kisline in povečanega tveganja za pojav miopatije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zaviralci BCRP:

Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci BCRP, vključno z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, lahko vodi do zvečanja plazemskih koncentracij simvastatina in do zvečanega tveganja za miopatijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Niacin (nikotinska kislina):

S sočasno uporabo simvastatina in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide

(≥ 1 g/dan), so bili povezani redki primeri miopatije/rabdomiolize. V farmakokinetični študiji je pri sočasni uporabi enkratnega 2 g odmerka nikotinske kisline s podaljšanim sproščanjem s simvastatinom ^{20 mg prišlo do zmernega povečanja AUC simvastatina in simvastatinove kisline ter C}max simvastatinove kisline.

Ticagrelor: Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina je povzročila zvišanje Cmax simvastatina za 81 % in AUC za 56 %, zvišanje Cmax simvastatina v obliki kisline za 64 % in AUC za 52 %, z nekaterimi posameznimi primeri z 2 do 3-kratnim zvišanjem. Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina v odmerkih, večjih od 40 mg na dan, lahko povzroči neželene učinke simvastatina, zato je treba sočasno uporabo pretehtati glede na morebitne koristi. Simvastatin ni vplival na plazemske koncentracije ticagrelorja. Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina v odmerkih, večjih od 40 mg na dan, ni priporočljiva.

Sok grenivke:

Sok grenivke zavira citokrom P450 3A4. Sočasno pitje velikih količin (več kot 1 liter na dan) soka grenivke in jemanje simvastatina je povečalo izpostavitev simvastatinovi kislini za 7-krat. Uživanje 240 ml soka grenivke zjutraj in jemanje simvastatina zvečer je prav tako povzročilo 1,9-kratno povečanje izpostavitve. Med zdravljenjem s simvastatinom se je zato treba izogibati pitju soka grenivke.

Kolhicin:

Pri sočasni uporabi kolhicina in simvastatina so pri bolnikih z okvaro ledvic poročali o miopatiji in rabdomiolizi. Svetujemo skrbno klinično spremljanje bolnikov, ki se zdravijo s takšno kombinacijo.

Daptomicin:

Tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasnem jemanju zaviralcev HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) in daptomicina (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin:

Ker je rifampicin močan induktor CYP3A4, se lahko pri bolnikih, ki so na dolgotrajnem zdravljenju z rifampicinom (npr. na zdravljenju tuberkuloze), zmanjša učinkovitost simvastatina. V farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi rifampicina površina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) simvastatinove kisline zmanjšala za 93 %.

Učinek simvastatina na farmakokinetiko drugih zdravil:

Simvastatin ne zavira citokroma P450 3A4. Zato ne pričakujemo, da bi simvastatin vplival na

plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo s citokromom P450 3A4.

Peroralni antikoagulanti:

V dveh kliničnih študijah – v eni so sodelovali zdravi prostovoljci, v drugi pa bolniki s hiperholesterolemijo - je simvastatin 20–40 mg/dan zmerno potenciral učinek kumarinskih antikoagulantov. Protrombinski čas, izražen v INR (International Normalized Ratio), se je povečal z izhodiščne vrednosti 1,7 na 1,8 v skupini prostovoljcev ter z 2,6 na 3,4 v skupini bolnikov. Poročali so o zelo redkih primerih zvišanega INR. Pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba določiti protrombinski čas pred začetkom zdravljenja s simvastatinom in dovolj pogosto v zgodnji fazi zdravljenja, da bi se prepričali, da ni prišlo do pomembne spremembe protrombinskega časa. Potem ko je enkrat dokumentiran stabilen protrombinski čas, lahko protrombinski čas spremljamo v razmikih, ki so sicer priporočeni za bolnike, ki jemljejo kumarinske antikoagulante. Ob spremembi odmerka simvastatina ali opustitvi zdravljenja je treba ponoviti enak postopek. Zdravljenje s simvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s spremembami protrombinskega časa pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov.

Nosečnost

Zdravilo SINVACOR je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Varnost pri nosečnicah ni bila ugotovljena. Kontroliranih kliničnih preskušanj s simvastatinom pri nosečnicah ni bilo. Obstajajo redka poročila o prirojenih napakah po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA. V analizi približno 200 prospektivno spremljanih nosečnosti, kjer je v prvem trimesečju prišlo do izpostavljenosti zdravilu SINVACOR ali drugemu sorodnemu zaviralcu reduktaze HMG-CoA, je bila pojavnost prirojenih napak primerljiva s celotno populacijo. To število nosečnosti statistično zadostuje, da lahko izključimo 2,5-kraten ali večji porast prirojenih napak nad številom, ki se sicer pojavlja v celotni populaciji.

Čeprav ni dokazov, da bi se pojavnost prirojenih napak pri potomcih bolnikov, ki jemljejo zdravilo SINVACOR ali drug soroden zaviralec reduktaze HMG-CoA, razlikovala od tiste v celotni populaciji, se lahko pri zdravljenju matere z zdravilom SINVACOR pri plodu zmanjša raven mevalonata, ki je predhodnik biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in prekinitev hipolipemičnega

zdravila med nosečnostjo običajno ne bi smelo imeti velikega vpliva na dolgoročno tveganje zaradi primarne hiperholesterolemije. Iz teh vzrokov se zdravila SINVACOR ne sme uporabljati pri ženskah, ki so noseče, ki skušajo zanositi ali ki menijo, da bi utegnile biti noseče. Zdravljenje z zdravilom SINVACOR je treba začasno prekiniti med nosečnostjo ali dokler se ne ugotovi, da ženska ni noseča (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se simvastatin ali njegovi presnovki izločajo v materinem mleku. Ker se veliko zdravil izloča v materinem mleku in zaradi možnih resnih neželenih učinkov, naj ženske, ki jemljejo zdravilo SINVACOR, ne dojijo (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Podatkov iz kliničnih preskušanj o vplivu simvastatina na plodnost pri človeku ni na voljo.

Simvastatin ni vplival na plodnost samcev in samic podgan (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo SINVACOR nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da so v času trženja zdravila redko poročali o omotici.

Pogostnosti v nadaljevanju naštetih neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah in/ali med trženjem zdravila, so razvrščeni na osnovi ocene stopnje pojavnosti v velikih, dolgoročnih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih, vključno s študijama HPS, v kateri je sodelovalo

20.536 bolnikov, in 4S, v kateri je sodelovalo 4.444 bolnikov (glejte poglavje 5.1). V študiji HPS so beležili le resne neželene učinke ter bolečine v mišicah in porast serumskih transaminaz in CK. V študiji 4S so beležili vse spodaj naštete neželene učinke. Neželene učinke, ki so se v teh preskušanjih pojavljali pri simvastatinu redkeje ali podobno pogosto kot pri placebu, in če so o podobnih neželenih učinkih, ki bi lahko bili povezani z zdravilom, poročali tudi spontano, so jih opredelili kot "redke".

V študiji HPS (glejte poglavje 5.1), ki je zajela 20.536 bolnikov, zdravljenih z zdravilom SINVACOR 40 mg/dan (n = 10.269) ali placebom (n = 10.267), je bila varnost v povprečno 5 letih študije primerljiva pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom SINVACOR 40 mg, in bolnikih, zdravljenih s placebom. Deleža prekinitev zaradi neželenih učinkov sta bila primerljiva (4,8 % pri bolnikih, ki so jemali zdravilo SINVACOR 40 mg, in 5,1 % pri bolnikih, ki so dobivali placebo). Pojavnost miopatije je bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom SINVACOR 40 mg, manjša od 0,1 %. Do zvišanja transaminaz (> 3 x ZMN, potrjeno s ponovnim testom) je prišlo pri 0,21 % (n = 21) bolnikov, zdravljenih z zdravilom SINVACOR 40 mg, ter pri 0,09 % (n = 9) bolnikov, ki so dobivali placebo.

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene tako: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Redki: anemija

Bolezni imunskega sistema:

Zelo redki: anafilaksija

Psihiatrične motnje:

Zelo redki: nespečnost

Neznana pogostnost: depresija

Bolezni živčevja:

Redki: glavobol, parestezija, omotica, periferna nevropatija

Zelo redki: pešanje spomina

Neznana pogostnost: miastenija gravis

Očesne bolezni:

Redki: zamegljen vid, okvara vida

Neznana pogostnost: očesna miastenija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Neznana pogostnost: intersticijska bolezen pljuč (glejte poglavje 4.4)

Bolezni prebavil:

Redki: zaprtje, bolečine v trebuhu, vetrovi, dispepsija, driska, navzea, bruhanje, pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Redki: hepatitis/zlatenica

Zelo redki: jetrna odpoved s smrtnim izidom ali brez

Bolezni kože in podkožja:

Redki: izpuščaj, srbenje, alopecija

Zelo redki: lihenoiden medikamentozni izpuščaj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redki: miopatija* (vključno z miozitisom), rabdomioliza z ali brez akutne ledvične odpovedi (glejte poglavje 4.4), bolečine v mišicah, mišični krči

* V kliničnem preizkušanju se je miopatija pogosteje pojavila pri bolnikih, zdravljenih z 80 mg odmerkom zdravila SINVACOR na dan, v primerjavi z bolniki, zdravljenih z 20 mg odmerkom na dan (1,0 % oz. 0,02 %) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zelo redki: pretrganje mišic

Neznana pogostnost: tendinopatija, včasih celo z rupturo; imunsko posredovana nekrotizirajoča

miopatija (IMNM - immune-mediated necrotizing myopathy)**

** Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM), avtoimunski miopatiji. Klinični znaki so trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita; biopsija mišic, ki kaže nekrotizirajočo miopatijo brez značilnega vnetja; izboljšanje z imunosupresivnimi zdravili (glejte poglavje 4.4).

Motnje reprodukcije in dojk:

Zelo redki: ginekomastija

Neznana pogostnost: erektilna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Redki: astenija

Redko so poročali o očitnem sindromu preobčutljivosti, ki je vključeval nekatere od naslednjih značilnosti: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatična polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povišanje hitrosti sedimentacije eritrocitov, artritis in bolečine v sklepih, koprivnica, fotosenzitivnost, zvišana telesna temperatura, zardevanje, dispneja in splošna slabost.

Preiskave:

Redki: zvišanje serumskih transaminaz (alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, γ-glutamil transpeptidaze) (glejte poglavje 4.4 Učinki na jetra), zvišanje alkalne fosfataze, zvišanje ravni serumske CK (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi statinov, vključno z zdravilom SINVACOR, so poročali o zvišanju HbA1c in glukoze v serumu na tešče.

V obdobju trženja zdravila so v povezavi z uporabo statinov, vključno s simvastatinom, redko poročali

o kognitivnih okvarah (npr. izgubi spomina, pozabljivosti, amneziji, okvari spomina, zmedenosti). Dogodki v splošnem niso bili resni in so bili po ukinitvi statinov reverzibilni; z različnim časom do nastopa simptomov (1 dan do nekaj let) in prenehanja simptomov (mediana vrednost 3 tedne).

Razredni učinki statinov:

• motnje spanja, vključno z nočnimi morami;

• motnje spolne funkcije;

• sladkorna bolezen: pogostnost bo odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza na tešče v krvi ≥ 5,6 mmol/L, indeks telesne mase (ITM) > 30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija v anamnezi).

Pediatrična populacija

V 48 tednov trajajoči študiji, ki je vključevala otroke in mladostnike obeh spolov (fantje, ki po Tannerjevi lestvici dosegajo stopnjo II ali več in dekleta vsaj eno leto po menarhi), stare 10-17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 175), je bil profil varnosti in tolerance v skupini, zdravljeni z zdravilom SINVACOR, podoben skupini, ki je prejemala placebo. Dolgoročni učinki na fizični, intelektualni in spolni razvoj niso znani. Za obdobje po enem letu zdravljenja trenutno ni na voljo dovolj podatkov (glejte poglavja 4.2, 4.4, in 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Do sedaj so poročali o posameznih primerih zaužitja prevelikega odmerka, največji je znašal 3,6 g. Vsi bolniki so okrevali brez posledic. Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje ni. Ob zaužitju prevelikega odmerka so potrebni simptomatski in podporni ukrepi.